DE2140674C3 - Mocimycin (Antibiotikum MYC 8003), seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Futtermittelzusatz - Google Patents
Mocimycin (Antibiotikum MYC 8003), seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als FuttermittelzusatzInfo
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Description
\ OH
HO
OH
wiedergegeben werden kann, und seine Salze. *°
2. Verfahren zur Herstellung von Mocimycin (Antibiotikum MYC 8003) nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man Mikroorganismen des Stammes Streptomyces ramocissimus
CBS 190.69 oder nach üblichen Methoden daraus erhaltene, das Antibiotikum bildende Mutanten
oder Varianten in einem wäßrigen, verwertbare Kohlenstoff- und Stickstoffquellen und anorganische
Salze enthaltenden Nährmediuni in an sich bekannter Weise züchtet und das entstandene
Antibiotikum aus der Gärmaische durch Extraktion mit organischen Lösungsmitteln bei pH-Werten
von etwa 5 bis 8 isoliert und gewünschtenfalls weiter reinigt und/oder in ein Salz überführt.
3. Verwendung des Antibiotikums NT1ZC 8003
gemäß Anspruch 1 als Futtermittelzusatz.
40
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die Bezeichnungen Mocimycin
und Antibiotikum MYC 8003 sind beide in der Fachwelt eingeführt und werden in verschiedenen
Publikationen benutzt. Der Strukturformel ist zu entnehmen, daß Mocimycin in drei miteinander in
einem Gleichgewicht stehenden Tautomeren mit folgenden Grenzstrukturen vorkommen kann:
45 das ursprüngliche Gemisch gebildet. Die im Gleichgewicht vorkommenden Tautomeren können also zusammen
als ein einziger Stoff betrachtet werden.
Das Antibiotikum der Erfindung ist eine schwache Säure und bildet Salze, z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-
und Aminsalze. Es hat folgende physikalische und chemische Eigenschaften:
Löslichkeit
Das Antibiotikum ist gut löslich in Chloroform. Methylisobutylketon, Essigsäurebutylester, Essigsäureäthylester,
Aceton, Methanol und alkalischen Lösungen. Es ist wenig löslich in Tetrachlorkohlenstoff
und Benzol und unlöslich in Diäthyläther, Petroläther, Wasser und sauren Lösungen.
Stabilität
Lösungen des Antibiotikums in 50% Methanol enthaltendem Wasser sind in einem pH-Bereich von
3 bis 12 bei 20' C etwa 4 Stunden stabil.
Die Lagerung des Antibiotikums in fester Form bei 25 und 37' C bei niedriger relativer Luftfeuchtigkeit
führt in einem Zeitraum von mindestens 5 Monaten zu keinem Aktivitätsverlust. Bei einer Lagerung bei
25"C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit ist es 3 Monate und bei 37"C und 100% relativer Luftfeuchtigkeit
2 Monate stabil.
Reaktionen auf funktionell Gruppen:
5° Reagens Ergebnis
O O
C) OH
- W-O
(III)
Die Tautomeren können chromatographisch getrennt
werden, sind aber nicht stabil: es wild wieder (Proteine + Aminosäuren)
Konzentrierte Schwefelsäure Zersetzung und Rotfärbung
(11) 55 Aromatentest schwach positiv
(AICl3 + Chloroform)
Fehling-Reaktion negativ
Fehling-Reaktion negativ
(Aldehyde)
Tollens-Rcaktion negativ
(Aldehyde)
Molisch-Reaktion negativ
(Saccharide)
(IV) Anthron-Reaktion negativ
&5 (Saccharide)
Biuret-Reaktion (Proteine) negativ
Kolin L-Reaktion negativ
Kolin L-Reaktion negativ
21
Fortsetzung
Reagens
Ergebnis
Pauly-Reaktion
(Aminosäuren + Phenole)
FeCl3-Reaktion
(Enole + Phenole)
Bromierung in CHCl3
Bromierung in Wasser
(Aminosäuren + Phenole)
FeCl3-Reaktion
(Enole + Phenole)
Bromierung in CHCl3
Bromierung in Wasser
dunkelbraune Färbung
dunkelrote Färbung
und Trübung
negativ
und Trübung
negativ
Ausfällung auf Grund
von Säurebildung
von Säurebildung
Optische Drehung:
[«]" = -60° <c = 1
[«]" = -60° <c = 1
; Methanol).
Schmelzpunkt '5
Das Antibiotikum weist keinen scharfen Schmelzpunkt oder Schmelzbereich auf. Bei 135 C erfolgt
Gasentwicklung, wobei die Verbindung erweicht. Bei etwa 152 C tritt wiederum Gasentwicklung auf. Bei
164 bis ί 74 C ist das Antibiotikum geschmolzen.
UV-Spektrum
Das Antibiotikum der Erfindung weist ein spezifisches Spektrum mit Absorptionsmaxima bei 233,
276.286 und 327 nm auf. Bei verschiedenen pH-Werten erhält man verschiedene Spektren, wie aus F i g. 1
ersichtlich ist. Die durchgezogene Linie dieser Abbildung stellt das Spektrum einer Lösung von 13 mg/1
des Antibiotikums in einem Gemisch aus gleichen Teilen Methanol und Wasser dar. Die gestrichelte
Linie zeigt das Spektrum einer ähnlichen Lösung, bei der an Stelle von Wasser 0,5 n-Natriumhydroxidlösung
verwendet wurde, während die punktierte Linie das Spektrum einer ähnlichen Lösung mit
0,5 η-Salzsäure an Stelle von Wasser zeigt.
Eine dünnschichtchroinatographische Auftrennung
des Antibiotikums zeigt, daß es aus drei Verbindungen besteht, die im Gleichgewicht miteinander stehen. Das
Chromatogramm mit einem Gemisch aus 12 Teilen Aceton, 8 Teilen Essigsäureäthylester und 1 Teil Wasser
auf Kieselgel ist in F i g. 2 zu sehen, wobei die punktierte Linie den Start anzeigt.
1R-Spektrum
Das IR-Spektrum des Antibiotikums als Kaliumbromid-Preßling
ist in Fig. 3 wiedergegeben. Die wichtigsten Absorptionsmaxima liegen bei 810, 860,
940. 980, 1090, 1215. 1355, 1455. 1540, 1650, 2930.
2970 und 3400 cm"1.
NMR-Spektrum
Das NMR-Spektrum des Antibiotikums ist in F i g. 4 wiedergegeben.
Vergleich von MYC 8003 mit anderen Antibiotika
674 ψ
Das NMR-Spektrum wurde in einem Gemisch von Hexadeutero-dimethylsulfoxid und Deutero-Chloroform
mit Tetramethylsilan als internem Standard mit einem 60-MHz-Kernresonanzspektrometer aufgenommen.
Die A-Werte sind in ppm angegeben. Obwohl es bei dieser Auflösung nicht möglich ist, jedes Maximum
mit einem Teil der Struktur in Zusammenhang zu bringen, können die folgenden Gruppierungen im
Spektrum gefunden werden:
CH3 an gesättigtem Kohlenstoff, Λ 0,8—1,0
CH3 an doppelt gebundenem
CH3 an doppelt gebundenem
Kohlenstoff 1,68—2,01
Singulett OCH3 3,18
Gesättigte CH und CH, nebst N
oder O * 3,2—4,5
H an doppelt gebundenem
Kohlenstoff 5,4—6,8
und 7.4
Amide NH 8,1
Amide NH 8,1
Das Maximum bei 7,73 ppm stimmt mit dem Signal von Spuren CHCI3 überein.
Elcmentaranalyse Tür C43H^0N2O,,
(durch Differenzbildung):
Berechnet ... C 63,8, H 7.6. N 3,5. O 25,1:
gefunden .... C 64,8, H 7.6. N 3,5. O 24.1.
(durch Differenzbildung):
Berechnet ... C 63,8, H 7.6. N 3,5. O 25,1:
gefunden .... C 64,8, H 7.6. N 3,5. O 24.1.
Molekulargewicht
Die Molekulargewichtsbestimmung wurde durch isotherme Destillation durchgeführt. Eine Lösung des
Antibiotikums in Aceton und eine Lösung von Azobenzol (als Standard) wurden getrennt in ein verschlossenes
und evakuiertes System gebiacht. Wegen des unterschiedlichen Dampfdruckes über den Lösungen
destilliert so lange Aceton über, bis Gleichgewicht erreicht ist und beide Lösungen gleiche Molariiät
aufweisen. Das Verfahren wurde bei einer konstanten Temperatur von 23 C durchgeführt. Für
das Antibiotikum wurde ein Molekulargewicht von 714 berechnet. Eine Lösung des Antibiotikums in
einem Gemisch aus gleichen Teilen Wasser und Methanol wies bei Titration mit 0,1 η NaOH ein
Neutralisationsäquivalent von 817 auf. Aus der Summenformel
beträgt das Molekulargewicht 797.
Aus obigen Angaben läßt sich für Mocimycin, wie inzwischen gefunden wurde (vgl. Tetrahedron Letters
52 [1973], S. 5173 bis 5176), die in Anspruch 1 wiedergegebene Formel I ableiten.
Mocimycin unterscheidet sich, wie die folgenden Tabellen zeigen, von bekannten Antibiotika.
Antibioiikuni
MYC 8003
Erythromycin
Erythromycin
Carbomycin
l.iteralurstdk·
DT-PS 9 20 934
I)T-PS 9 66 635
I)T-PS 9 66 635
Natur | Aussehen | Elementare | IJV-Maxi- | Bemerkungen |
Zusammen | 111 um | |||
setzung | (nnii | |||
Säure | gelb | N 3.5% | 327 | |
Base | weiße | N <2% | 280 | |
Kristalle | ||||
Base | weiße | N 1.5% | ||
Kristalle |
Fortsetzung
Antibiotikum | Literaturstclle N, | Kristalle | wei ß | lilenienlare 1. | V-Miixi- Bemerkungen | (nm) | P-haltig | Produkt Organismus | Eigenschaften, bei | Streptomyces | 232 |
Zusammen- muin | N 4,4% | denen sich Unter | ramocissimus | 231 | |||||||
weiß | selzung | (C 45% < | schiede zeigen | ||||||||
DT-OS 19 26 458 Base weiß | DT-OS 17 17 111 Base weiß | \N 8,9% | Thiopeptin Süeptomyces | Lufthyphen | Normaler | 245 | |||||
Spiramycin | atiir Aussehen | DT-OS 19 29 355 | Io 39,1% | tateyamensis | Querschnitt | ||||||
Foromacidin | Methobottromycin DT-OS 16 20027 | N 13,8% | Lufthyphen | Spiralen | 210 Anthron | ||||||
DT-OS 18 00 363 | Tabelle B | Lufthyphen | grau | + Ninhvdrin | |||||||
Prasinomycin | Unterschiede ; | Melaninbildung | stark positiv | + FeClj — | |||||||
Taimycin | DT-PS 10 19 052 Base weiß | N 14,5% | Methobottro- Sterptemyces | Sporen | oval 0.9 χ 1.3 μ | 207 Mol. G. 1400 | |||||
SF 767 | DT-PS 1021 130 Base weiße | S-haltig | mycinamide: canadensis | + Ninhydrin | |||||||
S-haltig | Amethobottro- MA-959 | Stärkeagar | hellgelb | + Biuret | |||||||
DT-OS 16 17 783 | mycinamide | lösliches Pigment | 268 Ninhydrin | ||||||||
Tsushimycin | DT-OS 17 70 558 | wischen Streptomyces ramocissimus CBS 190.69 und anderen | vegetatives | hellgelb bis grau | + Mol. G. 1600 | ||||||
Mikroorganismen | Mycel | ||||||||||
Druckschrift bzw. | Nitratreduktion | stark positiv- | |||||||||
Enduracidin | ältere Patent | Tsushimycin Streptomyces | Sporen | glatt | Antibiotika bildenden | ||||||
Thiopeptin | anmeldung | Z-237 | Melaninbildung | stark positiv | |||||||
DT-OS | Lufthyphen | grau | Organismus von Spalte 3 | ||||||||
19 29 355 | Lufthyphen | primitive | |||||||||
Spiralen | |||||||||||
SF-767-A; Streptomyces | Sporen | oval 0,9 χ 1,3 μ | dick (charakteristisch) | ||||||||
SF-767-L microsporus | |||||||||||
DT-OS | ATCC 21 384 | flüssige Kultur | nur als ver | keine Spiralen | |||||||
16 20 027 | zweigte Fäden | weiß bis bräunlich vvpiR |
|||||||||
Lufthyphen | grau | W CiIJ | |||||||||
Czapek-Glycerin | Kolonie hellgrau | zylindrisch | |||||||||
Melaninbildung | stark positiv | LO X 1,7 μ | |||||||||
Taimycin Streptomyces- | Sektion | Spira cinereus | hellbraun | ||||||||
michiganensis | Gruppe | stark positiv | |||||||||
DT-OS | var. amylo- | Melaninbildung | stark positiv | hellbraun | |||||||
18 00 363 | lyticus | H2S-Bildung | stark positiv | ||||||||
Carbomycin Streptomyces | Melaninbildung | stark positiv | negativ | ||||||||
halstedii | Glukose- | kein Luftmycel | stachlig | ||||||||
NRRL 2331 | Asparagin-Agar | — | |||||||||
DT-OS | (nach | oft bräunlich | |||||||||
19 26 458 | Hütter*) | gut entwickelte | |||||||||
synonym m. S. | Spiralen | ||||||||||
aureofaciens) | rund 0,3—0,5 χ | ||||||||||
0,5—0,7 α | |||||||||||
auch stabförmig | |||||||||||
(Nocardia-artig) | |||||||||||
DT-OS | blau | ||||||||||
17 70 558 | Kolonie dunkelgrün | ||||||||||
— | |||||||||||
Rectus flexibilis | |||||||||||
DT-PS | griseus | ||||||||||
966 635 | schwach | ||||||||||
mäßig | |||||||||||
— | |||||||||||
reichliche Sporen | |||||||||||
bildung, mausgrau, | |||||||||||
bis dunkelgrüngrau | |||||||||||
') H ü 11 e r. Systematik der Streptomyccten (1957).
Fortsetzung
Druckschrift b/w altere Patentanmeldung
DT-PS 920934
DT-PS 10 21
DT-OS 16 17
Produkt Organismus | 1 igcnschaften. bei | Streptomyces | Organismus um Spalte 3 |
denen sich Unter | ramocissimus | ||
schiede /eigen | |||
Erythromycin Streptomyces | Sporen | glatt | (n. Hü t ler*) |
erythreus | Lufimycel | aschgrau bis | stachlig, zuerst |
dunkelgrau | gelbweiß oder gelb | ||
grün, später rotbraun | |||
oder hellgrau | |||
Melaninbildung | stark positiv | ||
Foromacidin Streptomvces | Substratmycel | hellgrau bis | gelbweiß bis goldgelt |
A 8703 und | hellbeige | ||
A 9427 | Kolonien auf | hellgrau bis | hellgelbrot bis |
synthetischem | sehr hellgelb | dunkelbraun | |
Agar | beige | ||
Stärkeagar: | |||
Wachstum | gut | schwach | |
Kolonien | hellgelb bis grau | rötlichgrau (A 8703) | |
braun (A 9427) | |||
Hydrolyse | stark | schwach | |
Kartoffel | Pigment | kein Pigment | |
schwarzbraun | |||
Nähr agar | braunes Pigment | kein Pigment | |
Prasinomycin Streptomyces | H2S | stark positiv | |
hirsutus u. | NO3-Reduktion | stark positiv | — |
Streptomyces | Lufthyphen | aschgrau bis | grün |
prasinopilosus | Melaninbildung | dunkelgrau | |
(nach | stark positiv | - | |
Hütter*) | |||
synodym) |
*l Hütte r. Systematik der Streptomyceten (1957).
Das mikrobiologische Wirkungsspektrum des Antibiotikums der Erfindung gegenüber einer Reihe von
Mikroorganismen wurde durch die übliche Verdünnungsmethode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle
I wiedergegeben.
Untersuchter Mikroorganismus
untersuchter Mikroorganismus | Minimale | 25 | 1.5 |
Hemm | 25 | ||
konzentration | 50 | >100 | |
(μ? ml) | >100 | >100 | |
Bacillus subtilis ATCC 6633 | 5 | >100 | >100 |
Bacillus cereus ATCC 9139 | 0,3 | >100 | |
Staphylococcus aureus A 55 | >100 | ||
(ATCC 6538 P) | 25 | ||
Staphylococcus aureus A 321 | 25 | ||
Staphylococcus aureus A 355*) | |||
Staphylococcus aureus L 160a*) | |||
Streptococcus haemolyticus A 266 | |||
Streptococcus faecalis L 80 | |||
Micrococcus flavus A 54 | |||
Sarcina lutea ATCC 9341 | |||
Bruceila melitensis A 488 | |||
Pasteurella multocida A 723 | |||
Salmonella dublin P 43 | |||
Escherichia coli U 20 | |||
Escherichia coli H |
Erwinia carotovora W 9
Pseudomonas aeruginosa L 94 Pseudomonas aeruginosa 2396**)
Proteus rettgeri A 821
Proteus mirabilis H 3
Proteus mirabilis L 93
Proteus morganii 2241**)
Aspergillus niger D 184
Lactobacillus acidophilus D 218
Streptococcus agalactiae A 732 Streptococcus disgalactiae A 730
Minimale
Hemm-
konzentra
(ng. ml)
>!00
>100
>100 50 4 1,5
>100
>100
>100
>100
>100
>100
>100
100
etwa 0,
*) Bezeichnet Penicillinase bildende Mikroorganismen.
*) Bezeichne: kürzlich isolierten Krankenhausstamm.
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß das Antibiotikum eine hohe Aktivität gegen Mycoplasma gallisepticum,
aber fast keine Aktivität gegen eine Anzahl von humanpathogenen Mikroorganismen aufweist. In vivo
ist es gegenüber Mycoplasma gallisepticum nicht aktiv. Die Toxizität des Antibiotikums wurde an vei
schiedenen Tieren untersucht. Die akute Toxizität ist sehr gering. Eine intraperitoneale Dosis von
KX)O mg/kg ist für Mäuse nicht tödlich. Bei Ratten und Hühnern führt eine orale Verabreichung in Konzentrationen
bis zu 0,1% des Futters über 2 Monate hinweg zu keinen unerwünschten pharmakologischen
Wirkungen.
Es wurde festgestellt, daß das Antibiotikum der Erfindung besonders als wachstumsförderndes Mittel
in der Tierzucht, z. B. von Rindern, Schweinen und Geflügel, wertvoll ist. Es kann auf übliche Weise,
z. B. als Zusatz im Futter, verabreicht werden. Das Antibiotikum eignet sich auch zur Bekämpfung von
Krankheiten, die von bestimmten Darmmikroorganismen, z. B. Vibrio coli oder Clostridium welchii,
verursacht werden.
Versuchsbericht
Folgende Antibiotika wurden bisher als Fulteradditive in der Bundesrepublik zur Mästung von
Vieh verwendet:
Additiv in Gramm pro Tonne Futter
(a| Oxytctracyclin Ferkel 30 ppm
Kälber 60 120 ppm
(b) Taomycin Ferkel 15 ppm
(el Chlortetracyclin Ferkel 30 ppm
Kälber 60--120 ppm
Schlacht- 5 7.5 ppm
Schlacht- 5 7.5 ppm
hühnchen
Schlacht- 5 10 ppm
hühnchen
Ferkel ' K) -15ppm
Schlacht 12 ppm
hühnchen
(d) Virginiainycin
(e) Zinkbacitracin
(fl Nitrovin
35
40
45
(gl Moenomycin-Komplex
Kälber
S 15 ppm Schon seit längerer Zeit bestehen Bedenken gegei
die Verwendung von Antibiotika als Futteradditive wenn diese Antibiotika auch in der humanen um
Veterinären Therapie angewendet werden, da befürch
tet wird, daß sich eine Bakterienflora bildet, die gegei
diese Antibiotika resistent ist, und Mensch und Tie bedroht. Die Entdeckung, daß diese Resistcnzeigen
schaft auf andere gefährliche Bakterienarten über tragen werden kann (z.B. von Escherichia coli au
Salmonella typhimurium), hat diese Gefahr nod verstärkt. Es war zu erwarten, daß die Verwendimj
bestimmter Antibiotika sowohl für die humane unc Veterinäre Therapie als auch für Futteradditive vcr
boten werden würde.
Ein derartiges Verbot erfolgte insbesondere nucr
Erscheinen des Swann Reports im November 1969 wobei verschiedene europäische Länder dieses Verbo
nacheinander erließen (die Bundesrepublik Deutsch land am I.Januar 1974). Die oben unter (a). (b) unc
(c)genannten Produkte fallen u. E. unter dieses Verbot
Es liegt jedoch klar auf der Hand, daß Antibiotika die nicht als Therapeutikum verwendet werden, wie
Mocimycin (MYC 8003) einen erheblichen Vortei bei der Verwendung als Tierfutteradditiv aufweisen
Dabei ist aber wesentlich (wie auch von verschiedener Ländern gefordert), daß das zu schlachtende Tiei
lediglich eine Höchstmenge des verwendeten Additiv: und/oder der daraus im Körper gebildeten Umwand
lungsprodukte enthält. Zwei Faktoren spielen dabe eine wichtige Rolle: erstens, inwieweit das Addili\
und oder die darin enthaltenen Verunreinigunizer vom Körper resorbiert werden, und zweitens, wie
hoch die Konzentration des Additivs im Futur ist
Es ist bekannt, daß Virginiamycin (d) zu 15 bis 18% resorbiert wird (M.B. Rober fro id. P.A
D u mont. J.Antibiot., Bd. 25 [1972], S. 30 bis 35). wodurch die Wahrscheinlichkeit, daß ein Rückstand
im Körßer verbleibt, wesentlich höher ist als bei
MYC 8003. wovon weniger als 2% resorbiert werden
Dies stellt einen bedeutenden technischen Fortsehnt!
dar. Darüber hinaus wurde durch einen Venileichsversuch. der an Testgruppen von je 36 Ferkel ^durchgeführt
wurde (der Versuch wurde in einem unabhängigen Institut durchgeführt, nämlich dem Institut
ILOB in Wageningen. Holland), festgestellt, daß schon
vergleichbare Wachstumsdaten erzielt wurden bei einer Dosierung von MYC 8003. die nur ein Viertel
derjenigen von Virginiamycin betruc.
t-crkel. Wochen | -A |
0 | -6 |
0- | -8 |
0- | 10 |
0 | 12 |
0- | |
0 | |
Blindversuch ohne Antibiotikum
2,8kg(= 100%)
9,0kg(= 100%)
16.3 kg (= 100%)
24,7 kg (= 100%)
34,3 kg (= 100%)
44,3 kg (= 100%)
Z5 ppm MYC 8003
10 ppm Virginiamycin
3,1kg
9,9 kg
17,9 kg
26,6 kg
36,2 kg
46,6 kg
9,9 kg
17,9 kg
26,6 kg
36,2 kg
46,6 kg
110.7%
110,0%
109,8%
107,7%
105,5%
105.2%
110,0%
109,8%
107,7%
105,5%
105.2%
3.0 kg
9,8 kg
17,6 kg
26.4 kg
36.4 kg
47.0 kg
9,8 kg
17,6 kg
26.4 kg
36.4 kg
47.0 kg
107,1% 108.9% 108,0% 106,9% 106,1% 106,1%
Weitere Versuche wurden im Institut ILOB mit Schlachthuhnchen durchgeführt, wobei das mit MYC 8003
erhaltene Ergebnis mit dem von Zinkbacitracin verglichen wurde. Die ansesiebenen Daten sind Durchschnitts
zahlen aus Versuchen mit je 270 Hühnchen. fc feinen uaten sind Durchschnitts-
Hühnchen. | 4 | W | ochen | Blindversuch | 100% |
O | 7 | 611 g(- | 100% | ||
O | 1445 g ( = | ||||
2.5 ppm MYC H(H)3
629 g 102,9%
1475 g 102.1%
1475 g 102.1%
IO ppm Zinkb;icimiein
620 g 101.5% 1471g 101.8%
Der gleiche Versuch mit Ferkeln (24 Tiere pro Versuchsgruppe) führte zu folgendem Ergebnis:
Kor | kol. Wochen | Blindversuch | 100%) | 2.5 ppm | MYC mm | 2(1 ppm /inkh.iciinic | 102.6"/,, |
0 | -i | 3,8 kg (= | 100%) | 4.1 kg | 107.9% | 3,9 kg | 104.3% |
0 | 4 | 9,3kg( = | 100%) | 10.1 kg | 108,6% | 9,7 kg | 104.4% |
0 | 6 | 16,0kg( = | 100%) | 17.0 kg | 106.2",, | !6.7 kg | 103.8% |
0 | 8 | 23,5 kü(-= | 24.9 ki! | 106.0% | 24.4 k u | ||
Die Vorteile von MYC 8003 über Zinkbacitracin sind ebenfalls klar ersichtlich: mit einer wesentlich
geringeren Menge an Antibiotikum wird ein besseres Wachstum erzielt.
Ähnliche Ergebnisse wurden in Schweden bei einem Vergleichsversuch mit MYC 8003 und Nitrovin erhalten.
Auch bei diesem Versuch zeigte sich, daß eine Dosis von 2,5 ppm MYC 8003 eine bessere Wirkung
hat als 10 ppm Nitrovin.
Vergleichsversuche mit MYC 8003 und Flavomycin (Moenomycinkomplex in Form des Mycels) bei
Kälbern können nicht durchgeführt werden, da Flavomycin
95% unwirksamen Stoff von wahrscheinlich wechselnder Zusammensetzung enthalt. Das Produkt
wird nämüch als 5% aktives Material zusammen mit getrocknetem Mycelium verkauft. MYC 8003 wird
dagegen rein aus dem Herstellungsverfahren erhalten und erst dann mit Trägern bekannter Zusammen-Setzung
(z. B. Kreide oder Stärke) vermischt. Unter Bezugnahme auf die erzielten Ergebnisse von Versuchen
mit MYC 8003 bei Kälbern ist jedoch anzunehmen, daß auch dabei günstige Werte erhalten
werden.
Zusammenfassend ist festzustellen, daß MYC S003
im Vergleich mit anderen bekannten Viehfuiterantibiotika
sehr große Vorteile aufweist.
Der Mikroorganismus Streptomyces ramoeissimus CBS 190.69, der das Antibiotikum der Erfindung erzeugt, wird nachstehend charakterisiert. Dazu wurde
»Systematik der Streptomyceten« von R. H ü 11 e r
(1957) und »International Journal of Systematic Bacteriology«, Bd. 18, Nr. 2 (1968), verwendet und
die von der International Streptomyces Project (im folgenden als ISP abgekürzt) zur Charakterisierung
vorgeschriebenen Regeln berücksichtigt. Eine Kultur dieser Mikroorganismen wurde in der öffentlichen
Sammlung beim »Centraal Bureau voor SchimmelcuHures« in Baarn, Niederlande, unter der Nummer
CBS 190.69 hinterlegt. Die neuen Mikroorganismen wurden als Streptomyces ramoeissimus bezeichnet
Das Wachstum auf den meisten Medien ist gut. Die Kolonien besitzen das charakteristische Aussehen
von Actinomycetes und sind lederartig, etwas gefaltet. Normalerweise ist die Farbe der Kolonien nicht sehr
charakteristisch, da sie von im wesentlichen farblosen über hellgraue und hellbeige zu hellgelben Kolonien
geht, mit Ausnahme bei der Züchtung auf Nährmedien, auf denen sich die Kolonien durch Melaninbildung
braun bis dunkelbraun färben (Malz-Pcpton-Agar.
Hirn-Herz-lnfusionsagar).
B. Lufimycel
Auf den meisten Nährmedien ist ein Luftnncel
makroskopisch kaum oder gar nicht zu sehen. Aul einigen Medien, wie Hefeextrakl-Mal/extrakt-Agar.
Hafermehl-Agar und insbesondere Stärke-Agar mit anorganischen Salzen, wird jedoch reichlich Luftmycel
gebildet. Zuerst ist ein solches Mycel weiß, wird aber bei guter Entwicklung dunkelgraii und
wird oft aus ziemlich kurzen, unregelmäßig verzweigten Hyphen gebildet, die Sporenketten an kurzen
Seitenachsen in Form einfacher Schlingen oder primitiver Spiralen mit nicht mehr als 2, 3 oder 4 Windungen
(Abteilung: Spiral aufweisen. Manchmal sprießen 2. 3 oder 4 dieser Spiralen als Pseudovvirbel im
wesentlichen aus der selben Stelle an den Hauptachsen. Andere Sporenketten sprießen als primitive
Spiralen direkt aus dem Substratmycel (auf ähnliche Weise wie Retinaculum-Apertum). Außerdem sind
im Lufimycel häufig zahlreiche nahezu kugelförmige Körper sichtbar, wahrscheinlich auf Grund einei
Menge von Sporen aus einer primitiven Spirale, die von einem Flüssigkeitsfilm umgeben ist.
C. Conidien
In der. spiralenähnlichen Hyphen werden Bändei
von meistens mehr als zehn leicht elliptischen Conidier gebildet. Die Oberfläche der Conidien ist glatt. Die
Größen sind ziemlich verschieden, der Durchschnitt liegt bei etwa 0,9 bis 1.3 μ.
Das Wachstum ist bei 20 C langsam, bei 26 C mäßig, bei 30 C gut. bei 37 C optimal und ausreichenc
bei 40 C. über 40 C hört das Wachstum auf (meso
phil).
E. Physiologische Eigenschaften
Die physiologischen Eigenschaften sind in Ta
belle Il wiedergegeben.
Eigenschaft
Melaninbildung
H2S-Bildung
Gelatineverflüssigung
Nitratreduktion
H2S-Bildung
Gelatineverflüssigung
Nitratreduktion
Diastatische Wirkung
Koagulation und Peptonisierung von Milch
Koagulation und Peptonisierung von Milch
Diagnose-Näh rmedi um
Melanin-Medium nach Shinobu, 1958 (ISP med. 7)
»Bacto-Pepton-Hefeextrakt-Eisen-Agar« Eisen(111 )-Zucker-Agar
einfache Gelatine
Nitratreduktion-Nährmedium nach Waksm an
Stärke-Agar Lackmus-Milch
Physiologische Reaktionen
stark positiv
stark positiv stark positiv nach 16 Tagen bei 30° C vollkommen
verflüssigt stark positiv
stark positiv nach 16 Tagen koaguliert und zum
größten Teil peptonisiert (pH 7.9)
In den Tabellen 111 und IV ist ein Überblick über das Wachstum und das Aussehen des Mikroorganismi
Streptomyces ramocissimus auf einer Anzahl von Substraten gegeben.
Aussehen des Mikroorganismus nach 16tätigem Wachstum bei 30 C
Substrat | Wachstum | Lösliches Pigment | Luftmycel | Vegetatives Mycel |
Malz-Pepton-Agar | gut | dunkelbraun | — | schokoladebraun gefärbte Kolonien |
Emerson-Agar | gut | braun | — | X %. KJ1XJ11J ^ 11 hellbraun bis beige Kolonien |
Nähr-Agar | gut | braun | hellbraungelbe bis gelb | |
beige Kolonien | ||||
Nähr-Agar + 1% lösliche | gut | braun | — | hellbraungelbe bis gelb |
Stärke | beige Kolonien | |||
Hafermehl-Agar | gut | hellbraun | anfänglich weiß. | hellbeige bis gelbbeige |
später hellgrau | ||||
Stärke-Agar | gut | hellge'.b | — | hellgelb bis grau |
Kartoffel-Glucose-Agar | gut | schmutzig | — | ziemlich tief gefaltet, |
dunkelbraun | dunkelbraune Kolonien | |||
Czapek-Glucose-Agar | recht gut | — | — | hellgelb bis grau |
Czapek-Saccharose-Agar | recht gut | — | — | hellgräulich bis weiß |
Czapek-Glycerin-Agar | recht gut | — | — | hellgrau |
Glucose-Asparagin-Agar | gut | — | — | hellgelb verschmelzende |
Kolonien | ||||
Glycerin-Asparagin-Agar | gut | — | sehr spärlich am | blaßgrünlichgrau |
Kolonienrand | ||||
Glucose-Calcium-Malat-Agar | gut | hellgelb bis weiß | ||
Natriumcitrat-Agar | mäßig | — | graubeige | |
Hirn-Herz-Infusions-Agar | mäßig | schwarzbraun | schokoladebraun | |
Küster-Williams-Agar (vgl. | gut | hellbraun | sehr spärlich. | sehrhellgrünlich beige |
Nature, Bd. 202 [1964], | grauweiß | |||
S. 928) | ||||
Bennet-Agar | gut | hellbraun | sehr spärlich, weiß | hellbraun bis beige |
Kartoffelscheiben | gut | fast schwarz | — | schwarzbraun, stark ge |
faltete Kolonien |
15 '!if.-*;.- 16
Beschreibung des Mikroorganismus nach 13tätigem Wachstum auf vom ISP vorgeschriebenen Nährmedien
Substrat
Wachs- Lösliches Luftmycel
'.um Pigment
Vegetatives Myccl
A. bei 30° C
Hefe-Malz-Extrakt-Agar gut
(ISPII)
Hafermehl-Agar gut
(ISPlIl)
— ziemlich reichlich, weiß, später grau hellbraun bis beige
Anoruanische Salze
Stärke-Agar(ISPlV)
Stärke-Agar(ISPlV)
gut
Glycerin-Asparagin-Agar gut
(ISPV)
(ISPV)
B. bei 37 C
ISPlI gul
ISP 111
ISPIV
ISPV
ISPV
gut
sehr
gut
gut
sehr spärlich, hauptsächlich entlang
des Randes
des Randes
reichlich, hellgrau, später fast schwarz
recht reichlich, hellgrau, später dunkelgrau bis fast schwarz
ziemlich reichlich, hellgrau
ziemlich reichlich, weiß
reichlich, dunkelgrau, später in bestimmten Flecken fast schwarz
ziemlich reichlich, hellgrau, später
dunkelgrau bis fast schwarz
ziemlich reichlich, hellgrau, später
dunkelgrau bis fast schwarz
flache, blaßgelbe
bis graue Kolonien
mit sehr tief ins Agar
hineinwachsenden
Rändern
flache, hellgraue bis
blaßgelbbeige
Kolonien
hellgraue bis hellgelbe
Kolonien
Kolonien mit tief ins Agar wachsenden Rändern
flache blaßgraue bis hellbelbgraue Kolonien mit tief ins Agar wachsenden Rändern
flache, hellbeige bis hellgelbbeige Kolonien hellgraue bis hellgelbe
Kolonien
Ein Vergleich der Eigenschaften von Streptomyces ramocissimus CBS 190.69 mit denen verwandter
Stämme von Streptomyces, d. h. Streptomyces tendae CBS 432 59. Streptomyces tendae CBS 565.68 und
Streptomyces collinus 1.301 (ETH 24.318), bei Züchtung auf von der ISP empfohlenen Nährmedien bei
30 und 37 C macht deutlich, daß Streptomyces ramocissimus von den bisher bekannten Streptomyces-Stämmen
verschieden ist.
Das Luftmycel von Streptomyces collinus kann unter geeigneten Umständen zu deutlich langen,
wenig verzweigten Hyphen, die mehr oder weniger horizontal über der Kolonie liegen, wachsen, wobei
kurze, im allgemeinen schleifenförmige Sporenketten eingepflanzt sind. Ganz im Gegensatz dazu ist das
Luftmycel von Streptomyces ramocissimus ausgesprachen kurz und stark unregelmäßig verzweigt.
Die Farben der beiden Mycelien sind ebenfalls vollkommen
verschieden. Das Luftmycel von Streptomyces ramocissimus ist grau bis dunkelgrau. während
das von Streptomyces collinus im allgemeinen weiß. <*>
hellgelb oder cremefarben bis nur hellgrau ist. Das Substratmycel. besonders bei Wachstum auf »Basal-Mincralsafze-Agar-Nährmedicn«
unter Zusatz von verschiedenen Kohlenstoffverbindungen, ist bei Streptomyces
ramocissimus vorwiegend graulich gefärbt. während das von Streptomyces collinus hellbraun,
braunrot oder sogar dottergelb ist. Unterschiede treten auch in den physiologischen Eigenschaften, in
der Nitratreduktion, in der Gelatineverflüssigung, in dem Ausmaß der Stärkehydrolyse und in der Zersetzung
von Calciumoxalat und Oxalsäure auf. Diese Unterschiede zeigen, daß die Mikroorganismen der
Erfindung nicht zu Streptomyces collinus gezählt werden können.
Die Unterschiede zwischen Streptomyces ramocissimus und den beiden genannten Streptomyces
tendae sind geringer als zwischen Streptomyces ramocissimus und Streptomyces collinus. Zum Beispiel
zeigt die Färbung des Luftmycels von Streptomyces ramocissimus nur einen geringen Unterschied zu dem
von Streptomyces tendae, während die Sporenketten oft zu Haken oder zu Schleifen gebogen sind. Die
Sporenketten der untersuchten Streptomyces tendae sind jedoch im allgemeinen lähger als die von Streptomyces
ramocissimus. Die Sporenketten von Streptomyces tendae erheben sich im allgemeinen direkt aus
dem Agar, während die Sporenketten von Streptomyccs ramocissimus im allgemeinen als monopode
Seitenketten entlang der kurzen Lufthyphen angeordnet sind, wenngleich auch manchmal das gleiche
Verhalten wie bei Streptomyces tendae beobachtet
wird. 1.1
Ein wichtigerer taxonomischcr Unterschied besteht in der Bildung eines melanoiden Pigments auf
den ISP-Medien 6^ und 7 (Melaninmedium nach Shinobu bzw. Pepton-Hcfecxtrakt-Agar). Die untersuchten
Stämme von Streptomyces tendae bilden
609 640/130
kein braunes Pigment auf diesen Näbrmedien, während Streptomyces ramocissimus ausgesprochen melaninpositiv
reagiert. Folgende Unterschiede in den physiologischen Eigenschaften wurden beobachtet:
Strepto- | Strepto | |
myces | myces | |
ramocissi | tendue | |
mus | ||
Nitratreduktion | positiv | negativ |
Gelatineverflüssigung | positiv | negativ |
Ausmaß der Stärke | stark | schwach |
hydrolyse | positiv | positiv |
Zersetzung von Calcium- | negativ | positiv |
10
oxalat und Oxalsäure
Auf Grund der erwähnten Unterschiede ist Streptomyces ramocissimus nicht zu Streptomyces tendae zu
rechnen.
Die Züchtung der Mikroorganismen kann in flüssigen Nährmedien durchgeführt werden, die übliche
Kohlenstoff-, Stickstoff-, Phosphor-, Calcium-, Eisen-. Schwefel-, Magnesium- und Kaliumquellen. Vitamine
und Spurenelemente enthalten. Beispiele dafür sind Nährmedien, die z. B. Melassen. Malzbrei. Erdnußmehl,
Lactose, Kartoffelstärke, Maisquellwasser oder Hefeextrakt enthalten.
Nach beendeter Züchtung wird die Gärmaische filtriert und das Filtrat mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Butanol, Chloroform oder vorzugsweise Methylisobutylketon. bei pH-Werten von etwa
5 bis 8 extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, oder die Verbindung wird mit einem das Antibiotikum
schlecht lösenden Lösungsmittel, z. B. Petrolälher. ausgefällt. Die Reinigung des Antibiotikums kann
durch Säulenchromatographie an Al2O3, Verteilungschromatographie und bzw. oder Gegenstromverteilung
unter Verwendung eines Gemisches aus Methylisobutylketon und Essigsäureäthylester oder eines
I : !-Gemisches aus Essigsäureäthylester und Diäthylester als bewegliche Phase und Dicarbonat-, Phosphat-
oder Boratpuffer als unbewegliche Phase erfolgen. Gewünschtenfalls kann das Antibiotikum in
ein Salz, z. B. das Natriumsalz, übergeführt werden.
Zur praktischen Verwendung als Futterzusatz in der Viehzucht kann das aus der Gärmaische durch Extraktion
und Ausfällung isolierte Produkt auch direkt ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Das Antibiotikum oder seine Salze werden als Futtermittelzusätze verwendet und können nach einem
üblichen Verfahren mit dem Futter vermischt werden. t. B. durch Mahlen, Rühren oder Schütteln. Im allgemeinen
ergibt eine Konzentration von 5 bis 20Gcwichtsteilen
Million des Antibiotikums oder seiner Salze in den Futterstoffen eine zufriedenstellende
wachstutnsfördernde Wirkung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
nvdium gezüchtet. Nach der Züchtung wurde die Garmaische mit etwa 2% Diatomeenerde als Filtrierhilfe
versetzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 8 η-Schwefelsäure auf den pH-Wert 6,0 angesäuert
und zweimal mit je V5 seines Volumens Methylisobutylketon
extrahiert. Die so gebildeten Emulsionen wurden mit schnell filtrierender Diatomeenerde als
Filtrierhilfe gebrochen. Die organischen Phasen wurden vermischt und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers
unter vermindertem Druck auf etwa I 1 eingeengt. Das Konzentrat wurde langsam zu 51
Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) gegeben, und der dabei gebildete Niederschlag wurde mit einer
Glasfilterfritte(D3) abfiltriert, mit frischem Petroläther
gewaschen ui:d getrocknet. Man erhielt eine durchschnittliche Ausbeute von 78 g eines gelbgefäibten
Pulvers.
Durch Verteiluneschromatographie wurden 2 g rohes Antibiotikum (Tn der sauren Form) gereinigt. Die
stationäre Phase bestand aus mit 0.1 m Na2CO;,
NaHCO3-Puffer vom pH-Wert 11 imprägnierter Diatomeenerde,
und die bewegliche Phase bestand aus einem Gemisch aus Petroläther und Butylacetat.
Man erhielt 0,828 g gereinigtes Antibiotikum mit den oben angegebenen physikalischen und chemischen
Eigenschaften.
Eine gesättigte Lösung des Antibiotikums in Wasser unter Zusatz" von 0,1 η-Natriumhydroxid, bis der
pH-Wert 9 erreicht war, wurde hergestellt. Die Lösung wurde filtriert und unter Zusatz von Butanol azeotrop
eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge wasserfreiem Butanol unter vermindertem
Druck bei etwa 45 C aufgenommen. Die Lösung wurde gerührt und tropfenweise mit Petroläther versetzt,
bis das Salz vollkommen ausfiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet.
Man erhielt das Natriumsalz des Antibiotikums.
Masthühnern wurde das Antibiotikum in Form des nach Beispiel 1 erhaltenen Natriumsalzes zusammen
mit dem Futter (Weizenmehl) verabreicht. Die Menge des im Futter enthaltenen Antibiotikums
(bezogen auf das Gewicht des Futters) ist in Tabelle V zusammen mit dem Gewicht der Hühner nach 3. 5
und 7 Wochen aufgeführt.
50 Tabelle V
55
60
Mikroorganismen des Stammes Streptomyces ramocissimus (CBS-190.69) wurden bei einem pH-Wert
von etwa 7 unter Rühren und Belüften in 2000 I einer 20 g Gerstenmalzpaste, H) g Hefeextrakt und 5 g Maisquellwasser-Feststoffe
pro Liter enthaltenden Nähr-Kontrolle
5 Teile/Million
10 Teile/Million
20 Teile/Million
5 Teile/Million
10 Teile/Million
20 Teile/Million
Alter | 5 Wochen | 7 Wo |
3 Wochen | chen | |
1%) | ("") | |
1%) | 100 | 100 |
100 | 103 | 103 |
104 | 105 | 104 |
107 | 107 | 105 |
109 | ||
Die Tabelle zeigt, daß bei Hühnern nach Verabreichung des Antibiotikums eine WachsUimsslcigerung
eintritt. Eine Verbesserung der Futterverwertuni;
um etwa 3 bis 5% wird bei Hühnern innerhalb von 7 Wochen erreicht, wenn die Nahrung 5 bis 20 Teile/
Million Antibiotikum enthält.
Bei s pi el 3
Das nach Beispiel 1 erhaltene Natriumsalz des Antibiotikums wurde Schweinen in Form eines Gemisches
mit Futter (Weizenmehl) verabreicht. Die Antibiotikum-Konzentrationen des Futters (bezogen
auf das Gewicht des Futters) sind in Tabelle VI zusammen mit den durchschnittlichen relativen Gewichten
der Schweine nach 6 bzw. 12 Wochen angegeben.
/fZ
20
Antibiotikum
Teile/Million (Kontrolle)
Teile/Million Teile/Million
6 Wochen
!2 Wochen
Wachs- Futter- Wachs- Futtertum*) Umsatz*) turn*) umsatz")
100
100
100
107 95 104,5 108.5 92.5 104
•| ks! Futter zum Erreichen von einer Gewichtszunahme von
lkg.
Die Tabelle zeigt, daß das Antibiotikum der Erfindung eine wachstumsfordernde Wirkung aufweist.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Mocimycin (Antibiotikum MYC 8003) mit einem optischen Drehwert [aj? von -60° (c =■ 1%,in
Methanol), einem Neutralisationsäquivalent von 817 bei Titration mit 0,1 η-Natronlauge, einem b V-Absdrptionsspektrum
mit Maxima bei 233, 276, 286 und 327 nm, einem IR-Spektrum (gemessen m Kaliumbromid)
gemäß F i g. 3 und einem NMR-Spektrum gemäß F i g. 4, das aus drei miteinander in einem Gleichgewicht
stehenden Tautomeren besteht und durch die Formel I
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB3936770 | 1970-08-14 | ||
GB3936770 | 1970-08-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2140674A1 DE2140674A1 (de) | 1972-05-18 |
DE2140674B2 DE2140674B2 (de) | 1976-02-12 |
DE2140674C3 true DE2140674C3 (de) | 1976-09-30 |
Family
ID=
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