DE1793206C2 - Benzodipyrane und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

5 6

erfolgte mit der Größe der Reizung in den Kontrolltie- (kein Unterschied in der Größe der Reizung, d. h. keine ren. Die Größe der Reizung wurde von 0 (keine Inhibierung) bestimmt. Die prozentuale Inhibierung für feststellbare Reizung, d.h. 100%ige Inhibierung) bis 4 jeden Dosierungsbereich wurde wie folgt berechnet:

o/ u-i.· _ (Kontrollgruppenwert - Wert der beh. Gruppe) x 100

Kontrollgruppenwert

Für jede Verbindung wurde die prozentuale Inhibie- sehen Reaktion erforderliche Dosis (ID₅₀) bestimmen, rung für die verschiedenen Dosierungen graphisch Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle

aufgetragen. Aus diesen Kurven läßt sich die zur io zusammen mit Angaben über der an Mäusen ermittelten Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylakti- Toxizität für einige Verbindungen zusammengestellt.

4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo(l,2-b:-3,4-b')dipyran 4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-hydroxy-4H,10H-benzo(l,-2b:3,4-b')dipyran 4,10-Dioxo-5-methyl-2,8-dicarboxy4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran 2,8-Dicarboxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran

2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

4,6-dioxo-2,8-dicarboxy-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

5-Benzyloxy-4,10-dioxo-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran

5-Methoxy-4,6-dioxo-2,8-dicarboxy-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

4,10-Dioxo-6-äthyl-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran

4,6-Dioxo-2,8-dicarboxy-10-äthyl-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

ethyl^.S, 12-trioxo-2H,8H, 12H-benzo (1,2 -b :3,4-b':5,6-b")tripy ran
4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-allyloxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran

10-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b1dipyran 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b^ipyran 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-bT dipyran

2,8-Dicarbonyl-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo[l,2-b:3,4-bT dipyran

2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-bldipyran 2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo[l,2-b:4,5-bldipyran 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-äthoxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')dipyran 5,9-Dicarboxy-7,U-dioxo,7H,llH-dihydrobenzo(b)furano(4,5-b:6,7-b')dipyran 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-äthoxymethyl-4H,6H-benzo( 1,2-b :5,4-b')dipyran

6-Allyl-2,8-dicarboxy4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b') dipyran

2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')dipyran

Als Vergleichsverbinduiig wurde die aus der GB-PS 10 29 213 bekannte 6,7 Äthylendioxychromon-2-carbonsäure (Natriumsalz) verwendet.

Nummer des	PCA-Wert
Beispiels	entsprechend
	dem Dinatrium
	salz IDs0 in
	mg/kg
1 b	0,73
2b	5
4	9,5
Tab. I	7,6
Verb. 18
Tab. I	1,6
Verb. 14
Tab. I	0,18
Verb. 2
Tab. I	0,36
Verb. 23
Tab. I	0,32
Verb. 4
Tab. I	10
Verb. 26
Tab. I	0,1
Verb. 8
Tab. I	4,25
Verb. 32
Tab. I	0,62
Verb. 29
16	0,05
17	0,8
18	0,1
19	0,18
20	0,03
21	0,68
Tab. I	0,044
Verb. 12
Tab. 1	0,38
Verb. 20
Tab. I	0,35
Verb. 34
Tab. I	0,15
Verb. 16
Tab. 1	0,22
Verb. 31
Tab. I	0,25
Verb. 6
idioxv-	PCA-Wert

Weiterhin wurde das 4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b _: 3,4-b')-dipyrandinatriumsalz und auf die Wirksamkeit bei der Erleichterung von allergischem Asthma beim Menschen untersucht. Bei diesem Versuch wurde mittels eines Spirometers die Fähigkeit der Vc. bindung bei der Verminderung der Verengung oder Blockierung der Luftwege nach Verabreichung eines Antigens (Timothee-Gras) bestimmt.

Bei der Durchführung der Versuche wurde einem Patienten bei jedem Versuch eine Dosis des Antigens verabreicht, da nach jeder Antigendosis eine teilweise, unterschiedliche, zeitweilige Desensibilisierung auftritt. Die Antigendosis wurde mittels Aerosol bei einer Geschwindigkeit von 81 Luft pro Minute unter Verwendung eines Wright-Nebulisators 120 Sekunden lang verabreicht. Die Besuche erfolgten in Abständen von mindestens 5 Tagen und waren, falls möglich, in konstanten Abständen. Die jedem Patienten gegebene Antigenkonzentration wurde so eingestellt, daß die maximale Verringerung des ausgepreßten Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (F.E.V. = »forced exhalation volume«), das innerhalb von 30 Minuten nach der Antigenverabreichung beobachtet wurde, etwa 40% betrug. Nach Bestimmung einer entsprechenden Antigendosis, die zur Erzielung einer zufriedenstellenden Verringerung des F.E.V. notwendig war, wurde der Patient auf die Wirkung der zu testenden Verbindung untersucht. Dies erfolgte durch Verabreichung der bestimmten Antigenmenge 1 Stunde nach einer gemessenen Menge der zu testenden Verbindung. Die zu prüfende Verbindung wurde durch Inhalation eines Aerosols einer 5%igen Lösung des obengenannten Dinatriumsalzes in wäßriger Lösung mittels eines Wright-Nebulisators verabreicht. Die Inhalation erfolgte über eine Dauer von 20 Minuten bei einer Geschwindigkeit von 0,2 cm Losung pro Minute.

Dann wurde das F.E.V. (Volumen der ausgepreßten Ausatmung) des Patienten in Abständen nach Verabreichung des Antigens gemessen und die Schutzwirkung aus der folgenden Formel berechnet:

100 x

max. F.E.V. Abnahme bei Kontrollversuchen - max. F.E.V. bei den Testversuchen max. F.E.V. bei den Kontrollversuchen

Der durchschnittliche Schutz der getesteten Verbindung war wie folgt:

Zeitabstand nach der Antigenverabreichung

2 sld 4 std 6 std 8 std

% Inhibierung

49,5 46 30,5 20,5

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Beispiel oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung verabreicht werden, wobei die hierfür üblichen Formen verwendet werden, z. B. als wäßrige Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Tabletten-, Creme-, Lotion- oder Sirupform.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma durch Inhalation. Zu diesem Zweck werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes, wie des Natriumsalzes, in Wasser gelöst oder suspendiert und können mittels eines üblichen Nebulisators verwendet werden. Die Verabreichung kann jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden Abgabebehälters, d. h. eines Aerosoibehaiters, erfolgen. Hierzu wird die erfindungsgemäße Verbindung im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert, und wenn das Arzneimittel im Treibmittel nicht löslich ist, wird gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel zugegeben; hierfür eignen sich die üblichen oberflächenaktiven Mittel, ζ. B. nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel oder vorzugsweise anionische Dialkylsulfosuccinate oder Alkylbenzolsulfonate. Die Verwendung solcher oberflächenaktiver Mittel sind in der GB-PS 10 63 512 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Präparate können selbstverständlich üb'-che Träger und Hilfsstoffe enthalten. Sofern es sich dabei um Inhalationspräparate handelt, können in bekannter Weise andere Bronchodilatoren, wie z. B. Isoprenalin. Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin und Derivate derselben, insbesondere ihre Salze anwesend sein. Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt. Die verwendete Bronchodilatormenge variiert über einen weiten Bereich und hängt u. a. von der Art und Wirksamkeit des verwendeten Bronchodilators und der erfindungsgemäßen Verbindung ab. Die

κι Verwendung eines geringen Anteils (d. h. weniger als 50 Gew.-°/o) an Bronchodilator wird jedoch bevorzugt. Als zufriedenstellend hat sich die Verwendung von 0,1 — 10 Gew.-% Bronchodilator, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Verbindung, erwiesen.

j-, Die erfindungsgemäßen Präparate können auch in Pulverform mittels einer Inhalations- bzw. Insufflatorvorrichtung, wie sie z.B. in der FR-PS 14 71722 beschrieben wird, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel auch nasal verabreicht werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation bei einem an akutem allergischem Asthma leidenden Patienten wurden im allgemeinen therapeutisch zufriedenstellende Ergebnisse bei Dosierungen von

j-, 0,1—50 mg erzielt. Bei oraler Verabreichung können größere Dosen gegeben werde:i.

Die erfindungsgemäßen Ben zodipyrane der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich

-,ο bekannter Weise

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert:

B₃

COCH₂COCOR"

OM

(Π)

in der B₁, B₂, B₃ und B₄ die gleiche Bedeutung besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, außer daß ein benachbartes Paar von B₁, B₂, B₃ und B4 für das Gruppenpaar -COCH₂COCOR" und wobei M ein Wasserstoffatom. ein Alkalimetaliatom oder eine Alkylgmppe bedeutet und R" die

Gruppe -OH oder eine zur -OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt,

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IH cyclisiert:

(III)

COOH

in der G,, G₂, G., und G₄ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Paar von G,, G₂, G₃ und G₄ Pur das Gruppenpaar - H und - O - C(COOH) = CH - COOH steht,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV dehydriert:

(IV)

COOH

in der Gj, Gj, Gj und Gj die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Gruppenpaar von Gj, Gj, G₃ ⁷ und G₄ die Kette -CO-CH₂(COOH)-O-darstellt,

eine Verbindung der allgemeinen Formel V oxydiert oder hydrolysiert:

Gf O

(V)

in der G"_u Gf, Gf und GJ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch i, wobei jedoch ein benachbartes Paar von G°, G₂", G" und GJ die Kette - CO - CH - CV - O - darstellt, wobei V eine zur - COOH-Gruppe hydrolysierbare oder oxydierbare Gruppe bedeutet,
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia

Gf O

(Ia)

COOH

in der G*, G*,

G* und G₄ ¹ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Paar von G*, G*, G* und G! für die Kette - CO - CH = C(COOH) -Οsteht und eine der verbleibenden Gruppen von Gf bis G₄' die Gruppe -OH ist, eine entsprechende Verbindung, in der eine der Gruppen Gf bis G₄' eine Alkoxygruppe ist, dealkyliert
ι

und gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.
In Verfahrensvariante a) können die Verbindungen

ίο der Formel II z. B. durch Erhitzen unter nicht basischen Bedingungen, leicht cyclisiert werden. Die Cyclisierung wird vorzugsweise in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Weiterhin wird es bevorzugt, die Cyclisation in

r, Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, insbesondere eines sauren Cyclisierungskatalysators, wie PoIyphosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure oder Mischungen derselben, durchzuführen. Bei Verwendung einer Verbindung, in welcher M für eine

:n Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erfolgen. Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 10O⁰C erfolgen, z. B. indem man die Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad erhitzt oder — wo die Art des Reaktionsmediums dies zuläßt — unter atmosphärischem Rückfluß.

Wie oben erwähnt, ist die Gruppe R" der Verbindung von Formel II eine OH-Gruppe oder eine in eine

κι OH-Gruppe durch Hydrolyse umwandelbare Gruppe. Eine solche Hydrolyse kann bei der Cyclisierung der Verbindung leicht durchgeführt werden; oder sie kann bereits vor der Cyclisierung durchgeführt sein. Wo dies jedoch nicht der Fall ist, kann die Hydrolyse leicht nach

J5 üblichen Verfahren erfolgen. So können Amino- oder Halogengruppen mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer Säure hydrolysiert werden.

Die Verbindungen der Formel II können selbst nach

mehreren Verfahren hergestellt werden. So kann z. B.

4(i ein Acylbenzol der Formel:

COCH₃

OM

(V)

worin Bi, B2, B₃, B₄ und M die obengenannten Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der Formel R₃CZ-CZR₄, in welcher R₃ und R₄ gleich oder verschieden sein können und eine mit einem Wasserstoffatom in der Gruppe -CO-CH₃ des Acylbenzols reaktionsfähige Gruppe und die andere eine Gruppe R" ist, und jedes Z ein Carbonylsauerstoffatom ist oder eines für eine (Hal)2-Gruppe steht, wobei Hai Halogen bedeutet, kondensiert werden. Geeignete, mit einer —CO-CH₃-Gruppe reagierende Gruppen umfassen Alkoxyl-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppen. Selbstverständlieh können diese Gruppen solche umfassen, die ebenfalls in OH-Gruppen umwandelbar sind. Wo R₃ und/oder R₄ für eine Amino- oder substituierte Aminogruppe steht, kann das Stickstoffatom Gruppen E

und F enthalten, wobei E und/oder F Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Alkaryl- oder Halogenarylgruppe bedeuten. Wenn das Stickstoffatom nur eine Gruppe E oder F enthält, kann der Substituent durch ein Schwefelatom oder eine —SO- oder — SO₂-Gruppe an das Stickstoffatom gebunden sein. Erfindungsgemäß geeignete Verbindungen sind solche der allgemeinen Formeln R₅OOC-COOR₅ (in welcher jedes R₅ für eine Alkylgruppe, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; eine Alkarylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Alkenylgruppe, z. B. eine Allylgruppe steht); und R₅O-(HaI)₂-COOR₂, in welcher Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel R₂CZ-CZRj umfassen Diäthyloxalat, Äthyläthoxydichloracetat, Äthyloxalylamid, Äthyloxalylanilid und Äthyloxalyl-ptoluolsulfonamid.

Die Kondensation des Acylbenzols der Formel V mit der Verbindung der Formel R3CZ—CZR4 kann durch bloßes Mischen der Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von 25—150⁰C, vorzugsweise etwa 70—8O⁰C, erfolgen. Im Fall der Oxalatester erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit eines Kondensationsmittels. Geeignete Mittel umfassen z. B. Metallalkoxyde, die Natriumätho"yd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium. Das Kondensationsmittel kann in situ, z. B. durch Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium und Zugabe von metallischem Natrium, gebildet werden. In manchen Fällen kann das Alkalimetallsalz der Verbindung von Formel VI (in welcher M für ein Alkalimetall steht) als Teil des notwendigen Kondensationsmittels wirken. Bei Verwendung eines substituierten Dihalogenacetates erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines fein zerteilten Metallkatalysators, wie z. B. eines fein zerteilten Metalls der Platingruppe.

Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden.

Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßig in praktisch stöchiometrischen Anteilen verwendet. Gegebenenfalls kann ein Oberschuß eines Reaktionsteilnehmers, z. B. in e" iem 100—300%igen molaren Überschuß, verwendet werden. Bei Verwendung des Kondensationsmittels werden zweckmäßig 200—750 Mol-%, vorzugsweise 200—500 Mol-%, bezogen auf die Menge des verwendeten Acylbenzols der Formel VI, verwendet

Selbstverständlich -erfolgt die Kondensationsreaktion zweckmäßig unter praktisch wasserfreien Bedingungen, d.h. in Abwesenheit von ursprünglich vorhandenem oder zugefügtem Wasser.

Die Verbindunger der Formel II können auch durch Umsetzung eines Acylbenzols der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit einer Dicarbonylverbindung der Formel R3COCOR4 hergestellt werden, in welcher R3 und R« die obige Bedeutung haben, mit der Ausnahme, daß einer oder beide Substituenten R₃ und R< Halogen bedeuten. Derartig geeignete Dicarbonylverbindungen umfassen Oxalykhlorid und Verbindungen, in welchen R3 für Chlor oder Brom steht und R₄ OH, Alkoxy (z.B. Methoxy oder Äthoxy), NH2, Phenylamino oder eine p-ToluolsTjlfonylaminogruppe bedeutet Die Reaktion unter Verwendung dieser Halogenverbindungen kann

in ähnlicher Weise erfolgen, wie sie oben bei Verwendung der anderen Verbindungen der Formel Rj-CZCZR₄ beschrieben wurde, mit der Ausnahme, daß anstelle des Kondensationsmittels ein Säurebindungsmittel verwendet wird und daß die Verwendung eines wasserfreien, organischen Lösungsmittels zweckmäßig ist. Geeignete Säurebindungsmittel umfassen Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium, Natriumamid und Alkalimetallalkoxyde; und organische Amine, wie Pyridin oder Triethylamin. Die Reaktionsmischung aus diesem Verfahren erhält gewöhnlich das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel:

COCH₂R,

OCOCOR"

2ϊ obgleich in manchen Fällen die Umlagerung dieses Zwischenproduktes zur Verbindung der Formel II spontan erfolgt sein kann. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalis und Erhitzen erfolgen. Gewöhnlich wird es

jo jedoch bevorzugt, das Zwischenprodukt aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und es, gegebenenfalls nach Reinigung, in einer getrennten Reaktionsstufe umzulagern.

In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel II wird eine entsprechend substituierte Salicylsäure oder ein Ester derselben mit einer Verbindung der Formel CH3CO COOR₅ umgesetzt in der R₅ die oben angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion erfoigt zweckmäßig in einem inerten Medium,

wie Äthanol, Anisol, Benzol oder Dioxan, und vorzugsweise wird ein Kondensationsmittel, wie ein Alkalimetallalkoxyd, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumamid, Natriumhydrid oder metallisches Natrium, verwendet

In Verfahrensvariante (b) können die Verbindungen der Formel ΠΙ durch Behandlung mit einem Cyclisierungsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel sind u. a. Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentoxyd, PoIyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. In bestimmten Fällen kann auch Eisessig, der eine geringe Menge Chlorwasserstoffoder ßromwasserstoffsäure enthält verwendet werden. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung von Dehydratisierungsmittel erzielt wird, ist selbstverständlich die Anwesenheit von zugefügten oder ursprünglichen Wasser in der Reaktionsmischung unerwünscht Gewöhnlich wird es bevorzugt die Verbindungen von Formel III einer ursprünglichen Trocknungsstufe zu unterwerfen und die Cyclisierung unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchzuführen.

Die Cyclisierung kann auch durch Umwandlung der freien Carboxylgruppen der Verbindung von Formel III in Acyfchloridgnippen, z. B. durch Behandlung mit PQ₃ oder PQ₅, und Unterwerfen des erhaltenen Acylchlorids einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel III, in denen R, für Wasserstoff steht, können durch Umsetzung des Phenols der Formel:

(VlI)

OM¹

in welcher Gi, G2, G3 und G4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M¹ für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit einer Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben unter alkalischen Bedingungen zur Bildung eines Produktes, das nach Hydrolyse die Verbindungen der Formel III liefert, hergestellt werden. Die Acetylendicarbonsäureester können von Alkoholen mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sein. Da der Esterteil jedoch eliminiert werden soll, werden vorzugsweise einfache Ester verwendet, die z. B. von Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylalkoholen hergeleitet sind. Vorzugsweise werden beide Carbonsäuregruppen der Acetylendicarbonsäure verestert. Bei diesem Verfahren werden der Ester und das Phenol, vorzugsweise in etwa stöchiometrischen Mengen, unter alkalischen Bedingungen umgesetzt. Dies kann durch Anwesenheit einer organischen Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, oder eines Alkalimetallhydroxyds erreicht werden. Es ist jedoch zweckmäßig, das Alkalimaterial in Form eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, des als Reaktionsteilnehmer verwendeten Phenols vorliegen zu haben, wobei ein solches Salz bei der Bestimmung der in der Reaktionsmischung anwesenden Phenolmenge a's freies Phenol angesehen wird. Wo dies geschieht, kann das Alkalimetallphenat zweckmäßig in situ in der Reaktionsmischung durch Zugabe von metallischem Natrium hergestellt werden. Es wird angenommen, daß das Alkali katalytisch wirkt, und es ist möglich, weniger als 100 Mol-% desselben, bezogen auf das anwesende Phenol, zu verwenden. Vorzugsweise werden etwa 10 Mol-% verwendet. Selbstverständlich erfolgt die Reaktion, insbesondere bei Bildung des Alkalimetallphenates in situ, unter praktisch wasserfreien Bedingungen. Die Reaktion wird weiterhin zweckmäßig in einem Lösungsoder Verdünnungsmittelmedium durchgeführt. Zweckmäßige Medien umfassen z. B. einen Überschuß des Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan und Anisol. Diese Medien haben den Vorteil, daß die Reaktion bei erhöhten Temperaturen und bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden kann. Die Reaktion wird vorzugsweise gewöhnlich bei Temperaturen von 50—100° C durchgeführt

Anstelle des im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel III verwendeten Acetyldicarbonsäureesters kann ein Ester einer Monohalogenfumarsäure oder ein Vorläufer derselben, d. h. Ester der Säuren der allgemeinen Formel:

R₆ R₇
HOOCC—CCOOH

I I

verwendet werden, in welcher Rs Halogen bedeutet; R₉ ist Wasserstoff, wenn R₆ und R7 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, oder zwei der Substituenten Rb, R7, Rs und R^ sind

'■> Halogen, die und restlichen Substituenten sind Wasserstoff.

In diesem Fall ist die Reaktion nicht eine Additions-, sondern eine Kondensationsreaktion, wobei in einer gewissen Stufe die Eliminierung der Elemente einer

κι Halogensäure (Halogenwasserstoff) aus dem Phenol und dem Halogenfumarester erfolgt. Diese Säure muß aus dem System eliminiert werden; daher erfolgt die Reaktion in Anwesenheit mindestens einer ausreichenden Menge eines Säurebindungsmittels zur Eliminie-

i) rung der Elemente der während des Gesamtverfahrens gebildeten Halogensäure. Die Elemente der Halogensäure werden nicht notwendigerweise in einer Stufe eliminiert, sondern sie können zuerst als Proton und dann als Halogenanion eliminiert werden. Die hier verwendete Bezeichnung »Säurebindungsmittel« umfaßt daher sowohl übliche Säurebindungsmittel, wie Pyridin und Triethylamin, und Materialien, die zuerst den Wasserstoff aus dem Phenol (zur Bildung eines Phenatsalzes) eliminieren und dann aus dem Phenatsalz zur Bildung eines Salzes mit dem Halogenatom des Halogenfumarsäureesters ersetzt werden. Neben der Verwendung eines unterschiedlichen Säureesters als Reaktionsteilnehmer und der Anwesenheit des Säurebindungsmittels kann das Verfahren in ähnlicher Weise wie bei Verwendung eines Acetylendicarbonsäureesters durchgeführt werden. Da das Säurebindungsmittel gewöhnlich auch ein starkes Alkali ist, braucht im allgemeinen kein getrenntes, starkes Alkali in der Reaktionsmischung vorgesehen zu werden.

Wie oben erwähnt, ist es auch möglich, Verbindungen zu verwenden, die unter den Reaktionsbedingungen mit dem Phenol die gewünschten Halogenfurmarsäureester liefern. Solche anderen Verbindungen oder Vorläufer umfassen Halogenmaleinsäureester und Dihalogen-

4» bernsteinsäureester. Bei Verwendung von Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali vorzusehen, um die Umwandlung des Vorläufers in den gewünschten Halogenfumarsäureester sicherzustellen. Solche Alkalien können aus einem Überschuß des Säurebindungsmittels bestehen.

Die aus den obengenannten Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten gewöhnlich die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Ester. Die Verbindungen von Formel III können aus diesen Produkten durch Ansäuern der Reaktionsmischung, anschließende Hydrolyse der Ester durch Sieden mit Alkali und Ansäuern zur Freisetzung der freien Säure, Entfernung des (gegebenenfalls verwendeten) organischen Lösungsoder Verdünnungsmittelmediums und Extraktion der wäßrigen Lösung z. B. mit Äther, der anschließend abgedampft werden kann, gewonnen werden.

In Verfahrensvariante (c) kann die Dehydrogenierung durch Erhitzen mit Selendioxyd oder einem anderen, geeigneten Dehydrierungsimttel, wie Palladium-

bo schwarz, in einem inerten Lösungsmittel in oben beschriebener Weise in das 2-Carboxychromonderivai durchgeführt werden. Die gleichzeitige Oxydation und Cyclisierung zum gewünschten 2-Carboxychromonderivat kann durch Einführung eines geeigneten Oxydabi tionsmittels in die Cyclisierung (z.B. Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von ■ Benzyltrimethylammoniumhydroxyd als cyclisierende Basei erfoleen. und zwar ausgehend von einer

Verbindung der allgemeinen Forme! VIII

CO-CH = CH-COR"

(ViD)

OM'

worin M' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Gi^r, G2^f, G3^cbzw. G4^cden Definitionen der vorstehend angegebenen Substituenten P, Q, R bzw. T entsprechen, wobei jedoch ein benachbartes Paar der Gruppe Gi^c, G₂S Ga'' und G+^c das Paar der Gruppen -OM' und 'COCH = CH—COR" bedeuten kann.

Bei Verwendung nicht-oxydierender Bedingungen für die Cyclisierungsstufe ist das Produkt die analoge Chromanonverbindung, aus der die gewünschte Chromonverbindung in der im folgenden beschriebenen Weise hergestellt werden kann.

Die Verbindungen der Formel VIII können durch Umsetzung eines Acylbenzols der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit Glyoxalsäure oder einem Ester derselben in Anwesenheit einer Base, z. B. wäßrigem Natriumhydroxyd, oder einer Mineralsäure hergestellt werden. Zur Erleichterung der Reaktion kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, z. B. Alkohol, zugefügt werden.

Man kann auch ein Phenol eier Formel VII, in welcher M¹ für Wasserstoff steht, auf eine Temperatur von z. B. 25—150° C mit Maleinsäureanhydrid in einem Lösungsoder Verdünnungsmittelmedium, wie Nitrobenzol oder Kohlendisulfid, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, z. B. eines Überschusses an Aluminiumtrichlorid, erhitzen. Der durch dieses Verfahren gebildete Komplex kann dann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure, zersetzt und das Lösungsmittel, z. B. durch Destillation, entfernt werden. Der die Verbindung von Formel VIII, in welcher R" für OH steht, enthaltende Rückstand kann nach üblichen Verfahren gewonnen und dann z. B. durch Umkristallisation gereinigt werden.

Die Dehydrierung bei Verfahrensvariante (c) kann z. B. mit Selendioxyd, Palladiumschwarz oder Chloranil durchgeführt werden. Sie kann auch durch Bromierung und anschließende Dehydrobromierung erfolgen. So kann das Chromanon der Formel IV mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, in Anwesenheit eines freien Radikalkatalysators, wie Benzylperoxyd, zur Bildung des 3-Bromderivates bromiert werden, das anschließend dehydrobromiert werden kann, sowie Behandlung mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Nitrobenzol; oder durch Einwirkung eines Phenols auf ein /3-substituiertes Acrylnitril, z. B. Propionitril, und anschließende Hydrolyse und Cyclisierung. In Verfahrensvariante (d) umfassen geeignete Gruppen VI z. B. Nitril- und Estergruppen, die zu einer Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden können; Alkyl- oder substituierte Alkylgruppen, wie Methyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl (z. B.Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl.Trichlormethyl); Acylgruppen, wie Formyl- oder Acetylgruppen; und Alkenyl- und Arylalkenylgruppen, wie Vinyl-, ω-Trichlorvinyl- und Styrolgruppen; alle diese Gruppen sind in eine Carbonsäuregruppe oxydierbar oder hydrolysierbar. Die Umwandlung der Gruppe V in eine COOH-Gruppe oder ein Derivat derselben kann nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren erfolgen.

Die Verbindungen e'er Formel V können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen viele den oben zur Herstellung und Cyclisierung der ϊ Verbindungen von Formel II, III und IV.

Bei der Verfahrensvariante (e) kann die Dealkylierung durch Erhitzen auf erhöhte Temperaturen, z. B. auf Rückflußiemperaturen in einem geeigneten Reaktionsmedium vorgenommen werden. Ein Beispiel eines

κι geeigneten Dealkylierungsmediums ist Bromwasserstoff in Essigsäure.

Die obigen Verfahren können die freien Säuren der Formel I oder ihre Derivate liefern. Erfindungsgemäß kann auch das Produkt aus irgendeinem der obigen Verfahren nach gegebenenfalls gewünschter Isolierung und Reinigung zur Freisetzung der freien Säure oder zur Umwandlung eines Derivates in ein anderes behandelt werden. Die zur Freisetzung der Säure, Umwandlung eines Derivates (z. B. eines Salzes) in ein anderes und

2(i Isolierung und Reinigung irgendeines Produktes angewendeten Verfahren sind bekannt.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, in welchen alle Teile und Prozentangaber Gew.-Teile und Gew.-% sind, falls dies nicht anders angegeben wird.

Beispiei 1

4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyran
,,, (a) 4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-

4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat

Zu einer aus 3,04 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol hergestellten Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 3,7 Teilen 2,4-Diacetyl-5-methoxyresorcin und 12,05 Teilen Diäihyloxalat in 20 Teilen Äthanol und 50 Teilen Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.

Es wurden Diäthyläther und Wasser zugefügt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft; so wurde ein braunes öl erhalten.

Dieses öl wurde in siedendem Äthanol gelöst, dann wurden 0,5 Teile konz. Salzsäure zugefügt. Die Lösung wurde 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt, wodurch mar ein braunes öl erhielt.

Dieses öl wurde mit Äther zu einem Feststoff verrieben, der sich durch Dünnschichtchromatographie als eine Mischung von Säure und eines Esters erwies. Der Feststoff wurde in wäßriger Natriumbicarbonatlösung erhitzt, bis er sich ganz gelöst hatte. Diese Lösung wurde abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. So wurden 0,96 Teile 4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-Dipyranmono- hydrat als blaß brauner Feststoff mit einem F. von 262-263° C (u. Zers.) erhalten.

Analyse für C₁₅H₈O₉ · H₂O:

Gef.:
ber:

C51.7
C51.5

H 3,02%;
H 2,86%.

(b)4,10-Dioxo-5-methoxy-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(1.2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz

Eine Lösung aus 0.83 Teilen 4,10-Dioxo-5-methoxy-2.8-dicarboxy-4H.10H-benzo-(1,2-b:3,4-b')-dipyranmo-

230 213/13

17 18

nohydrat und 0,4 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen (l,2-b:3,4-b')-dipyranmoriohydrat als rosa Feststoff mit

Wasser wurde zu 0,83 Teilen 4,1O-Dioxo-S-methoxy-Ze- einem F. von 300-302⁰C (u. Zers.).

dicarboxy^RlOH-benzo-iU-b^-b'J-dipyrandinatri- Anaiv«· für C, H.O« H,O-

umsalz als blaß gelber Feststoff gefriergetrocknet ^{AnalySe fur C}«^H*°' ' ^H2°-

5 Gef.: C 49,8% H 2,14%;

B e i s ρ i e I 2 ber.: C 50,01 % H 2,4%.

4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-hydroxy- (b)4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-hydroxy-

4H, 10H-benzo-( 1,2-b :3,4-b')-dipyran . 4H.10H-benzo-( 1 ,2-b-3,4-b')-dipyrandinatriumsalz

^lü Eine Lösung aus 0,238 Teilen 4,10-Dioxo-^e-dicarb-

nohydrat und 0,113 Teilen Natriumbicarbonat in 30

Eine Lösung aus 0,55 Teilen 4,10-Dioxo-2,8-dicarb- Teilen Wasser wurde zu 0,23 Teilen 4,10-Dioxo-2,8-di-

oxy-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran- carboxy-5-hydroxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-diry-

monohydrat (hergestellt wie in Beispiel 1) in einer i5 randinatriumsalz als lederfarbener Feststoff gefrierge-

Mischung aus 7 Teilen aus Bromwasserstoff in trocknet.

Essigsäure (45% Gew.-/Vol.) und 7 Teilen Eisessig _R . . . wurde 1,5 Stunden zum Rücknuß erhitzt. Während Beispiel j dieser Zeit schied sich ein Feststoff aus der Reaktions- Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwenmischung ab. Die Mischung wurde in 200 Teile Wasser >n dung unterschiedlicher Reaktionsteilnehmer wiedergegossen und der feste Niederschlag abfiltriert, holt, wobei die in Tabelle 1 genannten Produkte Der Niederschlag wurde in einer wäßrigen Bicarbo- erhalten wurden. Die physikalischen Merkmale der natlösung gelöst und die Lösung mit Tierkohle Ausgangsmaterialien und Produkte wurden gemessen, behandelt und filtriert. Das Ansäuern der Bicarbonatlö- Die Buchstaben A und B stellen in der Tabelle die sung mit verdünnter Salzsäure ergab 0,3 Teile r> Ausgangsmaterialien beziehungsweise die Produkte 4,10-Dioxo-2,8-dicarboxy-5-hydroxy-4H,10H-benzo- dar.

Tabelle I

Name der Verbindung F in °C gefundene Analyse

C % H % andere %

A 4,6-Diacetylresorcin

B 1. ^S-DiäthoxycarbonyM^-dioxo^H.oH-benzo-CU-b^-b')- 225-6 60,34 3,85 dipyran

2. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo^H,6H-ben?.o-(l,2-b:5,4-b')-dipyran 46,6 1,57

A 4,6-Diacetyl-5-methoxyresorcin

B 3. 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-5-methoxy-4H,6H-benzo- 227-8 59,0 4,20

(l,2-b:5,4-b')-dipyran

4. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-5-methoxy-4H,6H-benzo- 11,93Na

l,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz

A 4,6-Diacetyl-2-methylresorcin 133-4 62,8 5,77

B 5. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo- 293-4 55,78 2,51

(1,2-b :5,4-b')-dipyran-hemihydrat

6. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(!,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz

A 4,6-Diacetyt-2-äthylresorcin

B 7. 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo- 189-91 61,9 4,98

(1,2-b :5,4-b')-di pyran

8. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')- 315 57,2 2.95 dipyran-hemihydrat

9. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran-dimtriumsalz

A 4,6-Diacetyl-2-propylresorcin

B 10. 2,8-Diäthoxycarbony!-4.6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo- 154-6 62,3 4,8⁽>

(l,2-b:5,4-b')-dipyran

11. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-Bcnzo- 310-11 58,0 3,33 (l,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat

12. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran-dinatriumsalz

	19	Fortsetzung	Ni'.me der Verbindung	F in 0C	20	H % andere %
17 93 206		4,6-Diacetyl-2-nitroresorcin			3,14 3,36 N
A	13. 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo	215
B	(l,2-b:5,4-b')-dipyran			2,31 3,5 N
	14. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-	225-7	gefundene Analyse
	dipyrandi-hydrat		C%
	15. 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-nitro4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-
	dipyran-dinairiumsalz		53,9	5,3
	4,6-Diacetyl-2-hydroxymethyl-resorcin über 4,6-Diacetyl-2-äthoxy-	150-1		6,42
A	methylresorcin	162-4	44,1	4,9
	16. ^S-DiäthoxycarbonyW.o-dioxo-lO-äthoxymethyMH.oH-	171-3
B	benzo-(I,2-b:5,4-b')-dipyran
	2,4-Diacetylresorcin			3,74
A	17. 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-	183-4	59,5
B	(l,2-b:3,4-b')-dipyran		62,2	2,09
	18. 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-4H, 10H-benzo-( 1,2-b:3,4-b')-		60,0
	dipyrandinatriumsalz
	2,4-Diacetyl-5-athoxyresorcin			3,11
A	19. 2,8-Dicarboxy-4,lO-dioxo-S-äthoxy^H, 1 OH-benzo-	275,7	60,79
I B	(l,2-b:3,4-b')-dipyranhemihydrat
	20. 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-äthoxy4H,10H-benzo-		44,6
	(l,2-b:3,4-b')-dipyran-dinatriumsalz
1	2,4-Diacetyl-5-methylresorcin			3,02
	21. 2,8-Dicarboxy4,10-dioxo-5-methyl-4H,10H-benzo-	287	54,8
ί Β	(l,2-b:3,4-b')-dipyren-sesquihydrat
	S-Bcnzyloxy^-diacetylresorcin			4,21
"c ■;.;	22. S-Benzyloxy^^-diathoxy-carbonyl^lO-dioxo-lHJOH-	210-2
.';; -i B	benzo-(l,2-b: 3,4-b')-dipyran			3,42
'.'■■	23. S-Benzyloxy^^-dicarboxy^JO-dioxo^H^OH-bcnzo-	272-5	52,22
I	(l,2-b:3,4-b')-dipyran-sesquihydrat
I	24. S-Benzyloxy^^-dicarboxy^^O-dioxo^HJOH-benzo-
	(l,2-b:3,4-b>dipyran-dinatriumsalz		64,8
Ji	2,4-Diaceiyl-6-äthylresorcin			3,23
I A	25. 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-6-äthyl-4H,10H-benzo-	282	57,6
ι B·	(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat
ft' -Di	26. 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-6-äthyl-4H,10H-benzo-
I	(1,2-b :3,4-b')-dipyrandinatriumsalz			3,8 15,7 Cl
S	6-Chloro-2,4-diacetylresorcin	131-3		1,62
ί Β	27. o-Chloro^^-dicarboxy^lOdioxo^H.lOH-benzo-	286-7	55,6
	(1,2-b :3,4-b')-dipyranmonohydrat			5,51
S A	5-Allyloxy-2,4-diacetylresorcin	111-12		3,02
: B	28. 5-Allyloxy-2,8-dicarboxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo-	250-3
	(l,2-b:3,4-b')-dipyranhemihydrat		52,1
	29. S-Allyloxy^S-dicarboxy^lO-Dioxo^H.lOH-benzo-		47,1
	(l,2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz			6,18
A	6-allyl-2.4-diacetyl-5-methoxy-resorcin	84,5	63,0	3,32
B	30. o-Allyl^S-dicarboxy^lO-dioxo-S-methoxy^lUOH-benzo-	253-9	55,8
	(l,2-6:3,4-b')-dipyranmonohydrat
	(l,2-b:3,4-b')-dipyrandinatriumsalz
	63,9
	55,9

Forlsetzuna

Name der Verbindung

F in ⁰C gefundene Analyse

C% H% andere %

A o^-diacetyl-SJ-dihydroxy^-riathylcumarin

B 32. oJO-Dicarboxy-^methyl^S-n-trioxo^H^J (l,2-b:3,4-b':5,6-b")-lripyran-trihydrat

33. 6,10-Dicarboxy^-methyI-2,8-12-trioxo-2H,8H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b':5,6-b")-tripyran-dinatriumsalz

A SJ-diacetyM.o-dihydroxydidrobenzo-ibJ-furan

B 34. 5,9-Dicarboxy-7,ll-dioxo-7H,llH-dihydrobenzo-(b)-furano-(4,5-b:6,7-b')-dipyrandihydrat

35. 5,9-Dicarboxy-7,ll-dioxo-7H,UH-dihydrobenzo-(b)-furano-(4,5-b:6,7-b')-dipyrandinatriumsaIz

263-7 49,5 2,96

294-6 51,0 3,28

Beispiel 4

4,10-Dioxo-5-methyl-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran

Zu einer Lösung aus 3,1 Teilen wasserfreiem Orcin in 50 Teilen wasserfreiem Dioxan wurden 0,23 Teile Natrium zugefügt und die Mischung unter Rühren erhitzt, bis sich das Natrium gelöst hatte. Dann wurde die Lösung unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 7,5 Teilen Dimethylacetylen-dicarboxylat in 20 Teilen wasserfreiem Dioxan behandelt. Nach 15 Minuten langem Rührer, und Erhitzen auf einem Wasserdampfbad wurde die Mischung abgekühlt und mit 9 Teilen einer 10%igen Gew-WoL-Schwefelsäurelösung angesäuert. Dann wurde sie mit 25 Teilen 25%iger Gew-'/VoL-Natriumhydroxydlösung behandelt, auf einem Wasserdampfbad 1 Stunde erhitzt, abgekühlt, mit lO°/oiger Gew7Vol. Schwefelsäurelösung angesäuert, und dann wurde das Dioxan abdestilliert. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert, und der Äther wurde abgedampft; der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde aus Wasser umkristallisiert und ergab 1,0 Teil Orcin-di-(trans-l,2-dicarboxyvinyl)-äther mit einem F. von 260—261⁰C.

Gef.: C 52,22%
ber.: C 52,49%

H 3,02%;
H 3,2%.

Analyse für C,5Hi20io:

Gef.: C 50,92% H 3,59%;
ber.: C 51,15% H 3,41%.

Die Struktur wurde durch das magnetische Kernresonanzspektrum bestätigt. Eine Mischung aus 0,5 Teilen Orcin-di-(trans-l,2-dicarboxyvinyl)-äther und 15 Teilen Polyphosphorsäure wurde unter Rühren 3 Stunden auf 110— 120⁰C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Die überstehende Flüssigkeit wurde abdekantiert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Ofen getrocknet. So erhielt man 0,3 Teile 4,10-Dioxo-5-methyl-2,8-dicarboxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat mit einem F. von 285—286° C (u. Zers.).

Analyse für C15H10O9:

Das Material erwies sich durch Vergleich der Schmelzpunkte und Infrarot-Spektren als identisch mit dem freien Säuresesquihydrat, das, gemäß Beispiel 1, durch Umsetzung von Diäthyloxalat und 2,4-Diacetylresorcin erhalten worden war. Der gemischte Schmelzpunkt ergab keine Depression.

Beispiel 5

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran

Eine Mischung aus 20 Teilen 5-Methoxy-2,4-diacetylresorcin und 52 Teilen Äthyläthoxydichloracetat wurde 5 Stunden auf 150—170⁰C erhitzt. Nach Abdampfen aller flüchtigen Materialien unter vermindertem Druck wurde eine Mischung erhalten, die durch Lösen in Eisessig, der 17% konz. Salzsäure (insgesamt 500 Teile) j-, enthielt, und 4stündiges Erhitzen zum Rückfluß hydrolisiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff erhalten, der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und durch Lösung in wäßrigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heißen Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz. Salzsäure gereinigt wurde. Das als Produkt erhaltene 2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran- monohydrat erwies sich als identisch mit dem Produkt von Beispiel 1.

Beispiel 6

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat

Eine Lösung aus 1 Teil 5-Methoxy-2,4-diacetylresorcin und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Vol.-Teilen trockenem Äthanol und 10 Vol.-Teilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 1,3 Teilen Natrium in 100 Vol.-Teilen Äthanol zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein großer Überschuß Äther (500 Teile) zugegeben und die Mischung mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde angesäuert und in Chloroform extrahiert und zur Entfernung des als

bo Nebenprodukt anfallenden N.N'-Bis(toluol-p-sulfonyl)-oxamids filtriert. Die Chloroformlösung wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft und lieferte einen klebrigen Feststoff, der einige Male mit Äther gewaschen wurde. Die ätherischen Extrakte wurden

b^r> abdekantiert und ergaben eine weitere Menge an N,N'-Bis-(toluol-p-sulfonyl)-oxamid. Nach Eindampfen ergaben die ätherischen Extrakte ein öl, das in 20 Teilen Äthanol, die einige Tropfen konz. Salzsäure enthielten,

gelöst wurde. Diese Lösung wurde 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und so wurde ein braunes Öl erhalten.

Gemäß Dünnschichtchromatographie war dieses Öl vermutlich eine Mischung der gewünschten Säure und ihres Esters. Die Mischung wurde daher mit wäßrigem Natriumbicarbonat hydrolysiert. Die Hydrolysemischung wurde bis zum vollständigen Lösen erhitzt. Dann wurde sie mit Tierkohle behandelt, filtriert und angesäuert; sie ergab 2,8-Dicarboxy-4.10-dioxo-5-meth oxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat, das sich als identisch mit dem Produkt von Beispiel la erwies.

Beispiei 7

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat

8 Teile Äthyloxalylchlorid wurden langsam zu einer Mischung aus 2,5 Teilen 2,4-Diacetyl-5-methoxyresorcin und 10 Teilen wasserfreiem Pyridin, die in Eis gekühlt war, zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten und dann 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Eingießen in eine Mischung aus Eis und Salzsäure wurde ein öl erhalten, das mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Chloroformlösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und ergab

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H.10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrai, das mit dem Produkt von Beispie! 1 a identisch war.

Beispiel 8

2,8-Dicarboxy-4,10-dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat

Eine Mischung aus 2 Teilen Phloroglucinmonomethyläther und 10 Teilen Äthyläthoxalylacetat in 30 Teilen Diphenylether wurde 4 Stunden auf 150° C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Luftkühler versehen, so daß die flüchtigen Reaktionsprodukte, wie z. B. Wasser und Äthanol, aus der Reaktionsmischung entweichen konnten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit einem Überschuß an Petroläther (Siedepunkt 60—80°C) einige Male verrieben und hinterließ einen klebrigen Gum. Zu diesem Gum wurde wäßriges Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung auf einem Wasserdampfbad bis zum Lösen des Gums erhitzt. Die Lösur.g wurde angesäuert und ergab

2,8-Dicarboxy-4.10-dioxo-5-methoxy-4H.10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranmonohydrat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.

Beispiel 9

2£-Diäthoxycarbonyl-4,l 0-dioxo-4H,10H-benzo-{U-bJ,4-b')-dipyran

7,6 Teile Resacetophenon und 15 Teile Dimethylacerylendicarboxylat wurden zusammen gemischt und dann wurden 3 Tropfen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd (40%ige wäßrige Lösung) zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann abgekühlt, mit 45 Tei'en einer 25°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung behandelt und 3 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt Die Mischung wurde dann abgekühlt und mit Schwefelsäure (20% H₂SO₄) angesäuert. Der siel langsam abscheidende Niederschlag wurde abfiltrier mit Wasser gewaschen und zerstoßen; er hinterließ ei falbenfarbiges Pulver, das, aus Wasser umkristallisier 3,5 Teile 3-Hydroxy-4-acetylphenoxyfumarsäure-hemi hydrat,F. = 217°C(u.Zers.).

Analyse für C₁₂H₁₀O₇ · 1/2 H₂O:

Gef.:

ber.:

C 52,8%
C 52,4%

H 3,89%;
H 4,00%.

Eine Mischung aus diesen Materialien und 18 Teile konz. Schwefelsäure wurde bis zu einer klaren Lösun gerührt, dann 10 Minuten auf einem Wasserdampfba

i") erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Ein feine grüner Niederschlag schied sich durch Schwerkraft at Er wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen un getrocknet. Das getrocknete Pulver wurde aus Äthano umkristallisiert und ergab 0,9 Teil 5-Hydroxy-6-ace

jo tylchromon-2-carbonsäure, deren Struktur durch ma gnetische Kernresonanz bestätigt wurde, F. = 262°C
Zers.).

Analyse für C	I2H8Ob:	H	3.26%;
Gef.:	C 58,0%	H	3,23%.
ber.:	C 58,1%

0,5 Teile dieses Produktes wurden mit 5 Vol.-Teilei Diäthyloxalat in 20 Vol.-Teilen trockenem Äthano gemischt und die Mischung zu einer Lösung aus 0, Teilen Natrium in 50 Vol.-Teilen trockenem Äthano zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren 1 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in eii großes Volumen Äther gegossen. Die Mischung wurd einige Male mit Wasser extrahiert, und die wäßrige: Extrakte wurden angesäuert. Die angesäuerten, wäßn gen Extrakte wurden dann mit jeweils 50 Teile Chloroform dreimal extrahiert. Die Chloroformextrakti wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu Trockne eingedampft und hinterließen ein öl. Diese wurde in 20 Teilen trockenem Äthanol gelöst und dii Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt, indem man eine Strom aus trockenem Chlorwasserstoff durch dii Lösung leitete. Diese Mischung wurde über Nach stehengelassen und dann 1 Stunde zum Rückfluß erhitz Das Äthanol wurde abgedampft, dann wurde Eiswasse zum Rückstand zugefügt und ergab einen klebrige Feststoff. Das Wasser wurde abdekantiert und de Feststoff aus Äthanol umkristallisiert; so wurdi 2,8-Diäthoxycarbonyl-4,10-dioxo-4H,10H-benzol-(l,2-b:3,4-b')-dipyran, das sich mit dem Ester als identisc erwies, der durch Umsetzung 2,4-Diacetylresorcin mi Diäthyloxalat gemäß Beispiel 1 erhalten wird.

Beispiel 10

o-10-nitro-4H.6H-benzo-(U-b6,4-b)-dipyran

15 Teile pulverisiertes Aluminiumchlorid wurdei

bo unter Rühren zu einer Lösung aus 3,5 Teilei 2-Nitroresorcin und 5,5 Teilen Maleinsäureanhydrid ii 200 Teilen Äthylendichlorid zugegeben. Nach 20stündi gem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischunj 1 Stunde auf 80^cC erhitzt abgekühlt und filtriert: sie ergab einen gelben Rückstand. Dieser wurde unte Rühren zu einer Mischung aus 10 Teilen zerstoßenen Eis, 10 Teilen konz. Salzsäure und 100 Teilei Chloroform zugefügt Die Mischung wurde sich in zwe

Schichten trennen gelassen. Nach 30 Minuten wurde die organische Schicht entfernt, die wäßrige Schicht wurde mit weiteren Mengen Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden mit der organischen Schicht vereinigt.

Die vereinigte organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck abgedampft; so erhielt man ein rötlich braunes Öl, das in 50 Teilen Amylalkohol aufgenommen wurde, und 3 Teile Selendioxyd wurden zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Materialien wurden dann durch Zentrifugieren und Abdekantieren entfernt. Dann wurde die organische Schicht zur Entfernung des Lösungsmittels mit Wasserdampf destilliert und durch Lösen in Natriumbicarbonat. Behandlung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz. Salzsäure gereinigt; so erhielt man 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran, das identisch ist mit der Verbindung, die man durch Umsetzung von 2,4-Diacetyl-6-nitroresorcin mit Diäthy!- oxalat gemäß Beispiel 1 erhält.

Beispiel Ii

2,8-Dicarboxy-4,b-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

(a)3,7-Diacetyi-2,8-dimethyl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5.4-b')-dipyran

Eine Mischung aus 10,4 Teilen 4,6-DiacetyI-2-methylresorcin, \^r Teilen Natriumacetat und 90 Teilen Essigsäureanhydrid wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Es fiel ein braunes Öl aus, von dem die wäßrige Schicht abdekantiert wurde. Das Öl wurde mit Wasser gewaschen, dann wurden 150 Teile Salzsäure (15% HCl) zugefügt, und die Mischung wurde zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein brauner, kristalliner Feststoff erhalten, der abfiltriert, 15 Minuten in siedendem Äthanol suspendiert und nach dem Abkühlen filtriert wurde; so erhielt man 3,7-Diacetyl-2,8-dimethyl-4.6-dioxo-10-Methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipy- ran,F. = 280-285°C.

Analyse für CiSHi₆O₆:

Gef.: C 67,5% H 4,56%;
ber.: C 67,0% H 4,71%.

(b) 2.8-Dimeth> .-4,6-dioxo-10-methyl-4K6H-ben7o-(1_:2-h:54-b')-dinyTan

Eine Mischung aus 0,9 Teil 3,7-Diacetyl-2.8-dimethyl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran (wie oben hergestellt), 2,0 Teilen Natriumcarbonat und 40 Teilen Wasser wurde 14 Stunden unter atmosphärischem Rückfluß erhitzt Die erhaltene Lösung wurde angesäuert und der ausfallende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; so wurden 0,5 Teile 2£-Dimethyl-4,6-dioxo-10-methyI-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran als gelber Feststoff erhalten.

(c) ^-Dicarboxy-^ö-dioxo-lO-methy!-
4H,6H-benzo-(1.2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat

1,2 Teile fein zerteiltes Selendioxyd wurden zu einer Mischung aus 1,0 Teil 2,8-Dimethyl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-{l,2-b:5,4-b')-dipyran (hergesteUt wie oben) und 20 Teilen Dioxan zugegebea Die erhaltene Mischung wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Selenniederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Filtrat entfernt. Der feste Rückstand wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat extrahiert, der Extrakt mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert; so wurde 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat erhalten. Das Produkt hatte einen F. von 292--294⁰C und war identisch mit dem Produkt, das man durch Umsetzung von 2,4-Diacetyl-6-methylresorcin mit Diäthyloxalat gemäß Beispiel i erhält.

Beispiel 12

2.8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H.6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

(a)2,8-Dimethy]-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

Eine Mischung aus 2.3 Teilen pulverisiertem Natrium,

r, 2.08 Teilen 4,6-Diacetyl-2-methylresorcin und 70 Teilen Äthylacetat wurde unter Rühren 4 Stunden unter mildem Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und mit 100 Teilen Diäthyläther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mil

ίο Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei sich ein Öl abschied. Dieses wurde in Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. So

j-, erhielt man ein öl, das 15 Minuten mit 20 Teilen Äthanol und 0,5 Teil konz. Salzsäure unter atmosphärischem Rückfluß erhitzt wurde. Der Feststoff, der nach Abkühlen aus der Reaktionsmischung auskristallisierte, wurde abfiltriert und ergab 2,8-Dimethyl-4,6-dioxo-10-methyl-4H-6H-benzo-(l ,2-b:5,4-b')-dipyran. das mit dem in Stufe B von Beispiel 11 erhaltenen Materialien identisch war.

(b) Das Äe-DimethyM.e-dioxo-lO-methyl^H-eH-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran wurde gemäß Stufe (c) von Beispiel 11 zum entsprechenden 2,8-Dicarboxyl-4,6-dioxo-10 methyI-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat oxydiert.

B e i s ρ i e 1 13

2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methy]-4H,6H-benzö-(U-b:5,4-b')-dipyrin

(a) 2,8-Distyryl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-( 1,2-b:5,4-b')-dipyran

Eine Aufschlämmung aus 2,6 Teilen 2,8-Dimethyl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-{l ,2-b.5,4-b')-dipyran (hergestellt gemäß Beispiel 11 oder 12) und 2,12 Teilen

Benzaldehyd in 20 Teilen Äthanol wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt durch Lösen von 0,46 Teil Natrium in 20 Teilen Äthanol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die überstehende Flüssigkeit wurde vom braunen öl abdekantiert, das sich abgeschieden hatte. Das öl wurde durch Verreiben mit Äther gewaschen und nicht weiter

gereinigt; so erhielt man 2,8-Distyryl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran.

(b) 2,8- Dicarboxy^-dioxo-10-methyl-4H.6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat

Das im obigen Verfahren erhaltene, rohe 2,8-Distyryl-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran wurde in 50 Teilen Pyridin gelöst, dann wurden 105 Teile einer 5%igen wäßrigen Kaliumpermanganatlösung zugegeben. Die Mischung wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Anwesenheit von überschüssigem Permanganat wurde von Zeit zu Zeit untersucht; falls notwendig, wurden weitere Mengen der 5%igen Lösung zugegeben. Als keine weitere Oxydation mehr erfolgte, wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Schwefeldioxyd entfärbt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Nach Ansäuern der Lösung wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet. So erhielt man 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-methyl-4H,6H-benzo-( 1,2-b:5,4-b')-dipyran-hemihydrat, das mit den Dipyranprodukten von Beispiel 11 und 12 identisch war.

Beispiel 14

lO-Butyl^.e-dicarboxy^.e-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

a)4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin

Eine Mischung aus 5,0 Teilen 2,6-Diacetoxybutylbenzol und 6,65 Teilen Aluminiumchlorid wurde 1 Stunde auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Schmelze mit Eis und 3,0 Teilen konzentrierter Salzsäure behandelt und lieferte einen grünlichen Feststoff. Dieser Feststoff wurde in Petroläther (60—80°) gelöst und in Trockeneis abgekühlt.

Die gelben Kristalle wurden bei einer Temperatur von weniger als 0° abfiltriert; F.=43—49°. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol auskristallisiert und lieferte 4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin in Form farbloser Nadeln: F. = 61 -64°.

Analyse Ci4HitO4:

Ben: T 67,18% H 7,25%;
gef.: C 67,0% H 7.25%.

b) 10-Butyl^e-diäthoxycarbonyl^.e-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

Zu einer Lösung aus 2.1 Teilen Natrium in 60 Teilen trockenem Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 2^ Teilen 4,6-Diacetyl-2-n-butylresorcin und 73 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen trockenem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt

Nach dem Abkühlen wurde die Mischung in einen Trenntrichter gegossen, der Äthylacetat und verdünnte Salzsäure enthielt Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet Es wurde ein Öl erhalten.

Dieses öl wurde in 100 Teilen Äthanol gelöst die 2,0 Teile konzentrierte Salzsäure enthielten, und die Lösung wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das Volumen wurde auf 50 ecm reduziert und die Lösung abgekühlt, worauf ein Feststoff auskristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Äthanol umkristaHisiert und lieferte 10-Butyl-2£-diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4- b')-dipyran in Form farbloser Nadeln; F.= 155—157°. Analyse C22H22O8:

Ber.: C 63,76% H 5,35%; gef.: C 63,7% H 5,33%.

c) 10-ButyI-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat

Eine Lösung aus 2,0 Teilen 10-Butyl-2,8-diäthoxycarbonyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran und 1,22 Teilen Natriumbicarbonat in wäßrigem Äthanol wurde so lange erhitzt, bis die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß der Ester vollständig hydrolysiert war. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit 1") verdünnter Salzsäure angesäuert, wodurch eine weiße Ausfällung erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Äthanol zum Sieden erhitzt. Es wurden 0,3 Teile 10-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat als unlösliches Produkt erhalten; F. = 314° (unter Zersetzung).

Analyse Ci₈HmO₈ · 1/2 H₂O:

Ben: C 58,9% H 4,1%; gef.: C 59,4% H 3,9%.

'' d) 10-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-

4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz

Eine Lösung aus 0,6 Teilen 10-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-ben zo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat und 0,27 Teilen Natriumbicarbonat in 50 Teilen Wasser wurde gefriergetrocknet und lieferte 10-Butyl-2,8-dicarboxy-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1.2-b:5,4-b')-dipyrandinairiumsalz.

J5 B e i s pi e I 15

2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

a) 2,6-Diacetoxy-n-pentylbenzol

Eine Lösung aus 3,7 Teilen 2-n-Pentylresorcin, 3,25 Teilen Acetylchlorid und 3,25 Teilen Pyridin in 50 Teilen Chloroform wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und in Wasser gegossen.

Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Chloroform abgedampft

und ließ ein öl zurück, das bei der Destillation 2,6-DiäC"ciOxy-ii-peniyibcii£u! licfciie; Kp= 142—144" bei 1,75 mm Hg.

Analyse C15H20O4:

Ber.: C68,16% H 7,63%; gef.: C 68,1% H 7,71%.

b)4,6-Diacetyl-2-n-pentylresorcin

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (a) wurden 4,4 Teile 2,6-Diacetyl-n-pentylbcnzol in 4,6-Diacetyl-2-npentylresorcin umgewandelt Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet

c) Ze-Dicarboxy^.e-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipvran

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (a) wurden 1^4 Teile rohes 4,6-Diacetyl-2-n-pentylresorcin in

2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran umgewandelt; F. = 268° (Zersetzung).

Analyse C19H	IbO8:	H	4,33%;
Ben:	C 61,29%	H	4,76%.
gef.:	C 61.1%

d) 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (d) wurden

0,046 Teile 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran in 2,8-Dicarboxy-4,6-dioxo-10-n-pentyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyrandinatri- umsalz umgewandelt.

Beispiel 16

2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

a)2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol

Eine Mischung aus 13,5 Teilen 2,4-Diacetyl-5-allyloxyresorcin, 7,5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 13 Teilen Benzylchlorid, 0,5 Teilen Kaliumjodid und 60 Teilen trockenem Aceton wurde 43 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Acetous wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser vermischt und angesäuert, wodurch ein orangefarbenes öl erhalten wurde, das mit Äther extrahiert wurde. Der Ätherteil wurde wiederholt mit 2N-Natriumhydroxydlösung extrahiert und dann angesäuert; es wurde 2,6-Diacetyl-3-ally!oxy-5-benzyloxyphenol in Form von blaßgelben Nadeln erhalten; F. = 92-92,5°.

Analyse C20H20O5:

Ben: C 70,6% H 5,92%; gef.: C 70,6% H 5,84%. 2 Tropfen konzentrierte Salzsäure enthielt, und I Stunde bei 3,2 kg/cm² über 5 Teilen 5% Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft und lieferte 1,7 Teile eines roten Öls, das

·-, mehrfach mit heißem Leichtöl (Kp = 40—60°) extrahiert wurde. Die Extrakte wurden eingedampft und bei 150—170°/0,6 mm Hg destilliert; es wurde ein viskoses Öl erhalten, das aus wäßrigem Äthanol auskristallisiert wurde und 4,6-Diacetyl-5-methoxy-2-propylresorcin in Form von Nadeln lieferte; F. = 80°.

Analyse C14H18O5:

Ber.: C 63,1% H 6,81%; gef.: C 63,3% H 6,6%.

¹' d) 2,8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4.6-dioxo-

10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (b) wurden 4,0 Teile 4,6-Diacetyl-5-methoxy-2-propylresorcin in JIi 2,8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4,6-dioxo-1O-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran umgewandelt;

F.= 168-168,5°.

Analyse C22H22O9:

Ben:
gef.:

C 61,4%
C 61,4%

H 5,15%; H 5,08%.

e)2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (c) wurden 2,4 Teile 2,8- Diäthoxycarbonyl-S-methoxy^.ö-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranin2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran umgewandelt; F. = 278—279" (Zersetzung).

Analyse C18H14O9:

b) 2,6- Diacetyl-3-allyloxy-5-benzy loxyanisol

Eine Mischung aus 6 Teilen 2,6-Diacetyl-3-allyloxy-5-benzyloxyphenol, 6,5 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat, 7,5 Teilen Dimethylsulfat und 100 Teilen trockenem Aceton wurde 16 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, angesäuert und mit Äther extrahiert worauf der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde; es wurde ein öl erhalten. Das öl verfestigte sich beim Stehen und wurde nach einer Behandlung mit Holzkohle aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wodurch 2,6-Diacetyl-3-ailyloxy-5-benzyloxyanisol in Form von Prismen erhalten wurde; F. = 77—78".

Analyse C₂₁H₂₂O₅:

Ben:
gef.:

C 57,8%
C 57,8%

H 3,77%; H 3,74%.

f) 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (d) wurden 0,567 Teile 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyran in 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-(l ,2-b:5,4-b')-dipyrandinatriumsalz umgewandelt.

Beispiel 17

2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-(U-b:3,4-b')-dipyran

a) 2,4-Diacetyl-6-allyl-5 methoxyresorcin

Ben: C 71,2% H 6,26%; gef.: C 71,2% H 6,29%.

c)4,6-Diacetyl-5-methoxy-2-propylresorcin

Es wurden 6,6 Teile 2,6-Diacetyl-3-aUyloxy-5-benzyloxyanisol und 15 Teile Tetralin 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Leichtpetroleum verdünnt (Kp=40—60°) und mehrfach mit 2N-Natriumhydroxyd extrahiert Die kombinierten alkalischen Extrakte wurden mit Leichtpetroleum gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert worauf der Ätherextrakt eingedampft wurde und 2,4 Teile eines roten Öls lieferte. Das Öl wurde in 100 Teilen Äthanol aufgenommen, das Eine Mischung aus 154 Teilen ^-Diacetyl-S-allyloxyresorcin, 8,6 Teilen wasserfreiem Kaliumcarbonat 10 Teilen Methyljodid und 80 Teilen Aceton wurde 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt Der größte Teil des Acetons wurde entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt angesäuert und mit Äther extrahiert; durch Eindampfen wurden 17 Teile eines Öls erhalten. Dieses Öl wurde 33 Stunden mit 17 Teilen Tetralin zum Rückfluß erhitzt Dann wurde die Mischung abgekühlt und in eine 2N-Natriumhydroxydlösung gegossen. Die wäßrige Schicht' wurde mit Benzol gewaschen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert Die kombinierten Athylacetat-Extrakte wurden eingedampft; der so erhaltene Feststoff lieferte nach der Auskristallisation

aus wäßrigem Äthanol 2,4-DiacetyI-6-allyl-5-methoxyresorcin in Form langer, faserartiger Nadeln; F. = 84,5— 85°.

Analyse CuH	IbO5:	H	6.10%;
Ber.:	C 63,6%	H	6.18%.
gef.:	C 63.9%

b)2,4-Diacetyl-5-methoxy-6-propylresorcin

Eine Äthanollösung von 1.3 Teilen 2,4-Diacetyl-6-allyl-5-methoxyresorcin wurde 2 Stunden bei 3,2 kg/cm² über 0,5 Teilen 5%-Palladium-auf-Holzkohle hydriert. Die Mischung wurde filtriert und eingedampft und lieferte ein grünes Öl. Durch Auskristallisation dieses Öls aus wäßrigem Äthanol wurde 2,4-Diacetyl-5-methoxy-6-propylresorcin in Form langer Nadeln erhalten; F. = 48 -49°.

Analyse CuH	I8O5:	H	6.76%;
Ber.:	C 63.1%	H	6,85%.
gef.:	C 62.7%

Analyse C:;h	I22O9:	H	5,15%;
Ber.:	C 61.4%	H	5,08%.
gef.:	C 61,2%

abgekühlt und mit 30 Teilen einer 25%igen Natriumhydroxydlösung in Wasser behandelt, um dann erneut 20 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt zu werden. Darauf wurde die Mischung abgekühlt, zur Entfernung des Dioxans mit Äther gewaschen, mit Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen der zweiten Ätherlösung wurde l,3-Bis-(l,2-transdicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol erhalten;

R= 162-165°.

Analyse Ci7	Hi6Oi0:	H4,2io/o;
Ber.:	C 53,65%	H 4,33%.
gef.:	C 53,0%

c)2,8-Diäthylcarbonyl-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H.10H-benzo-(l,2-b:3.4-b')-dipyran

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (b) wurden 4,0 Teile 2,4-Diacetyl-5-methoxy-6-propylresorcin in 2,8-Diäthoxycarbony l-5-methoxy-4.10-dioxo-6-propyl-4H.10H-benzo-(l,2-b:3.4-b')dipyran umgewandelt; F.= 154-155=.

d) 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,l O-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-(1.2-b:3.4-b')-dipyranhemihydrat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (c) wurden 0,5 Teile 2.8-Diäthoxycarbonyl-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran in 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,l 0-dioxo-6-propyl-4H,l OH-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyranhemihydrat umgewandelt;

F. = 268-270°.

Analyse C₈H₁₄O₉ ■ 1/2H₂O:

Ber.: C 56,40/0 H 3,9%; gef.: C 55,8% H 3,47%.

e) 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,l O-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-( 1,2-b :3,4-b')-dipyrandinatriumsalz

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (d) wurden 0,132 Teile 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran in 2,8-Dicarboxy-5-methoxy-4,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-(l,2- b:3,4-b')-dipyrandinatriumsaiz umgewandelt.

Beispiel 18

2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')-dipyran

a)1,3-Bis-(l,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol

Eine Lösung aus 3 Teilen 2-ÄthyI-5-methylresorcin und 6,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in 10 Teilen Dioxan wurde mit 3 Tropfen einer 40%igen wäßrigen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd behandelt und anschließend 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Mischung wurde

bJZS-Dicarboxy-IO-äthyl-S-methyl-^ö-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat

Zu einer Lösung von 25 Teilen Chlorsulfonsäure wurden unter Rühren in kleinen Mengen 3 Teile 13-Bis-( 1,2-trans-dicarboxyvinyloxy)-2-äthyl-5-methylbenzol gegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten stehengelassen und dann sorgfältig mit 25 Teilen konzentrierter Schwefelsäure verdünnt, kurz auf 50° erhitzt, abgekühlt und schließlich in 350 Teile Eis gegossen. Es wurde eine Ausfällung erhalten, die abfiltriert und gettocknet wurde und ein braunes Pulver lieferte. Das Produkt wurde mit wäßrigem Äthanol zum Sieden erhitzt, abfiltriert, getrocknet, in einer Natriumbicarbonatlöjung gelöst, mit Salzsäure ausgefällt, erneut abfiltriert und getrocknet; es wurde 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydraterhalten;R = 312° (Zersetzung).

Analyse Ci₇H_nO₈ · 1/2H₂O:

Ber.: C 57,7% H 3,68%;
gef.: C 57,6% H 3,54%.

c) 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyI-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b:5.4-b')-dipyrandinatriumsalz

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (d) wurden 0,38 Teile 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(l,2-b:5,4-b')-dipyranhemihydrat in 2,8-Dicarboxy-10-äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-(1,2-b:5,4-b')- dipyrandinatriumsalz umgewandelt.

Beispiel 19

2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(1,2-b:4,5-b')-dipyran

a)2,7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-( 1,2-b :4,5-b')-dipyran

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (b) wurden 2,4 Teile l,4-Diacetyl-2,5-dihydroxybenzol in 2,7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-( 1,2-b:4,5-b')-dipyran umgewandelt; F. = 244—245°.

Analyse Ci₈HhOs:

Ber.:
gef.:

C 60,34% H3,94<>/o;
C 60,2% H 3,78%.

b) 2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyranhemihydrat

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (c) wurden 0,5 Teile 2,7-Diäthoxycarbonyl-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyran in 2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyranhemihydrat umgewandelt; F.= > 340°.

230 213/13

Analyse C₄H₁₆O₈ ■ 1/2 h₂O:

Ber.: C 53,0% H 2,25%;
gef.: C 53,4% H 2,36%.

c) 2,7-Diearboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyrandinatriumsalz

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 16 (d) wurden 0,154 Teile 2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyranhemihydrat in 2,7-Dicarboxy-4,9-dioxo-4H,9H-benzo-(l,2-b:4,5-b')-dipyrandinatriumsalz umgewandelt.

Beispiel 20

4,10-Dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo(l,2-b:3,4-b')-dipyran-2,8-dicarbonsäure

Eine Mischung aus 200 mg 4,10-Dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzo-(l,2-b:3,4-b')-dipyran-2,8-dicarboxamJd, 2 ecm 1,4-Dioxan und 2 ecm 40volum%iger wäßriger Schwefelsäure wurde 40 Stunden lang bei 100⁰C

gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann getrocknet; man erhielt 4,10-Dioxo-5-methoxy-4H,10H-benzol-(l,2-b:3,4-b')-dipyran-2,8-dicarbonsäure in Form eines grauen Feststoffs, der einer authentischen Probe entsprach, in einer Ausbeute von 112 mg.

Beispiel 21

4,6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo(l,2-b:5,4-b')-dipyran-2,8-dicarbonsäure

200 mg 4,6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzol-(l,2-b:5,4-b')-dipyran-2,8-dicarbonitril wurden 5 ecm Bromwasserstoffsäure zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß gerührt Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 4,6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzol-(l,2-b:4,5-b')dipyran-2,8-dicarbonsäure in Form eines blaß-rosa Feststoffs, der einer authentischen Probe entsprach, in einer Ausbeute von 166 mg.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Benzodipyrane de^r allgemeinen Formel I
P O

(D

COOH

worin benachbarte Substituenten P, Q, R und T mit dem Benzolring durch die Kette -CO-CH = C(COOh)-O- verbunden sind,
wobei die verbleibenden Reste P, Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Alkyfgruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, Alkehylgruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, die Allyloxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bzw. eine Alkoxyalkyl-Gruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1—5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest stehen,
und gegebenenfalls, wenn entweder P und Q oder R und T die oben angegebene Kette mit dem Benzolring darstellt, das andere benachbarte Paar dieser Substituenten mit dem Benzolring durch eine Kette -0(CH₂J₂- oder -O-CO-CH = C(CHs)- verbunden ist und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Benzodipyrane gemäß Anspruch 1 oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

, (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert:

COCH₂COCOR"

OM

(Π)

CH

O —C

(UI)

COOH

in der B_:, B₂, B₃ und B₄ die gleiche Bedeutung besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, außer daß ein benachbartes Paar von B,, B₂, B₃ und B₄ Tür das Gruppenpaar -COCH₂COCOR" und -OM wobei M ein Wasserstoffatom, ein ein Alkalimetallatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und R" die Gruppe - OH oder eine zur - OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt,

eine Verbindung der allgemeinen Formel III cyclisiert:

„ COOH

Gi

in der G,, G₂, G₃ und G₄ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Paar von G₁, G,, G-, und G₄ für das Gruppenpaar - H und -0-"C(COOH) = CH-COOH steht,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IV dehydriert:

Gi O

(IV)

COOH

in der Gj, Gj, Gj und G₄ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Gruppenpaar von Gi, Gj, Gf und G; die Kette - CO - CH₂(COOH) - O - darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel V oxydiert oder hydrolysiert:

Gf O

(V)

in der G", G₂, G" und G₄ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Paar von G'/, G?, G',' und G₄ ¹ die Kette - CO - CH = CV - O - darstellt, wobei V eine zur - COOH-Gruppe hydrolysierbare oder oxydierbare Gruppe bedeutet,
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia

Gf O

(Ia)

COOH

in der Gf, G₂", G₃" und G₄ ¹ die gleichen Bedeutungen besitzen wie P, Q, R und T in Anspruch 1, wobei jedoch ein benachbartes Paar von Gf, Gf, Gj und G₄ ¹ die Kette -CO-CH = C(COOH)-O- steht und eine der verbleibenden Gruppen von Gf bis G₄ die Gruppe - OH ist, eine entsprechende Verbindung, in der eine der Gruppen Gf bis G₄ eine Alkoxygruppe ist, dealkyliert

und gegebenenfalls die nach a) bis e) erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren

pharmazeutisch annehmbare Salze neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält

Die Erfindung betrifft Benzodipyrane der allgemeinen Formel I

CO₂H

worin benachbarte Substituenten P, Q, R und T mit dem Benzolring durch die Kette —CO-CH=C(COOH)-O-verbunden sind, wobei die verbleibenden Reste P, Q, R und T, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Alkylgruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen, die AlIyI-oxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 —6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest bzw. eine Alkoxyalkyl-Gruppe mit 1—6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 1—5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest stehen, und gegebenenfalls, wenn entweder F und Q oder R und T die oben angegebene Kette mit dem Benzolring darstellt, das andere benachbarte Paar dieser Substituenten mit dem Benzolring durch eine Kette — O(CH₂)₂— oder -0-CO-CH = C(CH₃)- verbunden ist und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Die nicht den Pyronring bildenden Substituenten P, Q, R und T stehen also insbesondere für eite Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentyl- bzw. Hexylgruppe, eine Methoxy- bzw. Propargylgruppe.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Freisetzung und/oder Wirkung toxischer Produkte inhibieren, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörpern und besonderen Antigenen, z. P der Kombination reaginischer Antikörper mit besonderen Antigenen, stammen. Beim Menschen wurde gefunden, daß sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation bestimmter Antigene durch empfindliche Personen durch vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen merklich inhibiert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung des sog. »extrinsischen« allergischen Asthmas. Weiterhin sind sie auch bei der Behandlung von sog. »intrinsischem« Asthma wertvoll (bei dem keine Empfindlichkeit gegen »extrinsische« Antigene nachgewiesen werden kann). Bei in-viiro-Tests verringerten die Verbindungen die Freisetzung pharmakologisch aktiver Substanzen aus passiv sensibilisiertem menschlichem Lungengewebe nach Einwirkung besonderer Antigene unter Verwendung einer Modifikation des in-vitro-Verfahrens von Mongar und Schild (J. Physiol., Band 150 [I960], Seite 546—564). Auch zur Behandlung anderer Erkrankungen, für die Antigenreaktionen verantwortlich sind, z. B. Heuschnupfen, Urticaria und autoimmune Erkrankungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.

Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in den nachstehenden Versuchen geprüft Die zu prüfenden Verbindungen wurden in Form ihrer Dinatriumsalze (hergestellt wie im Beispiel Ib) eingesetzt Als Vergleichsverbindung wurde die aus der GB-PS 10 29 213 bekannte 6,7-Äthyiendioxychromon-2-carbonsäure (Natriumsalz) verwendet

Im Antikörper-Antigen-Test wurde die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen beim Inhibieren der

ίο passiven kutanen Anaphylaxe in Ratten bestimmt Diese Testform gibt verläßliche, qualitative Werte für die Fähigkeit der getesteten Verbindung zur Inhibierung (I) von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen.

Bei diesem Testverfahren wurden männliche oder

ι--, weibliehe Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100—150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N.-muris-Larven in Dosen infiziert die sich von etwa 200 Larven pro Tier auf 2000 Larven pro Tier erhöhten, um die Infektion der Ratten festzustellen.

jo Nach 8 Wochen wurde den Ratten durch Herzpunktur jeweils 15—20 ecm Blut pro Tier entnommen. Die Blutproben wurden dann 30 Minuten bei 3500 Umdr./Minute zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplas.na zu trennen. Das Blut wurde gesammelt und

v-, zur Bildung von N. muris Antikörper enthaltendem Serum verwendet. Es wurde ein anfänglicher Sensibilitätstest durcngeführt zur Bestimmung der notwendigen Mindestmenge an Serum, die bei den Kontrolltieren in dem im folgenden beschriebenen Test eine Hautreizung

jo von 2 cm Durchmesser ergibt. Es wurde eine optimale Sensibilität bei Ratten mit einem Körpergewicht von 100— 130 g unter Verwendung eines mit 8 Teilen physiologischer Salzlösung verdünnten Serums erzielt. Diese verdünnte Lösung wurde als Antikörper-Serum A

j5 bezeichnet.

Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde dadurch hergestellt, daß man N. muris Würmer aus dem Darmtrakt der befallenen Ratten entfernte, das Homogenat zentrifugierte und die überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 Mikrogramm/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100— 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 24 Stunden entwickeln gelassen, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ecm pro 100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm Evans-Blau-Farbstofflösung und einer Lösung der zu testenden Verbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte, intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans-Blau-Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Ratten injiziert; weiter wurden in jedem Test 5 Ratt ;.n als Kontrolltiere verwendet. Die Dosierungen der zu

bo testenden Verbindungen wurden so ausgewählt, daß sie einen Bereich von Inhibierungswerten ergaben.

30 Minuten nach der Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Häute abgezogen und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reak-

b5 tion wurde durch Vergleichen der Größe der charakteristischen blauen Reizung bestimmt, die durch die Ausbreitung des Evans-Blau-Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle gebildet worden war; der Vergleich