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B e s c h r e i b u n g Verfahren zur Herstellung von substituierten
Benzamidin Es ist bekannt, daß die Verbindungen der Formel
worin R für einen Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht,
eine starke Wirkung gegen die Epilepsie und krampfhemmende Wirkung (antiepileptische-antikonvulsive
Wirkung), aber keine einschläfernde beziehungsweise hypnotische Wirkung haben, was
vom Gesichtspunkt der therapeutischen Wirkung aus sehr günstig ist (ungarische Patentschrift
153 246).
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Nach dem aus dem Schrifttum (ungarische Patentschrift 153 246) bekannten
Verfahren werden die Verbindungen der Formel I in der Weise hergestellt, daß die
Säuren der Formel
worin R wie oben festgelegt ist, mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride
überführt und darauffolgend die so erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak umgesetzt
werden. Dieses Verfahren kann unter Erzielung von guten Ausbeuten durchgeführt werden,
es weist jedoch die folgenden Nachteile auf: a.) Das gewünschte Produkt wird in
zwei Stufen erhalten b.) Das als Zwischenprodukt entstandene Säure chlorid wird
durch die Feuchtigkeit zersetzt und bedingt die Verwendung von Thionylchlorid. Es
ist aber wohlbekannt, daß mit Thionylchlorid in wasserfreiem Medium gearbeitet
werden
muß und der gebildete Chlorwasserstoff und das gebildete Schwefeldioxyd korrodierend
wirken, falls die Umsetzung nicht in einem Glasgefäß durchgeführt wird.
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Wegen dieser Nachteile ist das bekannte Verfahren bei Herstellung
von größeren Mengen kompliziert und bedarf eines hohen Arbeitsaufwandes.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nebst Beseitigung der Nachteile
des bekannten Verfahrens ein solches Verfahren vorzusehen, welches die Herstellung
der Verbindungen der Formel I in einfacher Weise und in guter Ausbeute ermöglicht.
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Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die Benzamide der
Formel I in einer einzigen Stufe und in höherer Ausbeute als bisher sowie mit einer
ausgezeichneten Qualität erhalten werden, wenn die Verbindungen der Formel II mit
Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt werden.
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Diese Feststellung ist aus mehreren Gründen überraschend.
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Im Schrifttum (Rec. Trav. Chim. 75, 164 L1956D) wurde die Herstellung
von Säureamiden durch Umsetzen von Säuren mit Harnstoff nur im Falle einiger aliphatischer,
alicyclischer und arylaliphatischer Säuren beschrieben; aromatische und heterocyclische
Säuren wurden in dieser Weise nicht synthetisiert und Thioharnstoff wurde zu diesem
Zweck bisher nicht verwendet.
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Es ist im genannten Schrifttum festgestellt, daß die Ausbeute bei
Erhöhung der Zahl der Substituenten beträchtlich (sogar bis zu 10 bis 18%) vermindert
wird. Ferner ist es bekannt, daß aromatische Carbonsäuren durch Erwärmen in alkalischen
Medien decarboxyliert werden können (J. Chem. Soc. 1945, 311). So wurde durch Versuche
der Anmelderin festgestellt, daß beim Erhitzzn von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure,
die strukturell
der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure am nächsten steht,
mit Harnstoff auf eine Temperatur von 2000C kein 4-}lydroxy-3,5-dimethoxybenzamid
gewonnen, sondern durch Decarboxylierung Pyrogallol-1,3-dimethyläther gebildet wird.
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Die obige Feststellung ist ferner auch deswegen überraschend, weil
es bekannt ist, daß methoxysubstituierte Benzoesäuren in alkalischer Lösung zur
Methylgruppenabspaltung fähig sind; so kann beispielsweise Protocatechusäure aus
Vanillinsäure erhalten werden (Org. Synth., Coll. Vol. III. 745 19672).
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So ist es überraschend und unerwartet, daß bei Durchführung dieser
Umsetzung mit Benzoesäuren der Formel II die Säureamide der Formel I mit einer guten
Qualität und in hohen Ausbeuten erhalten werden.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung
von substituierten Benzamiden der Formel
worin R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, welches dadurch gekennzeichnet ist
daß eine Säure der Formel
worin R wie oben festgelegt ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels
mit Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt wird.
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Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird eine Säure der Formel II einige Stunden mit Harnstoff oder Thioharnstoff allein
oder in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxyd oder Äthylenglykol, auf
eine Temperatur von 160 bis 2400C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches
werden die Verbindungen der Formel I erhalten.
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Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie
folgt: a.) Die Synthese ergibt in einer einzigen Stufe das gewünschte Endprodukt.
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b.) Die bei der Umsetzung der eine kürzere Alkylkette oder eine E>droxygruppe
enthaltenden Verbindungen auftretende Dccarboxylierung findet nicht statt, sondern
das gewünschte Produkt bildet sich in hoher Ausbeute (Rohausbeute: 90 bis 95% der
Theorie; Ausbeute an reinem Produkt: 75 bis 850/0 der Theore) und mit guter Qualität
Die
Durchführung der Umsetzung ist sehr einfach, beansprucht keine bestimmte Apparatur
und die Vergrößerung des Maßstabes verursacht keine Verschlechterung der Ausbeuten
und der Qualität.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als
Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Herstellung von 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzamid Ausführungsform
A Es wurde ein Gemisch aus 57 g (0,1? Mol) 4-n-Decyloxy--3,5-dimethoxybenzoesäure
und 11,3 g (0,187 Mol) Harnstoff 2 Stunden lang auf 190 bis LOOC erhitzt. Nach dem
Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 300 cm3 Dichloräthan gelöst. Die organische
Schicht wurde zunächst mit 2 x 100 cm3 4%-iger Natronlauge und dann mit 100 cm3
Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels wurden 51,5 g Rohprodukt (91,1% der Theorie) gewonnen. Diese
wurden aus 52 cm3 Methanol umkrisallisiert. So wurden 47,0 g (83,3% der Theorie)
reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 12100 erhalten.
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Ausführungsform B Es wurden 57 g (0,17 Mol) 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure
und 12,8 g (0,17 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang bei 200 bis 23500 umgesetzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt
in 300 cm3 Dichloräthan
gelöst und dann in der oben unter der Ausführungsform A beschriebenen Weise aufgearbeitet.
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Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 50,6 g (89,7% der
Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 51 cm3 Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute:
45,8 g (81,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 119 bis 12100.
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Beispiel 2 Herstellung von 4-n-Hexyloxy-3 , 5-dimethoxybenzamid Es
wurden 28,1 g (0,1 Mol) 4-n-Hexyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 6,6 g (0,11 Mol)
Harnstoff 2 Stunden lang bei 190 bis 2200C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das
Reaktionsprodukt in 150 cm3 Dichloräthan gelöst und dann in der im Beispiel 1, Ausführungsform
A beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels
blieben 24,6 g (88,0% der Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 25 cm3 8O5'igem Methanol
umkristallisiert wurden. Ausbeute: 21,7 g (77,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 156
bis 15800.
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Beispiel 3 Herstellung von 4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzamid
Es wurde ein Gemisch aus 10,5 g (0,03 Mol) 4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure
und 2,74 g (0,036 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang auf 200 bis 235dz erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 100 cm3 Chloroform gelöst. Die erhaltene
Lösung wurde 2-mal mit 50 cm3 4°/-iger Natronlauge und dann mit 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmitte7n
wurden 9,2 g (87,5% der Theorie) Rohprodukt gewonnen.
Diese wurden
aus 15 cm3 80%-igem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,55 g (81,2% der Theorie);
Schmelzpunkt: 115 bis 117°C.
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Patentanspruch