DE1695364C - Verfahren zur Herstellung von 2 Nitroimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2 NitroimidazolenInfo
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in der R und η die vorstehende Bedeutung haben,
12 bis 120 Stunden bei 25 bis 30° C mit einer Fermentationslösung behandelt, die durch die Fermentierung
von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 erhalten worden ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Aminoimidazol dem
Fermentationsmedium von Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 nach 48 Stunden
zusetzt und die Fermentierung 12 bis 72 Stunden bei 25 bis 300C fortsetzt.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der allgemeinen Formel
I
NO,
in der R und π die vorstehende Bedeutung haben, 12 bis
120 Stunden bei 25 bis 3O0C mit einer Fermentationslösung behandelt, die durch die Fermentierung von
Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 erhalten worden ist Azomycin und seine Homologen
haben protozoenfeindliche Eigenschaften.
Wie aus Journal of the American Chemical Society Bd. 87 (1965), S. 389 bis 390, bekannt ist, wurden bereits
mehrere chemische vollsynthetische Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazol entwickelt Es
konnte jedoch das 2-Nitroimidazol bestenfalls in 40%iger Rohausbeute erhalten werden, wenn man
2-Aminoimidazol mit Natriumnitrit in Gegenwart von Kupfer(II)-sulfat umsetzte, wobei das Reaktions-
produkt 16 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt
wurde. Demgegenüber werden nach dem beanspruchten Verfahren erheblich bessere Ausbeuten erzielt.
Es ist bekannt, daß Azomycin durch einen Mikroorganismus gebildet wird, der der Gattung Nocardia
angehört, und daß viele seiner Eigenschaften denen von Nocardia mesenterica ähneln, obwohl die Identität
der zwei Mikroorganismen nicht bewiesen werden konnte. Die physiologischen und kulturellen
Eigenschaften des azomycinbildenden Stammes sind im Journal of Antibiotics, 7 A (1954), S. 53, angegeben.
Später wurde ein anderer azomycinbildender Mikroorganismus gefunden, der Streptomyces eurocidius
benannt wurde (Journal of Antibiotics, 8A (1955), S. 105.
Aus einer nahe Ivrea (Italien) gewonnenen Bodenprobe
wurde nun ein Streptomyces isoliert, der bei der American Type Culture Collection eingereicht wurde
und die Nummer 19 551 erhalten hat. Die nachstehend beschriebenen Eigenschaften dieses Stammes sind
denen von Streptomyces eurocidicus ziemlich ähnlich. Darüber hinaus wurde aber die überraschende Tatsache
gefunden, daß die enzymatische Aktivität des neuen Stammes, der als Streptomyces eurocidicus var.
nitroxydans ATCC 19 551 bezeichnet wurde, die Aminogruppe einiger heterocyclischer Aminoverbindungen
zu einer Nitrogruppe oxydieren kann. Dieser Effekt gestaltet die Herstellung von Azomycin in
hohen Ausbeuten, indem man Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 in einem geeigneten
K ulturmedium kultiviert und in das Medium dann 2-Aminoimidazol als Ausgangsverbindung einführt,
das nach bekannten Verfahren leicht hergestellt werden kann.
Weilerhin wurde gefunden, daß man nach diesem Verfahren nicht nur 2-Nitroimidazol selbst herstellen kann, da bei Zugabe eines substituierten 2-Aminoimidazols der allgemeinen Formel
Weilerhin wurde gefunden, daß man nach diesem Verfahren nicht nur 2-Nitroimidazol selbst herstellen kann, da bei Zugabe eines substituierten 2-Aminoimidazols der allgemeinen Formel
in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und η eine
ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Aminoimidazol
der allgemeinen Formel
in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben, zu dem Medium, in dem Streptomyces eurocidicus
var. nitroxydans ATCC 19 551 die Oxydation von 2-Aminoimidazol zu 2-Nitroimidazol bewirkt, auch
die entsprechenden substituierten 2-Nitroimidazole in hoher Ausbeute erzeugt werden. Dies ist ein sehr wertvoller
Fortschritt, da 2-Nitroimidazoe und seine sub-
stituierten Derivate bekanntlich durch chemische Verfahren nicht leicht hergestellt werden können. Das
Verfahren besteht in der Hauptsache darin, daß man die Ausgangsverbindung dem Kulturmedium nach
etwa 48 Stunden zusetzt, wenn die Fermentation einen- geeigneten Grad erreicht hat, und die Fermentierung
bei einer Temperatur von 25 bis 3O0C für die Dauer von 12 bis 72 Stunden fortsetzt Eine leichte
Abwandlung dieser Methode kann vorgenommen werden, indem man das Mycel in einer geeigneten Stufe ι ο
seines Wachstums isoliert und wäscht und es in einem frischen Medium suspendiert, dem dann die Ausgangsverbindung
zugesetzt wird. Dieses Verfahren wird vorzugsweise angewendet, wenn ulkylsubstituierte
Imidazole hergestellt werden sollen, da es die Verringerung der gleichzeitigen Bildung von Azomycin gestattet
und die endgültige Reinigung erleichtert.
Die Produkte werden dann nach üblichen Verfahren gewonnen; die Trennung und Reinigung erfolgt entweder
chromatographisch oder vorteilhafter durch fraktionierte Kristallisation.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten alkylierten 2-Nitroimidazole besitzen bekanntlich wie
2-Nitroimidazol selbst (Azomycin) eine hohe Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis. Sie sind beispielsweise
in 11 Farmaco, Ed. Sei., 21 (1966), S. 278, beschrieben, wo auch von Derivaten berichtet wird,
bei denen Alkylgruppen aus dem Stickstoffatom substituiert sind, das ein Wasserstcffatom trägt. Es liegt
auf der Hand, daß die nach vorliegendem Verfahren hergestellten 2-Nitroimidazole auch als Zwischenprodukte
für die Herstellung der N-alkylierten 2-Nitroimidazole
nach üblichen Verfahren nützlich sein können.
Streptomyces euroeidicus var. nitroxydans ATCC
19 551 wird nachstehend beschrieben.
Allgemeine Eigenschaften von Streptomyces
euroeidicus var. nitroxydans ATCC 19 551
bei mikroskopischer Untersuchung
Substralniycel fein, üppig verzweigt, gewöhnlich mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1,0 μ Luftmycel
gewöhnlich auf den Standardmedien gut entwickelt, anfänglich weiß, dann hellgrau. Sporophoren lang und
wellig; keine Bildung von Spiralen.
In Tabelle I sind die Kultureigenschaften von Streptomyces euroeidicus var. nitroxydans ATCC
19 551 angegeben. Die verwendeten Kulturmedien wurden nach Waksman (S.A. Waksman,
The Actinomycetes, Bd. 2, 1961, The Williams and Wilkins Co.), hergestellt. Die Ergebnisse der Kohlenstoffverwertungstests
(P r i d h a m und Gottlieb,]. Bacteriol., Bd.56 [1948], S. 107 bis 114),
sind in Tabelle II angegeben, und in Tabelle III sind schließlich die Ergebnisse einiger physiologischer
Tests aufgeführt.
Tabelle I
Kultureigenschaften von Streptomyces euroeidius var. nitroxydans ATCC 19551
Kultureigenschaften von Streptomyces euroeidius var. nitroxydans ATCC 19551
| Medien | Vegetatives Mycel | Luftmycel | Lösliches Pigment |
| Hafermehlagar | mäßiges Wachstum, glatte | mäßige Entwicklung und | abwesend |
| Oberfläche, Hyalin | Sporenbildung, wattige | ||
| Oberfläche, weiß | |||
| Bennets Agar | mäßiges Wachstum, glatte | mäßige Entwicklung, schlechte | Hellbraun |
| Oberfläche, hellbraun | Sporenbildung, wattige | ||
| Oberfläche, aschgrau bis grau | |||
| Czapeck-Dox-Agar | kein Wachstum | ||
| Kartoffelagar | mäßiges Wachstum, glatte | mäßige Entwicklung und | abwesend |
| Oberfläche, Hyalin | Sporenbildung, wattige | ||
| Oberfläche, weiß | |||
| Kartoffelpfropfen | gutes Wachstum, faltig, Hyalin | Spuren von grauweißem Luft | Braun |
| mycel , keine Sporen | |||
| Glukoseasparagin | mäßiges Wachstum, glatte | gute Entwicklung und Sporen | |
| Oberfläche, Hyalin | bildung, wattige Oberfläche weiß |
||
| Glycerinasparagin | mäßiges Wachstum, glatte | mäßige Entwicklung und | Blaßgelb bL· |
| Oberfläche, gelblich | Sporenbildung, wattige | bernstein | |
| Oberfläche, weiß | farben | ||
| Nähragar | mäßiges Wachstum, glatte | abwesend | Braun |
| Oberfläche, braun bis rot | |||
| braun mit violettem Ton | |||
| Stärkeagar | schlechtes Wachstum, glatte | abwesend | abwesend |
| Oberfläche, Hyalin | |||
| Ca-Majat | kein Wachstum | ||
| Tyrosinagar | schlechtes Wachstum, glatte | abwesend | bernsteinfarben |
| Oberfläche, Hyalin | |||
| Eialbumin | schlechtes Wachstum, glatte | mäßige Entwicklung und | abwesend |
| Oberfläche, Hyalin | Sporenbildung, wattige | ||
| Oberfläche, weiß | |||
| Zelluloseagar | kein Wachstum |
Verwertung von Kohlenstoffverbindungen durch den Stamm Streptomyces eurocidicus
var. nitroxydans ATCC 19 551
| Kohlenstoffquellen Arabinose |
.. ± |
| Xylose | .. ± |
| Glukose. . | |
| Galactose | |
| Fructose | |
| Mannose | _ |
| Rhamnose | |
| Lactose | |
| Maltose | |
| Sucrose | |
| Raffinose | |
| Glycerin | |
| Sorbit | |
| Mannit | |
| Dulcit | |
| Inosit | |
| Dextrin | . |
| Inulin | |
| Stärke | |
| Ribose | |
| Sorbose | |
+ + + gutes Wachstum; + + mäßiges Wachstum; ± spärliches
Wachstum; — kein Wachstum.
Physiologische Eigenschaften des Stammes Streptomyces eurocidicus var. nitroxydans
ATCC 19 551
| Ergebnis | |
| Stärke | hydrolysiert langsame und teilweise Hydrolyse nicht reduziert positiv keine Veränderungen |
| Gelatine . . | |
| Nitrate | |
| Melanin | |
| Lackmusttiilch |
wird 2-Aminoimidazol in einer Menge von 100 y/ccm des Kulturmediums zugegeben. Die Fermeniierung
wird 72 Stunden unter den gleichen Bedingungen durchgeführt; dann hört sie auf. Die Brühe wird mit
n-NaOH-Lösung leicht alkalisch gestellt (pH = 8) und auf einem geeigneten Filter filtriert. Das Mycel
wird wiederholt mit Wasser (pH-Wert 8) gewaschen, welches dem Filtrat zugesetzt wird, das mit 10%iger
wäßriger Salzsäure angesäuert wird. Die erhaltene
Lösung wird dreimal mit dem gleichen Volumen Äthylacetat extrahiert, und die erhaltene Lösung wird
im Vakuum konzentriert, bis ein Produkt auskristallisiert.
Dieses ist 2-Nitroimidazol, das durch Umkristallisieren gereinigt werden kann. Der Schmelzpunkt ist
283°C.
Bei Zugabe von 100 y/ccm 2-Aminoimidazol wird eine Menge 2-Nitroimidazol gewonnen, die einer Konzentration
von 170 γ/ccm in der schließlich erhaltenen
Fermentationsbrühe entspricht. Eine Kontrollkultur, der kein 2-Aminoimidazol zugesetzt wurde, ergab eine
Konzentration von 68 y/ccm Azomycin, so daß die Ausbeute 74% beträgt.
Beispiel 2
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
Zu 100 ecm eines Kulturmediums, das auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt und geimpft
worden ist, wird nach 48stündigem Fermentieren bei 300C 4(5)-Methyl-2-aminoimidazol in einer Menge
zugesetzt, die 100 y/ccm entspricht. Nach 120 Stunden werden 118 y/ccm Nitroimidazole, d. h. sowohl 2-Nitroimidazol
als auch 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol, aus der Brühe mit Äthylacetat extrahiert und mittels
fraktionierter Kristallisation getrennt.
Es wird eine Menge erhalten, die 55 y/ccm 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
und 64 y/ccm 2-Nitroimidazol entspricht. Der Schmelzpunkt von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
ist 2060C.
Beispiel 3
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
Herstellung von 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol
Ein Standgefäß, das 40 1 Kulturmedium der folgenden Zusammensetzung
4°
45 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 2-Nitroimidazol
Herstellung von 2-Nitroimidazol
Ein Volumen von 100 ecm Kulturmedium der folgenden Zusammensetzung
Sojabohnenmehl 20 g
Kaseinhydrolysat 2 g
Natriumchlorid 5 g
Natriumnitrat 5 g
Maltose 50 g
H2O 1000 ecm
(durch Erhitzung bei 120°C für die Dauer von
20 Minuten sterilisiert; pH-Wert nach der Sterilisation 6,5)
wird mit 5 Volumprozent der Gärungsbrühe geimpft, die getrennt durch Kultivieren der Sporen von Streptomyces
eurocidicus var. nitroxydans ATCC 19 551 in einem geeigneten Kulturmedium hergestellt worden
ist. Das Gefäß wird bei 28° C auf einer Schüttelvorrichtung (200 U/Minute) erhitzt, und nach 48 Stunden
6o
MgSO4 ..
NH4NO3.
KH2PO4 .
Na2HPO4
CaCO3.
NH4NO3.
KH2PO4 .
Na2HPO4
CaCO3.
2H2O
0,5 g
10 g
0,624 g
0.376 g
0,624 g
0.376 g
10g
Glukose 90 g
CuSO4-5H2O.
FeSO4-7H2O .
ZnSO4-7H2O.
MnSO4-4H-.O
CoCl2-OH2O .
(NH4J6Mo7O24
FeSO4-7H2O .
ZnSO4-7H2O.
MnSO4-4H-.O
CoCl2-OH2O .
(NH4J6Mo7O24
0,0033 g
0,01 g
0.05 g
0,004 g
0,002 g
0,001 g
0,01 g
0.05 g
0,004 g
0,002 g
0,001 g
4H2O
Dest. H2O 1000 ecm
(sterilisiert durch 15 Minuten dauernde Erhitzung bei 1200C; pH-Wert nach der Sterilisation 6,2)
enthält, wird mit 5 Volumprozent Impfbrühe geimpft. Das Medium wird bei 25° C gehalten und mechanisch
mit 500 U/Minute gerührt. Es wird belüftet, indem man sterile Luft mit einer Geschwindigkeit von 0,5 1
pro Liter Medium und pro Minute einbläst. Nach einer Fermentation von 48 Stunden wird das Mycel
nitriert, mit einer Pufferlösung von Phosphaten gewaschen und in 401 der gleichen Lösung suspendiert.
Es wird auf einen pH-Wert von 6,5 gepuffert. Dann werden 6,7 g 4(5)-Methyl-2-aminoimidazol zugesetzt,
und die Fermentierung wird dann unter den gleichen Bedingungen wie zuvor durchgeführt. Nach 12 Stunden
wird die Brühe mit Äthylacetat extrahiert, und die Abtrennung der Produkte erfolgt durch Chromatographie
auf einer Kolonne aus Silikagel und unter Verwendung einer 1: !-Mischung von Diäthyläther
und Petroläther als Entwicklungslösungsmittel. Es werden 4,5 g 4(5)-Methyl-2-nitroimidazol (=52%
Ausbeute) erhalten; Schmelzpunkt 2060C.
Herstellung von 4,5-Dimethyl-2-nitroimidazol
Diese Verbindung wird im wesentlichen nach dem vorstehend im Beispiel 2 für die Herstellung von
4(5)-Methyl-2-nitroimidazol beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4,5-Dimethyl-2-aminoimidazol
als Ausgangsverbindung hergestellt. Der Schmelzpunkt ist 217°C. Ausbeute = 45%.
Beispiele 5 bis 7
Nach dem gleichen, in den vorstehenden Beispieler beschriebenen Verfahren werden auch die folgender
substituierten 5-Nitroimidazole hergestellt:
5. 4(5)-Äthyl-2-nitroimidazol, Schmelzpunkt 152 bis
1540C; Ausbeute = 64%,
6. 4(5)-Propyl-2-nitroimidazol, Schmelzpunkt 140y
141°C; Ausbeute = 39%,
7. 4(5) - Isopropyl - 2 - nitroimidazol. Schmelzpunk
138/139°C; Ausbeute = 38%.
209638/2
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Nitroimidazolen der allgemeinen Formel
NO,
in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von O bis 2 einschließlich bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Aminoimidazol der allgemeinen Formel
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