-
Verfahren zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wertvoller, neuer, physiologisch
wirksamer Steroide der allgemeinen Formel:
worin die 1(2)-Stellung gesättigt oder doppelt gebunden sein kann, X ein a-ständiges
Halogenatom und Y Wasserstoff oder eine Acyloxygruppe bedeutet.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes
12a-Halogen-allopregnan-16a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acylat, das durch Überführung
eines 3ß-Acyloxy-11 ß,12 ß-epoxy-5 a,22 (entweder a oder b)-spirostans in das entsprechende
12 a-Halogen-11 ß-oxyderivat, Oxydation dieses Derivats zum 12 a-Halogen-11-ketoderivat,
Öffnung des Ringes F unter Bildung eines 12a-Halogen-420(22)-furosten-11-on-3 ß,26-diol-3,26-diacylats
und Öffnung des Ringes E unter Bildung eines 12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3ß,16
ß-diol-3-acylat-,16 - (4-methyl-5-acyloxy)-pentanoats erhalten wurde, in bekannter
Weise mit Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure behandelt, durch Behandlung
mit einem Reduktionsmittel das 16-ständige Halogenatom des gebildeten 12 a-Halogen-16
ß-brom- oder jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acylats entfernt und das erhaltene
12 a-Halogen-allopregnan-11,20-dion-3 f3,17 a-diol-3-acylat durch Behandlung mit
einer Säure oder Base verseift, worauf die 21-Stellung gegebenenfalls durch Behandlung
mit Brom und anschließend mit einem Alkalisalz einer organischen Säure verestert
und dann die erhaltene Verbindung mit Chromsäure zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnan
oxydiert, dieses mit Brom und dann entweder mit Collidin unter Bildung des Steroids
mit einer Doppelbindung zwischen der 1(2)-Stellung oder .mit einem Jodid und anschließend
mit einem Reduktionsmittel unter Bildung des Steroids mit einer Einfachbindung zwischen
der 1(2)-Stellung behandelt wird.
-
Die gemäß der Erfindung erhaltenen Steroide besitzen sowohl glucocorticoide
sowie mineralocorticoide Wirksamkeit. Diese neuen Steroide können an Stelle von
und auf die gleiche Weise wie Cortison oder Hydrocortison zur Behandlung von rheumatischer
Arthritis und Dermatomyositis 'oder auf die gleiche Weise wie Desoxycorticosteron
zur Behandlung von Addisonscher Krankheit oder Nebennierenschäden Anwendung finden.
Die Dosierung für eine solche Verabreichung hängt natürlich von der relativen Wirksamkeit
der Verbindung ab.
-
Zum besseren Verständnis der vorstehenden allgemeinen und der folgenden
detaillierten Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen die nachstehenden,
schematischen Formelbilder:
in denen X Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, X' Brom oder Jod und Y' sowie
Ac einen Acylrest bedeuten.
-
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein entsprechendes
12 a-Halogen-16 a,17 aoxido-3 ß-acyloxy-allopregnan-11,20-dion mit Bromwasserstoffsäure
oder Jodwasserstoffsäure behandelt, wodurch man die entsprechenden 12a-Halogen-16
ß-brom(oder -jod)-3 j3-acyloxy-allopregnan-17 a-ol-11,20-dion-derivate, z. B. 12
a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält.
-
Durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. Raneynickel oder
Palladium und Wasserstoff, wird sodann das 16-ständige Halogenatom abgespalten,
wobei man die entsprechenden 12 a-Halogen-11-keto-3 ß-acyloxy-allopregnan-17-ol-20-onderivate,
z. B. 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß, 17 a-diol-11,20-dion-3-acetat, erhält. Diese Verbindungen
können dann durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Perchlorsäure, oder einer Base,
z. B. Kaliumcarbonat in einem niedrigeren Alkohol, zu dem entsprechenden 12 a-Halogen-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion
verseift werden.
-
Zur Einführung der 21-ständigen Oxygruppen werden die vorstehend genannten
Verbindungen durch Behandlung mit Brom in einem inerten, organischen Lösungsmittel
in die entsprechenden 12 a-Halogen-21-brom-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-Verbindungen,
z.
B. 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion, übergeführt. In diesen
wird das 21-ständige Bromatom dann mittels eines Alkalisalzes einer organischen
Säure, vorzugsweise Essigsäure, durch eine Acyloxygruppe ersetzt" wobei der gebildete
21-Substituent dann ein Ester der verwendeten Säure ist und man das entsprechende
12 a-Halogen-21-acyloxy-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion, z. B.12 x-Chlor-allopregnan-3
ß,17 a,21-triol-11,22-dion-21-acetat, erhält, die dann gegebenenfalls zu den freien
21-Hydroxylderivaten hydrolysiert werden können.
-
Sowohl die verfahrensgemäß herstellbaren 21-Desoxyverbindungen als
auch die vorstehend genannten 21-oxy-oder-acyloxyderivate werden dann durch Behandlung
mit Chromsäure zu den entsprechenden 12 a-Halogen-3,11-diketo-allopregnanen, z.
B. 12 a-Chlor-allopregnan-17 a,21-diol- 3,11,20-trion-21-acetat, oxydiert.
-
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel
a) Herstellung von 12 a-Chlor-16 ß-jod-allopregnan-3 /3,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat
Eine Lösung von 400 mg 12 a-Chlor-allopregnan-16 a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3
- acetat in 20 ccm Eisessig wird unter einer Kohlendioxydatmosphäre mit 3 ccm umdestillierter
jodfreier 57a/oiger Jodwasserstoffsäure versetzt. Man läßt die Mischung 40 Stunden
im Dunkeln stehen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt
wird mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und wieder mit eine kleine Menge Natriumsulfit
enthaltendem Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der etwa 547 mg betragende Rückstand kristallisiert
leicht aus 95o/oigem Alkohol und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe
verwendet. Eine Analysenprobe besitzt nach Umkristallisation aus Alkohol die folgenden
Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 188 bis 190° C (Zersetzung); [a]23=-14'; (c=0,66
in Chloroform); ?@,äx"' -2,75 5,78, 5,85 #t.
-
Analyse für Ces H32 05 Cl (552,8): Berechnet . . . . . . . . . . .
. . C 49,96, H 6,19 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 50,27, H 6,11 %..
Gleicherweise erhält man bei Ersatz der 12 a-Chlorverbindungdurch12 a-Fluor-allopregnan-16
a,17 a-oxido-3 ß-ol-11,20-dion-3-acetat 12 a-Fluor-16 ß-jod-allopregnan-3 ß-jod-allopregnan-3
ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat.
-
b) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat
(XVI) Eine Lösung von 1,0 g des wie vorstehend erhaltenen 12 a-Chlor-16 ß-jodids
in 50 ccm peroxydfreiem Dioxan wird mit 8 ccm neutralem Raneynickel (technisch,
pyrophor), das in 10 ccm Dioxan suspendiert ist, versetzt, und die erhaltene Suspension
wird im Dunkeln 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator
abzentrifugiert, und die Lösung wird mit Wasser und Chloroform verdünnt. Man trennt
dann die Chloroform-Dioxan-Phase ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft die
Lösungsmittel im Vakuum. Der kristalline Rückstand ergibt nach Umkristallisation
aus 95o/aigem Alkohol reines 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat
mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 222 bis 224° C; [a] ö =-35°
(c=0,42 in Chloroform); ä=' = 2,87, 5,79, 5,82 [i (Schulter), 5,87 Analyse
für Ces H,3 05 Cl (424,96): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 65,16,
H 7,83 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 64,71, H 7,44 a/o. Gleicherweise
erhält man bei Ersatz des 12 a-Chlor-16 a-jod-steroids durch 12 a-Fluor-16-jod-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat
oder 12a-Chlor-16 ß-brom-allopregnan-3ß,17 a-diol-11,20-dion-3-acetat 12a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat
bzw. die entsprechende 12- a-Chlorverbindung. c) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-3
ß-17 a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 6l0 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat
in 60 com Methanol und 0,6 ccm 70o/oiger Perchlorsäure wird 2 Stunden am Rückfiuß
gehalten. Dann neutralisiert man die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung, verdünnt
mit Wasser und entfernt das Methanol im Vakuum. Es wird Chloroform zugesetzt, und
der erhaltene Extrakt wird mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach Verdampfung
des Lösungsmittels im Vakuum ergibt der getrocknete Extrakt 12 a-Chlor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion,
das nach Umkristallisation aus 95-a/aigem Alkohol die folgenden Eigenschaften besitzt:
Schmelzpunkt etwa 221 bis 222° C; [a] 03= -34°; @:nä=°' = 2,96, 3,05 u (Schulter),
5,82, 5,92 u. Analyse für C21 H3104 Cl (382,92): Berechnet . . . . . . .
. . . . . . C 65,86, H 8,16 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 65,99, H 8,26
%. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3ß,17a-diol-11,20-dion-3-acetat
zu der freien 3-Hydroxylverbindung hydrolysiert werden. d) Herstellung von 12 a-Chlor-21-brom-allopregnan-3
ß,17a-diol-11,20-dion Eine Lösung von 150 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3 ß,17a-diol-11,20-dion
in 9 ccm Chloroform wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,60 ccm einer Lösung
von Brom in Chloroform (43,2 mg/ccm) versetzt. Zur Einleitung der Reaktion wird
ein Tropfen l0o/oige HBr in Essigsäure zugegeben. Die Reaktion erfordert insgesamt
8 Minuten. Nach Ablauf dieser Zeit wird Wasser zugegeben, und die Chloroformlösung
wird mit Natriumbicarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem
Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die verbliebene
Bromverbindung wird aus Aceton-Hexan auskristallisiert. Reines 12 a-Chlor-21-brom-allöpregnan-3
ß,17a-diol-11,20-dion besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 195
bis 196°C (Zersetzung); [a]2D3=-37' (c=0,68 in CHCIs); n@°' = 2,85, 3,06, 5,83 u.
Analyse
für C_1 H30 04 Cl Br (461,81): Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 54,61, H 6,54
0/a; gefunden . . . . . . . . . . . . . . C 55,68, H 6,72 0/0. In gleicher Weise
kann 12 a-Fluor-allopregnan-3 (3,17a-diol-11,20-dion zu 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3/3,17a-diol-11,29-dion
bromiert werden.
-
e) Überführung in 12 a-CWor-allopregnan-3/3,17 a-21-triol-11,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 252 mg 12a-Chlor-21-brom-allopregnan-3 13,17a-diol-11,20-dion in
16 ccm Aceton wird in der angegebenen Reihenfolge mit 0,35 ccm Eisessig, 558 mg
Kaliumbicarbonat und 19 mg Natriumjodid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 17
Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten, wonach man Wasser zusetzt und das Aceton
im Vakuum entfernt. Die wäßrige Suspension wird dann mit Äthylacetat versetzt. Die
Schichten werden getrennt, und die Äthylacetatlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Der über Natriumsulfat getrocknete Athylacetatextrakt wird
im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf .man den verbleibenden kristallinen Rückstand
aus 95%igem Alkohol umkristallisiert. Die reine Verbindung besitzt die folgenden
Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 158 bis 160=; [,z]23=-17' (c=0,75 in CHC13)
2.85, 3,00, 5,75 ti (Schulter), 5,82u. Analyse für C.,1, H33 06 C1 (440,94):
Berechnet . . . . . . . . . . . . . C 62,64, H 7,54 %; Gefunden . . . . . . . .
. . . . . . C 62,45, H 8,02 0/0. Gleicherweise ergibt 12 a-Fluor-21-brom-allopregnan-3
13,17a-diol-11,20 - dion-12 a-Fluor- allopregnan-3 13,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat.
-
f) Überführung in 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
Einer Lösung von 236 mg 12 a-Chlor-allopregnan-3,d,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat
in 24 ccm reinem Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur 0,67
ccm einer Lösung von 188 mg Cr 03 und 175 mg Schwefelsäure in 1 ccm Wasser zu. Nach
einer Gesamtreaktionszeit von 25 Minuten wird überschüssiges Cr03 mit 0,5 ccm Alkohol
reduziert, und man gibt Wasser zu. Nach Abtrennung des Acetons im Vakuum wird Chloroform
zugegeben, und der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung dann über Natriumsulfat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Reines 12 a-Chlor-allopregnan-17cc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
besitzt nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt
etwa 214 bis 216° C; [71o3 = + 4° (c - 0,83 in C H C13);= 2.93, 5,74, 5.82, 5,88
u.
-
Analyse für C_3 H31 O6 Cl (438,92): Berechnet ............. C 62,93,
H 7,11%; gefunden .............. C 63,25, H 7,310/0. In gleicher Weise kann 12 a-Fluor-allopregnan-3
#j,17(c.21-triol-11,20-dion-21-acetat zu 12 a-Fluorallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
oxydiert werden.
-
g) Überführung in 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a,21-diol-3-11,20-trion-21-acetat
Zu einer Lösung von 200 mg 12 a-Chlor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
in 13 com Eisessig fügt man bei Raumtemperatur unter Rühren 3,35 ccm einer Lösung
von Brom in Eisessig (45,4 mg/ccm) zu. Zur Einleitung der Reaktion gibt man wenige
Tropfen 10%igen Bromwasserstoff in Essigsäure zu. Die Bromierung ist nach 3 Stunden
beendet, worauf man die Mischung in Chloroform und Wasser aufnimmt und den erhaltenen
Chloroformextrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wäscht, über Natriumsulfat
trocknet und im Vakuum zur Trockne dampft. Der Rückstand kristallisiert leicht aus
Aceton-Hexan aus und ergibt das reine Dibromid mit den folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt etwa 179 bis 181° C (Zersetzung); [x] ö4 =+ 1,5° (c = 1,26 in
CHC13).
-
In gleicher Weise erhält man aus 12 a-Fluor-allopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,
12x-CWor-alIopregnan-1.7 a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion
die entsprechenden 2 a,4 a-Dibromderivate. h) Überführung in 12 a-Chlorcortison-21-acetat
1. 12 a-Chlor-2 a-iodcortison-21-acetat Eine Lösung von 90 mg des nach dem vorhergehenden
Verfahrensabschnitt erhaltenen Dibromids und 240 mg Natriumjodid in 5 ccm Aceton
wird 18,5 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser
verdünnt, und das Aceton wird im Vakuum entfernt. Man extrahiert die erhaltene Suspension
mit Chloroform und wäscht die Chloroformlösung mit eine Spur Natriumsulfit enthaltendem
Wasser. Nach Eindampfung des über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakts
im Vakuum verbleibt das 2-Jodid als kristalliner Rückstand, der nach Umkristallisation
aus Aceton-Hexan bei etwa 166 bis 167° C unter Zersetzung schmilzt; 2 240 mu (e=14
000). Das Jodid wird ohne Umkristallisation weiterverwendet.
-
In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12
a-Chlor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17 a-ol-3.11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17
a-ol-3,11,20-trion in 12 a-Fluor-2 a-iodcortison-21-acetat bzw. 12 a-Chlor-2 a-iod-17
a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-2 a-iod-17 a-oxy-11-keto-progesteron übergeführt
werden. 2. 12 a-Chlorcortison-21-acetat Eine Lösung von 50 mg des vorstehend erhaltenen
12 a-Chlor-2 a-jodids in 3 ccm Aceton wird unter Stickstoff mit 0,6 ccm einer wäßrigen
Chromchloridlösung (hergestellt aus 5 g Chromchlorid in 20 ccm Wasser) versetzt.
Man läßt die Mischung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen, worauf man Wasser und
Chloroform zugibt. Der erhaltene Chloroformextrakt wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Das verbleibende Produkt kristallisiert leicht aus und ergibt
nach Umkristallisation aus 95%igem Alkohol reines 12a-Chlorcortisonacetat, Schmelzpunkt
etwa 185° C, @n,@z`@""= 236 mit (E = 14 000). Der erhaltene Stoff enthält etwas
12 a-Chlor-allopregnan-17 a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, was der niedrige Extinktionkoeffizient
anzeigt. Er wird daher chromatographisch an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd
(1 g) auf folgende Weise gereinigt: Der Stoff wird in 3 ccm Benzol und 3 ccm
Hexan
gelöst, auf die Säule aufgegossen und zuerst mit 300 ccm Benzol zur Entfernung von
Verunreinigungen eluiert. Die anschließende Fluierung mit 5 % Chloroform enthaltendem
Benzol ergibt reines 12 a-Chlorcortisonacetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt
etwa 195 bis 196°C; [a]2"3=+82' (c=1,03 in CHC13);A"2'3oH= 236 m#t (a=16800); u.
A@'a"`=2,84, 2,96 bis 3,0i,'5,72,5,79,5,88,6,02,6,20
Analyse für C23
H29 00 CI (436,91): Berechnet .... C 63,22, H 6,69, Cl 8,11%; gefunden
.... C 63,18, H 6,84, Cl 8,06 0/a. In gleicher Weise kann aus 12 a-Fluor-2
a-iodcortison-21-acetat, 12 a-Chlor-2 a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron und 12 a-Fluor-2
a-iod-17 a-oxy-11-ketoprogesteron unter Erzielung von 12 a-Fluorcortison-21-acetat
bzw. 12 a-Chlor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron bzw. 12 a-Fluor-17 a-oxy-11-ketoprogesteron
Iodwasserstoff abgespalten werden.
-
i) überführung in 12 a-Chlor-1,4-pregnadien-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
Eine Lösung von 500 mg 12 a-Chlor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion
in 5 ccm Kollidin wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten, und die gebildete Mischung
wird mit Chloroform und verdünnter Salzsäure verdünnt. Der erhaltene Chloroformextrakt
wird mit Salzsäure, bis er frei von Kollidin ist, und dann mit Wasser extrahiert.
Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird im Vakuum eingedampft, in 2 ccm
Chloroform und 8 ccm Benzol gelöst, und die gebildete Lösung wird an 8 g mit Schwefelsäure
gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Säule wird zuerst mit 400 ccm einer
1:1-Mischung von Benzol und Chloroform zur Entfernung von Verunreinigungen und dann
mit 400 ccm Chloroform eluiert. Das letztere Lösungsmittel eluiert das gewünschte
1-Dehydro-12 a-chlorcortisonacetat, das in reiner Form durch Kristallisation aus
950%igem Alkohol erhalten wird.
-
In gleicher Weise können 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibromallopregnan-17 a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,12
a-Chlor-2a,4a-dibrom-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion und 12 a-Fluor-2 a,4 a-dibrom-allopregnan-17
a-ol-3,11,20-trion in 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
bzw. 12a-Chlor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 12a-Fluor-1,4-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion
übergeführt werden.