Verfahren zur Herstellung von monound bis-quaternären Ammoniumverbindungen von Conessinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer als Muskelentspannungsmittel wirksamer mono- und bis-quaternären Ammoniumderivate.
Zur Bewirkung der Muskelentspannung, zum Beispiel während chirurgischer Operationen ist bereits eine Anzahl von Produkten bekannt, die zu vier verschiedenen Gruppen gehören.
Die Gruppe I umfasst Substanzen mit depolarisierenden Eigenschaften, wie zum Beispiel Succinylcholin, Cholinesterase-Inhibotoren sind keine Antagonisten für sie. Die Wirkung von Succinylcholin wird durch Cholinesterase-Inhibierung sogar verlängert. Die Aufhebung der Wirkung findet normalerweise im Plasma statt unter der Wirkung von Pseudocholinesterase.
Produkte der Gruppe II sind mitwirkende Antagonisten von Acetylcholin. Hierzu gehören unter anderen D-Tubocurarin und Gallamin. Ihrer Wirksamkeit wird wiederum durch Cholinesterase-Inhibitoren entgegengewirkt.
Die Gruppe III umfasst nichtmitwirkend aktive Verbindungen, wie Dioxahexadecaniumbromid. Hier wiederum sind Cholinesterase- Inhibitoren nicht antagonistisch wirksam.
Produkte der Gruppe IV inhibieren die Synthese von Acetylcholin, z.B. Hemicholinia. Cholinesterase Inhibitoren besitzen einen antaganistischen Einfluss. Stoffe der Gruppe IV können jedoch leicht von denen der Gruppe II unterschieden werden, unter anderem durch die Verschiedenheit der Geschwindigkeit, mit der die Blockierung einsetzt.
Endlich gibt es Stoffe, die gemischte Eigenschaften besitzen, wie zum Beispiel Decamethoniumsalze, die Eigenschaften der Stoffe der Gruppe I und III besitzen.
Ein peripher wirkendes Muskelentspannungsmittel muss unter anderen folgenden Bedingungen genügen. Die Blockierung soll rasch und vollständig sein; wenn die Wirkung nicht rasch und spontan verschwindet, so soll es einen Antagonisten geben, und zwar in diesem Falle einen Cholinesterase-Inhibitor; wenn möglich, soll ein weiter Bereich zwischen der Dosis bestehen, die gerade die Atmungsmuskeln paralysiert und der kleinsten Dose, die erforderlich ist, um die anderen gestreiften Muskeln vollständig zu paralysieren; endlich soll ein solcher Stoff keine schädlichen Nebenwirkungen haben; so sollen Muskelschmerzen und ein unerwünschter Blutdruckabfall fehlen.
Keine der bisher bekannten Muskelentspannungsmit tel entsprechen allen diesen Forderungen vollständig.
Es wurde nun gefunden, dass als Muskelentspannungsmittel mono-und bis-quaternäre Ammonium-Verbindungen der allgemeinen Formeln:
EMI2.1
oder von in der 5(6)-Stellung oder in den 4(5)- und 6(7) -Stellungen eine Doppelbindung enthaltenden Derivaten davon, in welchen Formeln R1, R2 und R5 eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und eine -z- oder ss-Hydroxylgruppe oder die Oxogruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder araliphatische Gruppe, R, eine aliphatische oder araliphatische Gruppe und X'-) das Äquivalent eines Anions bedeuten, ausserordentlich geeignet sind.
Die oben definierten Verbindungen gehören alle dem Typ der Gruppe II der Muskelentspannungsmittel an.
Sie sind also mitwirkende Antagonisten von Acetylcholin und ihrer Wirksamkeit kann durch Cholinesterase-Inhibitoren entgegengewirkt werden. Die Inhibition der motorischen Nervenendplatte setzt sehr rasch ein; die Geschwindigkeit ihres spontanen Verschwindens variiert je nach den Substituenten. Das ist von besonderer Bedeutung, da dann der Überwacher seine Wahl für jeden individuellen Fall aus einer Serie von Stoffen mit einem sehr kurzen bis zu einem verlängerten Wirkungsbereich treffen kann. Auch kann der Überwacher wenn nötig rasch die Wirkung eliminieren durch Verabreichung eines Antagonisten. Endlich ist der Bereich zwischen der Dosis, die die Atmungsmuskeln paralysiert, und der, die die anderen Muskeln paralysiert, sehr breit, während eine Einwirkung auf den Blutdruck völlig oder im wesentlichen fehlt.
Von besonderer Bedeutung ist 11 -Hydroxy-3fi-dime- thylamino-A5-conenin-bis-äthjodid, das keine Einwir kung auf den Blutdruck ausübt und eine sehr rasch einsetzende Wirkung aufweist, während die Geschwindigkeit, mit der die Inhibierung nachlässt oder verschwindet, verhältnismässig gering ist, und 3p-Dimethylamino- -5-conenin-mono-äthjodid, das eine geringe Erhöhung des Blutdruckes von kurzer Dauer bewirkt, während der Blockierungseffekt sehr rasch einsetzt und sehr rasch schwindet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen, mit der Ausnahme der bis-metho-Verbindungen des Conessins. Diese Verbindungen sind ausgeschlossen, da in Heilbronn, Dictionary of Organic Compounds, Bd. 2, Seite 730 die bis -metho-Jodide und die bis-Metho-sulfate des Conessins aufgeführt sind, jedoch ohne Erwähnung irgend einer pharmakalogischen Wirksamkeit. Die bis-Metho-verbindungen des Conessins zeigen einen geringeren Bereich zwischen der Dosis, die die Atmungsmuskeln paralysiert, und der Dosis, die die anderen Muskeln paralysiert, als die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die Herstellung der Verfahrensprodukte der obgenannten Formeln erfolgt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
EMI3.1
oder von in 5(6)-Stellung oder in 4(5)- und 6(7)-Stellung eine Doppelbindung aufweisenden Derivaten davon, mit einem Ester von aliphatischen oder araliphatischen Alkoholen mit starken Säuren, etwa aliphatische und araliphatische Ester von Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, wobei als besondere Beispiele Jodide und Bromide erwähnt sein mögen.
Die Reaktion der Quaternisierung wird in üblicher Weise durchgeführt zum Beispiel durch Erhitzen des Ausgangsmaterials, wie zum Beispiel Conessin oder eines Conessinderivats in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, Alkohole, Gemische von Alkoholen und Wasser, Benzol oder Aceton, zusammen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Beim Sieden in Acetonitril mit einer hinreichenden Menge eines der genannten Quaternisierungsmittel werden zunächst die bis-quaternären Ammoniumverbindungen erhalten, während in den anderen Lösungsmitteln Gemische von mono- und bis-quaternären Verbindungen entstehen.
Die mono-quaternären Verbindungen werden vorzugsweise erhalten durch Sieden in wasserfreiem oder 90%igem Äthylalkohol. In den meisten Fällen werden auf diese Weise Verbindungen mit einer quaternisierten 3-Dialkylaminogruppe erhalten. Eine Quaternisierung des Stickstoffs im Pyrrolidinring allein ist jedoch ausgeschlossen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können sowohl für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin verwendet werden.
Beispiel I 3,3-Dimethylamino-lloc-hydroxy-As-conenin-bis-äthjoblid
1,5 g 3,3-Dimethylamino-llo:-hydroxy-A6-conenin und 15 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 40 ml Acetonitril während 12 Stunden zum Rückflussieden erhitzt.
Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das kristallisierte Produkt abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck bei 450C getrocknet.
Ausbeute 2,2 g; Schmelzpunkt 292,5 bis 293,50C.
Nach der Umkristallisierung aus Methylalkohol beträgt der Schmelzpunkt 292-2930C.
Analyse:
Berechnet: C 49,12 H 7,31 J 37,13
Gefunden: C 49,34 H 7,13 J 37,02
49,21 7,10 37,12 I.R. (KBr): keine Absorptionsbanden für N-CH3 oder N+H.
Das entsprechende bis-Methojodid wird in analoger Weise hergestellt. Es schmilzt bei 296-2970C.
Beispiel 11 Conessin-bis-äth jod id
5 g Conessin und 40 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 100 ml Acetonitril unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 61/2 Stunden wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Produkt isoliert und in der im Beispiel I beschriebenen Weise gereinigt.
Ausbeute 5,4 g; Schmelzpunkt 288,5-2890C.
Analyse für C2SH60N2J:
Berechnet: C 50,30 N 4,19 H 7,49 J 38,02
Gefunden: C 50,25 H 7,41 N 4,20 J 38,20
50,05 7,48 4,24 38,12 I.R. (KBr): keine Absorptionsbanden für N-CH3 oder N+H.
Beispiel 111 Co?essin-monoätlejodid -hydrochlorid
5 g Conessin und 12 ml Äthyljodid (frisch destilliert) werden in 120 ml wasserfreiem Äthylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach drei Stunden Sieden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 30 ml von 50%igem Methylalkohol gelöst mit 2 ml 11 n Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das restliche Rohprodukt (5,9 g) wird in Methylalkohol gelöst; die Lösung wird filtriert. Zu dem Filtrat wird 1,2 ml Jodwasserstoffsäure (45%) zugegeben, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml konzentriert wird. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Methylalkohol gewaschen. Das Produkt wird dann einmal umkristallisiert aus Methylalkohol.
Ausbeute: 5,3 g; Schmelzpunkt 294,5-295,50C.
Analyse für C20H45M2J.HJ:
Berechnet: C 48,75 H 7,19 N 4,38 J 39,69
Gefunden: C 48,64 H 7,21 N 4,16 J 39,46
48,74 7,23 4,11 39,57
Für die I.R. und N.M.R.-Analysen werden 1 g des Hydrojodids in Connesin-mono-äthjodid (Schmelzpunkt 272-273 0Q umgewandelt.
Analyse für C2XHo5N2J:
Berechnet: C 60,94 H 8,79 N 5,48 J 24,80
Gefunden: C 60,85 H 8,73 N 5,40 J 24,88
60,83 8,75 5,48 24,81 LR. (KBr):
2755 cm-l (N-CH3) N.M.R. (CDCI): 8 =2.22 p.p.m. (3H von > N-CH3)
Beispiel IV Conessin-bis-allylbromid
10 g Conessin und 20 ml Allylbromid werden in 100 ml Acetonitril während 45 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann auf 0 C abgekühlt, wonach das kristallisierte Produkt abgesaugt und mit kaltem Acetonitril gewaschen wird.
Das Rohprodukt wird mehrere Male aus Methylalkohol-Aceton umkristallisiert. Ausbeute 8,3 g; Schmelzpunkt 270-2730C.
Analyse für C30H50N2Br2:
Berechnet: C 60,20 H 8,36 N 4,68 Br 26,76
Gefunden: C 59,90 H 8,41 N 4,61 Br 26,59
59,96 8,44 4,66 26,52 1. R. (KBr):
3080 cm-1 (CH2 von > C=CH2)
3014 cm-l (CH von > C=CH-)
1665 cm-l (C=C)
1649 cm-' (C=C) keine Absorption für N-CH3 N.M.R. (D,O): 8 = 2,92 p.p.m. (3H; N+-CH3)
3,0 [6H; N+(CH3)2] 3,9 - 4,0 (4H; multiplet; N+-CH2)
5,5 - 5,7 (3H; > C=CH-)
5,8 (4H; > C = CH2)
Beispiel V Conessin-mona-llylbromid hydrobromid
10 g Conessin und 4 ml Allylbromid werden in 150 ml 96% Äthanol 4 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck auf etwa 50 ml konzentriert.
Zu dieser Menge werden 50 ml Wasser und 2,5 ml einer 11 n Natriumhydroxydlösung zugegeben; das Gemisch wird mit Methylisobutylketon extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einer kleinen Menge Methylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung wird Bromwasserstoffsäure (37%) zugegeben, bis der pH-Wert 3 beträgt. Es wird dann Aceton zugegeben, wonach das Produkt kristallisiert.
Das Produkt wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wird mehrere Male aus Me thylalkohol - Aceton umkristallisiert. Ausbeute 4,15 g; Schmelzpunkt 263 -2660C.
Analyse für C21H43N3Br.HBr:
Berechnet: C 57,71 H 8,24 N 5,02 Br 28,67
Gefunden: C27,45 H8,31 N4,80 Br28,72
57,84 8,22 4,94 28,30
Für die I.R. und N.M.R. Analyse werden 300mg des HBr-Salzes in Conessin-mono-allylbromid umgewandelt.
I.R. (KBr):
3070 cm-1 (CH2 von > C=CH2)
3020 cm-1 (CH von > C=CH-)
2878 cm¯1 (N-CH3) 1665 cm-1 (C=C)
1640 cm-1 (C=C) N.M.R. (D.O): = = 2,19 p.p.m. (3H; > N-CH3)
3,2 p.p.m. [611; N+(CH3)21
5,67 p.p.m. (1H; > C=CH) 5,82p.p.m. (1H; > C=CH-)
6,2 p.p.m. (2H; > C=CH2)
Beispiel VI
Conessin-bis-benzylbromid
10 g Conessin und 25 ml Benzylbromid werden wäh- rend 31/2 Stunden unter Rückflusskühlung in 100 ml Acetonitril zum Sieden erhitzt, wonach das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Der Rückstand wird in verdünnter Schwefelsäure (1 n) gelöst und die Lösung mit Heptan ausgeschüttelt, um den Überschuss von Benzylbromid zu entfernen. Die Lösung wird danach basisch gemacht und mit Methylisobutylketon extrahiert, wobei nichtumgesetztes Conessin und etwa gebildetes Conessinbromid extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand (bestsehend aus Na2SOi und Conessin -bis-benzylbromid) mit wasserfreiem Äthylalkohol gerührt. Die so erhaltene Suspension wird durch eine kurze Aluminiumoxyd-Säule filtriert. Die Säule wird mit wasserfreiem Äthylalkohol ausgewaschen, bis kein Conessin -bis-benzylbromid in dem Filtrat zugegen ist. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrere Male aus Methylalkohol-Methylisobutylketon umkristallisiert.
Ausbeute 8,4 g; Schmelzpunkt 235-2370C.
Analyse für C38Hs4N2Br2
Berechnet: C 65,33 H 7,74 N 4,01 Br 22,92
Gefunden: C 65,36 H 7,69 N 3,93 Br 22,71
65,15 7,79 4,02 22,85 I.R. (KBr): keine Absorption für N-CH3
1700 cm-1, 1620cm-1, 1580 cm-1, 1450 cm-1 (Phe nyl-Absorption), 745 cm-1 und 705 cm-1 (mono-.
substituiertes Benzol) N.M.R. (DO):
8 = 2,99 p.p.m. [9H; N+(CH3)2 und N+-CII3]
7.54 p.p.m.
7,60 p.p.m.
(10H; zwei Phenylgruppen)
Beispiel V11 Conessin -monohenzylbromid-hydrobronrid
10 g Conessin und 6 ml Benzylbromid werden in 150 ml 96%igem Äthylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 61/2 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird in 1 n Schwefelsäure gelöst und die Lösung zur Entfernung des überschusses an Benzylbromid mit Heptan ausgeschüttelt. Die saure Lösung wird danach basisch gemacht und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Methylalkohol gelöst. Es wird Bromwasserstoffsäure (37%) zugegeben, bis der pH-Wert 3 ist, und dann Äther, bis die Lösung trübe wird. Das Produkt lässt man dann bei 0 C kristallisieren. Das kristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute 8,6 g. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus Methanol-Äther beträgt der Schmelzpunkt 2582600C.
Analyse für C5lH4TN2Br.HBr:
Berechnet: C61,18 H7,89 N4,61 Br26,32
Gefunden: C 60,84 H 8,04 N 4,66 Br 25,95
60,92 8,05 4,57 26,14 I.R. (KBr): 3060 cm-1, 3030cm-1 und 3015cm-1 (C-H des
Phenyl)
2620 cm-1, 2549 cm-1 und 2520 -1 (N+H)
1583 cm-1 und 1450 cm-1 (C=C des Phenyl)
745 cm-1 und 703 cm-1 (monosubstituiertes Benzol) N.M.R. (D20): 3 = 2,86 p.p.m. (3H; N+-CH3)
3,02 p.p.m. [6H; N+(CHs)2] 5,60p.p.m. (1H; > C=CH-)
7,58 p.p.m. (5H;
Phenyl)
Beispiel V111
Conessin-monocydohexylnzethobromid
5 g Conessin und 80 ml Cyclohexylmethylbromid werden in 60 ml Acetonitril und 20 ml wasserfreiem Äthylalkohol mit Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 48 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 C gehalten.
Die so gebildete Ausfällung wird dann abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausfällung besteht im wesentlichen aus Conessinhydrobromid.
Zu dem Filtrat wird Wasser zugegeben und nach Ansäuern auf pH 3 wird das Gemisch mehrere Male mit Heptan extrahiert.
Die wässrige Schicht wird dann mit Natriumhydroxydlösung auf pH 10 gebracht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Hilfe einer Aluminiumoxyd-Säule gereinigt.
Die Ausbeute an Conessin-monocyclohexyl-methobromid beträgt 1,3 g, Schmelzpunkt 265-2670C. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 270,5-2730C.
Analyse für C3lH53N2Br:
Berechnet: C 69,79 H 9,94 N 5,25 Br 15,00
Gefunden: C 69 69 H 9,63 N 5,12 Br 15,48
69,75 9,62 5,07 15,35 I.R. (KBr):
2775 cm-l (N-CH5) N.M.R. (C2D6SO): 3 = 2,10 p.p.m. (3H; > N-CHs)
3,04 p.p.m. [6H; -N+(CII5)21
Beispiel IX
3ss-Dimethylamino-7ss-hydroxy-#5-connenin-bis- -methjodid
400 mg 3P-Dimethylamino-7B-hydroxy-b5-conenin und 2 ml Methyljodid (frisch destilliert) werden in 20 ml Methylalkohol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.
Nach 2 Stunden wird die Reaktion abgebrochen und das Gemisch unter vermindertem Druck abgedampft.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gemacht und mit Methylisobutylketon ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mehrere Male aus Methylalkohol-Methylisobutylketon umkristallisiert.
Ausbeute an 3ss-Dimethylamino-7ss-hydroxy-#5-cone- nin-bis-methjodid 320 mg. Schmelzpunkt 294-2960C.
Analyse für C26H46NeOJ2:
Berechnet: C 47,56 H 7,01 N 4,26 J 38,71
Gefunden: C47,40 H7,10 N4,15 J38,53
47,33 7,14 4,20 38,44 I.R. (KBr): keine Absorption für N-CH3 oder N'+'H
Die entsprechende 7,o-Hydroxy-Verbindung wird in analoger Weise hergestellt (Schmelzpunkt etwa 2300C).
Beispiel X 3p-Dimethylamino-A; 6-conudienin-bis-methjodid
400 mg 3p-Dimethylamino-A6-conadienin (J. Chem.
Soc. 1957, 4979) werden in der in Beispiel IX beschrie benen Weise mit 2 ml Methyljodid umgesetzt. Erhalten werden 474 mg 3ss-Dimethylamino-#4,6-conadienin-bis- -methjodid mit einem Schmelzpunkt von 214,5 - 2l50C.
Analyse für C26H44N2J2:
Berechnet: C 48,90 H 6,90 N 4,39 J 39,81
Gefunden: C 48,63 H 7,02 N 4,28 J 38,91
48,71 7,09 4,23 39,03 I.R. (XBr): keine Absorption für N-CH3 oder N'+'H