DE2515548A1 - Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit guter Wirksamkeit gegen Herzarrhythmie. Gegenstand der Erfindung sind neue
quaternäre Ammoniumsalze von Dialkylaminoalkylderivaten von 2-Aminoindanen und ihre Herstellung.
Erkrankungen des Herzens im allgemeinen haben sehr nachteilige Begleiterscheinungen und ernsthafte Folgen, weshalb seit langem
ein großes Interesse an Mitteln besteht, die Wirkungen auf den Herzmuskel ausüben. Derzeit gibt es verschiedene Arnzeimittel,
die sich bei der Behandlung von Abweichungen des Herzschlags , und -Rhythmus vom Normalen als wertvoll erwiesen haben. Vermutlich
das derzeit beste dieser Mittel ist Chinidin, das seit 1921 in großem Umfang zur Behebung von Herzarrhtythmien bei Menschen
angewandt worden ist, obgleich bei seiner ständigen Verabreichung häufig nachteilige Nebenwirkungen, die sogar tödlich sein
können, auftreten. Propanolol ist ein ß-adrenergischer Blocker, der auch chinidinartige Wirkungen auf das Herz ausübt und in
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begrenztem Umfang zur Behebung von Herzrhythmusstörungen verwendet
worden ist. Seine Verwendung als Mittel gegen Rhythmusstörungen erfordert jedoch wegen seiner nachteiligen Nebenwirkungen
große Sorgfalt. Auch Procain, das seit 1936 zur Verfügung
steht, wurde in gewissem Umfang als Mittel gegen Arrhythmien eingesetzt, doch wird sein Wert durch seine kurze Wirkungszeit
und seine überwiegenden Wirkungen auf das Zentralnervensystem begrenzt. Procainamid hat sich in pharmakologischer Hinsicht
als prokainähnlich erwiesen, wobei es gegenüber Prokain den
Vorteil hat, daß seine Wirkung langer anhält und es ein günstigeres
Verhältnis zwischen Herzwirkung und Wirkung auf das Zentralnervensystem zeigt. In neuerer Zeit wird Lidocain als Mittel
bei Rhythmusstorungen, insbesondere bei der Behandlung akuter
Anfälle von Ventriculararrhthythmien, wie sie bei Herzoperationen oder Herzinfarkten auftreten, in weitem Umfang angewandt. Die
Lidocainanwendung kann jedoch gleichfalls Nebenwirkungen haben, die sich als Krämpfe äußern.
Der Herstellung und Prüfung von natürlich vorkommenden und synthetischen Verbindungen mit Wirkungen auf Herzleistung und
-rhythmus ist eine recht umfangreichen Forschung gewidmet worden. Neuere Untersuchungen haben zur Synthese einer Reihe
von 2-Aminoindanderivaten geführt, die eine gute Wirkung bei
Rhytmusstörungen zeigen. Besonders einige Ν,Ν-Dialkyl-N'-phenyl-N'-2-indanyl-alkylendiamine
haben sich als verheißungsvolle pharmakologische Mittel erwiesen, die sich als Lokalanästhetika und
zur Behebung von Herzrhythmusstörungen eignen. Diese Verbindungen sind in CA-PS 910 907 im einzelnen erläutert. Unter diesen
Verbindungen hat N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan besondere
Bedeutung zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen erlangt.
Mehrere dieser 2-Aminoindanderivate sind zwar ausgezeichnete Mittel gegen Rhythmusstörungen, doch wird ihre dauernde Anwendung
in bestimmmten Fällen von Nebenwirkungen begleitet, die häufig unerwünscht sind.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei Rhythmusstörungen zeigen.
Hierbei handelt es sich um quaternäre Ammoniumsalze der bekannten substituierten Aminoalkylderivate von 2-Aminoindanen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von quaternären
Ammoniumsalzen von Aminen, die bessere Eigenschaften als die Ausgangsamine zeigen, zum Beispiel langer anhaltende
Wirkung, verminderte Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, andere Löslichkeitseigenschaften und andere mehr.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin bedeuten:
η die Zahl 2 oder 3,
R1 und R2 entweder gleiche oder verschiedene Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring,
R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethy!gruppe
oder Chlor,
X ein pharmazeutisch annehmbares Anion.
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Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und Isobutyl.
Beispiele für Alkenylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen, wie Äthenyl,
2-Propenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Methyl-2-butenyl,
3-Pentenyl und 1,i-Dimethyl-2-propenyl.
Das mit dem endständigen Ammoniumstickstoffatom verbundene Anion X kann ein anorganisches oder ein organisches sein.
Wie dieses Anion im einzelnen beschaffen ist, ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung; das gebidete quaternäre Salz
muß jedoch pharmazeutisch annehmbar und für Warmblüter praktisch untoxisch sein. Die pharmazeutisch annehmbare Salze
bildenden Anionen sind allgemein bekannt und umfassen beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Hydroxid, Lactat,
Sulfat und Nitrat. Auch Alkylsulfate sowie Alkyl- und Arylsulfonate,
zum Beispiel Methansulfat, Methansulfonat und Benzolsulfonat kommen als Anionen in Betracht.
Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für die erfindungsgemäßen
quaternären Ammoniumsalze:
Diäthylmethyl-3/N- (2-indanyl) anilino/propylammoniumjodid;
Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl) -3-methylanilino/prqpy!ammoniumnitrat
;
Allylmethylpropyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoriiumbromid;
Methyl-3/N- (2-indanyl) anilino/propylpiperidiniummethansulf at ;
n-Butyi-3/N-(2-indanyl)-2-chloranilino/propylpyrrolidiniumnitrat;
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Allyläthylpropyl-3/N- (2-indanyl) anilino/propylarnitioniumäthylsulfonat;
Diäthyl-3-butenyl-3 /N- (2-indanyl) anilino/propylainmoniumjodid;
Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumchlorid;
Diäthyl-5-hexenyl-3/N-(2-indanyl)-4-trifluormethylanilino/-propylammoniumjodid;
Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniummethansulfat;
Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)-4-methoxyanilino/propylammoniumacetat;
Diisopropylmethyl-3/N-(2-indanyl)-S-methylanilinoZ-propylammoniumbromid;
Äthyl-3/N-(2-indanyl)-anilino/propylmorpholiniumjodid;
Diäthylisopropyl-3/^N- (2-indanyl) -anilino/propylainmoniumhydroxid;
Äthylmethylpropyl-2/N-(2-indanyl)anilino/äthylammoniumacetat;
Diäthylmethyl-2/N-(2-indanyl)aninilo/äthylammoniumjodid;
Tri-n-propyl-2/N-(2-indanyl)anilino/äthylammoniumbenzolsulfonat.
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Die neuen quaternären Ammoniumsalze der Formel I werden
durch. Umsetzung einer Verbindung der Formel
N (CHn)_ Z (II),
worin η und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit
(a) einem Alkylierungsmittel, wenn Z einen Rest der Formel
-Nt
(III) ,
worin R1 und R» die oben angegebenen Bedeutungen haben,
bedeutet, oder
(b) einem tertiären Amin, wenn Z Halogen bedeutet, hergestellt,
Die neuen quaternären Ammoniumsalze der Formel I werden im allgemeinen durch Kondensation eines Alkylierungsmittels
mit einem N,N-Dialkyl-N'-phenyl-N·-2-indanyl-alkylendiamin,
d. h. einer Verbindung der Formel II, in der Z die Gruppe
ist, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hergestellt. Die Quaternisierung kann durch Umsetzung mit einer Reihe verschiedener Alkylierungsmittel wie Alkylhalogeniden,
Alkeny!halogeniden, Alkylsulfaten und Alkarylsulfonaten
bewirkt werden. Zu Beispielen für bevorzugte Alkylierungsmittel gehören Methyljodid, Xthylbromid, n-Propyljodid,
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Allylbromid, 4-Hexenyljodid, Isopropyljodid, sec.-Butylbromid,
Methylsulfat, Äthylsulfat, Butylsulfat und Methyl-p-toluolsulfonat.
Die Quaternisierung wird vorzugsweise in einem inerten
organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei der Wahl des jeweils
verwendeten Lösungsmittels keine entscheidende Bedeutung zukommt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol,
Aceton, Methyläthylketon, Diäthyläther, Dipropylather, Methanol,
Äthanol und Isopropanol. Die Reaktionsteilnehmer werden
im allgemeinen in äquimolaren Mengen zusammengegeben. Falls erwünscht, kann jedoch auch ein Überschuß eines der beiden
Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur unter etwa 100 0C durchgeführt
und ist im allgemeinen in etwa 2 bis 20 Stunden beendet. Die quaternären Salze sind in der Regel kristalline Feststoffe
und können durch Abfiltrieren von dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Falls erwünscht, können die Salze durch Umkristallisieren
weiter gereinigt werden, beispielsweise unter Verwendung von Äthanol, Wasser oder Äthylacetat als Lösungsmittel.
Die Herstellung der quaternären Salze kann auch in der Weise
erfolgen, daß ein N-Halogenalkyl-N-indanylanilin, d. h. eine
Verbindung der Formel. II, worin Z Halogen bedeutet, zum Beispiel ein N-(3-Chlorpropyl)-N-(2-indanyl)anilin, aminiert
wird. Die Aminierung erfolgt vorzugsweise durch Behandlung eines derartig substituierten Halogenalkylanilins mit
einem tertiären Amin, so daß das Halogenatom durch die Aminogruppe
ersetzt und das quaternäre Halogenid gebildet wird. Beispiele für brauchbare tertiäre Amine für die Aminierungsreaktion
sind unter anderem Trimethylamin, Triäthylamin, Diäthylmethylamin, Tri-n-butylamin, N-Methylpiperidin und
Allyldiäthylamin. Das für die Aminierung verwendete Amin kann ein primäres oder sekundäres Amin sein. Die damit erhaltenen
Produkte sind dann sekundäre bzw. tertiäre Amine, die nach allgemein bekannten Arbeitsweisen zu den erfindungsgemäßen
quaternären Ammoniumsalzen weiter alkyliert werden müssen.
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Ist das Anion des quaternären Ammoniumsalζes ein Halogenid, dann
kann es, falls erwünscht, durch ein anderes Anion ersetzt werden, entweder direkt durch doppelte Umsetzung oder stattdessen
über das entsprechende Hydroxid. So kann ein quaternäres Ammoniumhalogenid
mit wässrigem Silberoxid behandelt werden, das unter Bildung des Silberhalogenids und des entsprechenden
quaternären Ammoniumhydroxids reagiert. DurGh Neutralisieren des so gebildeten quaternären Ammoniumhydroxids mit der entsprechenden
Säure wird das gewünschte Salz gebildet. Zu Beispielen für üblicherweise verwendete Säuren gehören u.a.
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Buttersäure
und Salpetersäure. Ein Beispiel für eine solche Umwandlung stellt die Behandlung eines Trialkyl-3/N-(2-indanyl)-anilino/propylammoniumhalogenids
mit feuchtem Silberoxid und anschließende Behandlung des quaternären Ammoniumhydroxids
mit einer Säure, wie Essigsäure dar, die zu dem entsprechenden Ammoniumacetat führt.
Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen
quaternären Ammoniumsalze lassen sich nach allgemein bekannten Methoden herstellen. Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen
quaternären Salze bevorzugten Ausgangsstoffe sind N-Dialkylaminoalkyl-N(2-indanyl)aniline, die gewöhnlich nach
dem Verfahren der CA-PS 910 907 hergestellt werden. Bei diesem Verfahren wird ein 2-Indanylanilin mit einem Halogenalkyldialkylamin
in Gegenwart einer Base zu dem entsprechenden N-Dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)anilin umgesetzt. Die für
das oben beschriebene Verfahren erforderlichen 2-Indanylaniline
werden im allgemeinen durch Kondensation von einem 2-Indanylmethansulfonat mit einem Anilin hergestellt. Das
2-Indanylmethansulfonat wird nach der Methode von Sam et al.,
J. Pharm. Science, Bd. 53, No. 11 (1964), Seite 1367, gewonnen.
Die Umsetzung eines 2-Indanylanilins mit einem Halogenalkyldialkylamin
wird normalerweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur
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durchgeführt. Eine Base, zum Beispiel Natriumamid, dient
zur überführung des 2-Indanylanilins in sein Salz, das dann
mit dem Halogenalkyldialkylamin unter Ersatz des Halogens reagiert. Nach der CA-PS 910 907 werden die Salze von 2-Indanylanilinen
mit Chloralkyldialkylaminen behandelt. Es sei jedoch daraus hingewiesen, daß Halogenalkyl-dialkylamine
im allgemeinen verwendet werden können, in denen das Halogen eine Ordnungszahl von weniger als 85 hat und vorzugsweise
Chlor, Brom oder Jod ist.
Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
besteht in der Behandlung des Salzes eines 2-Indanylanilins
mit einem Haogenalkylamin, das ein primäres oder sekundäres Amin sein kann. Die Produkte einer solchen Kondensation sind
N-Aminoalkyl-N-(2-indanyl)aniline oder N-Alkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)aniline.
Durch weitere Alkylierung dieser Amine nach an sich bekannten Alkylierungsverfahren erhält man die
gewünschten N-Dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)aniline.
Andere Ausgangsstoffe, die sich zur Herstellung de erfindungsgemäßen
Verbindungen eignen, sind N-Halogenalkyl-N-(2-indanyl)aniline.
Diese Verbindungen werden durch Umsetzung eines Salzes eines 2-Indanylanilins, zum Beispiel
des Natriumsalzes mit einem 1,2-Dihalogenäthan oder einem
1,3-Diahlogenpropan hergestellt. Diese Umsetzungen werden
vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Benzol oder Dichlormethan, und üblicherweise bei
einer Temperatur unter etwa 1OO°C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind quaternäre Ammoniumsalze
von bekannten N-Dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)anilinen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Lokalanästhetike,
eignen sich aber besonders gut zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen von Warmblütern. Insgesamt ist die Wirkungsstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen praktisch die gleiche
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wie die der N-Dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)aniline, von
denen sie sich ableiten, aber die quaternären Salze gemäß der
Erfindung haben eindeutige und unerwartete Vorteile gezeigt, aufgrund deren sie pharmakologische Mittel von außergewöhnlicher
Bedeutung darstellen. Insbesondere zeigen die quaternären Salze eine länger anhaltende Wirkung als die Stammamine.
Dieser Unterschied läßt sich ohne weiteres der folgenden Tabelle I entnehmen, die die Wirkung von Diäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylamin
(tertiäres Amin) und Diäthylmethyl-3^N-(2-indanyl)anilino/propylammonium-methansulfat
(quaternäres Salz) auf nicht reinrassige Hunde zeigt, denen Strophantin in zur Erzeugung experimenteller Herzarrythmie ausreichenden
Dosen verabreicht worden war. Die in Tabelle I angegebene "Rückbildungsdosis" ist die verabreichte Menge der Testverbindung,
die zur Rückbildung der Arrhythmie bis zum normalen Sinusrhythmus ausreichend war. Wenn der normale Sinusrhythmus
erreicht war, was sich aus dem Elektrokardiogramm ergab, wurde eine weitere identische Dosis der Testverbindung verabreicht,
und "Gesamtdosis11 ist die Summe der Dosen. "Andauern der
Rückbildung" ist die Zeit in Minuten, während der normaler Sinusrhythmus aufrechterhalten bleibt. Aus Tabelle I ist
zu ersehen, daß die quaternären Salze eine stärkere und langer anhaltende Wirkung haben als die tertiären Amine, von
denen sie sich ableiten.
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Tabelle I
tertiäres Amin
quaternäres Salz
| Strophanthin | Rückbildungs- | Gesamt- |
| Dosis | dosis | dosis |
| /ug/kg | mg/kg | mg/kg |
| 70 | 0,8 | 1/6 |
| 70 | 0,6 | 1/2 |
Rückbildung Minuten
Ein noch wichtigerer Vorteil der quaternären Ammoniumsalze ist die mit ihrer Anwendung verbundene größere Sicherheit.
So haben in-vivo-Tests an mischrassigen Hunden gezeigt, daß die quaternären Salze größere Sicherheit bieten als die
Amine, von denen sie sich ableiten, wenn sie in Situationen akuten Herzinfarkts verabreicht werden. In Tabelle II finden
sich die Wirkungen von Diäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylamin
und Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniura-methansulfat
auf plötzlichen Tod infolge eines experimentellen akuten Herzinfakts. Die Versuche wurden mit mischrassigen
Hunden beiderlei Geschlechts durchgeführt, die mit Pentobarbital anästhesiert wurden. Die Hunde wurden künstlich
beatmet, und ihre Brustkörbe waren während des Versuchs geöffnet. Die linke absteigende Koronarartherie wurde etwa
1 bis 5 mm unter dem Circumflexast mit einer Schlinge okkludiert. 5 Minuten vor der Okklusion erhielten 13 Hunde
eine intravenöse Verabreichung des tertiären Amins. Die übrigen 13 Hunde erhielten eine gleiche Dosis des quaternären
Ammoniumsalzes in gleicher Weise 5 Minuten vor der Okklusion verabreicht. Während der Okklusion verendeten 77 % der mit
dem tertiären Amin behandelten Hunde infolge ventrikularer
Fibrillation in weniger als 4 Minuten im Durchschnitt, wohingegen von den mit dem quaternären Ammoniumsalz behandelten
Hunden nur 54 % eine Fibrillation erlitten und verendeten und dies erst nach einer Durchschnittszeit von etwa
13 Minuten.
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II
Mittel
tertiäres
Amin
Amin
Dosis
mg/kg
mg/kg
| cn | Gesamt | δ | |
| ο | |||
| O | (O | ||
| 30 | co | quaternäres | |
| Q | Salz | ||
| 2 | to | ||
| F | CD | 1 | |
| Z | CO | 2 | |
| SPE | cn | 4 | |
| 3 | δ | ||
| 3 | |||
Gesamt
Zahl der Hunde
5 2
_§. 13
3 2 2
.JL
13
verendet während der Okklusion
3 2
_J5
10
1 1 2
| Zeitpunkt des Verendens (Okklu- sionsminuten) |
überlebende nach der Okklusion |
| 4,90 | 2 |
| 3,11 | 0 |
| 3,46 | 1_ |
| Mittel = 3,63 | 3 |
| 10,45 | 2 |
| 12,50 | 1 |
| 13,90 | 0 |
| 15,20 |
Mittel β 13,01
Wie aus Tabelle II zu ersehen, war bei Hunden, denen das
quaternäre Salz verabreicht worden war, Tod .weniger häufig,
und, verglichen mit den mit dem tertiären Amin behandelten Hunden, beträchtlich verzögert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise zur Bekämpfung von Herzrhythmusstörungen von Menschen verwendet.
Die Verbindungen können oral oder in Fällen schwerer Arrhythmie parenteral, und zwar entweder intramuskulär oder intravenös,
verabreicht werden. Bei einer beispielhaften Behandlungsart erfolgt die Verabreichung zunächst intravenös, bis die
Arrhythmie zum normalen Sinusrhythmus zurückgebildet ist. Das intravenöse Präparat enthält eine erfindungsgemäße Verbindung
in einer Lösung mit einem geeigneten Träger, zum Beispiel einer O,9-prozentigen Salz- oder 5-prozentigen
Glucoselösung. Im allgemeinen enthält die Lösung etwa 0,01 bis 1,0 g des Mittels gegen Arrhythmie in etwa 50 bis
100 ml Lösungsmittel. Das Präparat kann langsam innerhalb von etwa 5 bis 20 Minuten verabreicht werden. Nach Einstellung
des normalen Sinusrhythmus wird orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung bevorzugt. Die orale Dosis
beläuft sich im allgemeinen auf etwa 0,05 bis 2,0 g, die üblicherweise in Zeitabständen von etwa 1 bis 6 Stunden
verabreicht werden. Sowohl für die therapeutische als auch für die prophylaktische Behandlung von Arrhythmien werden
die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
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Beispiel 1
Eine Lösung von 6 g Diäthyl-3/N-{2-indanyl)anilino/propylamin
in 100 ml Diäthyläther wird bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 5 g Methyljodid auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 12 Stunden gerührt.
Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, und man erhält 5 g Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumjodid
als Monohydrat; F = 77 bis 79 0C.
Analyse für C23H33N3LH2O:
berechnet: C 57,26; H 7,31; N 5,81; 0 3,32 %;
gefunden: C 57,27; H 7,37; N 5,96; 0 3,02 %.
Eine Lsöung von 3,22 g Diäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/-propylamin
in 50 ml Benzol wird mit 1 ml Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur etwa
12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, und das hinterbleibende Produkt wird aus
Äthylacetat umkristallisiert. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, und man erhält 4,3 g Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniuinmethansulfat;
F = 60 bis 80 0C.
Analyse für C24H36N3O4S:
berechnet: C 64,25; H 8,09; N 6,24 % gefunden: C 64,10; H 7,80; N 6,30 %.
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Beispiel 3
Eine Lösung von 3,22 g Diäthy1-3/N-(2-indanyl)anilino/propylamin
in 50 ml Benzol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur auf einmal mit 1,21 g Allylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen
des Reaktionsgemische auf Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 3,54 g Allyldiäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propy
lammoniumbromid als farblose Nadeln vom F. = 151 bis 152 0C.
Analyse für C35H35NBr:
berechnet: C 67,71; H 7,96; N 6,32; Br 18,02 %;
gefunden: C 67,43; H 8,11; N 6,40; Br 18,25 %.
Eine Lösung von 3,22 g Diäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propy
lamin in 50 ml n-Butylbromid wird 12 Stunden zum Sieden
unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert,
mit Benzol gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Durch Filtrieren und Trocknen werden farblose Nadeln von η-Butyldiäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumbromid
erhalten; F. = 182 bis 183 0C.
Analyse für C26H39N3Br:
berechnet: C 67,96; H 8,56; N 6,10; Br 17,39 %; gefunden: C 67,90; H 8,45; N 5,95; Br 17,13 %.
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Beispiel 5
Eine Lösung von 2,85 g 3/N-(2-indanyl)anilino/propylchlorid
in Diäthyläther wird unter Rühren auf einmal mit 1,5 g Triäthylamin
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und abfiltriert. Man erhält Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumchlorid
als kristallinen Rückstand.
Eine Lösung von 3,86 g Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumchlorid
in 1OO ml Aceton, wird mit 5 g wässrigem Silberoxid 8 Stunden gerührt. Durch Filtrieren des Reaktionsgemische
und Verdampfen des Lösungsmittels vom FiItrat erhält
man Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumhydroxid.
2 g Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniumhydroxid
werden in einer wässrigen Lösung von 1 g Methansulfonsäure
gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man Triäthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/-propylammoniummethansulfonat.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden unter Verwendung der entsprechenden N-Dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)aniline
und Alkylierungsmittel die folgenden Verbindungen erhalten:
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Allyldimethyl-3/N- (2-indanyl) anilino/propylammoniumbromid;
Allyläthylmethyl-2/N-(2-indanyl)anilino/äthylammoniumhydroxid;
Di-n-propylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniummethansulfat;
Tri-n-propyl-2/N-(2-indanyl)anilino/äthylammonium-benzolsulfonat.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung der entsprechenden N-Alkylheterocyclo-N(2-indanyl)aniline
und Alkylierungsmitte1 folgende Verbindungen:
Methyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylpiperidiniummethansulfat;
n-Butyl-3/N-(2-indanyl)^-chloranilincypropylpyrrolidiniumnitrat;
Äthyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylmorpholinxumjodid.
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung der entsprechenden N-Halogenalkyl-N-indanylaniline
und tertiären Amine folgende Verbindungen:
Diäthylmethyl-3/N- (2-indanyl) anilino/propylammoniummethansulfat;
Diäthyl-5-hexenyl-3/N- (2-indanyl) -4-trif luormethylanilino/-propylammoniumj
odid;
509843/0915
Dimethyläthyl-3/N- (2-indanyl) -3-methylanilino/propylainitioniumnitrat;
Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)-4-methoxyanilino/propylammoniumacetat.
509843/091 5
Claims (10)
- Patentan Sprüche( 1. \ Verbindungen der allgemeinen Formel(D,worin bedeuten:η die Zahl 2 oder 3,R1 und R0 jeweils für sich allein Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das. sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest,Rg Wasserstoff,. eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,R^ Wasserstoff, eine Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe oder Chlor, undX ein pharmazeutisch annehmbares Anion.
- 2. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R und R untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rj. Wasserstoff bedeuten.509843/0915
- 3. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R1 und R2 untereinander gleiche oder voneinander verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 Wasserstoff und η die Zahl 3 bedeuten.
- 4. Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R1 und R~ Äthylgruppen, R4 Wasserstoff und η die Zahl 3 bedeuten.
- 5. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R1 und R„ Äthylgruppen, R. Wasserstoff, η die Zahl 3 und X Methansulfat bedeuten.
- 6. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R1 und R3 Äthylgruppen, R. Wasserstoff, η die Zahl 3 und X Bromid bedeuten.
- 7. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R. und R2 Äthylgruppen, R. Wasserstoff, η die Zahl 3 und X Chlorid bedeuten.
- 8. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel, worin R1 und R2 Äthylgruppen, R- Wasserstoff, η die Zahl 3 und X Jodid bedeuten.
- 9. Diäthylmethyl-3/N-(2-indanyl)anilino/propylammoniummethansulfat.509843/091 5
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel-N-RCH2R3worin η, R1, R2, R^, R, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel(CHn)2'nZ (II) ,worin η und R- die angegebenen Bedeutungen haben, mit ta) einem Alkylierungsmittel, wenn Z eine Gruppe der Formel(III)R,ist, worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben, oder(b) einem tertiären Amin, wenn Z Halogen ist, umsetzt.509843/0915
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