DE1617951B2 - Verfahren zur Herstellung von Kasugamycin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von KasugamycinInfo
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Description
■
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Kasugamycin durch Züchtung eines Kasugamycin
produzierenden Stammes unter submersen aeroben Bedingungen in Kulturmedien, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß die Medien pflanzliche und tierische öle, pflanzliche und tierische Fette, Fettsäuren oder
Fettsäureester als Hauptkohlenstoffquellen enthalten.
Zu dem Medium kann als Stickstoffquelle ein Stickstoff enthaltendes Nährmaterial zugegeben werden.
Dies sind beispielsweise Peptone, Fleischextrakte, Maiswasser, Erdnuß- und Sojabohnenmehl, Hefeextrakt,
Casein, Natriumnitrat, Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat und dergleichen. Die Medien enthalten
anorganische Salze, wie beispielsweise Natriumchlorid, Natriumsulfat, Kaliumphosphat, Kalziumkar-
Kasugamycin
bonat und Magnesiumsulfat. Ein Material, wie vermahlener Sojabohnensamen oder vermahlener Erdnußsamen,
das sowohl die Stickstoffquelle als auch öle oder Fette enthält, kann ebenfalls verwendet
werden.
Kasugamycin ist ein Antibiotikum, das von Umezawa, Okami Mashimoto, Suhara, Hamada und
Takeuchi (vgl. Journal of Antibiotics, Series A, 18, 101 bis 103, 1965) entdeckt wurde; es wird in Form
des salzsauren Salzes, C14H25O9N3 -HCl-H2O, kristallisiert,
welches in Wasser löslich und in Methanol, Äthanol, Aceton, Äthylacetat, Äther, Chloroform und
Benzol schwer löslich ist. Dieses Salz zeigt zwischen 220 und 400 πΐμ. keine maximale Absorption von
ultraviolettem Licht und liefert mit einem Ninhydrin-Reagens in Pyridin eine positive Reaktion. Die
Sakaguchi-, Molisch-, Elson-, Morgan-, Fehling-, Tollens- und Eisen(III)-chlorid-Reaktionen verlaufen
negativ. Die Verbindung besitzt eine Rechtsdrehung von [jiff = +12O0C (c = 1,6,H2O), der Schmelzpunkt
liegt bei 236 bis 2390C (Zersetzung), während
die pK-Werte niedriger als 2, 7,1 und 10,6 sind. Kasugamycin kann ferner in Form der freien Säure,
C14H25O9N3 ■ H2O, zur Kristallisation gebracht werden
und ist in dieser Form in Wasser löslich. Die Verbindung schmilzt bei 207 bis 216° C unter Zersetzung
und besitzt eine Drehung von [α]!? + 1150C
(c = 1, H2O). Die Struktur von Kasugamycin wurde von Subara, Maeda, Umezawa, Ohno
(tetrahedron Letters, Nr. 12, 1239 bis 1244, 1966) untersucht und wie folgt gefunden:
C14H25O9N3 ■ HCl · H2O
H
HOOC-C-N
HOOC-C-N
Il
NH
OH
HCl · H, O
OH
DerDiaminozucker ist 2,3,4,6-Tetradesoxy-2,4-diamino-D-mannose.
Die glykosidische Bindung ist in der «-Stellung. Der rechte Teil ist D-Inosit. Die
Wasserstoffatome in den Stellungen C1, C2, C3 und C6
in dem D-Inosit sind axial, während die Wasserstoffatome in den Stellungen C4 und C5 äquatorial sind.
Kasugamycin inhibiert Piricularia oryzae, welche den Reisbrand verursachen, sowie Pseudomonas und
zeigt gegenüber Menschen, Tieren, Fischen und Pflanzen eine geringe Toxizität. Dieses Antibiotikum
wird zur Verhütung des Reisbrandes auf den Markt gebracht und wird außerdem als Chemotherapeutikum
gegen Pseudomonas-Infektionen beim Menschen verwendet.
Experimentelle Methoden
1. Wertbestimmung von Kasugamycin: Pseudomonas fluorescens (ein Saprophyt, welches verschiedene
fluoreszierende Pigmente erzeugt) wird auf ein Schrägagar aufgeimpft, das aus 0,2% Natriumglutamat,
0,2% K2HPO4, 0,1% MgCl2-OH2O, 0,01%
FeSO4-7H2O, 2,0% Rohrzucker, 0,2% Nährhefe,
0,5% Pepton und 1,2% Agar (pH 6,8) besteht, und bei 270C 24 Stunden lang inkubiert. Aus diesem
Schrägagar wird das Impfmaterial in eine Fleischbrühe eingeimpft, die 1% Glukose enthält, und
24 Stunden lang bei 27° C inkubiert. Dann werden 10 ecm eines Mediums, das aus 0,5% Glukose, 0,5%
Pepton und 2,0% Agar besteht, in eine Petri-Schale (Durchmesser 9 cm) gegeben und mit der Züchtungsschicht überschichtet, die aus 5 ecm des gleichen
Mediums hergestellt wurde, welches mit der vorstehenden Kulturbrühe mit einer Konzentration von
0,5% beimpft worden war. Scheiben mit einem Durchmesser von 8 cm, die eine Testprobe enthalten, werden
17 bis 18 Stunden lang bei 27° C inkubiert. Die Probe
und der Standard (reines Kasugamycinhydrochlorid) werden mit einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert
von 7,0 verdünnt. Kasugamycin zeigt gewöhnlich bei 400mcg/ml eine Hemmung mit einem Durchmesser
von ungefähr 22 mm.
2. Schüttelkultur: Sie wird in Kolben mit einem Inhalt von 500 ecm auf einer sich hin und her bewegenden
Schüttelmaschine (Amplitude 8 cm bei 150 Hin- und Herbewegungen pro Minute) oder in
Erlenmeyer-Kolben mit einem Inhalt von 500 ecm
auf einer Dreh-Schüttelmaschine (2CO UpM) durchgeführt.
3. Identifizierung von Kasugamycin: Kasugamycin in dem Kulturfiltrat wird an einem Kationenaustauscherharz
(Harze mit Sulfonsäureradikalen als ,5 aktive Gruppen) adsorbiert, das Sulfonsäure als
aktive Gruppe enthält, die als H+- oder NH4 +-Typ
verwendet wird; das adsorbierte Kasugamycin wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak eluiert und
nach der Neutralisation mit verdünnter HCl und erfolgter Konzentration mit Äthanol ausgefällt und
getrocknet. Das Pulver wird einer Elektrophorese mit hoher Spannung unterzogen, wobei gleichzeitig
zu Vergleichszwecken reines Kasugamycin bei 3000 V/ 40 cm behandelt wird. Erforderlichenfalls wird es in
Form seines Hydrochlorids aus Wasser durch Zugabe von Äthanol umkristallisiert.
Verschiedene Kohlenstoffquellen werden einem Medium zugesetzt, das aus 2,5% Sojabohnenmehl, 0,3%
Natriumchlorid, 0,1% K2HPO4 und 0,05% MgSO4 ·
7H2O besteht, worauf die Kasugamycin-Ausbeute in
den verschiedenen Medien bestimmt wird. 70 ecm eines jeden Mediums werden in jeweils einen Kolben gegeben
und unter Schütteln gezüchtet. Das Medium wird 15 Minuten lang bei 120° C sterilisiert. Eine
Sporensuspension einer Kultur von Streptomyces kasugaensis (britische Patentschrift 1 149 080 und
schweizerische Patentschrift 473 893) wird aufgeimpft. Nach 6 oder 7 Tagen wird die höchste Ausbeute in
allen Fällen bestimmt, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: 1360mcg/ml mit 3,0% Maltose,
1400mcg/ml mit 1,0% Sojabohnenöl, 2240mcg/ml
mit 2,0% Sojabohnenöl und 2120mcg/ml mit 3,0% Sojabohnenöl. Man sieht also, daß das Sojabohnenöl
gegenüber Maltose als Kohlenstoffquelle zur Herstellung von Kasugamycin nicht unterlegen, sondern
überlegen ist. Verunreinigungen der Maltose vermindern oft die Ausbeute an Kasugamycin, so daß
aus praktischen Gründen Sojabohnenöl gegenüber Maltose zur Herstellung weit überlegen ist. Maltose
oder Glycerin ist als beste Kohlenstoffquelle für die Herstellung bekanntgeworden. Unter Verwendung
des gleichen Grundmediums, welches vorstehend beschrieben wird, werden verschiedene öle oder Fette
in einer Menge von 2,0% zugesetzt und die gleiche Kultur von Streptomyces kasugaensis unter Schütteln
gezüchtet. Anschließend werden folgende maximale Ausbeuten ermittelt: 2400mcg/ccm mit Kokosnußöl,
2750 mcg/ccm mit Erdnußöl, 1800 mcg/ccm mit Olivenöl, 2500 mcg/ml mit Sojabohnenöl, 2300 mcg/ccm
mit Leinsamenöl, 2400 mcg/ccm mit Rapsöl, 2350 meg/ ecm mit Baumwollsamenöl, 2050 mcg/ccm mit Walöl,
2400 mcg/ccm mit Schweinefett und 2300 mcg/ccm mit Butter. Bei den vorstehend beschriebenen Versuchen
wird ein Sojabohnenmehl in Pulverform verwendet, aus welchem öle und Fette entfernt worden
sind. Enthält ein als Stickstoffquelle verwendetes Material öle oder Fette, dann können die öle oder
Fette in diesem Material zur Herstellung mit oder ohne Zugabe von ölen nutzbar gemacht werden, öle
oder Fette in Materialien, wie Sojabohnensamen, Erdnußsamen oder Baumwollsamen können als Kohlenstoffquelle
für die Herstellung von Kasugamycinstämmen und zur Herstellung von Kasugamycin verwendet werden. Das Verfahren zur Herstellung und
Gewinnung des neuen Antibiotikums Kasugamycin ist in der deutschen Auslegeschrift 1 236 727 beschrieben.
Dabei werden die Stämme ATCC 15714 und ATCC 15715 verwendet.
Bei einem ähnlichen Versuch, wie er vorstehend beschrieben wird, wird ein Kasugamycin erzeugender
Stamm in ein Medium eingeimpft, das 6,0% vermahlenen Sojabohnensamen, 0,05% K2HPO4, 0,1%
NaCl und 0,05% MgSO4 · 7H2O enthält; auf diese
Weise werden 2720 mcg/ccm Kasugamycin nach 7tägigem, unter Schütteln erfolgendem Züchten gewonnen.
Kasugamycin wird ■ ferner nach 7tägiger Züchtungsdauer in einem Medium, das 8,0% vermahlenen
Erdnußsamen an Stelle des vermahlenen Sojabohnensamens enthält, in einer Ausbeute von
2460 mcg/ccm erhalten.
öle oder Fette sind Kohlenstoffquellen, die zur Herstellung von Kasugamycin auch in solchen Medien
geeignet sind, die andere Stickstoffquellen außer Sojabohnenmehl enthalten. Es werden hohe Kasugamycinausbeuten
in Medien erzielt, die Nährhefe, Fleischextrakt, Pepton, Molke oder anorganischen
Stickstoff als Stickstoffquelle enthalten. Nicht nur pflanzliche öle, pflanzliche Fette, tierische öle oder
tierische Fette, sondern auch Fettsäuren oder deren Ester sind als Kohlenstoffquellen zur Herstellung von
Kasugamycin geeignet. Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden Versuche durchgeführt,
bei denen eine verschiedene Unterkultur von Streptomyces kasugaensis verwendet wird; es werden
folgende Kasugamycinausbeuten in Medien erhalten, die 2,0% Fettsäure oder Fettsäureester enthalten:
1050 mcg/ccm mit Palmitinsäure, 1200 mcg/ccm mit Stearinsäure, 320 mcg/ccm mit Glycerintristearat,
3100 mcg/ccm mit Glycerintrioleat, 910 mcg/ccm mit Methylpalmitat, 1800 mcg/ccm mit Methyloleat,
1840 mcg/ccm mit Äthyloleat, 1800 mcg/ccm mit Butyloleat, 320 mcg/ccm mit 2,0% Glycerin und 880 meg/
ecm mit 3,0% Maltose. Es sind also nicht nur Glycerin, sondern auch Fettsäuren, die Hydrolyseprodukte von
ölen oder Fetten darstellen, zur Herstellung von Kasugamycin geeignet. Der produktivste Stamm
(s. deutsche Auslegeschrift 1 236 727) der erhalten werden kann, erzeugt bei einem unter Schütteln
durchgeführten Züchtungsverfahren 10 000 mcg/ml Kasugamycin in einem Medium, das aus 6,0% Sojabohnenöl
und 5,0% Sojabohnenmehl (der anfängliche pH-Wert wird auf 6,5 eingestellt) besteht.
B e i s ρ i e 1 1
70 ml eines Mediums, das 0,3% Nährhefe, 0,4% Pepton, 0,1% K2HPO4, 0,1% NaCl, 0,05% MgSO4 ·
7H2O, 0,02% FeSO4 · 7H2O und 0,5% Sojabohnenöl
enthält, werden in einen Kolben mit einem Inhalt vonj 500 ecm gegeben und 20 Minuten lang bei 120°C
sterilisiert. Eine Mischung aus Myzel und Sporen von Streptomyces kasugaensis (s. deutsche Auslegeschrift
1 236 727) auf einer Schrägagarkultur wird in 5 Kolben eingeimpft, die das sterilisierte Medium enthalten
und unter Schütteln bei 28 bis 30° C gezüchtet.
Während der unter Schütteln erfolgenden Züchtung werden alle 24 Stunden viermal 0,5% Sojabohnenöl
zugesetzt. Die durchschnittliche Menge an Kasugamycin in den 5 Kolben beträgt 2880 mcg/ccm. Die
Brühen in den 5 Kolben werden vereinigt und filtriert, wobei 280 ecm Filtrat erhalten werden, das
2900 mcg/ccm Kasugamycin enthält. Das Filtrat wird durch eine Säule mit einem Durchmesser von 1 cm
geleitet, welche 50 ecm schwefelsaures Harz in der N H4 1--Form enthält. Nach der Durchschickung von
500 ml Wasser werden 0,5 n-NH^/H durchlaufen gelassen, wobei in einer Menge von 32 ecm ein Eluat
erhalten wird, welches Aktivität besitzt. Es wird mit 1 n-HCl neutralisiert und liefert nach der Konzentrierung
im Vakuum und nach dem Trocknen 2,1 g eines hellbraunen Pulvers. Es enthält 540 mg Kasugamycin,
die Hochspannungs-Elektrophorose zeigt, daß es nur Kasugamycin als antimikrobieile Substanz
enthält.
B e i s ρ i e 1 2
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird derselbe Stamm unter Schütteln 48 Stunden lang
in einem Medium gezüchtet, das 2,5% Sojabohnenmehl (das Fett ist entfernt), 0,1% K2HPO4,0,3% NaCl,
0,04% ZnSO4 · 5H2O, 0,3% Glukose und 1,5% Sojabohnenöl
enthält. 75 ecm der auf diese Weise erhaltenen Brühe werden in 101 Medium eingeimpft,
das aus 2,5% Sojabohnenmehl (das Fett ist entfernt), 0,1% K2HPO4, 0,05% MgSO4-7H2O, 2,2% gereinigtem
Walöl und 0,02% Silikonharz als Antischaummittel (der anfängliche pH-Wert wird auf 6,8
eingestellt) enthält, worauf 25 Minuten lang in einem Fermentationsgefäß mit einem Inhalt von 201 bei
1200C sterilisiert wird. Die Fermentation erfolgt unter Rühren (300 Upm), wobei 10 1 Luft/Minute bei
einer Temperatur von 28° C durchgeleitet werden. Nach 96 Stunden werden 2350 mcg/ccm Kasugamycin
erhalten. 300 ecm des Mediums werden entnommen, worauf das Kasugamycin nach der vorstehend beschriebenen
Arbeitsweise extrahiert wird; auf diese Weise werden 2,1 g eines Pulvers erhalten, das
415 mg Kasugamycin enthält. Dieses Pulver wird in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und durch eine
Säule mit einem Durchmesser von 1 cm durchlaufen gelassen, die 50 ml eines stark sauren SO3-Gruppen
enthaltenden Austauscherharzes in der H+-Form enthält, worauf 50 ecm Wasser durchgeschickt werden.
Das adsorbierte Kasugamycin wird mit 1 n-HCl eluiert. 23 ecm des Eluats mit antimikrobieller Aktivität
werden mittels eines Anionenaustauscherharzes (Amberlite IRA 401 ist ein stark basisches Anionenaustauscherharz,
und die aktiven Austauschradikale bestehen aus — N(CH3)2X) auf einen pH-Wert von
5,0 eingestellt und unter Vakuum auf 5 ecm konzentriert, worauf 50 ecm Äthanol zugesetzt werden. Auf
diese Weise kristallisierten 210 mg Kasugamycinhydrochlorid (C14H25O9N3HCl · H2O).
Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Kasugamycin produzierender Stamm (ATCC
15714 oder ATCC 15715, s. deutsche Auslegeschrift 1 236 727) in einem Fermentationsgefäß gezüchtet.
Das Medium in dem Fermentationsgefäß enthält 3,0% Nährhefe, 0,1% NaCl, 0,1% K2HPO4, 0,05%
MgSO4-7H2O und 2,0% Schweinefettöl. Nach
92 Stunden werden 2860 mcg/ccm Kasugamycin erhalten.
B e i s ρ i e 1 4
1 1 eines Mediums, das 4,0% Sojabohnenöl, 5,0% Sojabohnenmehl, 1,0% Glukose und 0,1% K2HPO4
enthält, wird in einen Erlenmeyer-Kolben mit einem Inhalt von 5 1 gegeben und 20 Minuten lang bei
120°C sterilisiert. Sporen einer Kultur von Streptomyces kasugaensis werden eingeimpft, worauf unter
Schütteln mittels einer Drehschüttelmaschine 48 Stun-
,5 den lang bei 27 bis 28° C gezüchtet wird. Der anfängliche
pH-Wert des Mediums wird auf 6,5 eingestellt. Die auf diese Weise erhaltene Brühe wird in 12001 eines
Mediums eingeimpft, das sich in einem aus rostfreiem Stahl bestehenden Fermentationsgefäß mit einem Inhalt
von 2000 1 befindet. Das Medium enthält 4,0% Sojabohnenöl, 5,0% Sojabohnenmehl und 0,1%
K2HPO4.
Der anfängliche pH-Wert wird auf 6,3 eingestellt. Die Fermentation wird bei 28° C unter Rühren
(200 UpM) und unter Durchleiten von 4001 Luft/ Minute 24 Stunden lang durchgeführt. Die auf diese
Weise erhaltene Brühe wird in 15 000 1 eines Mediums
eingeimpft, das sich in einem Fermentationsgefäß aus Kohlenstoffstahl mit einem Fassungsvermögen von
25 0001 befindet. Das Medium enthält 5,0% Sojabohnenöl, 7,0% Sojabohnenmehl und 0rl% K2HPO4.
Der anfängliche pH-Wert beträgt 6,3 bis 6,4. Die Fermentation wird unter Rühren (150UpM) und
unter Durchleiten von 50001 Luft/Minute bei 28° C durchgeführt. Nach 20 Stunden steigt der pH-Wert
auf 7,8 und wird anschließend durch Zugabe von Phosphorsäure auf 6,5 eingestellt. Diese Einstellung
des pH-Wertes wird außerdem nach 25 und 29 Stunden durchgeführt. Nach 96 Stunden werden 2300 mcg/ccm
Kasugamycin erhalten, der pH-Wert beträgt 7,2. Nach 160 Stunden fallen 5900 mcg/ccm Kasugamycin
bei einem pH-Wert von 5,0 an. Nach 220 Stunden beträgt die Menge des erhaltenen Kasugamycins
7900 mcg/ccm (der pH-Wert beträgt 5,3). Die Fermentation wird beendet und der pH mittels Schwefelsäure
auf 5,0 eingestellt; dann wird unter Zusatz von 100 kg Diatomeenerde filtriert. Der Kuchen wird mit Wasser
gewaschen, worauf das Waschwasser dem Filtrat zugesetzt wird; 300001 Flüssigkeit, die 111 kg Kasugamycin
enthalten, werden auf diese Weise gewonnen. Die Flüssigkeit wird durch eine Säule mit einem
Durchmesser von 2,5 m, die 5000 1 eines stark saure SO3-Gruppen enthaltenden Austauscherharz in Na+-
Form enthält, durchlaufen gelassen. Danach werden 0,5 n-NaOH nachgeschickt. Ein erstes, Kasugamycin
enthaltendes Eluat (4000 1) ist neutral, während das zweite Eluat alkalisch ist und mit Carboxylharz in
der H+-Form neutralisiert wird. Das vereinigte Eluat wird mittels Schwefelsäure auf einen pH von 5,0 eingestellt.
Es wird mittels eines Filmverdampfers auf 500 1 konzentriert, worauf die konzentrierte Lösung
unter Verwendung eines Sprühtrockners getrocknet wird. Auf diese Weise werden 198 kg eines Pulvers
erhalten, das 83 kg Kasugamycin enthält. Dieses Pulver ist für eine Verwendung in der Landwirtschaft
geeignet. 500 g dieses Pulvers werden in 3500 ecm destilliertem Wasser gelöst, worauf die Lösung durch
eine Säule geschickt wird, die 1500 ecm eines An-
7 8
ionenaustauscherharzes in der OH"-Form enthält. Kristalle. Die Konzentration wird bis zu 400 ml
Anschließend wird Wasser durchgeleitet.· Die eine fortgesetzt, worauf nach dem Abkühlen Kristalle
Aktivität aufweisende Lösung wird mittels Salzsäure durch Filtration abgetrennt werden konnten. Auf
auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Wird sie auf diese Weise werden 155 g kristallines Kasugamycin-
weniger als ungefähr 2 1 konzentriert, dann erscheinen 5 hydrochlorid erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Kasugamycin, durch Züchten eines Kasugamycin produzierenden Stammes unter submersen aeroben Bedingungen in Kulturmedien, dadurch gekennzeichnet, daß die Medien pflanzliche und tierische öle, pflanzliche und tierische Fette, Fettsäuren oder Fettsäureester als Hauptkohlenstoffquellen enthalten.IO
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEE0012468 | 1966-10-11 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE1617951B2 true DE1617951B2 (de) | 1974-07-04 |
DE1617951C3 DE1617951C3 (de) | 1975-03-13 |
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ID=7068333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661617951 Expired DE1617951C3 (de) | 1966-10-11 | 1966-10-11 | Verfahren zur Herstellung von Kasugamycin |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1617951C3 (de) |
GB (1) | GB1149080A (de) |
-
1966
- 1966-09-07 GB GB4001466A patent/GB1149080A/en not_active Expired
- 1966-10-11 DE DE19661617951 patent/DE1617951C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1149080A (en) | 1969-04-16 |
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DE1617951A1 (de) | 1971-04-08 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |