DE1543579B2 - Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Bis-Chromonylverbindungen der allgemeinen Formel (I) ·..- ,,, ;-;
HOOC
in der Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine
Methyl- oder Äthylgruppe und
X eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome oder eine -CO—Gruppe unterbrochene gerade
oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxylgruppen oder eine
Äthoxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, oder in der
X die Gruppen
X die Gruppen
-CH2-CH=CH-CH2-
CH2OH
—CH7-C-CH,-
—CH7-C-CH,-
COOH
CH2 CH2
JO
35
40
45
darstellt, sowie deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, entsprechend den vorstehenden Ansprüchen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche der folgenden Formel:
H0,C
CO2H -CH2-CH=CH-CH2-—CH2CH2CH-(CHj)-CH2CH2-j;
, -CH2-CH2-OCH2-CH2-
-CH2COCH2-
-CH2-CH(OC2Hs)-CH2-
-CH2-CH(OC2Hs)-CH2-
-CH2CHOHCH2-
-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCh2-
-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCh2-
und die anderen bereits angegebenen Gruppen. ■■
Die Gruppe X ist vorzugsweise eine entsprechende gerade oder verzweigte Alkylengruppe, welche durch
ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochen ist und 3—7 Kohlenstoff a tome enthält. Zweckmäßigerweise ist.
eine solche Kette durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituiert; eine bevorzugte Kette ist die 2-Hydroxy-trimethylenkette
(-CH2CHOHCH2-). : ·
Eine besonders bevorzugte Verbindung gemäß der Erfindung in Bezug auf ihre Aktivität ist das 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
der Formel:
CO2H
55
60
O O
CH
deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester, wobei X die obige Bedeutung
besitzt.
Beispiele für X sind Gruppen der nachstehenden Formeln:
-(CH2J5-
CO, H
Als pharmakologisch nicht giftige Salze sind zum Beispiel zu erwähnen die betreffenden Alkalimetallsalze
(z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesium- und Calziumsalze) und
Salze mit organischen Basen, z. B. die Piperidin-, Triäthanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßeh Bis-Chromdnylverbirtdüngen
Aktivität als Inhibitoren von Effekten gewisser Arten der Antigen/Antikörperreaktiöri
besitzen wie sich sowohl aus in vitro als auch aus in ι ο vivo Versuchen ergab.
Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen
zeigten eine Hemmung in Bezug auf die Freisetzung und/oder Wirkung von toxischen Produkten, die aus der
Kombination gewisser Antikörperarten und spezifischer Antigene, z. B. aus der Kombination reaktionsfähiger
Antikörper mit einem spezifischen Antigen entstehen. Beim Menschen wurde gefunden, daß sowohl
die subjektiven, als auch die objektiven Veränderungen, die sich aus der Inhalation eines spezifischen Antigens
durch hierfür sensibilisierte Subjekte ergeben, merklich gehemmt werden können durch eine vorherige Verabreichung
der erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen. Daher sind sie Von großem Wert bei der
Behandlung von »Extrinsic« allergischem Asthma.
Es wurde weiter gefunden, daß diese Bis-Chromonylverbindungen von Wert sind in der Behandlung des
sogenannten »Intrinsic«-Asthmas (bei welchem keine Sensibilität gegenüber einem Extrinsic-Antigen (äußerem
Antigen) gezeigt werden kann). In in vitro Versuchen zeigten diese Bis-Chromonylverbindungen eine
Verminderung der Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen aus passiv-sensibilisiertem menschlichen
Lungengewebe nach Einwirkung von spezifischem Antigen unter Verwendung einer Medifikation
der in vitro Technik von Mongar und Schild (J. L. Mongar und H. O. Schild, J. Physiol, Band 150 (1960),
Seiten 546—564). Die erfindungsgemäßen Bis-Chromonylverbindungen können auch von Wert sein in der
Behandlung anderer Fälle bei welchen Antigen/Antikörperreaktionen verantwortlich für Erkrankungen
sind; beispielsweise beim Heufieber, Urticaria und autoimmünen Erkrankungen. Es wurde auch gefunden,
daß bei gewissen Virus/Antikörper-Neutralisationssystemen diese Bis-Chromonylverbindungen die Neutralisationsfähigkeit
des Antiserums erhöhen und daher können sie zur Behandlung von Virusinfektioneri Verwendung
finden.
Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in den folgenden Versuchen geprüft.
Die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen wurde mittels eines Antigeninhalationstests bei freiwilligen
Versuchspersonen, die an einem spezifischen allergischen Asthma leiden, festgestellt. Der Grad an
Asthma, der durch die Inhalation eines Antigens, auf das die Versuchspersonen ansprechen, hervorgerufen wird,
kann durch wiederholte Bestimmung der Zunahme des Widerstands in den Luftwegen festgestellt werden.
Es wurde ein Spirometer verwendet um das forcierte Ausatmungsvolumen pro Sek: (FEVi,0), d. h. die Veränderungen
des Widerstands in den Luftwegen, zu bestimmen. Die antiallergische Aktivität einer Verbindung
wurde bestimmt aus dem Unterschied zwischen der maximalen prozentuellen FEVi.o-Verminderung, die bei
Kontroll- und Testreizungen unter identischen experimentellen Bedingungen nach Verabreichung der betreffenden
Substanz eintrat; die antiallergische Wirkung wurde wie folgt berechnet:
% Schutz = 100
durchschnittl. maximale prozentuelle FEV1 ,,-Verminderung im Kontrollversuch
—maximale prozentuelle FEV1 (,-Verminderung im Test versuch
durchschnittl. maximale prozentuelle FEV10-Verminderung im Kontrollversuch
Die zu prüfenden Verbindungen wurden als Aerosol durch 5minütige Inhalation 2 Stunden vor der Reizung
mit dem Antigen verabreicht. Die zu verabreichenden Verbindungen wurden in sterilem Wasser in einer Konzentration
von 0,5% gelöst und durch einen Wright-Nebulizer, der mit einer Luftgeschwindigkeit von
45 10 l/Min, arbeitete, in Aerosol übergeführt, wobei sich
ein Gesamtgewicht an in Aerosol befindlicher Testsubstanz von 5 mg ergab. Aus der folgenden Tabelle
geht der erzielte Schutz hervor und ferner ist auch die i.v. LD50 für einige der geprüften erfindungsgemäßen
Verbindungen an der Maus angegeben.
Getestete Verbindung
. % Schutz
LD50
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
heptan (Beispiel 8)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 10)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 2b)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
heptan (Beispiel 8)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 10)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
(Beisp. 2b)
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
Dinatriumsalz von
l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentan (Beisp. 5) 1,7-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxa-
l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-butan (Beisp. 4b) l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutan
l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutan (Beisp. 11)
l,4-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en (Beisp. 3) l,10-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-decan (Beisp. 7)
l,6-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-hexan (Beisp. 6) l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan (Beisp. Ib)
!,S-Bis-^-carboxy-e-chlorchromon-S-yloxyJ-pentan (Beisp. 14)
l,5-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)-pentan (Beisp. 26)
30-35 | >1000 |
25-30 | nicht getestet |
45-50 | >1000 |
40-45 | >1000 |
50-55 | nicht getestet |
45-50 | nicht getestet |
35-40 | 100 |
45-50 | >1000 |
65-70 | >2000 |
40-45 | nicht getestet |
20-25 | 200 |
20-25 | 500 |
Fortsetzung
Getestete Verbindung
% Schutz
LD50
Dinatriumsalz von l,5-Bis-(2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan (Beisp. 12)
Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
(Beisp. 27)
Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxy-8-äthyl-chromon-5-yloxy)-2-hydroxy-
propan (Beisp. 18)
Dinatriumsalz von l,2-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxymethyl)-benzol (Beisp. 28)
Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-7-yloxy)-
2-hydroxypropan (Beisp. 15b)
Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan
(Beisp. 29)
Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxy-
propan (Beisp. 22)
Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-8-äthylchromon-
5-yloxy)-2-hydroxypropan (Beisp. 19)
Dikaliumsalz von 1 ,S-Bis-^-carboxychromon-S-yloxy^-chlorrnethyl^-hydroxy-
methylpropan (Beisp. 35)
Dinatriumsalz von l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan (Beisp. 23)
Dinatriumsalz von 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
(Beisp. 25)
Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropan (Beisp. 37)
Dinatriumsalz von l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropan (Beisp. 36)
45-50 | 250-500 |
40-45 | >1000 |
20-25 | >1000 |
30-35 | >1000 |
45-50 | >1000 |
40-45 | >1000 |
15-20 | 250-500 |
25-30 | >500 |
40-45 | 500-1000 |
20-25 | >1000 |
35-40 | >1000 |
30-35 | nicht getestet |
30-35 | nicht getestet |
Ferner wurden klinische Untersuchungen mit 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-hydroxypropan
in Form des Dinatriumsalzes (Beisp. 2b), im nachfolgenden als Verbindung A bezeichnet, an freiwilligen Versuchspersonen
durchgeführt, die das klinische Erscheinungsbild eines allergischen Asthmas zeigten. Im Falle einiger
dieser Versuchspersonen wurde dieses Asthma als Extrinsic-Asthma identifiziert, d. h. es wurde durch ein
spezifisches Antigen hervorgerufen; die Mehrzahl der Versuchspersonen indessen konnten als an Intrinsic-Asthma
leidend klassifiziert werden, d. h. sie sprachen auf eine große Zahl von Haut- und Aerosolreizungstests
nicht an.
Im Falle der Versuchspersonen, die an Extrinsic-Asthma litten, war es möglich das Ausmaß des erzielten
Schutzes quantitativ unter Verwendung der oben beschriebenen Testmethode zu bewerten.
Bei den Versuchspersonen, die an Intrinsic-Asthma litten, konnte der therapeutische Effekt der Verbindung
A sowohl subjektiv als auch durch objektive Prüfung der Lungenfunktion bewertet werden.
Die Ergebnisse der klinischen Untersuchungen können wie folgt zusammengefaßt werden:
1) Die Inhalation der Verbindung A in einer Dosierung von 1—20 mg, wiederholt in 4—8stündigen
Intervallen, wird gut vertragen; keine Nebenwirkungen oder andere Anzeichen toxischer Art
konnten während einer fortlaufenden Untersuchungsperiode von 5 Monaten beobachtet
werden.
2) Der therapeutische Effekt der Verbindung A erscheint etwa nach 4 Stunden, nimmt jedoch während
mehrerer Tage bei fortdauernder Therapie zu und erreicht ein Maximum in 1—2 Wochen.
Eine Dosierung von 2—6 mg in 4—6stündigen
Intervallen zeigt eine deutliche Verbesserung bei leichten Fällen, die sich aus den objektiven
Prüfungen der Lungenfunktion ergibt.
In schweren Fällen sind Dosierungen bis zu 20 mg in 4—6stündigen Intervallen erforderlich um eine deutliche
Verbesserung zu zeigen.
Bei quantitativen objektiven Prüfungen zeigte sich, daß die Verbindung A, verabreicht in einer Dosis von 20 mg,
bis zu einen 84%igen Schutz 2 Stunden nach der Verabreichung, bis zu einen 7O°/oigen Schutz 4 Stunden nach
der Verabreichung, und einem merkbaren Schutz z. B. etwa 20% 18 Stunden nach der Verabreichung ergab.
Die subjektiven Verbesserungen umfassen gewohnlich:
a) Reduktion der Brustbeklemmung;
b) Erhöhte Toleranz gegenüber Bewegungen und c) Vermindertes Sputumvolumen und Husten.
Ein Absetzen der Therapie mit der Verbindung A
bewirkte in schweren Fällen einen Rückfall innerhalb
so von 48 Stunden und in leichten Fällen nach 7—14 Tagen.
Die akute I. V. Toxizität der Verbindung A wurde bei Ratten geprüft und als niedrig gefunden; die LD50
beträgt zumindest 1000 mg/kg.
Vergleichsversuche
1) Es wurden weitere Vergleichsversuche durchgeführt, bei denen eine erfindungsgemäße Verbindung
dem bekannten Mepyramin-bimaleat gegenübergestellt wurde. Die Versuchsbedingungen und Auswertung entsprachen
denen wie bei dem erstgenannten obigen Test, mit dem Unterschied allerdings, daß die Inhalation 10
Minuten vor Reizung durch das Antigen und nur für 1 Minute durchgeführt wurde. Die Ergebnisse sind in
der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.
909 581/1
Ib 43
10
Geprüfte Verbindung
Konzentration
•Schutz
Dinatriumsalz von 1,3-Bis- 0,5
(2-carboxychromon-5-yloxy)-
2-hydroxypropan
Mepyraminbimaleat 2,0
70
2) PCA-Test
Es wurde die Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen getestet. Hierbei wurde
der Grad der Inhibierung der passiven kutanen Anaphylaxe von Ratten bestimmt. Es ist erwiesen, daß
diese Testform verläßliche qualitative Anzeichen der getesteten Verbindungen bei der Inhibierung von
Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen gibt.
Dabei wurden (männliche oder weibliche) Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis
150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen infiziert, die sich von etwa 200
Larven pro Tier auf 2000 Larven pro Tier erhöhten, um bei den Ratten eine Infektion sicherzustellen. Nach
8 Wochen wurden die Ratten durch Herzpunktur zur Ader gelassen, und von jedem Tier wurden 15—200 ecm
Blut gesammelt. Dann wurden die Blutproben bei 3500 Umdr./min 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen
vom Blutplasma zu trennen. Das Blut wurde jo gesammelt und zur Schaffung eines N. muris Antikörper
enthaltenen Serums verwendet. Ein Grundsensibilitätstest wurde zur Bestimmung der erforderlichen Serummindestmenge
durchgeführt, die zur Erzielung einer Hautschwellung von 2 cm Durchmesser bei den
Kontrolltieren im unten beschriebenen Test erforderlich ist. Es wurde gefunden, daß die die optimale Sensibilisierung
von Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g unter Verwendung eines Serums
erhalten wurde, das mit 8 Teilen physiologischer Kochsalzlösung verdünnt war. Diese verdünnte Lösung
wurde Antikörperserum A genannt.
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde hergestellt, indem man N. muris
Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende
Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einem Proteingehalt von 1 Mikrogramm/ccm
verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g wurden durch intradermale
Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 24 Stunden
entwickeln gelassen, dann wurde den Ratten intravenös 1 ecm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus
0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm Evans Blau Farbstofflösung
und der Lösung der Testverbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Material) injiziert.
Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen
Verabreichung von Serum B und Evans Blau Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem
Material in der Testlösung wurden 5 Ratten injiziert, und in jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolle verwendet.
Die Dosen der Testverbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten
ergab.
30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgedreht.
Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem man die Größe der charakteristischen
blauen Schwellung durch Ausbreitung des Evans Blau Farbstoffes von der Sensibilisierungsstelle mit der
Größe der Schwellung bei den Kontrolltieren verglich. Die Größe der Schwellung wurde von 0 (keine feststellbare
Schwellung, d. h. 100%ige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d. h.
keine Inhibierung) bewertet; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
% Inhibierung =
Bewertung der Kontrollgruppe — Bewertung der behänd. Gruppe
Bewertung der Kontrollgruppe
100.
Die prozentuale Inhibierung für die verschiedenen Dosen wurde für jede Verbindung graphisch aufgetragen.
Aus diesen Kurven ergibt sich die zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion
(ID50) erforderlichen Dosis. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
45
Verbindung
ID50; mg/kg
l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)- 0,6
2-hydroxypropan-diäthylester
(Beispiel 2a)
Mepyraminbimaleat (bekannt) 25,0
Abgesehen von der höheren Wirksamkeit der erfindingsgemäßen Verbindungen sind sie auch weniger
toxisch als Mepyraminbimaleat welches einen LD50-Wert von 100— 120 mg/kg Körpergewicht aufweist.
3) In einem weiteren Versuch wurde die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2b hinsichtlich der
Wirkungsdauer geprüft. Folgendes Ergebnis wurde erhalten:
Geprüfte Verbindung
% Schutz
Zeit der Verabreichung v.
Ansprechen
Ansprechen
10 Min. 13 Min. 2 Std.
l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yl-oxy)-2-hydroxypropan
(Dinatriumsalz)
(Dinatriumsalz)
nicht 65-70 65-70
getestet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein zur Behandlung von Asthma in einer für die Verabreichung
auf dem Inhalationswege günstigen Form
to dargeboten. Hierfür eignet sich eine Suspension oder
Lösung des betreffenden Wirkstoffs in Wasser zur Verabreichung mittels eines üblichen Vemebelungsgerätes.
Der Wirkstoff kann auch in Form einer Suspension oder einer Lösung, die ein übliches verflüssigtes Treibmittel
enthält, aus einem Druckbehälter verabreicht werden. Für eine Verabreichung aus Pulverinhalationsgeräten
kann als festes Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, verwendet werden.
Bis-
Bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen Chromonylverbindung z. B. in einer Menge von
1 —50 mg, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes in Intervallen an einen Patienten kann eine Erleichterung
oder Verhütung allergischer Behinderungen
der Luftwege erzielt werden.
Die Bis-Chromonylverbindungen der oben angegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man
in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
ROOCCOCh2OC
Ϊ -f-oxo
Ax
HO R1 R2
COCh2COCOOR'
OH
in welcher Ri, R2 und X die oben angegebene Bedeutung R6 den Rest —OR', oder R4 und R5 zusammen ein
haben und R' eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder 15 Sauerstoffatom und R6 ein Halogenatom oder den Rest
u\ „.·— x7~_u:„j j 11 :— r? 1. —OR' bedeuten, wobei R' eine Alkylgruppe darstellt,
umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt anschlie-COCH3
-
* >M P^ ^* Λ 4 fet Λ Λ ^* A ^ ^* Λ JhO ** Λ !.life J |h>A V* \J %J ^^ ^al^^A \J %VAI Vf ^^ W ^^ Λ ί 1
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel: CH3CO
HO
20 ßend cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
in welcher Ri, R2 und X die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem Oxalsäurederivat der allgemeinen Formel:
COR3
^4""C R6 jo
^4""C R6 jo
R5
in welcher R3 ein Halogenatom oder den Rest —OR' R4 und R5 jeweils ein Halogenatom und
RO2CCH=(HOOC)C-O
in welcher Ri, R2 und X die oben angegebene Bedeutung
haben und V eine zu einer — COOH-Gruppe hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder V stellt eine zu
einer —COOH-Gruppe oxidierbare Methyl- oder Styrylgruppe dar, hydrolysiert oder oxidiert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
0-C(COOH)=CHCO2R
in welcher Ri, R2 und X die oben angegebene Bedeutung
haben und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder,
e) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel:
e) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HOOC
OH
oder einen niederen Alkylester derselben, in welcher Ri
die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel
A-X°-B
in welcher A und B jeweils ein Halogenatom bedeuten und X° = X ist, oder zusammen mit X0 eine Epoxygruppe
darstellen oder mit einem entsprechenden Epichlorhydrin umsetzt, und anschließend gegebenenfalls
die nach a) bis e) erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz oder in einen niedrigen
Alkylester überführt.
Die Methode b) erfolgt vorzugsweise mit einem Dialkyloxalat, wie Diäthyloxalat, vorzugsweise in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, wie eines Alkylimetallalkoxydes, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumamid,
metallischem Natrium oder Natriumhydrid und zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lö-
sungsmittels wie Äthanol, Dioxan oder Benzol.
Man erhält als Zwischenprodukt die bei Methode a) verwendete Ausgangsverbindung, welche unmittelbar
durch Erhitzen zyklisiert werden kann oder aber zunächst isoliert und anschließend durch Erhitzen in
einem entsprechenden Lösungsmittel in Gegenwart eines Cyklisierungsmittels wie einer Säure cyklisiert
wird.
Wird als Oxalsäurederivat eine Verbindung der Formel
55
R'_O-C(Hal)2-COOR"
worin R" eine Alkylgruppe ist, z.B. Äthyläthoxydichloracetat verwendet, so werden die Reaktionskomponenten
zweckmäßigerweise in im wesentlichen äquimolaren Anteilen eingesetzt und die Reaktion im allgemeinen
in Gegenwart eines Metallkatalysators wie feinverteiltem metallischen Platin, Palladium oder
Ruthenium durchgeführt. Verwendet man als Oxalsäurederivat eine Verbindung der Formel
HaI-CO-COOR'
z. B. Äthyloxalylchlorid, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines säurebindenden
Agens durchgeführt; wenn das Oxalatderivat ein Oxalylhalogenid wie Oxalylchlorid ist, wird die Reaktion
zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart eines säurebindenden
Agens durchgeführt.
Für die Methode c) geeignete Ausgangsstoffe sind zum Beispiel solche bei denen V eine Nitrilgruppe (die
zu einer Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden kann) oder eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Halogenmethylgruppe
(z. B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl), Formyl-, Acetyl-, Vinyl- bzw. Styrylgruppe
darstellt und die zu Carbonsäuregruppen oxydierbar oder hydrolysierbar sind.
Nach Hydrolyse kann man gemäß Verfahren d) bei-IO
spielsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines Zyklisierungskatalysators,
wie Schwefelsäure, zur gewünschten Chromon-2-carbonsäure-Verbindung kommen.
Wie einzelne Ausgangsstoffe bzw. Zwischenverbindungen hergestellt worden sind, wird in einigen Beispielen
erläutert.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte sind bekannte Verbindungen oder können in an sich bekannter
Weise aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Das Verfahren nach e) kann in einer oder mehreren Stufen durchgeführt werden. So kann es beispielsweise
wie folgt in zwei Stufen durchgeführt werden:
HOOC
OH + A—X°—B
HOOC-1
HOOC—
O—A'—X°—B
HOOC
O— A'—X°—B + HO
COOH
HOOC
R2
COOH
Hierbei können A und B gleich oder verschieden sein und jedes ist eine Gruppe, die mit einer Hydroxylgruppe
zur Bildung einer Ätherbindung befähigt ist, oder eine der Gruppen A und B ist eine Gruppe, die in eine derart
reaktive Gruppe umgewandelt werden kann; X° ist derart, daß die Gruppe —A'—X°—B'— (worin A' und
B' die Reste von A und B nach der Bildung der Ätherbindungen sind) die gleiche Bedeutung wie X besitzt, Ri
und R2 stellen die oben angegebenen Bedeutungen dar.
Dieses Verfahren wird ganz allgemein dann verwendet werden, wenn die beiden Chromonhälften
der erfindungsgemäßen Bis-Chromonyl-Verbindung verschieden sind, d. h. wenn Ri verschieden ist von R2.
Wenn die beiden Chromonhälften der gewünschten Bis-Chromonylverbindungen gleich sind, kann die Reaktion
in einer Stufe durchgeführt werden, d. h. durch Reaktion einer Verbindung der Formel:
HOOC
OH
kann die Verbindung A—X° —B eine solche sein, daß
eine der Gruppen A und B in eine zu einer Ätherbindung bildende Gruppe umgewandelt werden kann. Wenn
beide Gruppen A und B Ätherbindungen bildende Gruppen sind, wird natürlich die erste Stufe einer Zwei-Stufenreaktion
unter Verwendung von im wesentlichen äquimolaren Anteilen der beiden Verbindungen ausgeführt
werden.
Beispiele von Gruppen A und B, die in der Lage sind, mit einer phenolischen Hydroxylgruppe derart zu reagieren,
daß durch X0 und die Hydroxylgruppe eine Ätherbindung gebildet wird, umfassen Halogenatome,
z. B. Chlor, Brom oder Jod oder andere anionbildende Gruppen wie Tosylat- oder Methansulfonatgruppen.
Wo die Gruppe A eine beta-Hydroxylgruppe zu der
nachfolgend gebildeten Ätherbindung enthält, kann die Gruppe A oder B eine Epoxygruppe sein, wodurch ein
Rest A' oder B' -CH2-CHOH entsteht. Die Gruppen A und B können gleich oder verschieden sein; so ist eine
Verbindung A—X°—B, die in der Lage ist, eine 2-Hydroxy-trimethylenbindung
zu liefern, die Verbindung:
mit einer Verbindung der Formel:
A—X°—B
Wenn die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt wird, 60
Wenn die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt wird, 60
65
CH2-
-CH-CH7Cl
Gruppen, die in der Lage sind, zu reaktiven Gruppen umgewandelt zu werden, derart, daß anschließend eine
Ätherbindung gebildet werden kann, umfassen Hy-
droxylgruppen, welche in Halogensubstituenten umgewandelt werden können oder andere anionbildende
Gruppen wie Tosylat- oder Methansulfonat.
Die Umsetzung zwischen dem betreffenden Chromon und der Verbindung A—X° — B wird unter den üblicherweise
zur Herstellung von Ätherbindungen angewendeten Bedingungen durchgeführt. Daher wird die
Reaktion im allgemeinen in Gegenwart von wäßrigem Alkali und einem Lösungsmittel wie Azeton oder
Dioxan und bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Im Fall, daß die Bildung der Ätherbindung durchgeführt
wird durch Reaktion der aromatischen Hydroxylgruppe und einer Verbindung A—X° —B, worin A und/oder B
eine anionbildende Gruppe sind, z. B. Halogen, wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines
säurebindenden Agens, wie einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat) oder
einem organischen säurebindenden Agens wie Piperidin, Diäthylanilin oder Triäthylamin durchgeführt. Im
Falle, daß A und/oder B eine Epoxydgruppe sind, kann die ätherbildende Reaktion zweckmäßigerweise in
Gegenwart eines Katalysators, z. B. in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt
werden.
Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: C 54,1; H 2,86;
berechnet: C 53,7; H 3,11.
Gefunden: C 54,1; H 2,86;
berechnet: C 53,7; H 3,11.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)propan
ist wie folgt hergestellt worden: Eine Mischung von 30,4 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon,
20,2 Teilen 1,3-Dibrompropan und 12,8 Teilen gepulvertem Kaliumkarbonat wurde unter
Rückfluß in 200 Vol.-Teilen Aceton 72 Stunden erhitzt. Die Acetonlösung wurde filtriert und der feste Rückstand
zunächst mit Aceton und danach mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Acetonfiltrate und Waschwässer
wurden abgedampft, wobei man ein öl erhielt, aus welchem man beim. Sieden mit Äther blaßgelbe
Kristalle erhielt. Diese wurden mit dem zunächst erhaltenen Festkörper vereinigt und während mehrerer
Tage in einem Soxhletextraktionsapparat mit Isopropanol unter Rückfluß extrahiert, und man erhielt 16,1
Teile l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)propan als fast farblose Kristalle vom F. 184 bis 185° C.
a) Diäthylester von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan
Eine Lösung von 6,9 Teilen l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-phenoxy)propan
in 15 Vol.-Teilen Diäthyloxalat wurde einer Lösung von 3 Teilen Natrium in 30 VoL-Teilen
Äthanol und 50 Vol.-Teilen Benzol zugesetzt und die Mischung am Rückfluß 20 Stunden langsam erhitzt.
Sie wurde dann in ein großes Volumen Äther geschüttet und der ausgefällte Feststoff l,3-Bis-(2-[3-carboäthoxyl,3-dioxopropyl]-3-hydroxyphenoxy)-propan
abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Danach wurde er in Wasser gelöst und angesäuert, wobei man einen
klebrigen Festkörper erhielt. Dieser wurde mit etwa 50 Teilen Äthanol, welches eine katalytische Menge Chlorwasserstoffsäure
enthielt, etwa 10 Minuten aufgekocht, sobald sich Kristalle zu bilden begannen. Die Lösung
wurde gekühlt und filtriert, wobei man 7,4 Teile eines festen Stoffes vom F. 178 bis 180° C erhielt. Dieser
wurde aus 200 Vol.-Teilen einer 1 :2-Mischung von Benzol und Äthanol umkristallisiert, wobei man als erste
Ausbeute 4,5 Teile des Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan
vom F. 182 bis 183° C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O10:
Gefunden: C 63,2; H 4,60;
berechnet: C 63,7; H 4,72.
berechnet: C 63,7; H 4,72.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O6:
Gefunden: C 65,4; H 5,68;
berechnet: C 66,2; H 5,81.
berechnet: C 66,2; H 5,81.
a) Diäthylester von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurden 4,6 Teile 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
mit Diäthyloxalat umgesetzt, aufgearbeitet und das zunächst gebildete Produkt cyklisiert. Man erhielt
4,4 Teile reinen Diäthylester des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
als blaßgelbe Kristalle vom F. 180 bis 182° C aus einer Mischung von Benzol
und Benzin.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 61,5; H 4,61;
C 61,8; H 4,57.
C 61,8; H 4,57.
b) Dinatriumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
Nach dem Verfahren des Beispiels l(b) wurden 4 Teile des oben nach a) erhaltenen Diäthylesters des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
verseift und aufgearbeitet. Man erhielt 3,2 Teile des betreffenden Dinatriumsalztetrahydrats als farblose Kristalle aus
wäßrigem Alkohol.
H2O:
Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: C 47,8; H 3,8; Na 7,7; berechnet: C 47,3; H 3,79; Na 7,7.
b) Dinatriumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propan
Eine Suspension von 3 Teilen des nach a) erhaltenen Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan
in 50 Teilen siedendem Äthanol wurde mit 11,6 Vol.-Teilen 1,05 η wäßrigem Natriumhydroxyd behandelt.
Danach wurde Wasser bis zur Erzielung einer klaren Lösung zugesetzt; diese wurde mit Tierkohle
behandelt, filtriert und durch Sieden unter Zugabe von weiterem Äthanol eingeengt. Beim Abkühlen erhielt
man 2,2 Teile farblose Kristalle des Dinatriumsalzes von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanmonohydrat.
c) 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
Eine Lösung des obigen Dinatriumsalzes von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
in Wasser wurde angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol + Äther umkristallisiert, wodurch man 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropanmonohydrat
als farblose Kristalle vom F. 216 bis 217° C (unter
Zersetzung) erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C23H16O11H2O:
Gefunden: C 56,7; H 3,44;
berechnet: C 56,8; H 3,70.
berechnet: C 56,8; H 3,70.
909 581/1
Durch Dehydratation des Monohydrats im Vakuum bei HO0C erhielt man die wasserfreie Säure vom F. 241
bis 242° C (unter Zersetzung).
d) Calziumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
Das nach b) erhaltene Dinatriumsalz des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
(0,8 Teile), gelöst in einer Mindestmenge an warmem Wasser, wurde mit einer Lösung von 0,225 Teilen CaI-ziumnitrat
in einer geringen Menge Wasser behandelt, wobei das wenig lösliche Calziumsalz erhalten wurde.
Die Mischung wurde gekühlt und filtriert und der erhaltene Festkörper mit kaltem Wasser gewaschen und
bei 1100C getrocknet.
körpers zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluß 48 Stunden erhitzt. Danach wurde die
Hälfte des Lösungsmittels abdestillisiert und 5000 Teile Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde dann gekühlt,
der Festkörper abfiltriert und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Danach wurde der Feststoff aus
12 500 Teilen Isopropanol umkristallisiert, wobei zunächst eine Ausbeute von 380 Teilen und nach Einengung
eine zweite Ausbeute von 300 Teilen 1,3-Bis-
K) (2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan erhalten wurde. Die Verbindung war identisch mit der oben
erhaltenen.
Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: Ca 7,19; .
berechnet: Ca 7,14.
berechnet: Ca 7,14.
H2O:
e) Magnesiumsalz von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
Eine Suspension von 2 Teilen nach c) erhaltenes 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan in
20 Teilen Wasser wurde mit 0,36 Teilen Magnesiumcarbonat behandelt. Die Mischung wurde unter Rühren
bis zur Homogenität gekocht, gekühlt, abfiltriert und bei HO0C getrocknet, wodurch man 2,3 Teile des Magnesiumsalzes
erhielt.
f) Dipiperidinsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-propans
Eine Suspension von 2 Teilen nach c) erhaltenes 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan in
20 Teilen Wasser wurde mit 0,7 Teilen Piperidin behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt,
bis man eine klare Lösung erhielt, welche anschließend gekühlt und durch Gefriertrocknung entwässert wurde.
Man erhielt 2,8 Teile des Dipiperidinsalzes des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans
(F.: >120°C).
(F.: >120°C).
Gewichtsanalyse in % für C33H36NO11 · 2 H2O:
Gefunden: C 59,0; H 6,12; N 4,00;
berechnet: C 59,1; H 5,67; N 4,18.
Gefunden: C 59,0; H 6,12; N 4,00;
berechnet: C 59,1; H 5,67; N 4,18.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
Wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, wurden 10 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon,
4,6 Teile Kaliumkarbonat und 7,15 Teile 1,3-Dibrompropan-2-ol
in Aceton umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile reines l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
als farblose Kristalle vom F. 165 bis 1660C.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:
Gefunden: C 63,5; H 5,86;
berechnet: C 63,3; H 5,56.
Gefunden: C 63,5; H 5,86;
berechnet: C 63,3; H 5,56.
Nach einer anderen Methode ist das l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
wie folgt hergestellt worden:
Zu einer Lösung von 970 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon und 325 Teilen Epichlorhydrin in 2500 Teilen
heißem Isopropanol wurde unter Rühren unter Rückfluß eine Lösung von 233 Teilen 85%iger KOH in
2500 Teilen Isopropanol, sowie eine ausreichende Menge Wasser (ca. 100 Teile) zur Auflösung des Fest-
Beispiel3
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurden 5 Teile l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-but-2-en mit
Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile des Diäthylesters von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en
als gelbe Kristalle vom F. 215bis217°C.
Gewichtsanalyse in % für C28H24O11:
Gefunden: C 64,1; H 4,69;
berechnet: C 64,6; H 4,6.
Gefunden: C 64,1; H 4,69;
berechnet: C 64,6; H 4,6.
Durch Verseifung von 2 Teilen des obigen Diäthylesters von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-but-2-en
nach dem Verfahren des Beispiels l(b) erhielt man 1,5 Teile des Dinatriumsalzes. Durch Ansäuern einer
wäßrigen Lösung dieses Natriumsalzes erhielt man die freie Säure als Monohydrat vom F. 193 bis 195° C.
Gewichtsanalyse in % für C24H16O10H2O:
Gefunden: C 59,6; H 3,56;
J berechnet: C 59,7; H 3,73.
J berechnet: C 59,7; H 3,73.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)but-2-en
ist wie folgt hergestellt worden:
Nach der im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Methode wurden 15,2 Teile 2,6-Dihydroxyacetophenon
mit 10,7 Teilen l,4-Dibrom-but-2-en kondensiert und aufgearbeitet.
Man erhielt 6 Teile l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-but-2-en vom F. 145 bis 146°C.
l,12-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l 1-dihydroxy-4,9-dioxadodecan
l,12-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,ll-dihydroxy-4,9-dioxadodecan
wurde mit Diäthyloxalat nach dem Verfahren des Beispiels la) kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3 Teile des Diäthylesters von 1,2-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l
1 -dihydroxy^-dioxydodecan in Form eines Öls. Dieses öl wurde gerührt und
mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbikarbonat bis zur Lösung erwärmt. Die Lösung wurde
filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde dann in Äthanol
+ Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzin gefällt und der Festkörper
aus Aceton+ Äther umkristallisiert. Man erhielt 1 Teil reines l,12-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,ll-dihydroxy-4,9-dioxadodecandihydrat
als farblose Kristalle, vom F. 8O0C (Zers.).
Gewichtsanalyse in % für C30H30O142 H2O:
Gefunden: C 55,3; H 5,24;
berechnet: C 55,3; H 5,22.
berechnet: C 55,3; H 5,22.
0,325 Teile des obigen l,12-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,l
1 -dihydroxy-^-dioxadodecan-dihydrats
wurden in einer Lösung von 0,084 Teilen Natriumbikarbonat in 100 Teilen Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und einer Gefriertrocknung unterworfen und man erhielt 0,3 Teile des Dinatriumsalztetrahydrats.
wurden in einer Lösung von 0,084 Teilen Natriumbikarbonat in 100 Teilen Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und einer Gefriertrocknung unterworfen und man erhielt 0,3 Teile des Dinatriumsalztetrahydrats.
Gewichtsanalyse in % für C3oH28Na2Oi44 H2O:
Gefunden: C 48,7; H 4,75;
berechnet: C 49,3; H 4,9.
Gefunden: C 48,7; H 4,75;
berechnet: C 49,3; H 4,9.
Das oben verwendete Ausgangsmaterial ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 5,6 Teilen Butan- 1,4-dioldiglycidyläther und 0,1
Teilen einer 40%igen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in 14 Teilen Dioxan
wurde bei 1000C in einem verschlossenen Gefäß 60
Stunden erhitzt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt und man erhielt als Rückstand ein djckes
gelbes öl. Dieses wurde mehrmals mit siedendem Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte einer fraktionierten
Fällung mit Benzin unterworfen. Die erste Fraktion, welche etwa 5 Teile eines klären gelben Öls
betrug, konnte weder kristallisiert noch destilliert werden, es hatte jedoch ein Infrarotspektrum, welches
mit dem für l,12-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy-2,lldihydroxy-4,9-dioxadodecan
erwarteten übereinstimmte.
a) Diäthylester von l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butan
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan
mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butans
vom F. 195 bis 199° C aus einer Mischung von Äthylacetat
und Isopropanol.
Gewichtsanalyse in % für C28H26O10H2O:
Gefunden: C 62,4; H 5,1;
berechnet: C 62,3; H 5,2.
berechnet: C 62,3; H 5,2.
b) 1,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)butan
Der oben erhaltene Diäthylester des l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-butans
wurde durch Erhitzen mit wäßrigem Natriumbikarbonat bis zur Lösung hydrolysiert,
dann die Mischung filtriert und die Lösung angesäuert. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei man reines l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yIoxy)butan-monohydrat vom F. 228 bis
23O0C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C24Hi80ioH20:
Gefunden: C 58,6; H 3,95;
berechnet: C 59,5; H 4,2.
Gefunden: C 58,6; H 3,95;
berechnet: C 59,5; H 4,2.
Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge Natriumbikarbonatlösung gelöst und der Gefriertrocknung
unterworfen, wobei man das entsprechende Dinatriumsalz erhielt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan
ist wie folgt hergestellt worden:
Nach dem im Beispiel 1 zur Herstellung des Ausgangsmaterials beschriebenen Verfahren wurde 2,5-Dihydroxyacetophenon
mit 1,4-Dibrombutan umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)butan
vom F. 219 bis 2210C aus Benzol.
Gewichtsanalyse in % für C2OH22Oo:
Gefunden: C 66,0; H 6,0;
berechnet: C 67,0; H 6,2.
berechnet: C 67,0; H 6,2.
B e ispi e 1 5 l,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentan
l,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und
aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)pentans
vom F. 150 bis 152° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für CmHmOio:
Gefunden: C 64,6; H 5,3;
berechnet: C 64,8; H 5,3.
berechnet: C 64,8; H 5,3.
Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhielt die entsprechende
Säure als Monohydrat vom F. 226 bis 228° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O10H2O:
Gefunden: C 60,3; H 4,7;
berechnet: C 60,2; H 4,4.
berechnet: C 60,2; H 4,4.
Die Säure wurde nachfolgend in das Dinatriumsalz nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) übergeführt.
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,2-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan
ist wie folgt herjr> gestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,5-Dibrompentan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben,
umgesetzt und man erhielt l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 131 bis 133° C aus
Benzol.
Gewichtsanalyse in % für C2IH24Oe:
Gefunden: C 67,4; H 6,3;
berechnet: C 67,7; H 6,5.
berechnet: C 67,7; H 6,5.
Beispiel 6
1,6- Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)hexan
1,6-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-hexan wurde mit Diäthyloxalat nach dem Verfahren des Beispiels l(a)
kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester von l,6-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-hexan
vom F. 154,5 bis 155° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C30H30O10: Gefunden: C 65,0; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.
berechnet: C 65,4; H 5,5.
Der Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das entsprechende Säuremonohydrat vom
F. 228 bis 2300C aus Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C26H22O10H2O:
Gefunden: C 60,2; H 4,9;
berechnet: C 60,9; H 4,7.
berechnet: C 60,9; H 4,7.
Das Dinatriumsalz der Säure wurde anschließend wie in Beispiel 4(b) angegeben hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,6-Bis-
(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-hexan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,6-Dibromhexan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben,
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,6-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)hexan vom F. 147,5
bis 148,5° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in °/o für C22H26O6:
Gefunden: C 68,1; H 6,7;
berechnet: C 68,4; H 6,8.
berechnet: C 68,4; H 6,8.
Beispiel 7-l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-decan
l,10-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-decan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) umgesetzt und
aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,10-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)decans
vom F. 146,5 bis 148° C aus Äthanol+ Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C34H38O10:
Gefunden: C 67,4; H 6,45;
berechnet: C 67,3; H 6,3.
Gefunden: C 67,4; H 6,45;
berechnet: C 67,3; H 6,3.
Der obige Ester wurde durch Kochen mit wäßrigem Natriumbikarbonat hydrolysiert, wodurch man das
schwer lösliche Dinatriumsalz erhielt, welches aus Wasser umkristallisiert wurde.
Gewichtsanalyse in % für C3oH28Na2Oio:
Gefunden: C 61,0; H 5,2;
berechnet: C 60,6; H 4,7.
Gefunden: C 61,0; H 5,2;
berechnet: C 60,6; H 4,7.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,10-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-decan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,10-Dibromdecan
wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial angegeben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt
l,10-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)decan vom F. 102,5 bis 104° C aus Äthylacetat.
Gewichtsanalyse in % für C26H34O6:
Gefunden: C 70,0; H 7,4;
berechnet: C 70,6; H 7,7.
berechnet: C 70,6; H 7,7.
l,7-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan
l,7-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan wurde gemäß Beispiel la mit Diäthyloxalat
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt den entsprechenden Bis-chromondiäthylester als Öl, welches nicht
kristallisiert werden konnte. Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das 1,7-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,6-dihydroxy-4-oxa-heptanmonohydrat
vom F. 216 bis 218° C.
Gewichtsanalyse in % für C26H22O13H2O:
Gefunden: C 55,6; H 3,4;
berechnet: C 55,7; H 4,3.
Gefunden: C 55,6; H 3,4;
berechnet: C 55,7; H 4,3.
Das Dinatriumsalz dieser Verbindung wurde anschließend wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,7-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit Diglycidyläther analog der im Beispiel 3a beim Ausgangsmaterial
beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,7-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,6-dihydroxy-4-oxaheptan
vom F. 129 bis 131° C aus Äthylacetat + Benzin.
Gewichtsanalyse in % für C22H26O9:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 60,4; H 6,3;
C 60,8; H 6,0.
C 60,8; H 6,0.
l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-oxapentan
l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beim Ausgangsmaterial
beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des 1,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-oxapentans
vom F. 129 bis 131,5°C aus Methanol.
Gewichtsanalyse in % für C28H26O11:
Gefunden: C 62,3; H 4,9;
berechnet: C 62,4; H 4,9.
berechnet: C 62,4; H 4,9.
Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydroly- ( '
siert, wobei man die entsprechende Säure vom F. 219 bis 220° C aus Äthanol + Dioxan erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C24H18O11:
Gefunden: C 59,8; H 3,9;
berechnet: C 59,8; H 3,8.
berechnet: C 59,8; H 3,8.
Das Dinatriumsalz der Säure wurde anschließend wie
in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt. Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis-
(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 2,2'-Dibromdiäthyläther wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt das 1,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan vom F. 120,5 bis 121,5°C aus Methanol.
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 2,2'-Dibromdiäthyläther wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt das 1,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-oxapentan vom F. 120,5 bis 121,5°C aus Methanol.
Gewichtsanalyse in % für C22H22O7:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 63,5; H 5,1;
C 64,1; H 5,9.
C 64,1; H 5,9.
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutan
l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert
und aufgearbeitet, wobei man den Diäthylester des
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2,3-dihydroxybutans vom F. 224 bis 226° C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C2SHmOi2:
Gefunden: C 59,2; H 4,6;
berechnet: C 60,6; H 4,7.
berechnet: C 60,6; H 4,7.
Der Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende
Säure als Dihydrat vom F. 260 bis 2620C.
Gewichtsanalyse in % für C24Hi8Ci22 H2O:
Gefunden: C 54,0; H 3,7;
berechnet: C 54,0; H 4,1.
berechnet: C 54,0; H 4,1.
Die Säure wurde anschließend wie in Beispiel 4(b).in das entsprechende Dinatriumsalz umgewandelt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,4-Bis-
(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,2:3,4-Bisepoxybutan wie in Beispiel 4 beim Ausgangsmaterial
beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2,3-dihydroxybutan
vom F. 211 bis 2120C aus Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C20H22O8:
Gefunden: C 61,0; H 5,7;
berechnet: C 61,5; H 5,7.
berechnet: C 61,5; H 5,7.
Beispiel 11
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutan
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutan
l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert
und aufgearbeitet, wobei man den Diäthylester des
l,4-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxybutans vom F. 216 bis 2170C aus einer Mischung von Chloroform,
Äthylacetat und Benzin (1 :1 :4) erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C28H26O11:
Gefunden: C 62,7; H 5,2;
berechnet: C 62,4; H 4,9.
Gefunden: C 62,7; H 5,2;
berechnet: C 62,4; H 4,9.
Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure als Monohydrat
vom F. 226 bis 2270C.
Gewichtsanalyse in % für C2-IHi8OnH2O:
Gefunden: C 57,1; H 3,9;
berechnet: C 57,6; H 4,0.
berechnet: C 57,6; H 4,0.
Diese wurde anschließend in das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) beschrieben übergeführt.
Das oben eingesetzte Ausgangsprodukt 1,4-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit l-Brom-3,4-epoxybutan
durch Sieden in Aceton in Gegenwart von Kaliumkarbonat kondensiert. Die Reaktionsmischung
wurde filtriert und der Rückstand mit einer äquivalenten Menge Aceton gewaschen. Das Filtrat und Waschwasser
wurden vereinigt und zur Trockene abgedampft, wobei ein ölrückstand erhalten wurde, welcher aus
Methanol kristallisierte.
Man erhielt l,4-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxybutan vom F. 207,5 bis 208,50C aus Methanol.
Gewichtsanalyse in % für C20H22O7:
Gefunden: C 63,4; H 5,8;
berechnet: C 64,2; H 5,9.
berechnet: C 64,2; H 5,9.
Beispiel 12
l,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan
l,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan
Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat wurde mit V2 Äquivalent 1,5-Dibrompentan durch Erhitzen in
Aceton in Gegenwart von Kaliumkarbonat kondensiert. Die Reaktionsmischung wurde abgedampft und der
Rückstand mit Wasser bei 00C aufgenommen. Nach Abfiltrieren
des Waschwassers wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und ergab den Diäthylester des
l,5-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)pentans vom F. 148 bis 15O0C.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O10:
Gefunden: C 64,6; H 5,3;
berechnet: C 64,8; H 5,3.
Gefunden: C 64,6; H 5,3;
berechnet: C 64,8; H 5,3.
Dieser Ester wurde dann wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die Säure vom F. 283 bis 2840C.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O10:
Gefunden: C 61,8; H 4,2;
berechnet: C 62,4; H 4,2.
Gefunden: C 61,8; H 4,2;
berechnet: C 62,4; H 4,2.
Anschließend wurde die Säure wie in Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.
Diäthylester von l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3,8-dioxa-4,7-dioxodecan
1,4 Teile Äthyl-5-(2-hydroxyäthoxy)chromon-2-carboxylat und 0,4 Teile Bernsteinsäurechlorid wurden in
Chloroform gelöst und mit 0,5 Teilen Pyridin behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt.
Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Natriumkarbonatlösung
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und
man erhielt ein öl, welches durch Behandeln mit Benzin zum Erstarren gebracht wurde. Es wurde aus Äthanol
umkristallisiert und man erhielt 0,2 Teile des Diäthylesters von l,10-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3,8-dioxa-4,7-dioxodecan
vom F. 144 bis 146° C.
Gewichtsanalyse in % für C32H30O14:
Gefunden: C 60,5; H 4,97;
berechnet: C 60,2; H 4,69.
berechnet: C 60,2; H 4,69.
Beispiel 14
l,5-Bis(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yloxy)pentan
l,5-Bis(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yloxy)pentan
l,5-Bis-(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)-pentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben
kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt den Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxy-8-chlorchromon-5-yIoxy)-pentans
von F. 162 bis 164° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C29H26CI2O10:
Gefunden: C 57,7; H 4,3;
berechnet: C 57,5; H 4,3.
Gefunden: C 57,7; H 4,3;
berechnet: C 57,5; H 4,3.
Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure vom F.
244° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C25HisCl2Oio:
Gefunden: C 54,2; H 4,5; Cl 12,9;
berechnet: C 54,7; H 3,28; Cl 12,9.
Gefunden: C 54,2; H 4,5; Cl 12,9;
berechnet: C 54,7; H 3,28; Cl 12,9.
Die Säure wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)-pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung von 4,62 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
(vgl. Beispiel 5) und 2,7 Teilen Sulfurychlorid in 300 Teilen trockenem Äther wurde
7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene abgedampft, wobei
man einen gelben Festkörper erfiielt. Dieser wurde aus
Äther umkristallisiert und man erhielt 2,36 Teile l,5-Bis(2-acetyl-4-chlor-3-hydroxyphenoxy)pentan in
Form blaßgelber Prismen vom F. 960C.
909 581/1
B e i s pi e 1 15
a) 1 -(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Äthoxy-
carbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 193 bis 194,50C aus Äthanol + Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden: C 62,0; H 4,3;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
berechnet: C 61,8; H 4,6.
b) 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-7-yIoxy)-2-hydroxypropan
Der Ester von (a) oben wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hydrolysiert und man erhielt die obengenannte
Säure vom F. 194 bis 2000C (nach vorheriger
Erweichung).
Gewichtsanalyse in % für C23H16O11H2O:
Gefunden: C 55,2; H 3,96;
berechnet: C 54,7; H 3,9.
berechnet: C 54,7; H 3,9.
Diese Säure wurde in einer äquivalenten Menge Natriumbikarbonatlösung
aufgelöst und danach der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhielt als Rückstand
das entsprechende Dinatriumsalz der Säure.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1 -(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxygruppen
ist wie folgt nach 2 Methoden hergestellt worden:
1) Zu einer Mischung von 5,68 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 10 Teilen Epichlorhydrin und 3 Vol.-Teilen
Äthanol, welche unter Rühren und milden Bedingungen am Rückfluß gehalten wurde, wurde langsam eine
Lösung von 2,58 Teilen Kaliumhydroxyd in 7 Vol.-Teilen Äthanol und 1 Vol.-Teil Wasser zugesetzt. Die Mischung
wurde danach unter Rühren während 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, nach Abkühlen ein Überschuß an
Wasser zugesetzt und das Produkt in Äther extrahiert und die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernen des Trocknungsmittels und des Lösungsmittels erhielt man 5 Teile eines rohen Öls. Dieses öl
wurde unter Verwendung von heißem Petroläther (K.=40 bis 6O0C) extrahiert, wobei man beim Abkühlen
gelbe Kristalle von 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon vom F. 61 bis 63° C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für CuHi2O4:
Gefunden: C 63,5; H 5,7;
berechnet: C 63,45; H 5,8.
berechnet: C 63,45; H 5,8.
5 Teile des obigen 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenons wurden zusammen mit 3,8 Teilen Resacetophenon,
20 Vol.-Teilen Dioxan und 5 Tropfen Trimethylbenzyl-ammoniumhydroxydlösung über Nacht in
einem verschlossenen Kolben auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen kristallisierte ein Produkt aus, das aus Dioxan
umkristallisiert wurde. Man erhielt 2 Teile l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-
hydroxypropan vom F4182 bis 185° C.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7: Gefunden: C 62,8; H 5,4;
berechnet: C 63,3; H 5,6.
berechnet: C 63,3; H 5,6.
2) Eine Mischung von 10 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon,
7 Teilen Epichlorhydrin in 18 Vol.-Teilen Dioxan und 5 Tropfen Triton B wurde 2V2 Tage in
einem geschlossenen Gefäß auf 1000C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach unter vermindertem
Druck entfernt und ein Überschuß an Äther dem Rückstand zugesetzt. Die Ätherlösung wurde vom Unlöslichen
dekantiert, mit Wasser (2 χ 50 Teile) und 2 η Natriumkarbonatlösung (3 χ 25 Teile) gewaschen. Das
Lösungsmittel wurde nach Trocknen über Natriumsulfat entfernt und der Rückstand auf chromatographischem
Wege unter Verwendung einer Aluminiumoxydkolonne und Äther als Elutionsmittel gereinigt. Das öl wurde
destilliert und man erhielt 2-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon
(6 Teile) als gelbes Ol vom Kp.,.5 166 bis 168°C.
Gewichtsanalyse in % für C11H13CIO4:
Gefunden: C 53,7; H 5,26;
berechnet: C 54,0; H 5,32.
berechnet: C 54,0; H 5,32.
Zu 6 Teilen des obigen Chlorhydrins wurden 3,8 Teile Resacetophenon, 3,5 Teile wasserfreies Kaliumkarbonat
und 50 VoL-Teile trockenes Aceton zugesetzt. Diese Mischung wurde 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
wurden die unlöslichen Stoffe abfiltriert und das Ganze mit Wasser gerührt um anorganische Stoffe zu
entfernen. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Dioxan erhielt man 0,7 Teile l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetylhydroxyphenoxy)-2-hydroxypro-
pan vom F. 182 bis 185° C, welches identisch war mit
dem obigen Produkt von 1). Aus dem Acetonfiltrat wurden noch weitere 2 Teile dieses Produktes erhalten.
a) 1 -(2-ÄthoxycarbonyIchromon-5-yloxy)-5-(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)pentan
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde l-(2-Acetyl-3 hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt die obengenannte Verbindung,
die aus Äthanol kristallisierte, vom F. 149 bis 152° C.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O10:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 64,1; H 5,3;
C 64,9; H 5,3.
C 64,9; H 5,3.
b) 1 -(2-Carboxychromon-5-yloxy)-5-(2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan
Zu 1,0012 Teilen des nach a) erhaltenen Bis-Esters in 30 Vol.-Teilen Methanol wurde eine Menge von 0,969 η
Natriumhydroxyd in Methanol, gerade ausreichend für die Hydrolyse des Esters, zugesetzt. Diese Mischung
wurde danach auf dem Wasserbad '/2 Stunde erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in
Wasser aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde danach mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Der sich abscheidende Festkörper war schwierig zu filtrieren und wurde daher von den Mutterlaugen
durch Zentrifugieren abgetrennt, 2mal mit Wasser gewaschen und jeweils wieder zentrifugiert. Das
l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-5-(2-carboxychromon-7-yloxy)pentan (0,25 Teile) wurde aus Äthanol kristallisiert
und hatte einen F. von 249 bis 2510C (vorherige Erweichung).
ID 4 J 27
Gewichtsanalyse in % für C2sH2oOio · H2O:
Gefunden: C 60,3; H 4,4;
berechnet: C 60,2; H 4,45.
Gefunden: C 60,3; H 4,4;
berechnet: C 60,2; H 4,45.
Die erhaltene Säure wurde in einer äquivalenten Menge von Natriumbikarbonatlösung gelöst und einer
Gefriertrocknung unterworfen wobei man das entsprechende Dinatriumsalz erhielt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-
ι ο pentan ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung von 5,1 Teilen 2,6-Dihydroxyacetophenon, 7,7 Teilen 1,5-Dibrompentan und 2,3 Teilen
wasserfreiem Kaliumkarbonat in 100 Vol.-Teilen wasserfreiem Aceton wurde 20 Stunden am Rückfluß
erhitzt. Eine anschließende Überprüfung dieser Mischung nach der Dünnschichtchromatographie zeigte
unverändertes 2,6-Dihydroxyacetophenon, 1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan,
und es ließ sich die Anwesenheit von 2-(5-Brompentyloxy)-6-hydroxyacetophenon vermuten. Die Acetonlösung wurde nun auf
die Hälfte ihres Volumens eingeengt und der Rückstand durch Filtrieren entfernt. Nach Waschen mit Wasser
ergab dieser Rückstand 1,9 Teile l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-pentan.
Das Filtrat wurde zur Trockene gebracht und über einer Aluminiumoxydkolonne unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel
chromatographiert. Das 2-(5-Brompentyloxy)-6-hydroxyacetophenon war in den ersten Fraktionen enthalten,
was durch Dünnschichtchromatographie bestätigt wurde. Durch Abdampfen dieser gesammelten
Fraktionen erhielt man 5 Teile eines Öls, welches im folgenden ohne weitere Reinigung verwendet wurde. So
wurde eine Mischung von 2,4 Teilen des rohen Öls, 1,2 Teilen Resacetophenon, 1 Teil wasserfreiem Kaliumkarbonat
und 40 Vol.-Teilen trockenem Aceton während 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
wurde die Acetonlösung filtriert und zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde aus
Methanol-Wasser kristallisiert und man erhielt 1,85 Teile von l-(2-Acetyl-5-hydroxyphenoxy)-5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
vom F. 91 bis 91,5° C.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:
Gefunden: C 67,3; H 6,7; berechnet: C 67,7; H 6,5.
l,3-Bis-(2-carboxy-7-methylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
Zu einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol (aus 0,83 Teilen Natrium und 20 Vol.-Teilen Äthanol)
wurde eine Lösung von 12 Teilen 2,6-Dihydroxy-4-methylacetophenon und 3,4 Teile Epichlorhydrin in
10 Vol.-Teilen Äthanol hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde gerührt und 4 Stunden am Rückfluß
erhitzt; nach Abkühlen wurden 250 Teile Wasser zugesetzt und der Festkörper durch Filtrieren isoliert.
Durch Kristallisation dieses Reststoffes aus Äthanol erhielt man 4,15 Teile l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 185 bis 186°C.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:
Gefunden: C 64,1; H 6,3;
berechnet: C 64,9; H 6,2.
berechnet: C 64,9; H 6,2.
l,3-Bis(2-carboxy-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel
l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet.
Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 159 bis 1610C (aus Äthanol).
Dieser Ester wurde dann wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende freie Säure als
Dihydrat, welche aus Äthanol kristallisierte, F. 193 bis 1940C.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11 · 2 H2O:
Gefunden: C 57,5; H 4,9;
berechnet: C 57,85; H 5,0.
berechnet: C 57,85; H 5,0.
Aus der erhaltenen Säure wurde das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxy-3-äthylacetophenon wurde mit Epichlorhydrin wie im Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial
beschrieben, kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 135 bis 137° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C23H28O7:
Nach dem Verfahren des Beispiels l(a) wurde 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxy-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropan
mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-7-methylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan,
welches aus Äthanol in Form farbloser Nadeln vom F. 194 bis 196° C kristallisierte.
Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt die entsprechende Säure bo
als Monohydrat, die aus wäßrigem Dioxan kristallisierte, F. 240 bis 214° C. . .
Gewichtsanalyse in % für C25H2(A 1 · H2O:
Gefunden: C 58,3; H 4,4;
berechnet: C 58,4; H 4,3.
Gefunden: C 58,3; H 4,4;
berechnet: C 58,4; H 4,3.
Die Säure wurde anschließend in das Dinatriumsalz nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) übergeführt.
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 66,7; H 6,9;
C 66,3; H 6,8.
C 66,3; H 6,8.
l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-8-äthylchromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan
l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
wurde gemäß Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonyl-8-äthylchromon-5-yloxy)-
2-hydroxypropan vom F. 166 bis 166,5° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C29H28On:
Gefunden: C 62,6; H 4,95;
berechnet: C 63,0; H 5,1.
berechnet: C 63,0; H 5,1.
ID
Der erhaltene Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt das entsprechende Säuredihydrat
vom F. 190 bis 192° C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O11 · 2H2O:
Gefunden: C 56,8; H 4,4;
berechnet: C 56,4; H 4,5.
berechnet: C 56,4; H 4,5.
Aus der erhaltenen Säure wurde das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) beschrieben, hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyI-4-äthyl-3-hydroxy-
phenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxy-3-äthylacetophenon wurde wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial unter 2) beschrieben,
mit 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(2-acetyl-4-äthyl-3-hydroxyphen-
oxy)-2-hydroxypropan vom F. 102 bis 1030C, aus wäßrigem
Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:
Gefunden: C 64,8; H 6,3;
berechnet: C 64,9; H 6,2.
berechnet: C 64,9; H 6,2.
Beispiel 20
l,5-Bis(2-carboxychromon-8-yloxy)pentan
l,5-Bis(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet.
Man erhielt l,5-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-8-yloxy)pentan vom F. 128 bis 130° C (aus
Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C29H28O10:
Gefunden: C 64,5; H 5,4;
berechnet: C 64,9; H 5,3.
berechnet: C 64,9; H 5,3.
Wie in Beispiel 4(b) erhielt man aus diesem Ester durch Hydrolyse das Säuremonohydrat vom F. 237 bis
238° C aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C25H20O10 · H2O:
Gefunden: C 59,9; H 4,3;
berechnet: C 60,2; H 4,45.
berechnet: C 60,2; H 4,45.
Diese Säure wurde danach wie in Beispiel 4(b) in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis-(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,3-Dihydroxyacetophenon wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit 1,3-Dibrompentan kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(2-hydroxy-3-acetylphenoxy)pentan vom F. 103,5 bis 104,5° C (aus
Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C21H24O6:
Gefunden: C 67,7; H 6,9;
berechnet: C 67,7; H 6,5.
berechnet: C 67,7; H 6,5.
Beispiel 21 l,5-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)pentan
l,5-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-pentan wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat
kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan + Äthanol l,5-Bis(2-äthoxycarbonyl-8-methylchromon-7-yloxy)pentan
vom F. 196 bis 1970C.
Gewichtsanalyse in % für C31H32O10: Gefunden: C 65,7; H 6,05;
berechnet: C 65,95; H 5,65.
berechnet: C 65,95; H 5,65.
Der erhaltene Ester wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4(b) hydrolysiert und man erhielt die Säure
vom F. 274 bis 2760C aus Dioxan.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O10: in gefunden: C 63,9; H 5,0;
berechnet: C 63,8; H 4,8.
berechnet: C 63,8; H 4,8.
Das Dinatriumsalz dieser Säure wurde wie in Beispiel 4(b) hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon wurde, wie im
Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben, mit 1,5-Dibrompentan kondensiert und aufgearbeitet. Man
erhielt l,5-Bis-(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-
pentan vom F. 116 bis 117° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C23H28O6:
Gefunden: C 68,4; H 7,3;
berechnet: C 69,0; H 7,05.
berechnet: C 69,0; H 7,05.
l,3-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis(4-acetyI-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel
l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1 ,S-Bis-^-äthoxycarbonyl-S-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 191 bis 193° C (aus Dioxan 4- Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C29H28O11:
Gefunden: C 63,0; H 5,24;
berechnet: C 63,0; H 5,1.
berechnet: C 63,0; H 5,1.
Der obige Ester wurde wie in Beispiel 4(b) hydrolysiert und man erhielt l,3-Bis(2-carboxy-8-methylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropandihydrat
vom F. 272 bis 2750C.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O11 · 2 H2O:
Gefunden: C 56,7; H 4,35;
berechnet: C 56,4; H 4,5.
berechnet: C 56,4; H 4,5.
Aus der erhaltenen Säure wurde das Dinatriumsalz wie in Beispiel 4(b) hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon wurde mit Epichlorhydnn
wie im Beispiel 17 Deim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt
nach Kristallisation aus Äthanol l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxy-2-methylphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 151 bis 1530C.
Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:
Gewichtsanalyse in % für C21H24O7:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 64,5; H 6,25;
C 64,9; H 6,2.
C 64,9; H 6,2.
Beispiel 23 l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan
l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-methylpentan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a)
beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,5-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-methylpentan
vom F. 128 bis 1300C.
Gewichtsanalyse in % für C30H30O10: Gefunden: C 65,3; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.
berechnet: C 65,4; H 5,5.
Durch Hydrolyse des obigen Esters nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren erhielt man nach
Kristallisation aus wäßrigem Äthanol l,5-Bis(2-carb-
oxychromon-5-yloxy)-3-methylpentan-monohydrat
vom F. 215 bis 217°C.
vom F. 215 bis 217°C.
Gewichtsanalyse in % für C26H22O10 · H2O:
Gefunden: C 61,6; H 4,8;
berechnet: C 60,9; H 4,7.
Gefunden: C 61,6; H 4,8;
berechnet: C 60,9; H 4,7.
Diese Säure wurde nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-methylpentan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,5-Dibrom-3-methylpentan
nach dem in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschriebenen Verfahren kondensiert und
aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxypJienoxy)-3-methylpentan
vom F. 123 bis 124° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C22H26O6:
Gefunden: C 68,8; H 6,9;
berechnet: C 68,4; H 6,8.
berechnet: C 68,4; H 6,8.
l,3-Bis(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxy-
propan
Dinatriumsalz
Dinatriumsalz
l,3-Bis(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel
l(a) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l,3-Bis(2-äthoxycarbonyl-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 199 bis 2020C.
Gewichtsanalyse in % für C27H22CI2O11:
Gefunden: C 54,7; H 3,6;
berechnet: C 54,6; H 3,7.
Gefunden: C 54,7; H 3,6;
berechnet: C 54,6; H 3,7.
Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren hydrolysiert und aufgearbeitet.
Man erhielt aus wäßrigem Äthanol das Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxy-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropantetrahydrats.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,4-Dihydroxy-5-chloracetophenon wurde nach dem im Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschriebenen
Verfahren mit Epichlorhydrin kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus n-Propanol
1,3-Bis(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan vom F. 197 bis 199° C.
Gewichtsanalyse in % für Ci9Hi8Cl2O7:
Gefunden: C 52,6; H 4,7;
berechnet: C 53,1; H 4,2.
berechnet: C 53,1; H 4,2.
15
20
25
30
35
40 l-(2-Carboxychromon-5-yIoxy)-3-(2-carboxy-6-chlor-
chromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan.
Dinatriumsalz
l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus
Äthanol das l-(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-
3-(2-äthoxycarbonyl-6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan vom F. 166 bis 168° C.
Gewichtsanalyse in % für C27H23CIO11:
Gefunden: C 57,4; H 4,3;
berechnet: C 58,0; H 4,1.
berechnet: C 58,0; H 4,1.
Dieser Ester wurde nach dem im Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren in das Dinatriumsalz überführt
und man erhielt aus wäßrigem Äthanol das Dinatriumsalz des l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-
6-chlorchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan-tetrahydrats.
Gewichtsanalyse in % für C2SHi3ClNa2On · 4 H2O:
Gefunden: C 45,5; H 2,9;
berechnet: C 44,6; H 3,4.
berechnet: C 44,6; H 3,4.
Das oben als Ausgangsmaterial eingesetzte 1 -(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxy-
phenoxy)-2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:
2,4-Dihydroxy-5-chloracetophenon wurde mit 2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon
wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial unter (1) beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(4-acetyl-2-chlor-5-hydroxyphen-
oxy)-2-hydroxypropan vom F. 139 bis 1400C.
Beispiel 26 l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan
l,5-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan wurde nach dem Verfahren des Beispiels l(a) mit Diäthyloxalat
kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,5-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)pentan.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O10:
Gefunden: C 64,7; H 5,5;
berechnet: C 64,9; H 5,3.
berechnet: C 64,9; H 5,3.
Dieser Ester wurde nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen Verfahren hydrolysiert und man erhielt
nach Kristallisation aus Dioxan l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan vom F. 275 bis 277° C.
Gewichtsanalyse in % für C25H20O10: Gefunden: C 62,6; H 4,5;
berechnet: C 62,5; H 4,2.
berechnet: C 62,5; H 4,2.
Diese Säure wurde nach dem in Beispiel 4(b) beschriebenen
Verfahren in ihr Dinatriumsalz umgewandelt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
Chinacetophenon wurde mit 1,5-Dibrompentan wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt l,5-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 107 bis 1090C aus
Äthanol.
909 581/1
Gewichtsanalyse in °/o für C21H24O6:
Gefunden: C 67,8; H 6,8;
berechnet: C 67,7; H 6,5.
berechnet: C 67,7; H 6,5.
Beispiel 27 l,3-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde mit Diäthyloxalat gemäß Beispiel l(a) kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 178 bis 1800C (aus wäßrigem Dioxan).
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden: C 62,2; H 4,5;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Dieser Ester wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hydrolysiert und man erhielt nach Kristallisation aus
Dioxan—Wasser das l,3-Bis(2-carboxychromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan-monohydrat
vom F. 155 bis 1650C.
Gewichtsanalyse in % für C23H16O11 · H2O:
Gefunden: C 56,8; H 3,7;
berechnet: C 56,8; H 3,7.
berechnet: C 56,8; H 3,7.
Das Dinatriumsalz dieser Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben hergestellt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
Resacetophenon wurde mit Epichlorhydrin wie in Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt l,3-Bis(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 152 bis 154° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:
Gefunden: C 63,5; H 6,2;
berechnet: C 63,3; H 5,6.
berechnet: C 63,3; H 5,6.
Beispiel 28 l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yloxymethyl)benzol
l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt l,2-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy-methyl)benzol
vom F. 204 bis 2060C.
Gewichtsanalyse in % für C32H26O10:
Gefunden: C 68,1; H 4,55;
berechnet: C 67,4; H 4,6.
berechnet: C 67,4; H 4,6.
Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben verseift und man erhielt das Dinatriumsalz als Tetrahydrat.
Gewichtsanalyse in % für C2SHt6Na2Oi0 · 4 H2O:
Gefunden: C 54,0; H 3,3;
berechnet: C 53,3; H 3,8.
berechnet: C 53,3; H 3,8.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol
ist wie folgt hergestellt worden:
1,2-Bis(brommethyl)benzol wurde mit 2,6-Dihydroxyacetophenon
wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt
nach Kristallisation aus Äthanol l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzol vom F. 148 bis 153°C.
Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: C 70,5; H 5,4;
berechnet: C 70,9; H 5,5.
berechnet: C 70,9; H 5,5.
Beispiel 29
l,3-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan
l,3-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan wurde wie in Beispiel l(a) beschrieben mit Diäthyloxalat
kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,3-Bis-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 187 bis 189° C (aus Äthanol-Dioxan-Wasser).
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden: C 62,0; H 4,3;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Gefunden: C 62,0; H 4,3;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Durch Hydrolyse dieses Ester nach dem im Beispiel 16(b) beschriebenen Verfahren erhielt man 1,3-Bis-
(2-carboxychromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan-dihydrat vom F. 268 bis 2700C (aus Äthanol- Dioxan-Wasser).
Gewichtsanalyse in % für C23H16O11 · 2 H2O:
Gefunden: C 55,0; H 3,3;
berechnet: C 54,7; H 3,9.
Gefunden: C 55,0; H 3,3;
berechnet: C 54,7; H 3,9.
Die obige Säure wurde wie im Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
ist wie folgt hergestellt worden:
Chinacetophenon wurde mit Epichlorhydrin, wie in Beispiel 17 beim Ausgangsmaterial beschrieben, kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol l,3-Bis(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 127 bis 129° C.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:
Gefunden: C 62,6; H 5,7;
berechnet: C 63,3; H 5,6.
berechnet: C 63,3; H 5,6.
B e i s ρ i e 1 30
Dinatriumsalz des l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-6-yIoxy)-2-hydroxypropans
l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
wurde wie in Beispiel l(a) mit Diäthoxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol l-(2-Äth-
oxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 164 bis 1660C.
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden: C 62,4; H 4,5;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Gefunden: C 62,4; H 4,5;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben zum Dinatriumsalz hydrolysiert.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-
2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:
Chinacetophenon wurde wie in Beispiel 15 beim Ausgangsmaterial beschrieben mit Epichlorhydrin kondensiert
und lieferte nach Kristallisation aus Benzin (Kp 60—8O0C) das 5(2,3-Epoxypropoxy)-2-hydroxyacetophenon
vom F. 76 bis 79° C.
Gewichtsanalyse in % für
Gefunden: C 64,0; H 5,6;
berechnet: C 63,45; H 5,8.
Gefunden: C 64,0; H 5,6;
berechnet: C 63,45; H 5,8.
Dieses Epoxyd wurde wie in Beispiel 15(1) mit 2,6-Dihydroxyacetophenon kondensiert und aufgearbeitet
Man erhielt l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-4-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 185 bis 186° C nach Kristallisation aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7:
Gefunden: C 63,5; H 5,6;
berechnet: C 63,3; H 5,6.
berechnet: C 63,3; H 5,6.
Dinatriumsalz des l-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxychromon-8-yloxy)-2-hydroxypropans
Nach Kondensation von l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-2-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a), erhielt man 1 -(2-Äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-3-(2-äthoxycarbonylchromon-8-yloxy)-2-hydroxypropan
vom F. 162
bis 165° C (aus Äthanol).
Gewichtsanalyse in % für C27H24O11:
Gefunden: C 61,6; H 4,75;
berechnet: C 61,8; H 4,6.
berechnet: C 61,8; H 4,6.
Dieser Ester wurde, wie in Beispiel l(b) beschrieben, verseift und so erhielt man das Dinatriumsalz.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-2-hydroxyphenoxy)-
2-hydroxypropan ist wie folgt hergestellt worden:
2-(2,3-Epoxypropoxy)-6-hydroxyacetophenon wurde mit 2,3-Dihydroxyacetophenon nach dem in Beispiel
15(1) beschriebenen Verfahren kondensiert und aufgearbeitet Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol
Dioxan das l-(2-Acetyl-3-hydroxyphenoxy)-3-(3-acetyl-2-hydroxyphenoxy)-2-hydroxypropan
vom F. 166 bis 169°C.
Gewichtsanalyse in % für C19H20O7: Gefunden: C 63,6; H 5,7;
berechnet: C 63,3; H 5,6.
berechnet: C 63,3; H 5,6.
B e i s ρ i e 1 32 !,e-Bis^-carboxychromon-S-yloxyJ-octan
l,8-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan wurde mit Diäthyloxalat wie im Beispiel l(a) beschrieben umgesetzt
und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthanol das l,8-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)octan
vom F. 139 bis 141° C.
Gewichtsanalyse in % für C32H34O10: Gefunden: C 66,0; H 6,0;
berechnet: C 66,4; H 5,9.
berechnet: C 66,4; H 5,9.
Durch Hydrolyse dieses Esters wie in Beispiel 4(b) erhielt man l,8-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-octanmonohydrat
Gewichtsanalyse in % für C28H26O10
Gefunden: C 61,1; H 5,4;
berechnet: C 62,2; H 5,2.
berechnet: C 62,2; H 5,2.
H2O:
Die Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,8-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan ist wie folgt hergestellt worden:
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,8-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,8-Dibromoctan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial
beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt l,8-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)octan vom F. 107 bis
109° C aus Benzol.
Gewichtsanalyse in °/o für C24H3o06:
Gefunden: C 69,6; H 7,25;
berechnet: C 69,5; H 7,3.
berechnet: C 69,5; H 7,3.
Beispiel 33 1,9- Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-nonan
Aus l,9-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan und Diäthyloxalat erhielt man gemäß Beispiel l(a) das
l,9-Bis-(2-äthoxycarbo_nylchromon-5-yloxy)nonan vom F. 128 bis 129°C aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C33H36O10:
Gefunden: C 66,4; H 6,2;
berechnet: C 66,9; H 6,1.
berechnet: C 66,9; H 6,1.
Durch Hydrolyse dieses Esters wie in Beispiel 4(b) beschrieben erhielt man l,9-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)nonan
vom F. 123 bis 127° C durch Kristallisation aus (Dioxan + Petroläther) (Kp. 60—80° C).
Gewichtsanalyse in % für C29H280io:
Gefunden: C 64,5; H 5,7;
berechnet; C 64,9; H 5,3.
berechnet; C 64,9; H 5,3.
Die Säure wurde wie in Beispiel 4(b) beschrieben, in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,9-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,9-Dibrom-
nonan wie in Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt
l,9-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)nonan vom F. 95 bis
99° C nach Kristallisation aus Äthanol.
Gewichtsanalyse in % für C25H32O6:
Gefunden: C 69,7; H 7,5;
berechnet: C 70,1; H 7,5.
berechnet: C 70,1; H 7,5.
Beispiel 34 l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)äthan
l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan wurde mit Diäthyloxalat wie in Beispiel l(a) beschrieben kondensiert
und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Dioxan l,2-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-äthan
vom F. 264 bis 265° C.
Gewichtsanalyse in % für C26H22O10:
Gefunden: C 63,0; H 4,7;
berechnet: C 63,15; H 4,5.
berechnet: C 63,15; H 4,5.
Dieser Ester wurde gemäß Beispiel 16(b) hydrolysiert und man erhielt l,2-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthan
vom F. 262 bis 263° C.
Gewichtsanalyse in % für C22HuOiO:
Gefunden: C 59,6; H 3,1;
berechnet: C 60,3; H 3,2.
berechnet: C 60,3; H 3,2.
Die Säure wurde nach der in Beispiel 4(b) beschriebenen Methode in das Dinatriumsalz übergeführt.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,2-Bis-
(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 1,2-Dibromäthan
wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt
l,2-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)äthan vom F. 188 bis 189° C nach Kristallisation aus Essigsäure.
Gewichtsanalyse in % für CigHisOö:
Gefunden: C 65,7; H 5,4;
berechnet: C 65,4; H 5,5.
berechnet: C 65,4; H 5,5.
l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan;
Dikaliumsalztetrahydrat
l,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan
wurde gemäß Beispiel l(a) mit Diäthyloxalat kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt nach Kristallisation aus Äthylacetat + Petroläther
(Kp. 40—600C) das l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpro-
pan vom F. 165 bis 168° C.
Gewichtsanalyse in % für C29H27CIO11:
Gefunden: C 59,0; H 4,7;
berechnet: C 59,3; H 4,6.
berechnet: C 59,3; H 4,6.
Zu 0,8 Teilen des oben erhaltenen Esters in 30 VoI.-Teilen
Methanol wurden 3,15 Teile einer 0,87 η Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol zugesetzt. Diese
Lösung wurde 10 Minuten am Rückfluß erhitzt, mit Tierkohle entfärbt, filtriert und anschließend eingeengt
bis man beim Abkühlen 0,6 Teile des Dikaliumsalzes von
l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropartetrahydrat
in kristalliner Form erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C2SH17ClK2On · 4 H2O:
Gefunden: C 44,4; H 3,4;
berechnet: C 44,3; H 3,9.
berechnet: C 44,3; H 3,9.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,3-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan
ist wie folgt hergestellt worden:
2,6-Dihydroxyacetophenon wurde mit 3,3-Bis(chlormethyl)-oxetan wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial
beschrieben kondensiert und aufgearbeitet. Man erhielt 3,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxymethyl)oxetan
vom F. 209 bis 2110C.
Gewichtsanalyse in % für C21H22O7: Gefunden: C 65,3; H 5,75;
berechnet; C 653; H 5,7.
berechnet; C 653; H 5,7.
7 Teile dieses Oxetans, 2 Vol.-Teile konz. Chlorwasserstoffsäure, 10 Teile Wasser und 25 Vol.-Teile
Dioxan wurden gemeinsam unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach Abfiltrieren wurde bis zum Neutralpunkt
wäßriges Natriumkarbonat zugesetzt und das ausfallende gelbe öl kristallisierte beim Stehen.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 5,44 Teile 1,3-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)-2-chlormethyl-2-hydroxymethylpropan
vom F. 148 bis 1500C.
Gewichtsanalyse in % für C2iH23ClO7:
Gefunden: C 59,6; H 5,5;
berechnet; C 59,6; H 5,4.
berechnet; C 59,6; H 5,4.
Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropans
1,3- Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropandiäthylester
(15 Teile) wurde in 75 Teilen Äthyljodid suspendiert und 10 Teile frisch hergestelltes Silberoxyd
unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wurde unter Rühren am Rückfluß während 4 Tagen erhitzt. Die
Festkörper wurden danach abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und danach in einem Soxhletapparat
mit siedendem Äthanol extrahiert, wodurch man 9,7 Teile einer Mischung des Ausgangsmaterials und des
entsprechenden Äthyläthers erhielt. Diese Mischung wurde auf chromatographischem Wege über eine
Silikagelkolonne unter Verwendung von Chloroform als Eluentionsmittel getrennt und man erhielt 20 Gew.-%
des reinen Diäthylesters von l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxypropan vom F. 192 bis 193° C.
Gewichtsanalyse in % für C29H28O11:
Gefunden: C 63,1; H 5,06;
berechnet: C 63,0; H 5,07.
berechnet: C 63,0; H 5,07.
Dieser Ester wurde wie im Beispiel l(b) beschrieben in das Dinatriumsalz umgewandelt.
Gewichtsanalyse in % für C2SHi8Na2Ou · 2 H2O:
Gefunden: C 52,2; H 3,32;
berechnet: C 52,1; H 3,85.
berechnet: C 52,1; H 3,85.
Dinatriumsalz des l,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropans
Eine Mischung von 4 Teilen Diäthylester des 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropans,
16 Teilen Essigsäureanhydrid und 24 Teilen Dimethylsulfoxyd wurde 3 Tage in einem rotierenden Glasgefäß welches
Glasperlen enthielt, gemahlen. Die Mischung wurde danach, 2 Stunden auf 1000C erhitzt und noch heiß
filtriert. Der Festkörper wurde mit Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Chloroform und Benzin
umkristallisiert, wobei man 1,2 Teile des Diäthylesters von 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxopropan
vom F. 2100C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C27H22O11: Gefunden: C 61,6; H 4,61;
berechnet: C 62,1; H 4,21.
berechnet: C 62,1; H 4,21.
Nach dem Verfahren des Beispiels l(b) wurde ein Teil dieses Esters in das Natriumsalz umgewandelt.
Gewichtsanalyse in % für C23Hi2Na2Ou · 4 · H2O:
Gefunden: C 48,1; H 2,80; Na 7,85;
berechnet: C 47,4; H 3,43; Na 7,9.
Beispiel 38
l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan
Eine Mischung von 37 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
und 52 Gew.-Teile Äthyläthoxydichloracetat (80%iger Reinheit) wurde während 5
Stunden auf 150 bis 1700C erhitzt. Nach Abdampfen
unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung, weiche den Diäthylester der genannten Säure
erhielt, in Essigsäure, enthaltend 17% konz. Chlorwasserstoffsäure, gelöst. Diese Lösung wurde 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Fest-
körper abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert und man erhielt l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentanmonohydrat
vom F. 226 bis 228° C, welches mit der Verbindung des Beispiels 5 identisch war.
Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentans
Zu einer eisgekühlten Mischung von 10 Teilen 1,5-Bis-(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
und 20 Teilen Pyridin wurden langsam 13 Teile Äthyloxalylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde danach 24 Stunden
stehengelassen und nach dieser Zeit 30 Minuten auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eingießen in
eine Mischung von Eis und überschüssiger konz. Chlorwasserstoffsäure bildete sich ein öl, welches mit
Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat
getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol
kristallisiert und man erhielt den Diäthylester des l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)-pentans vom F. 150
bis 152° C, der mit dem im Beispiel 5 hergestellten Ester
identisch war.
Beispiel 40
1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan
1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan
Zu einer Mischung von 5 Teilen l,5-Bis(2-methylchromon-5-yloxy)pentan
in 100 Teilen Dioxan wurden 6 Teile fein gemahlenes Selendioxyd zugesetzt und die
Mischung unter Rückfluß während 6 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Selen
abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Chloroform
gelöst und das Chloroform mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Nach Zugabe von Chlorwasserstoffsäure
zum alkalischen Extrakt fiel das Rohprodukt aus, das aus Äthanol kristallisiert wurde, wodurch man
l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan in Form des Monohydrats vom F. 226 bis 2280C erhielt. Die Verbindung
war identisch mit der des Beispiels 5.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-methylchromon-5-yloxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung von 4,6 Teilen pulverisiertem Natrium, 7,44 Teilen l,5-Bis(2-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentan
und 150 Teilen Äthylacetat wurde unter Rückfluß und unter Rühren während 2V2 Stunden erhitzt.
Die erhaltene orange Lösung wurde gekühlt und mit 400 Teilen Äther verdünnt. Der ausgefällte Festkörper
wurde mit Wasser extrahiert und der Extrakt mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte
öl wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
danach filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei man ein rotes öl erhielt.
Dieses öl wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz. Chlorwasserstoffsäure 10 Minuten am Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde abgedampft und man erhielt ein öl, welches mit Äther behandelt wurde. Der danach
erhaltene Festkörper wude abgetrennt und aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (K. 40 bis
600C) kristallisiert. Man erhielt 4,82 Teile 1,5-Bis-(2-methylchromon-5-yloxy)pentan
vom F. 140 bis 143° C. Aus der ätherischen Waschflüssigkeit erhielt man
weitere 0,4 Teile der gleichen Verbindung.
Gewichtsanalyse in % für C25H24O6:
Gefunden: C 71,00; H 5,87;
berechnet: C 71,41; H 5,75.
berechnet: C 71,41; H 5,75.
Beispiel 41
1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan
1,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan
Eine Lösung von 10 Teilen Kaliumpermanganat in 200 Teilen Wasser wurde einer Lösung von 5 Teilen
l,5-Bis(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan in 50 Teilen reinem Pyridin zugesetzt. Die Mischung wurde bei
Raumtemperatur während einiger Stunden gerührt. Die Anwesenheit eines Überschusses von Kaliumpermanganat
wurde von Zeit zu Zeit überprüft und erforderlichenfalls weitere Mengen einer 5°/oigen wäßrigen
Lösung von Kaliumpermanganat zugesetzt. Sobald keine weitere Oxydation mehr erfolgte, wurde die
Lösung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und Schwefeldioxyd zur Entfärbung durchgeleitet. Die ausgefällte
Substanz wurde abfiltriert, mit heißem Wasser gewaschen und mit Natriumbikarbonatlösung extrahiert.
Das beim Ansäuern ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol kristallisiert,
wodurch man l,5-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)pentan-monohydrat vom F. 226 bis 228 0C erhielt. Die
Verbindung war identisch mit der des Beispiels 5.
Das oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
Aus 0,294 Teilen Natrium und 8,0 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxyd hergestellt.
Zu dieser Lösung wurde unter Rühren im Verlauf von 10
Minuten eine Mischung von 1,5 Teilen Benzaldehyd und 2,7 Teilen l,5-Bis(2-methylchromon-5-yloxy)pentan in
35 Teilen Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren am Rückfluß während 4 Stunden erhitzt und
dann bei Raumtemperatur während 16 Stunden stehengelassen.
Der ausgefallene braune ölige Festkörper wurde abfiltriert und mit Äther behandelt. Der erhaltene
Feststoff wude abfiltriert und in Eisessig aufgelöst. Die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit
Wasser verdünnt, wodurch man 1,55 Teile 1,5-Bis-(2-styrylchromon-5-yloxy)pentan
vom F. 217 bis 2200C erhielt.
Gewichtsanalyse in % für C39H32O6.·
Gefunden: C 77,4, H 5,87;
berechnet: C 78,50; H 5,41.
berechnet: C 78,50; H 5,41.
l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropan
Aus 0,115 Teilen Natrium und 30 Teilen Äthanol wurde eine Lösung von Natriumäthoxyd hergestellt. Zu
dieser wurde eine Mischung von 2,34 Teilen Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat
und 0,462 Teilen Epichlorhydrin hinzugefügt. Die Mischung wurde gerührt und während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Die Hälfte des Äthanols wurde abgedampft und die
b5 verbleibende Mischung mit 300 Teilen Wasser verdünnt;
danach wurde die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und abge-
909 HR1/1
dampft, wobei man ein rotes OI erhielt. Der durch Behandeln dieses Öls mit Äthanol erhaltene gelbe Festkörper
wurde abfiltriert und mit Alkohol gewaschen, wobei man 0,12 Teile des l,3-Bis(2-äthoxycarbonylchromon-7-yloxy)-2-hydroxypropans
vom F. 178 bis 179° C erhielt. Die Verbindung war mit der im Beispiel
27 hergestellten Verbindung identisch wie durch die Bestimmung des Mischschmelzpunktes, durch Dünnschichtchromatographie
und durch Infrarotanalyse bestätigt wurde.
Beispiel 43
l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan
l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan
5,8 Teile l,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan wurden mit einer Lösung von 1,6 Teilen Natriumhydroxyd in 10
Teilen Wasser behandelt. Aus der Mischung wurde das Wasser abgedampft und der Festkörper in einem
Trockenschrank bei 100° C getrocknet. Der Festkörper wurde weiter mit 50 Teilen Dioxan behandelt und die
Mischung unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden 6,8 Teile Diäthylacetylendicarboxylat der
Mischung tropfenweise zugesetzt, welche unter weiterem Rühren am Rückfluß während 50 min erhitzt
wurde, und man erhielt eine Mischung aus 1,5-Bis-(4-trans-dicarboxylvinyloxy)-phenyl)-pentan
und
l,5-Bis(4-cis-dicarboxyvinyloxy)phenyl)-pentan. Danach wurde die Mischung gekühlt und mit 20% v/v Schwefelsäure
angesäuert, dann mit 25 Teilen 25%iger Natriumhydroxydlösung behandelt und am Rückfluß während
50mjn erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit
20%iger v/v Schwefelsäure angesäuert und Dioxan abdestilliert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert
und fnit Natriumbikarbonatlösung extrahiert. Danach wurde der Extrakt mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert
und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch man 10,4 Teile eines
hellfarbenen Feststoffes erhielt, welcher mit 30 Teilen konz. Schwefelsäure verrieben wurde. Die Mischung
wurde 40 min stehengelassen und dann durch einen Glaswollpfropfen filtriert. Das Filtrat wurde auf 100
Teile Eis geschüttet und der erhaltene Niederschlag abfiltjriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem
ίο Diox&n kristallisiert; man erhielt 1,5 Teile 1,5-Bis-(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan
vom F. 270 bis 271° C, welches mit der Verbindung des Beispiels 26 identisch war.
Ds(S oben als Ausgangsprodukt eingesetzte 1,5-Bis-(4-hydroxyphenoxy)pentan
ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung von 5,7 Teilen 1,5-Dibrompentan in 80 Teilen Äthanol wurde einer Lösung von 5,6 Teilen
Kaliumhydroxyd und 33 Teilen Hydrochinon in 40
Teilen Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach das Äthanol
abgedampft und die Mischung mit 200 Teilen Wasser verdünnt, mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Der erhaltene Festkörper wurde mit heißem Benzol
extrahiert und die Lösung mit Tierkohle behandelt und in der Hitze abfiltriert. Beim Abkühlen erhielt man aus
der Lösung 49 Teile l,5-Bis(4-hydroxyphenoxy)pentan vom F. 110 bis 1120C.
Gewichtsanalyse in % für C17H20O4:
Gefunden:
berechnet:
berechnet:
C 71,7; H 7,14;
C 70,8; H 6,99.
C 70,8; H 6,99.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Bis-Chromonylverbindungen der allgemeinen Formel (I)OHOOCin der Ri und R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und X eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Sauerstoffatome oder eine -CO—Gruppe unterbrochene gerade oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die durch Hydroxylgruppen oder eine Äthoxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, oder in der X die Gruppen-CH2-CH=CH-CH2-CH2OHCH2ClOXO15202530COOHCH, CH2darstellt, sowie deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester.2. l,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan und dessen pharmakologisch nicht giftige Salze sowie dessen Diäthylester.3. Verfahren zur Herstellung von Bis-chromonyl-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) eine Verbindung der allgemeinen FormelR'OOCCOCH2OCT -^oxoAxHO R1 R2COCH1COCOOR'OHin welcher Ri, R2 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R' eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel:CH3COOXOCOCH3OHin welcher Ri, R2 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxalsäurederivat der allgemeinen Formel: - ..COR355 R4 und R5 jeweils ein Halogenatom und
R6 den Rest —OR', oder R4 und R5 zusammen ein Sauerstoffatom und Re ein Halogenatom oder den Rest —OR' bedeuten, wobei R' eine Alkylgruppe darstellt, umsetzt, und das erhaltene Reaktionsprodukt anschließend cyclisiert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel:OXOin welcher R3 ein Halogenatom oder den Rest —OR' in welcher Ri, R2 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und V eine zu einer —COOH-Gruppe hydrolysierbare Estergruppe bedeutet, oder V stellt eine zu einer —COOH-Gruppe oxidierbare Methyl- oder Styrylgruppe dar, hydrolysiert oder oxidiert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel:RO2CCH=(HOOC)C-O-^sJ w'vw V/-O—C(COOH)=CHCO2RR1 R2in welcher R,, R2 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R ein Wasserstoff-atom oder eine Alkylgruppe darstellt, cyclisiert, oder,e) 2 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel:HOOCOHoder einen niederen Älkylester derselben, in welcher Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,IO mit 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel: : A-X°-Bin welcher A und B jeweils ein Halogenatom bedeuten und X° = X ist, oder zusammen mit X° eine ,,Epoxygruppe darstellen oder mit einem entsprechenden Epichlorhydrin umsetzt, und anschließend. gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltene Verbindung in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz oder in einen niedrigen Alkylester überführt / ..■..>;·:/·' 4. ^Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine übliche Trägersubstanz.
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Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US3862175A (en) * | 1965-03-25 | 1975-01-21 | Fison House | Bis-chromone compounds |
GB1147976A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-10 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Chromone derivatives |
GB1190193A (en) * | 1966-07-05 | 1970-04-29 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Bis-(2-Carboxy-Chromonyl-Oxy) Derivatives, their preparation, and Pharmaceutical Compositions thereof |
US3860618A (en) * | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
US3957965A (en) * | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
GB1292601A (en) * | 1968-10-30 | 1972-10-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Bis-(2-carboxy-chromone) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB1340512A (en) * | 1970-01-21 | 1973-12-12 | Fisons Ltd | Production of esters of chromone-2-carboxylic acids |
GB1326745A (en) * | 1970-04-25 | 1973-08-15 | Fisons Ltd | Chromone-2-carboxylic acid derivatives |
US3979407A (en) * | 1970-07-31 | 1976-09-07 | Allen & Hanburys Limited | Chromone derivatives |
US4029802A (en) * | 1970-08-27 | 1977-06-14 | Fisons Limited | The treatment of asthma, hay fever or urticaria |
US3933804A (en) | 1970-12-14 | 1976-01-20 | Sandoz Ltd., (Sandoz Ag) | Insecticidal 1,3-benzodioxol derivatives |
US3968235A (en) | 1970-12-14 | 1976-07-06 | Sandoz Ltd. | Composition and method for combating insects with alkylenedioxyphenyl derivatives |
US3965122A (en) * | 1970-12-30 | 1976-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
US4105781A (en) * | 1970-12-30 | 1978-08-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
GB1399834A (en) * | 1971-05-12 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions |
US3975536A (en) | 1971-05-12 | 1976-08-17 | Fisons Limited | Composition |
US4053628A (en) * | 1971-05-12 | 1977-10-11 | Fisons Limited | Composition |
US4006245A (en) * | 1971-07-29 | 1977-02-01 | Fisons Limited | Chemical compounds |
GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
GB1410588A (en) * | 1971-08-10 | 1975-10-22 | Fisons Ltd | Composition |
SU469247A3 (ru) * | 1972-01-14 | 1975-04-30 | Майлз Лабораториз Инк (Фирма) | Способ получени производных хромона |
GB1428186A (en) * | 1972-06-21 | 1976-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Chromone derivatives |
FR2196795A1 (en) * | 1972-08-25 | 1974-03-22 | Aries Robert | Amine salts of bis(carboxychromones) - useful for treatment of dyspnoea and bronchoconstriction |
GB1399647A (en) * | 1972-12-15 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Phenoxyalkoxy-chromone derivatives processes for their preparation and compositions containing them |
FR2210398A1 (en) * | 1972-12-20 | 1974-07-12 | Aries Robert | Bis-(carboxy-chromone) amino ethoxy-ethyl carboxylate salts - useful as a sedative and prophylactic |
US3948954A (en) * | 1973-01-19 | 1976-04-06 | Fisons Limited | Bis-chromone-tetrazole/hydroxamic/carboxylic acids |
FR2217004A1 (en) * | 1973-02-15 | 1974-09-06 | Aries Robert | Sedatives and bronchodilatories - i.e. salts of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanes with 3-hydroxy-2-hydroxymethyl pyridines |
FR2230358A2 (en) * | 1973-05-25 | 1974-12-20 | Fisons Ltd | Cromoglycate contg. solns. - contg. a second therapeutically active cpd. e.g. an antihistamine |
US4046910A (en) * | 1974-01-28 | 1977-09-06 | The Upjohn Company | Dosage schedule |
DE2634908A1 (de) * | 1974-11-09 | 1977-04-14 | Fisons Ltd | Mittel zur behandlung chronischer haut- oder augenerkrankungen |
IL48360A (en) * | 1974-11-09 | 1978-12-17 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of aphthous stomatitis comprising 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4145438A (en) * | 1975-09-10 | 1979-03-20 | Fisons Limited | Method for treatment of eczema or psoriasis |
US4067992A (en) * | 1975-09-10 | 1978-01-10 | Fisons Limited | Method of treating a psychiatric condition |
GB1509979A (en) * | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
US4097596A (en) * | 1976-11-02 | 1978-06-27 | American Home Products Corporation | Inhalation therapy for relieving bronchial spasm using quaternary salts of promethazine |
GB1557082A (en) * | 1977-01-25 | 1979-12-05 | Fisons Ltd | Pharmaceutical mixture containing an antiinflammatory |
AU522209B2 (en) * | 1977-05-06 | 1982-05-20 | Fisons Limited | Veterinary use of cromoglycate-i. ike compounds |
US4192860A (en) * | 1977-05-06 | 1980-03-11 | Fisons Limited | Methods for treating disease conditions |
AU522792B2 (en) * | 1977-07-19 | 1982-06-24 | Fisons Plc | Pressure pack formulation |
ES8106124A1 (es) * | 1979-09-05 | 1981-07-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados. |
CY1333A (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-24 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing cromoglycates |
EP0061800B1 (de) * | 1981-03-24 | 1985-08-28 | FISONS plc | Anti-SRS-A-Carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen, die jene enthalten |
JPS5828509U (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-24 | 関東電気工事株式会社 | 分岐箇所用低圧ロ−ラ |
US4447449A (en) * | 1981-11-16 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Methods of treating ischemic states |
US4584315A (en) * | 1981-11-16 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Method of treating ischemic states |
US5135940A (en) * | 1982-09-23 | 1992-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
US4782176A (en) * | 1983-01-24 | 1988-11-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxycarboxylic acids |
US4581225A (en) * | 1984-04-25 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Sustained release intranasal formulation and method of use thereof |
DE3786030T2 (de) | 1986-03-27 | 1993-12-02 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole Ester. |
US4758678A (en) * | 1986-07-18 | 1988-07-19 | Pennwalt Corporation | Preparation of 7-(2,3-epoxypropoxy)flavone |
US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
HUT61980A (en) | 1990-10-12 | 1993-03-29 | Merck Frosst Canada Inc | Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
GB9317752D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Fisons Plc | New pharmaceutical use |
US5508451A (en) * | 1994-07-07 | 1996-04-16 | Hoechst Celanese Corporation | Process for the preparation of dialkali metal cromoglycates |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
SK81197A3 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-05 | Astra Ab | Aerosol drug formulations, method for production thereof and its use |
CA2174583A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulfuric acid esters of sugar alcohols |
US6150400A (en) * | 1997-06-30 | 2000-11-21 | Presutti Laboratories | Method for treating vulvar vestibulitis |
US6596284B1 (en) | 2002-04-30 | 2003-07-22 | Thomas E. Fleming | Treating eczema with a combination of isotonic saline ocean® and nasal mast cell stabilizers |
US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
WO2009131695A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Nektar Therapeutics | Oligomer-bis-chromonyl compound conjugates |
US8617517B2 (en) | 2009-01-29 | 2013-12-31 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
JP6126531B2 (ja) * | 2011-10-03 | 2017-05-10 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | タウ凝集阻害剤 |
US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
US9855276B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-01-02 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
WO2014162737A1 (ja) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | 学校法人同志社 | タウ凝集阻害剤 |
US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
CN106102737B (zh) | 2013-10-22 | 2019-06-14 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
US20160367520A1 (en) | 2014-02-10 | 2016-12-22 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers for lung disease treatment |
SI3104853T1 (sl) | 2014-02-10 | 2020-03-31 | Respivant Sciences Gmbh | Zdravljenje s stabilizatorji mastocitov za sistemske motnje |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
EP3331522A1 (de) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Verfahren zur behandlung von mastzellbedingten erkrankungen mit mastzellstabilisatoren |
CN109922800B (zh) | 2016-08-31 | 2023-06-13 | 通用医疗公司 | 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞 |
AU2017321495A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-03-21 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
JP2019531308A (ja) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 |
KR20210070232A (ko) | 2017-07-20 | 2021-06-14 | 아즈테라피즈 인코포레이티드 | 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형 |
CA3105392A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | The General Hospital Corporation | Powdered formulations of cromolyn sodium and .alpha.-lactose |
US20220387408A1 (en) | 2019-11-12 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2769015A (en) * | 1954-10-06 | 1956-10-30 | Lab Laroche Navarron | Process of preparing 3-methyl-chromone |
US3162673A (en) * | 1960-12-28 | 1964-12-22 | Union Carbide Corp | Bis (aminoaliphatic) carbonates and process for preparation |
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1965
- 1965-03-25 GB GB12626/65A patent/GB1144905A/en not_active Expired
-
1966
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DK128318B (da) | 1974-04-08 |
SE355184B (de) | 1973-04-09 |
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