DE2003353B2 - Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Benzoylgruppe bedeutet, in Form des Racemats oder der optischen Isomeren, sowie die physiologisch verträglichen Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-aniinopropan mit Äthylenoxid umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Benzoylhaiogenid der allgemeinen Formel II

QH₅COX

(II)

Die Erfindung betrifft Phenylpropylaminoäthanolverbindungen gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen gemäß Anspruch 2 und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel gemäß Anspruch 3.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Veresterung mit dem racemischen, dem rechtsdrehenden oder dem linksdrehenden Aminoalkohol durchgeführt werden. Die Isomerentrennung kann entweder am 1 -(S-TrifluormethyM-chlorphenyl)-2-aminopropan, so daß man die optischen Isomeren als Ausgangsmaterialien einsetzen kann, oder an dem entsprechenden Alkanol erfolgen, d. h. nach erfolgter Äthoxylierung.

Die Trennung der optischen Isomeren läßt sich durch Behandlung der racemischen Verbindungen mit d-(—)-Dibcnzoylweinsäure durchführen, wobei man die linksdrehenden Isomeren erhält, und anschließend mit d-Camphersäure, wodurch man die rechtsdrehenden Isomeren erhält.

Die optischen Isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Trennung sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

unter Bildung des entsprechenden Derivats der allgemeinen Formel I, worin R eine Benzoylgruppe darstellt, verestert, und die jeweils erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihre optischen Isomeren aufspaltet bzw. sie gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Additionssalz mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen.

Als für die Herstellung dieser Additionssalze verwendbare Säuren lassen sich beispielsweise als anorganische Säuren Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder Sulfaminsäure, und aus der organischen Reihe Essig-, Propion-, Malein-, Fumar-, Wein-, Zitronen-, Oxal-, Methansulfon-, Benzoe- oder Anthranilsäure anführen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, wozu auf die nachstehenden pharmakologischen Untersuchungen hingewiesen wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen könne» auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften und ihrer geringen Toxizität als Appetitzügler, Analgetika, Kxampflöser oder Lipidstoffwechselregulatoren insbesondere zur Behandlung von Fettleibigkeit, Schmerzen und Epilepsie eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die Arzneimittel gemäß Anspruch 3.

Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen in Verbindung mit den üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien, wie beispielsweise destilliertes Wasser, Lactose, Talkum, Gummi arabicum, Magnesiumstearat oder Äthylcellulose verabreicht werden. Die nützliche Dosierung liegt bei oraler, rektaler oder parenteraler Verabreichung zwischen 10 und 200 mg.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

l-(3-Trifluormethyl-4-chIorphenyl)-2-[(/?-hydroxyäthyl)-amino]-propan

Cl

CH₂—CH — NH—(CH₂)₂-OH
CH₃

Zu 20 Gew.-Teilen 1 -p-Trifluormethyl^-chlorphenyl)-2-aminopropan werden 3 Gew.-Teile Äthylenoxid,

v, gelöst in 40 Gew.-Teilen 95%igem Äthanol, zugesetzt Die Mischung wird in einem Druckbehälter 2 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält so 10,2 Gew.-Teile

-,ο 1 -(S-Trifluormethyl^-chlorphenylJ^-K/S-hydroxyäthyl)-amino]-propan. Kp. bei 0,8 mbar 132-134⁰C; F.60-62⁰C. Das saure Fumarat schmilzt bei 132°C (Isopropanol).

Beispiel 2

l-(3-TrifluormethyI-4-chlorphenyl)-2-f(ß-benzoyloxyäthyl)-amino]-propan

Cl-C VCH₂-CH-NH-(CH₂J₂-O-C
CH, O

Zu einer Lösung von 4 Gew.-Teilen l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(/Miydroxyäthyl)-amino]-propan in 30 Gew.-Teilen Äthanol wird die theoretische Menge Chlorwasserstoff in Äther zugesetzt. Danach wird die

Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt Zum Rückstand werden 12 Gew.-Teile Benzoylchlorid gegeben und die erhaltene Lösung wird unter einem Stickstoffstrom auf 95 bis 100⁰C erhitzt, bis sich die theoretische Menge HCl entwickelt hat, was 20 Minuten erfordert Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in 100 Gew.-Teilen Äther aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und an der Luft getrocknet Man erhält so 5 Gew.-Teile des Hydrochloride von l-(3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl)-2-[(ß-benzoyloxyäthyl)-amino]-propaa F. 159— 160° C (Essigester).

Pharmakologische Untersuchungen

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindungen Fenfluramin und

Tabelle

Amphetamin wurden an der Maus bei intraperitonealer und oraler Verabreichung untersucht

Die appetitzügelnde Wirkung wurde an der Ratte untersucht

Die analgetische Wirksamkeit wurde an der Maus nach der Methode von H äff η e r [DMW 55(1929) 751] nachgewiesen.

Die Verminderung des Nebenhodenfetts wurde an der Ratte nach oraler Behandlung während 10 Tagen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg untersucht

Die neurologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindungen wurde ebenfalls an der Ratte untersucht

Die erhaltenen Untersuchungsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt

Verbindung	Toxizität	Appetit	Anal	Neben-	Neurologische Wirkung	beobachtete Wirkung auf das Verhalten
	DL50, Maus	zügelnde Wirkung	getische Wirkung	hodenfett- verminde-	Ratte Dosis
		DE50, Ratte	DE50, Maus	rung
				Ratte
	(mg/kg)	(mg/kg) p.o.	(mg/kg) i. p.	(%)	mg/kg p. 0.	keine
Beispiel 1	218 i.p.	3,2	25	55	20	keine
Beispiel 2	1000 p.o.	10	28	50	20	Verminderung:
Fenfluramin	71 i.p.	5,2			20	- der Motorik,
						- der Muskelkraft,
						- der Reflexe,
						- des Tonus
						Steigerung:
Amphetamin	13 i.p.	4,4			zwischen	— der Motorik,
					5 und 10	- der Aggressivität,
						- der Reflexe.
						Auftreten von Stereotypien.

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich weniger toxisch sind als die Vergleichssubstanzen Fenfluramin und Amphetamin, aber eine appetitzügelnde Wirkung der gleichen Größenordnung ausüben.

Andererseits zeigen die neurologischen Untersuchungen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keinerlei Wirkung auf das Verhalten der Tiere ausüben, während Fenfluramin bei der angewandten Behandlungsdosis offenbar eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt, während die Vergleichssubstanz Amphetamin eine stimulierende Wirkung hat.

4i Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen frei sind von einer Wirkung auf das Verhalten, ist für ihre therapeutische Anwendung als appetitzügelndes Mittel von besonderer Bedeutung, so daß sie diesbezüglich den bislang bekannten appetitzügelnden Mitteln

w erheblich überlegen sind.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate der allgemeinen Formel I

(D
CH₂-CH-NH-(CH₂J₂-OR

CH₃