DE1930827A1

DE1930827A1 - Neue Formamido-cycloalkanderivate

Info

Publication number: DE1930827A1
Application number: DE19691930827
Authority: DE
Inventors: Hideki Arima; Masaru Iwanami; Masahiro Kochiya; Kazuo Kubo; Murakami Dr Masuo; Kenji Sano
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-18
Publication date: 1970-01-08
Also published as: US3621058A; CH521949A; GB1273399A; FR2014315B1; FR2014315A1

Description

DR. WALTER NIELSCH Patentonwott

2 Hamburg 70 SdiioBsiraS· 112 Postfach 10?14 h 652 97 07

Yamanouchi Pharmaceutical Co. _s Ltd,^
Tokio (Japan) .

Neue Formamido-cycloalkanderivate

Diese Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, die ausgezeichnete Anaigetika sind. Genauer ausgedrückt betrifft sie neue Formamido-cycloalkanderivate der allgemeinen Formel

NHCHO

worin R- und Rg*gleich oder verschieden sind und jedtes ein Vfasserstoffatom oder ein geradkettiges oder versweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl₉ Butyl, Xsobutyl, Amyl und dergleichen und R,.ein geradkettiges oder versweigtkettiges Alkylradikal mit T bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet wie Methyl, Äthyl, Propyl_s Isopropyl, Butyl, Isobutyl₃ terW-Butyl, Amylj Hoxylj Octyl» Nonyl und dergleichen und wobei Eg und R, wahlweise an das gleiche Kohlenstoffatom in dem Gycloalkanring gebunden sind und η einen Wert von 1 bis 2 besitzt.

Bisher sind eine große Anzahl von Verbindungen als Analgetika benutst worden. Jeöoch liegt ein noch nicht gelöstes Problem auf diesem Gebiet vor, da viele Verbindungen einen starken

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schmerzlindernden Effekt bewirken wie die narkotischen Analgeti- _; ka; häufig besitzen sie jedoch andererseits eine große Toxizität oder lösen die Gefahr der Gewöhnung aus.

Es wurde nun gefunden, daß Formamidocycloalkanderivate der Formel (I) dieser Erfindung eine starke analgetische Aktivität besitzen und trotzdem gering toxisch sind.

Als Beispiele für Verbindungen dieser Erfindung können die folgenden genannt werden: trans-i-Formamido-k-roethylcyclohexan, cis-1-Formamido~4-methylcyclohexan., T-Formamide-3-methylcycloheptan, i-Formamido-4-methylcycloheptan, 4-Äthyl-1-formamide·** cycloheptan, 1-Formamido-4-(t-methylpropyl)cyclohexan, 1-Formamido-4-(1-methylbutyl)cyclohexan, t-Formamido-4-nonylcyclohexan, 1-Formamido-4,4~dimethylcyclohexan, 1-Formamido-4,5-dimethylcycloheptan, 1-Formamido-2_l4_t6-trimethylcyclohexan und dergleichen,

Die Verbindungen dieser Erfindung werden hergestellt durch Einführen der Formylgruppe in die Aminogruppe eines Cycloalkylaminderivates der Formel

3 (II),

worin R^₉ R₂, R^ und η die schon genannte Bedeutung besitzt.

Die Einführung der Formylgruppe kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, lieispielsweise durch Umsetzen .eines Ausgangsmaterials der Formel (H) mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäiareanhydrid bei Raumtemperatur oder

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unter mildem Erhitzen oder durch Umsetzen des Ausgangsmaterials mit Ameisensäure, Ameisensäureester oder Formamid unter Erhitzen oder durch Umsetzen des Ausgangsmaterials mit Chloral zuerst bei Räumtemperatur und dann unter Erhitzen·

Das Formylierungsmittel wird in einer etwa annähernd äquimolaren Menge zu der Ausgangsverbindung der Formel (II) eingesetzt; einige Formylierungsmittel, welche auch als Lösungsmittel dienen können,wie Ameisensäure, können im Überschuß verwendet werden.

Das gebildete Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche chemische Methoden abgetrennt und aufgearbeitet werden wie Konzentration, Destillation,¹Säulenchromatographie,, Um-ri kristallisation und dergleichen. ,

Ausführungsformen für die Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden später ,durch, die Beispiele verdeutlicht werden.

Die CycloalkylaminderivaUe der Formel (II), welche als Ausganjgsmaterial zur Anfertigung der Formamido-cycloalkane dieser Erfindung verwendet werden, sind ebenfalls neu, ausgenommen die beiden Verbindungen trans-it-Methylcyclohexylamin und cis-4- " Methylcyclohexylamin. Sie können aus den entsprechenden Alkanonoximderivaten durch ein hrerkömmliches Reduktionsverfahren wie die Reduktion mit metallischem Natrium, Raney-Nickel und dergleichen, hergestellt werden.

Arbeitsverfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien dieser Erfindung werden später durch Verfahrensbeispiele erläutert werden»

Um den durch die Verbindungen dieser Erfindung erzielten technischen Fortschritt nachzuweisen, wurden Vergleichsteste in Bezug auf die anaiget is ehe;. Aktivität zwischen den Verbindungen dieser Erfindung und bekannten analgetischen Verbindungen, nämlich Sulpyrin (Natriummethylamino-antipyrin-methansulfonat) und Formamido-cyclohexan vorgenommen.

^Ä~"12717S8,

Versuchsdurchführung: .

Der Test wurde gemäß dem durch R. Koster und Mitarbeiter (Fed. Prcc. J.6, 412 (1959)) beschriebenen Verfahren ausgeführt.

Die Salzlösung, die eine zu testende Verbindung in einer vorge-" schriebenen Konzentration enthielt, wurde subkutan einer Gruppe von acht männlichen Mäusen (DD-Stamm mit Gewichten zwischen 14 und 20 g) in einer Menge von 10 ml pro 1 kg Körpergewicht verab.-folgt·. In der Kontrollgruppe von acht Mäusen wurden 10 ml der einfachen Salzlösung in einer analogen Weise injiziert. Bei 45 und 90 Minuten nach der Verabreichung wurde 0,6$ige wäßrige Essigsäurelösung intraperitoneal jeder Maus der Testgruppe und der Kontrollgruppe in einer Menge von 10 ml pro 1 kg Körpergewicht injiziert. Dann wurde die Zahl der Bewegungen (Versuche ' beim Beugen und Strecken der Unterschenkel) während des Zeitabschnittes von zwanzig Minuten nach jeder intreperitonealen Injektion gezählt. Die Reduktionsgröße ($)· der Bewegungenwurde j| nach dem folgenden Ansatz berechnet:

Differenz in der Zahl der Bewegungen zwischen der Testgruppe und der Kqntrollgruppe .

(Mittelwert von acht Mäusen für jede Gruppe)

— _ . _ : χ 100

Anzahl der Bewegungen in der Kontrollgruppe (Mittelhart von acht- Mäusen)

Die erhaltenen Werte werden in der Tabelle 1 wiedergegeben

H^27 ί-7K'g

193082

- 5 -Tabelle I

Geprüfte Verbindung	Dosis	Herabsetzung3zahl der Bewegungen	nach 90 Min	Bemerkungen I	Verbindung von Beispiel 1
	(ingAs)	nach 45 Min·	72,8	(	Verbindung von Beispiel 2
Prans-1-formamido- φ-methylcyclohexan	5,8	74,0	65,8	. Verbindung voh Beispiel 3
Cis-1 ~formamido-4- nethylcyclohexan	5,8	30,0	70,0	Verbindung von Beispiel 4
-IOrmainido-3-niethyl- jyoloheptan	6,3	42,5	59,5	Verbindung von Beispiel 10
I -Formamido-^-inethyl- >yclcheptan . ■	6,3	75,5	60,0	bekanntes Analgetikixn
η -Pormajaldo-2,4,6- jbrimethylcyolrfiexan	6,9	79,5	5,8	bekannte Verbindung
Bulpyrin	28,3	19,2	18,0
Fonnaniido— pyclohexan	10,3	15,0

Es ist aus der Tabelle I ersichtlich, daß der analgetische Effekt der Verbindungen dieser Erfindung ausgezeichnet ist.

Die Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung wurde in Gruppen von 7 Mäusen (männliche Mäuse DD-Stamm mit einem Körpergewicht von 14 bis 20 g) durch subkutane Injektion jeder Maus festgestellt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle II wiedergegeben·

Tabelle II

Geprüfte Verbindung I M.L.D. (mg/kg)

L.D. 50 (mg/kg)

Bemerkungen

Irans^-niethylcyclohexyl· amin-Hydrochlorid

ürans-1-formamido-4-methyl-cyclohexan

154 260

220 372

lusgangsverbindung Ln Beispiel 1

iTerbindung des Beispiels 1

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Die Verbindungen dieser Erfindung können oral verabreicht werden in zubereiteter Form, beispielsweise von Tabletten, Pulver, Kapseln und dergleichen oder parenteral (intramuskulär oder subkutan) als Zubereitung in der Form von Injektionen. Für die orale Verabreichung werden enterische Überzugszubereitungen bevorzugt.

Die klinische Dosis der Verbindungen dieser Erfindung für Erwachsene liegt üblicherweise in dem Bereich von 0,09 bis 1,6 g pro Tag bei oraler Verabreichung und von 0,03 bis 0,0 g pro Tag bei parenteraler Verabreichung. Die tägliche Dosis wird in geeigneten Abständen verabreicht und wird hierbei in zwei oder drei Gaben unterteilt» Die Dosis kann in Abhängigkeit vom Alter und dem physischen Zustand des Patienten erfolgen.

Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Vorprodukt 1

In 20Q ml Äthanol werden 16,5 g 4-(1 -Methylpropyl)cyclohexanonoxim aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung werden allmählich 26 g metallisches Natrium unter Rückfluß zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch mit 1Obiger wäßriger Chlorv/asser stoff lösung angesäuert. Dann wurde unter vermindertem Druck das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal mit je 20 ml Äther extrahiert und dann wurde die wäßrige Schicht stark alkalisch mit 2C$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt und dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand im Vakuum aodestilliert, wodurch Ö g 4-(1 -Methylpropyl )cyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 103 bis 105° C bei 1$ mm Hg erhalten wurden. .

Das Produkt kann in sein hydrochlorwasserstoffsaures Salz mit

>n 272 bis 275° <

9098 82/175 8

einem Schmelzpunkt von 272 bis 275° C durch Behandlung mit

methanolischer Chlorwasserstoffsäure überführt werden. Element ar analyse als C, QH₂₂NCl '

C [%) H if) N (Jt)

Berechnet: -53,7-0 11,00 i.. 3,56

Gefunden: . 50,34 10,94 3,59

Vorprodukt 2

In 200 ml Äthanol wurden 6,3 g 4-Äthylcycloheptanonoxim aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung werden allmählich 16 g metallisches Natrium unter Rückfluß zugefügt» Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 10biger wäßriger Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde zweimal mit je 20 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde stark alkalisch mit 20$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung eingestellt und dann dreimal mit Äther extrahiert* Die Extrakte wurden miteinander kombiniert und mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers unter vermindertem Druck wurde der Rückstand überdestilliert. Hierdurch wurden 4_f3 g 4-Äthylcyclcheptylamin mit einem Siedepunkt von 200 bis 202° C bei 1Ö mm Hg erhalten. Das Produkt kann in sein phosphorsaures Salz mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 141° C durch Behandlung mit methanolischer Phosphorsäure überführt werden. __... ,-_,. · .

Elementaranalyse als CqH₂₂NPO, - . .

Berechnet: Gefunden:

Vorprodukt 3

Das Verfahren,' das'vorstehend bei der Herstellung des Vorproduktes 2 beschrieben worden, ist, wurde unter Verwendung von 6,2 g 3-Methylcycloheptanonoxim _t 150 ml Äthanol und 12g metallischem Katriura""wfpderiiolt „ wodurch 3_S4 g ''3«-Met'hy3 cycloheptylarnin mit ■ i SiS'kt i&^ C bi IÜ'i H il Ι

ce	,13	H	,27	N	(%
45	,21	9	,37	5	,35
45	9	5	,39

einem SieSepMi'kt- --cn i&j^ C: bei 'IÜ'rim Hg

- β - ■

Produkt kann weiter in sein phosphorsaures Salz mit einem "Schmelzpunkt von 16O° C überführt werden. Elementaranalyse als CgH₂₀NPO,

Berechnet: 42,66 0,95 6,22

Gefunden: 42,92 9,00 6,32

Vorprodukt 4

Das Verfahren, welches bei der Herstellung des Vorproduktes 2 beschrieben worden ist, wurde unter Verwendung von 2 g 4,4-Dimethyl cyclohexanonoxim, 40 ml Jithancl und 5 g metallischem Natrium durchgeführt. Hierdurch wurden 0,6 g 4,4-Dimethylcyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 66 bis 69° C bei 20 mm Hg erhalten. Das Produkt kann weiter in sein chlorwasserstoff saures Salz mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 200°, C überführt werden. - -

Elementaranalys e als CgH.gNCl

C (#) H ($) N (fo)

Berechnet: 62,64 11,56 7j3O

Gefunden: 62,51 11,63 7,26

" Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen, ohne diese jedoch hierdurch zu beschränken.

Beispiel 1

In einem Gemisch aus 10,0 g Ö5$iger Ameisensäure und 20,4 g Essigsäureanhydrid wurden 5 g trans-4-Methylcyclohexylamin-Hydrochlorid aufgelöst und zu der erhaltenen Lösung 2,3 g Natriumformiat zugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei 40 bis 50° C durchgeführt, wobei Natriumchlorid ausfiel. Das ■· Natriumchlorid wurde durch Filtration abgetrennt und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und weiter im •Vakuum abdestilliert, wodurch 3,6 g trans-i-Formamido-4-methyl-.' cyclohexan mit einem Siedepunkt von 155 bis 156° C bei 20 mm

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Hg erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 76,3$. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt. Die Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 53 bis 55° C.
Elementaranalyse als CgR. JlO

Berechnet: 63,04 '. 10,71 9,92

Gefunden: 63,17 10,73 9,33

Beispiel 2

In einem Gemisch von 2,2 g 35$iger Ameisensäure und 4,1 g Essigsäureanhydrid wurden 1,0g cis-4-Methylcyclohexylamin- . Hydrochlorid aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden , 0,5 g Natriumformiat zugefügt. Dac so gebildete Gemisch wurde für eine Stunde bei 40 bis 50° C gerührt, wodurch Natriumchlorid ausfiel. Die Niederschläge wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Es wurden hierdurch 0,75 g cis-1-Formamido-4-'niethylcyclohexan mit einem Siedepunkt von 152° C bei 21 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug

79,5$. .

Elementaranalyse als CgH.^NO

C (ft)

Berechnet: 63,04

Gefunden: 63,22

Beispiel 3

In ein Gemisch aus 2 g 93$iger Ameisensäure und 4»0 g Essigsäur eanhydr id wurden 1,3 g 3-Methylcycloheptylaminphosphat aufgelöst. In die erhaltene Lösung wurden 1,1 g Natrlumformiat zugefügt» Das so gebildete Gemisch wurde eine Stünde*ei 45 bis 50° C stehen gelassen· Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Danach wurde im Vakuum weiter abdestilliert, wodurch 1 _r05 g 1 -Formamido-3-niethylcycloheptan mit einem Siedepunkt von 174° S *ei 25 mb Hg

909882/175 8-

H	(Jt)	N	*()**
10	,71	9	,92
10	,62	9	,93.

₇N0	W	H(	,04	N	(%)
C	,63 .	11	,14	9	,02
69	,53	U		9	,07
69

erhalten wurde. Ausbeute:
Elementaranalyse als C₀H₁

Berechnet: Gefunden:

Beispiel 4

In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 4,0 g Essigsäur eanhydrid wurden 1,2 g 4-Methylcycloheptylaminphosphat aufgelöst . Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,75 g Natriumfor-■ ■ miat zugefügt. Die so gebildete Mischung wurde für eine Stunde bei 45 bis 50° C gerührt. Das ^Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Dfuck eingeengt. Danach wurde im Vakuum abdestilliert, wodurch 0,6 g 1 "Formamido-4-methylcycloheptan mit einem Siedepunkt von 174° C bei 22 mm Hg erhalten wurde.n. Die Ausbeute

C (J6)	H	W	N	,02
69,63	11	,04	9	,SO
69,65	11	,14	9

betrug
Elementaranalyse als

Berechnet: Gefunden:

Beispiel 5

Tn einer Mischung aus 2,0 g 9Ö$iger Ameisensäure und 4,0 g Essigsäureanhydrid wurden" 2,0 g 4-Ä'thyl cycloheptylaminphosphat aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden JJ₁Og Natriumformiat zugefügt. Das so gebildete Gemisch wurde für eine Stunde bei 45 bis 50 C 'gerührt. Das Reaktionsgemische wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurde weiter unter Vakuum abdestilliert, wodurch 1,1 g 4-Äthyl-1-formamido-cycloheptan mit einem Siedepunkt von 1.64° C bei 7 mm Hg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug

909882/1758

193082t

C (*)	H	W	N	,27
70,96	1	1,31	8	,32
70,86	1	1j30	8

- 11 Elementaranalyse als C. «Η.«NO

Berechnet:
Gefunden:

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,1 g trans-4-Methylcyclohexylamin und 6,0 g 85$iger Ameisensäure wurde für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Drück eingeengt und dann unter Vakuum abdestilliert. Hierdurch wurden T₁I g trans-1-Formamido-4-methylcyclohexan mit einem Siedepunkt von 155° C bei 20 mm Hg erhalten· Die Ausbeute betrug 80$.

Beispiel 7

1,4 g 4-Äthylcycloheptylamin und 2,2 g Äthylfcrmiat wurden für

4 Stunden auf 100 bis 120° C in einem zugeschmolaene?' Rohr erhitzt. Nach dem Abkühlen.wurde das Reaktionsgemisch unäer vermindertem Druck eingeengt. Dann wurde unter Vakuum abdestilliert j wodurch 1,4 g 4-A'thyl-i-formamido-cycloheptan mit einem Siedepunkt von I64⁰ C'tei 7 mm Hg erhalten wurden. Die Ausbeute betrug

Beispiel

In 10 ml Chloroform wurden 3,4 g trans-4-Methylcyclohexylamin aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 4,4 g Chloral tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugefügt. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann für 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und danach unter Vakuum abdestilliert, wodurch 3,4 g trans-1-Formamido-4-methylcyclohexan mit einem Siedepunkt von 156° C bei 20 mm Hg erhalten wurde. Die Ausbeute betrug

9Q9882/i17S8

Beispiel 9

In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 5 g Essigsäure anhydr id wurden 2,0 g 4-(1-Methylpropyl)cyclohexylamin-Hydrochlorid aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 0,9 g Natriumformiat zugefügt. Das so gebildete Gemisch wurde für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei Natriumchlorid sich abschied. Die Abscheidungen wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und weiter unter Vakuum abdestilliert» Es wurden 1,5 g 1-Formamido-4-(1- W Methylpropyl)cyclohexan mit einem Siedepunkt von 101 bis 102° C bei 5 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 70,2$. Elementaranalyse als C..H,

Berechnet: Gefunden:

Beispiel 10

In einem Gemisch aus 2,0 g 9#$iger Ameisensäure und 5,0 g Essigsäureanhydrid wurden 1 ,4 g 2_e 4,. o-Trimethylcyclohexylamin aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde für eine Stunde bei Raumtemparatur gerührt..Das Reaktionsgemisch wurde unter verminder- * tem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde aus Petroleumbenzin umkristallisiert« Es wurden 1,2 g 1-Formamido-2, 4, o-trimethyleyclohexan mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143° C erhalten« Die Ausbeute betrug 71$·
Elementaranalyse als C_1nH₁₀NO

C	W	H [%)	N	($
72	,οβ	11,55 .	7	,64
71	.09	11,30 .	7	,74

Berechnet: 70,96 11,31 3,27

Gefunden: 71,03 11,04 Ö>46

Beispiel 11

.In 4,6 g 9ß$iger Ameisensäure wurden 1 ,6 g 4,4~Di «tet-.hy ley el ohexylamin aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden 6,75 g Essigsäureanhydrid tropfenweise unter Rittu-en zugefügt· Nach

' 909882/1758

193Q8-22HT-

Durchrühren während drei Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und dann un-:· ter Vakuum abdestilliert. Es wurden 1,67 g 1-Formamido~4,4-dinethylcyclohexan mit einem Siedepunkt von 110 bis 114° C bei Ί mm Kg erhalten« Die Ausbeute betrug
Elementaranalyse als CqH-«NO

H	(*)	9,02
11	,04	β,99
10	197

Berechnet: ' 69,63

Gefunden: 69,54

Beispiel 12

In 20 ml eines Gemisches aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37,7 wurden 4,5 g 4-(i-Methylbutylh cyclohexylamin aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 40 bis 50° C für eine Stunde erhitzt. Dann wurden Ameisensäure und Essigsäu* reanhydrid unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde weiter unter Vakuum destilliert. Es wurden 4,7 g 1-Formamido-4~(i-methylbutyl)cyclohexan mit einem Siedepunkt von 120 bis 139° C bei 0,5 mm Hg erhalten. Die Ausbeute betrug 80,8$.

Elementaranalyse als C₁ «H,

c W	- H &)	N ($
73,04	11,75	7,10
73,11	11,72	7,28

Berechnet: Gefunden:

Beispiel 13

In 20 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37 _t 7 wurden 4,5 4-Nonylcyclohexylamin aufgelöst· Das Gemisch wurde bei 40 bis 50° C für eine Stunde gerührt und dann wurde die Ameisensäure und das Essigsäu*- reanhydrid unter vermindertem Druck abdestillierfc· Der so gebildete Rückstand wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Es wurden 4,4 S 1-Formämido-4-nonyleyclohexylamin mit einem Siedepunkt von 140 bis 105° C bei 0,5 mm Hg erhalten» Sie Ausbeute .

S09882/17 5-8 OWQWAl. tNSPECTED

-■ u -

betrug 05,7$.	I₃₁NO	H (fo)	ν α
Elementaranalyse als C-i^H	C (fo)	12,33 ·	5,53
	75,33	12,2i?	5:39
Berechnet:	75,91
Gefunden:
Beispiel 14

In 20 ml 5$iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurden 3 g 4>5-Dimethylcycloheptylaminmonophosphat aufgelöst. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei Räumtemparatur stehen gelassen und dann mit 20 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und der Äther wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so gebildete Rückstand wurde in 20 ml einer Mischung aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid im Volumenverhältnis 94,5 : 37,7 aufgelöst. Nach Rühren bei 40 bis 50° Q für eine Stunde wurde die Ameisensäure und das Essigsäureanhydrid aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde weiter unter Vakuum abdestilliert. Man erhielt 2 g 1-Formamido-4,5-dimethylcycloheptan mit einem Siedepunkt von 125 bis 130° C bei Ό ^ mm Hg. Die Ausbeute betrug 02,0$.
Elementaranalyse als C₁₂H₁

Berechnet: Gefunden:

Beispiel T

C (%>)	H	(fo)	Ii (fo)
70,96	11	,31	0,27
7O₀94	11	»30	8,05

Tabletten Formulierung;

trans-1 -FormaiBido-^Biethylcyclohexan . 1,5 g

mikrokristalline Cellulose 0,6 g

Stärke 0,3g

.Talkum 0,1 g

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Diese Formulierung gestattet 30 Tabletten herzustellen. Die Tabletten werden mit einer Tablettiervorrichtung mit einem 3,2 mm tiefen Tablettenpreßwerkzeug hergestellt. Sie können gemäß einem herkömmlichen Verfahren überzogen werden, falls es erwünscht ist.

Beispiel 16
Injektionen

In 100 ml Kochsalzlösung wurden 2 g trans-i-Formamido-4-methylcyclohexan aufgelöst und die erhaltene Lösung wurde aseptisch in 100 Ampullen abgefüllt und verschmolzen. Jede so hergestellte Ampulle enthält-20 mg der analgetisch aktiven Verbindung.

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Claims

DR. WALTER NlELSCH

Patentanwalt ,

2 Hamburg 70
SchioBstraBe 112 Postfach 10914 Patentansprüche; Fernruf: 652 97 07

T .) Formamido'rcycloalkanderivate der Formel

NHCHO

(D,

worin R. und Rp gleich oder verschieden sind und jedes von diesen ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und R^ ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und η einen Wert von T bis 2 hat.
2.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, worin' R-. und Rg jeweils Wasserstoffatome sind.
3.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R-j ein Wasser st off atom und R₂ ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
4.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R-. und Rg jedes von diesen ein geradkettiges oder verzweigtr kettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

909882/ 1758
5.) Die im Patentanspruch 1 beanspruchten Verbindungen, in denen R. ein Wasserstoffatom, R₂ ein geradkettiges oder verzweigt-, kettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und beide Rg und R^ an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind,
6.) Trans-i-formamido-4-methylcyclohexan.
7.) Cis~1~formamido-4-niethylcyclohexan.
Ö.) l-Formamido-3-methylcycloheptan.
9.) i-Formamido-4-methyloycloheptan.
10.) 4~Äthyl-1-formamidocycloheptan.
11.) 1-Formamido-4-(1-methylbutyl)cyclohexan.
12.) 1-Formamido-4-(1-methylpropyl)cyclohexan.
13.) i-Formamido-4-nonylcyclohexan.
14.) 1 -.Formamido-4,4-dimethylcyclohexan. ₄
15.) i-Formamido^fS-dimethylcycloheptan.
16.) 1-Formamido-2_l4»6-trimethyicyclohexan.
17.) Verfahren zur Herstellung von Formamido-cycloalkanderivaten mit der allgemeinen Formel

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- 1Ö -

NHCHO

worin R₁ und R₉ gleich oder verschieden.sind und jedes (R

1
R₂)

ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiges oder

verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl und dergleichen und R~ ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkylradikal mit 1 bis Kohlenstoffatomen bedeutet wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Octyl, Nonyl und dergleichen und wobei R₂ und R~ wahlweise an das gleiche Kohlenstoffatom in dem Cycloalkanring gebunden sind und η einen Wert von 1 bis 2 besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylgruppe in die Aminogruppe eines Cycloalkylaminderivates der Formel

H,

(II), "5
worin IL, R₂, R« und η die schon genannte Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden einführt.
18.) Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man die Formylgruppe durch Umsetzen des Cycloalkylaminderivates der Formel (II) mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid einführt.

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19·) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet,daß man die Formylgruppe durch Umsetzen des CycloalkylaminderJhrates der ,Formel (II) mit Ameisensäure, Ameisensäureester, Formamid oder Chloral einführt.
20.) Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man solche Cyclcalkylaminderivate der Formel (II) einsetzt, die aus den entsprechenden Alkanonoximderivaten durch Reduktion hergestellt werden.
21.) Verwendung der in den Patentansprüchen 1 bis l6 genannten Formamido- cycloalkanderivate als Anaigetikum für Mensch und Tier.
22.) Verwendung der im Patentanspruch 17 genannten Cycloalkylaminderivate der Formel (II) als Ausgangsmaterial für die Herstellung der in den Patentansprüchen 1 bis 16 genannten Formamido-cycloalkanderivate,

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