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Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen und insbesondere einer neuen Gruppe von Steroidverbindungen, welche die 3-Enoläther von 2-Formyl-3-oxo-5α-steroiden umfassen.
Ziel der Erfindung ist es, ein neues und leistungsfähiges Verfahren für die Einführung eines Kohlenstoffatoms an der der 3-Ketogruppe des Steroidmoleküls benachbarten 2-Methylengruppe zu schaffen, wobei eine neue Reihe von Verbindungen erhalten wird, die wertvolle biologische Eigenschaften haben oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften geeignet sind. Einige der nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren 2-Formylderivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II zeigen bemerkenswerte claudogene Eigenschaften (V. Petrow, J. Pharm. Pharmacol, 12, [1960] S. 704), die diesen Verbindungen z. B. auf dem Gebiete
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sondere die 19-Norderivate derselben haben claudogene Eigenschaften.
Sie besitzen auch ovulationshemmende Wirkung. Die 2-Formylgruppe in den Formylderivaten der allgemeinen Formel II kann ausserdem in eine Methylgruppe umgewandelt werden oder kann mit aromatischen Aminen oder mit andern Carbonylreagenzien kondensiert werden, wobei Derivate erhalten werden, die auf dem Gebiete der Steroidtechnologie von Wert sind. Ferner können die 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II mit solchen Reagenzien wieHydrazin oderSemicarbazid kondensiert werden, wobei Pyrazolderivate, die eine Struktur der allgemeinen Formel III :
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enthalten, worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, erhalten werden, während mit Hydroxylamin Oxazolderivate entstehen, die eine Struktur der allgemeinen Formel IV enthalten
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worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Verbindungen vom Typus der allgemeinen Formel III und IV sind für ihre wertvollen anabolischen
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enthalten, worin R2 die nachstehend angegebene Bedeutung hat und Rl Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
Diese Verbindungen können acyliert, halogeniert, oxydiert und hydriert werden.
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welche eine Struktur der allgemeinen Formel II :
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enthalten, worin RO-Alkyl, 0-Hydroxyalkyl, O-Cycloalkyl oder 0-Aralkyl und Rl Wasserstoff oder Methyl bedeuten, dadurch, dass man einen entsprechenden 3-Enoläther, der sich von einem 3-Oxo- - 50 : -steroid, das im Ring A gesättigt ist und eine Struktur der allgemeinen Formel I :
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enthält, worin R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit dem Vilsmeierreagens behandelt und anschliessend hydrolysiert.
Nach der Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung von 3 -Enoläthern der 2 -Formyl- - 3 -oxo -5 a -steroide, welche eine Struktur der allgemeinen Formel II enthalten, zur Verfügung gestellt ; dieses Verfahrens besteht darin, dass man eine 3, 3-Dialkoxy-5a-steroid, welches im Ring A gesättigt ist und die allgemeine Formel VI :
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enthält, mit nicht weniger als 2 Moläquivalenten des Vilsmeierreagens behandelt und anschliessend hydrolysiert.
Das Vilsmeierreagens (s. z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auf., Band 7
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wendung im Rahmen der Erfindung auf von 3- Oxo-5a-steroiden abgeleitete 3-Enoläther, die im Ring A gesättigt sind, stellt eine neue, wichtige, sehr überraschende und spezifische Entwicklung der Technik dar.
Das Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss der Erfindung bilden die 3-Enoläther von im Ring A gesättigten 3-0xo-5a-steroiden, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten. Diese 3-Enol- äther können durch an sich bekannte Methoden erhalten werden oder sie können, wie nachstehend beschrieben, in situ hergestellt und verwendet werden. So können die 3-Enoläther unter anderem durch Methoden hergestellt werden, wie z.
B. : a) Umwandlung von im Ring A gesättigten 3-0xo-5a-steroiden in 3, 3-Dialkoxyderivate, welche die Partialformel VI enthalten, und anschliessende Entfernung von AlkOH durch Pyrolyse oder andere an sich bekannte Methoden, wobei die 3-Enoläther der allgemeinen Formel I erhalten werden ; b) Behandlung von eine Struktur der Partialformel VI enthaltenden 3, 3-Dialkoxyderivaten mit dem Vilsmeierreagens, wobei die entsprechenden 3-Enoläther, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten, erhalten werden.
Solche Enoläther brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeierreagens formyliert werden, wobei die Formylderivate der allgemeinen Formel II entstehen ; c) Behandlung eines 3, 3-Alkylendioxyderivats, das eine Struktur der Teilformel VII :
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enthält, mit dem Vilsmeierreagens, wobei der entsprechende O-Hydroxyalkylenoläther, enthaltend eine Struktur der allgemeinen Formel I, worin R 0-Hydroxyalkyl bedeutet, erhalten wird.
Solche Enoläther brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeierreagens formyliert werden, um das Formylderivat, welches eine Struktur der allgemeinen Formel II enthält, worin R 0-Hydroxyalkyl bedeutet, zu erhalten ;
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enthalten, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden, worauf eine katalytische
Hydrierung der 3, 5-Dien-3-enoläther, welche die Partialformel VIII enthalten, anschliesst, wobei die
3-Enoläther der im Ring A gesättigten 5 -Steroide, welche die allgemeine Formel I enthalten, erhalten ! werden.
Unter Vilsmeierreagens wird im allgemeinen ein Reaktionsteilnehmer verstanden, der aus einem formylierten, sekundären Amin und einem Säurehalogenid gebildet ist, wobei das Säurehalogenid aus der
Gruppe jener Säurehalogenide ausgewählt wird, die leicht einem nucleophilen Ersatz eines Halogenions bei der Behandlung mit dem N-Formylderivat eines sekundären Amins unterliegen (s. Bosshard und
Zollinger, Helv. Chim. Acta, Bd42, [1959], S. 1659).
Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Methyläthylformamid, Diäthylformamid, Me- thylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin und Formylmorpholin, können angewendet werden. Als Formamid wird Dimethylformamid besonders bevorzugt.
Ferner können Phosphoroxychlorid und Phosgen, andere saure Reagenzien, wie Phosphoroxybromid und Phosphorpentachlorid, verwendet werden. Thionylchlorid, Oxalylchlorid. ähnl. Säurehalogenide können ebenfalls Verwendung finden. Phosgen wird als Reagens besonders bevorzugt.
Bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der 2-Formylderivate. Ketalische Derivate, wie solche der For- meln VI und VII werden als Ausgangsmaterialien bevorzugt, da sie im allgemeinen leichter zugänglich sind
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meierreagens überführt werden. Bei Anwendung derselben als Ausgangsmaterial wird es selbstverständlich notwendig sein, 2 Moläquivalente des Vilsmeierreagens zu verwenden. Wenn -Enoläther, wie solche der allgemeinen Formel I, als Ausgangsmaterialien angewendet werden, wird es jedoch im allgemeinen notwendig sein, 41 Moläquivalent des Vilsmeierreagens einzusetzen.
Die folgenden Versuchsbedingungen werden zur Umwandlung der A-Enoläther, z. B. solche der allgemeinen Formel I, in die 2-Formylderivate bevorzugt angewendet. Wenn ketalische Derivate, wie solche der allgemeinen Formeln VI und VII, angewendet werden, wird die Menge an Phosgen entsprechend auf 42 Moläquivalente erhöht werden.
Phosgen (im allgemeinen etwa 1 Mol), entweder direkt oder in Lösung in einem wasserfreien, nichthydroxylischen organischen Lösungsmittel, das Dioxan oder vorzugsweise ein halogeniertes Kohlenwasser- stofflösungsmittel, wie Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid sein kann, kann bei 00C zu einer Lösung von Dimethylformamid, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten chlorierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, zugesetzt werden, wobei die Bildung des Vilsmeierreagens erfolgt. Es wird bevorzugt, in diesem Stadium ein von überschüssigem Phosgen freies Reagens zu erhalten, indem gewährleistet wird, dass nicht weniger als eine äquivalente Menge von Dimethylformamid vorliegt und dass es unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt wird.
Der Steoridäther wird entweder in Lösung (vorzugsweise in einem der vorstehend genannten halogenierten Lösungsmittel oder in Dioxan) oder in fein gepulvertem Zustand bei 00C dem Vilsmeierreagens zugesetzt. Die Mischung wird vorzugsweise gerührt, wobei für Feuchtigkeitsausschluss gesorgt wird, und die Reaktion wird spontan ablaufen gelassen, wobei eine Dunkelfärbung der Lösung eintritt und die Temperatur der Mischung ansteigt. Im allgemeinen wird beim Arbeiten mit kleinen Materialansätzen eine Kühlung von aussen nicht notwendig sein ; eine solche Kühlung kann jedoch zweckmässig werden, wenn die Umsetzung in grösserem Massstabe vorgenommen wird. Im allgemeinen wird die Reaktion nach 1 - 3 h beendet sein.
Die Mischung wird dann zur Zersetzung des Komplexes in wässerige methanolische Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt wird aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert.
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Ianwendbar :
Hydroxylgruppen.
Das Vilsmeierreagens ist dafür bekannt, dass es freie Hydroxylgruppen formyliert oder durch Halogen ersetzt (s. Houben Weyl, 1. c.). Es kann daher vorteilhaft sein, Hydroxylgruppen durch Acylierung zu
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a -substituierten 178-Hydroxyderivaten17a-Alkyl α-Alkyl-17ss-hydroxy-5α-androstan-3 one (worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält).
17 (x-Alkinyl-17ss-hydroxy-5 < x-androstan-3-one (worin die Alkinylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome enthält).
5cx-Pregnan-3, 20-dion und dessen 6-und 16-Methylderivate und die 11-Oxo-, 11-Hydroxy-und 9 (11)-Dehydroderivate davon.
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(X-Acetoxy-5a-pregnan-3, 20-dion17α-Acetoxy-21-fluor-5α-pregnan-3,20-dion und die 6-und 16-Methyl-und 16-Methylenderivate sowie die 11-Oxo-, l1-Hydroxy- und 9 (11) -Dehydroderivate davon.
5cx-Dihydrocortison und Hydrocortison und die 6-Methyl-, 16-Methyl-, 16-Methylen-, 16cx-Hydroxyderivate davon.
16α,17α-Isopropylidendioxy-5α-pregnan-3,20- dion und das 6-Methylderivat sowie die 11-Oxo-, 11-Hydroxy-und 9 (ll)-Dehydroderivate davon.
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(11) -Dehydroderivatedroxy- und 9(11)-Dehydroderivate davon.
5 -Dihydrotestololacton.
3-Oxo-5 --pregn-17-ensäure (Ester) und das 6-Methylderivat sowie die 11-Oxo-, ll-Hydroxy- und 9 (11) -Dehydroderivate davon.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird anschliessend an Hand von Beispielen erläutert.
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handlung mit einer Spur Oxalsäure enthaltendem Methanol] in 100 ml trockenem Äthylendichlorid, das eine Spur Pyridin enthält, wird bei 00C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 3, 3 ml Dimethylformamid und 1, 9 g Phosgen in 30 ml trockenem Äthylendichlorid und Erwärmenlassen der Mischung innerhalb von 3 h auf Zimmertemperatur hergestellt worden ist. Eine Lösung von 7,5 g Natriumacetat in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser wird zugesetzt und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, worauf die Mischung in Wasser gegossen, gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet wird.
Der Auszug ergibt einen gummiartigen Rückstand, der aus Dichlormethan/Methanol
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in Dioxan)], das entweder durch Pyrolyse von 17α-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-pregnan-20-on oder durch katalytische Hydrierung von 17α-Acetoxy-3-methoxy-pregna-3,5-dien-20-on erhalten worden ist, wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der halben Menge Phosgen behandelt,
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Eine Lösung von 1 g 17a-Methyl-5a-androstan-17ss-ol-3-on [Rusicka, Meister und Prelog, Helv.
Chim. Acta, 30, [1947], S. 867] und 1 g Selendioxyd in 80 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 1 h erhitzt, abgekühlt und mit einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol versetzt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird ; man erhält 3, 3- Dimethoxy-17 a -methyl-5 a-androstan-1 7ss-ol in Plättchen mit
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Pyridin wird unter Rückflusskühlung 3 h gekocht und in 250 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne filtriert, worauf man das Lösungsmittel eindampft.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol (das eine Spur Pyridin enthält) erhält man 17ss-Acetoxy-3, 3-dimethoxy- - 17a-methyl-5a-androstan in Plättchen mit dem F. 114-116 C, [a] = +7 (c = 0,62, in Chloro- form).
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren in eine eisgekühlte Suspension des Vilsmeierreagens eingetragen (das durch Zugabe von 7 ml einer 100/0igen (Gew. ; Vol.) Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy- -17α-methyl-5-α-androst-2-en- als Nadeln mit dem F. 182-183 C, [ (x] = +950 (c = 0, 82, in Chloroform), v Nujol = 1730, 1650 und 1610 cm-. max.
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Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer gekühlten Suspension eines aus 5 g Phosgen und 5 g Dimethylformamid in 75 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellten Komplexes gegeben, worauf man die Mischung innerhalb von 4 h auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. Es wird eine Lösung von 10 g Natriumacetat in 75 ml Methanol zugegeben und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Steroid in Äther extrahiert.
Nach Eindampfen des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extraktes bleibt ein Rückstand zurück, der aus Dichlormethan/Methanol
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gekühlten Suspension des Vilsmeierreagens hergestellt aus Lösungen von 1, 5 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid und Phosgen in Äthylendichlorid zig 10 ml)] zugesetzt. Die Mischung wird 1 h gerührt und 16 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf mit methanolischer wässeriger Natriumacetatlösung hydrolysiert wird. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther als blassgelber Festkörper isoliert.
Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-3- (2'-formoxyäthoxy)-2-formylandrost-2-en als Prismen mit dem F. 200- 201 C, [a] = +810 (c = 0, 89, in Chloroform),
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y Nujol 1720, 1645Eine Lösung von 4, 2 g der vorstehend genannten Verbindung und 500 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und mit 5 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man 17ss-Acetoxy-3, 3-dimethoxy-
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des Vilsmeierreagens (hergestellt durch Zugabe von 5, 5ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid) hergestellt und die Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus wässerigem Methanol erhält man 17ss-Acetoxy-2-formyl-
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Eine Lösung von 5 g 21 - Acetoxy-17α-hydroxy-5α-pregna-3,20-dion (Rosenkranz und Pataki, USA-Patentschrift Nr. 2,596, 562) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit Pyridin behandelt und in 11 Wasser gegossen, worauf
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(hergestellt durch Zugabe in 7 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man
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Winters und Testa, Experientia 17. [1961] S. 448) und 200 mg Oxalsäure und 100 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 2 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 1 l Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy- -3,3-dimethoxy-16ss-methyl-5α-pregna-11,20-dion erhält.
3 g der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension eines Vilsmeierreagens gegeben (das durch Zugabe von 21 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 3, 6 g Dimethylformamid in 30 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wird mit wässerigem
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1650 und 1610 cm-1.
Beispiel 9 : Herstellung von 2-Formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16α-methyl-5α-pregn-2-en-
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Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner und Wettstein, Helv.Chim.Acta, 42, [1959], 5. 2043) und 100mg Oxalsäure in 40 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt, gekühlt und mit 3 ml Pyridin behandelt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und
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Eine Lösung von 500 mg der vorstehend genannten Dimethoxyverbindung in 5 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens gegeben (hergestellt durch Zugabe von 3,5 ml einer 10'eigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 0,6 ml Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid) und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt.
Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 2-Formyl-170 : -hy-
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Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 2,5 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-17α-hydroxy-3,3-dimethoxy-16α-methyl-5α-pregn- -9 (11)-en-20-on erhält.
1, 5 g der vorstehend genannten Verbindung werden zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 10,5 ml einer l Öligen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,8 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) unter Rühren gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1, 5h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger
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miyl-17 a -hydroxy-3-methoxy--16 a -me-1610 cm' erhält.
Beispiel 11 : Herstellung von 17ss-Actoxy-2-formyl-3-methoxy-16ss-methyl-5α-androst-2-en.
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Eine Lösung von 10 g 178-Acetoxy-168-methyl-5a-androstan-3-on (Ruggieri, Ferrari und Gandolgi, Gazz. Chim. Ital. 91, [1961], S. 686) und 250 mg Oxalsäure in 150 ml Methanol wird unter Rückfluss-
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Eine Lösung von 5 g der vorstehend genannten Verbindung in 50 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 35 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 6 ml Dimethylformamid in 50 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) zugesetzt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt.
Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktion-
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1610 cm-1.
Beispiel 12 : Herstellung von 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17α-methyl-19-nor-5α-an- drost -2 -en.
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Eine Lösung von 5 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-19-nor-5α-androstan-3-on (Bowers, Ringold und Dorfinan, J. Amer. Chem. Soc., 79, [1957], S.4557) in 50 ml Essigsäureanhdrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation erhält man 17ss-Acetoxy-17α-methyl-19-nor-5α-an-
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y : = 1735, 1710 cm-.Eine Lösung von 2, 9g der vorstehend genannten Verbindung und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man
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3-dimethoxy-17a-methyl-19-nor-5a-androstan,1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des
Vilsmeierreagens (das durch Zugabe von 7 ml einer l Obigen Phosgenlosung zu einer Lösung von 1,2 ml
Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugegeben und die Mischung wird bei
Zimmertemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung i hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes
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erhältman17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-17a-methyl-19-nor-5ct-androst-2-en, (E = 12900),y = 1735,1650, 1610 cm-. max.
Beispiel 13: Herstellung von 17ss-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dimethyl-5a-androst- - 2-en.
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Eine Lösung von 5,6 g 6α,17α-Dimethyl-5α-androstan-17ss-ol-3-on (USA-Patentschrift Nr. 2,936, 312) in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückflusskühlung 4 h erhitzt. Die Mischung wird
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Eine Lösung von 4 g der vorstehend genannten Verbindung und 150 mg Oxalsäure in 60 ml Methanol wird unter Rückflusskühlung 3 h erhitzt und dann abgekühlt, worauf die Mischung mit 4 ml Pyridin behandelt wird. Die Mischung wird in 600 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17ss-Acetoxy-3,3-dimethoxy-6α,17α-di- Nujol methyl-5a -androstan, y = 1735 cm. max.
1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens (das durch Zusatz von 7 ml einer lOigen Lösung von 1, 2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid erhalten worden war) gegeben und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 h gerührt. Die Mischung wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17ss-Acet-
C H OH
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oxy-2-formyl-3-methoxy-6a, 17a-dlmethyl-5a-androst-2-en, À Z 5 = 279mll (E =10 g 17ss-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5α-androstan F. = 143 - 1440C (hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit Methanol, das eine Spur Oxalsäure enthält) werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeierreagens gegeben (das durch Zusatz von 70 ml einer l Obigen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 15 ml Dimethylformamid in 75 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 70 min gerührt ; sie wird mit wässeriger methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert.
Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methanol-Methylenchlorid erhält man 17ss-Acetoxy-
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- 2-formyl-3-methoxy-5a-androst-2-en mIt dem F. 210 - 2140C, À 2 5 = 279 m/-l (e : = 13800).claudogene Aktivität.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von 2-Formyl-3-oxo-5α-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, 5α-Pregnan-, 5α,19-Norpregnan-, Cholestan-, Spirostan-, Ergostan-undStigmastanreihe, die in den Ringen A und B des Steroidnukleus die Struktur
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Steroidnukleus die Struktur
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hat, worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem Vilsmeierreagens umsetzt und anschliessend eine Hydrolyse vornimmt.