DE2060329B2

DE2060329B2 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Info

Publication number: DE2060329B2
Application number: DE2060329A
Authority: DE
Inventors: Endre Dr. Kasztreiner; Erika Meszaros; Geza Dr. Szilagyi; Laszlo Dr. Vargha
Original assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Current assignee: EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR BUDAPEST
Priority date: 1969-12-08
Filing date: 1970-12-08
Publication date: 1978-11-16
Also published as: JPS4842055B1; DE2060329C3; NL7017814A; SE381040B; DK124747B; CH543481A; AT305256B; DE2060329A1

Description

O—CH₃

worin R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

R-O

C-OH

(H)

O—CH₃

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 160 bis 240°C mit Harnstoff oder Thioharnstoff umsetzt.

Es ist bekannt, daß die Benzamide der allgemeinen Formel

R —O

C-NH₁

(I)

O —CH,

worin R für einen Alkylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, eine starke Wirkung gegen die Epilepsie und krampfhemmende Wirkung (antiepileptische-antikonvulsive Wirkung), aber keine einschläfernde beziehungsweise hypnotische Wirkung haben, was vom Gesichtspunkt der therapeutischen Wirkung aus sehr günstig ist (HU-PS 1 53 246).

Nach dem aus dem Schrifttum (HU-PS 1 53 246) bekannten Verfahren werden die Benzamide der

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Thionylchlorid in die entsprechenden Säurechloride überfahrt und darauffolgend die so erhaltenen Säurechloride mit Ammoniak umgesetzt werden. Dieses Verfahren kann unter Erzielung von guten Ausbeuten durchgeführt werden, es weist jedoch die folgenden Nachteile auf:

a) Das gewünschte Produkt wird in zwei Stufen erhalten

Das als Zwischenprodukt entstandene Säurechlorid wird durch die Feuchtigkeit zersetzt und bedingt die Verwendung von Thionylchlorid. Es ist aber wohlbekannt, daß mit Thionylchlorid in wasserfreiem Medium gearbeitet werden muß und der gebildete Chlorwasserstoff und das gebildete Schwefeldioxyd korrodierend wirken, falls die Umsetzung nicht in einem Glasgefäß durchgeführt wird.

Wegen dieser Nachteile ist das bekannte Verfahren bei Herstellung von größeren Mengen kompliziert und bedarf eines hohen Arbeitsaufwandes.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, nebst Beseitigung der Nachteile des bekannten Verfahrens ein solches Verfahren vorzusehen, welches die Herstellung der Benzamide der allgemeinen Formel I in einfacher Weise und in guter Ausbeute ermöglicht.

Die Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die Benzainide der allgemeinen Formel I in einer einzigen Stufe und in höherer Ausbeute als bisher sowie mit einer ausgezeichneten Qualität erhalten werden, wenn die Säuren der allgemeinen Formel II mit Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt werden.

Diese Feststellung ist aus mehreren Gründen überraschend. Im Schrifttum (Rec. Trav. Chim. 75, 164 [1956]) wurde die Herstellung von Säureamiden durch Umsetzen von Säuren mit Harnstoff nur im Falle einiger aliphatischer, alicyclischer und arylaliphatischer Säuren beschrieben; aromatische und heterocyclische Säuren wurden in dieser Weise nicht synthetisiert und Thioharnstoff wurde zu diesem Zweck bisher nicht verwendet. Es ist im genannten Schrifttum festgestellt, daß die Ausbeute bei Erhöhung der Zahl der Substituenten beträchtlich (sogar bis zu 10 bis 18%) vermindert wird. Ferner ist es bekannt, daß aromatische Carbonsäuren durch Erwärmen in alkalischen Medien decarboxyliert werden können (J. Chem. Soc. 1945,311). So wurde durch Versuche der Anmelderin festgestellt, daß beim Erhitzen von 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure, die strukturell der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure am nächsten steht, mit Harnstoff auf eine Temperatur von 200⁰C kein 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzamid gewonnen, sondern durch Decarboxylierung Pyrogallol-1,3-dimethyläther gebildet wird.

Die obige Feststellung ist ferner auch deswegen überraschend, weil es bekannt ist, daß methoxysubstituierte Benzoesäuren in alkalischer Lösung zur Methyl-

gruppenabspaltung fähig sind; so kann beispielsweise Protocatechusäure aus Vanillinsäure erhalten werden (Org. Synth, CoIL Vol. III. 745 [1967]).

So ist es überraschend und unerwartet, daß bei Durchführung dieser Umsetzung mit Benzoesäuren der allgemeinen Formel II die Säureamide der allgemeinen Formel I mit einer guten Qualität und in hohen Ausbeuten erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel

R—O

— NH₂

(I)

O—CHj

worin R für einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkyrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Säure der allgemeinen Formel

Beispiel 1

Herstellung von 4-n-Decyloxy-3,5-diinethoxybenzamid Ausführungsform A

Es wurde ein Gemisch aus 57 g (0,17 Mol) 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 11,3 g (0,187 Mol) Harnstoff 2 Stunden lang auf 190 bis 220⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 300 cm³ Dichloräthan gelöst. Die organische

ι ο Schicht wurde zunächst mit 2 χ 100 cm³ 4%iger Natronlauge und dann mit 100 cm³ Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 51,5 g Rohprodukt (91,1% der Theorie) gewonnen. Diese wurden aus 52 cm³ Methanol umkristallisiert So wurden 47,0 g (83% der Theorie) reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 12 Γ C erhalten.

Ausführungsform B

Es wurden 57 g (0,17 Mol) 4-n-Decyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 12,8 g (0,17 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang bei 200 bis 235° C umgesetzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 300 cm³ Dichloräthan gelöst und dann in der oben unter der Ausführungsform A beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 50,6 g (89,7% der Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 51 cm³ Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute: 45,8 g (81,4% der Theorie); Schmelzpunkt: 119 bis

C-OH

(H)

O—CH.,

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 160 bis 240⁰C mit Harnstoff oder Thioharnstoff umgesetzt wird.

Die Säure der allgemeinen Formel II wird mit Harnstoff oder Thioharnstoff einige Stunden auf die Temperatur von 160 bis 24O⁰C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten.

Die wichtigsten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind wie folgt:

a) Die Synthese ergibt in einer einzigen Stufe das gewünschte Endprodukt.

b) Die bei der Umsetzung der eine kürzere Alkylkette oder eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindungen auftretende Decarboxylierung findet nicht statt, sondern das gewünschte Produkt bildet sich: in hoher Ausbeute (Rohausbeute: 90 bis 95% der Theorie; Ausbeute an reinem Produkt: 75 bis 85% der Theorie) und mit guter Qualität.

c) Die Durchführung der Umsetzung ist sehr einfach, beansprucht keine bestimmte Apparatur und die Vergrößerung des Maßstabes verursacht keine Verschlechterung der Ausbeuten und der Qualität.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 2
Herstellung von 4-n-Hexyloxy-3,5-dimethoxybenzamid

Es wurden 28,1 g (0,1 Mol) 4-n-Hexyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 6,6 g (0,11 Mol) Harnstoff 2 Stunden lang bei 190 bis 220⁰C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 150 cm³ Dichloräthan gelöst und dann in der im Beispiel 1, Ausführungüform A beschriebenen Weise aufgearbeitet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels blieben 24,6 g (88,0% der Theorie) Rohprodukt zurück, die aus 25 cm³ 80%!gem Methanol umkristallisiert wurden. Ausbeute: 21,7 g (77,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 156bisl58°C.

Beispiel 3

Herstellung von
4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzamid

Es wurde ein Gemisch aus 10,5 g (0,03 Mol) 4-n-Octadecyloxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 2,74 g (0,036 Mol) Thioharnstoff 2 Stunden lang auf 200 bis 235° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsprodukt in 100 cm³ Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 2mal mit 50 cm³ 4%iger Natronlauge und dann mit 50 cm³ Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 9,2 g (87,5% der Theorie) Rohprodukt gewonnen. Diese wurden aus 15 cm³ 80%igem Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,55 g (81,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 115 bis 117⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden der allgemeinen Formel

allgemeinen Formel I in der Weise hergestellt, daß die Säuren der allgemeinen Formel

(D