DE2351412C2 - 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
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Description
In »The Merck Index«, 1968, S. 425 und Ibid., 9. Auflage 4668, werden Ethacrynsaure und Hydrochlorthiazid
als harntreibende Mittel beschrieben.
Gegenstand der Erfindung sind die anspruchsgemäß definierten 2,2-dIsubstltuierten l-Oxo-5-indanyloxycarbonsäuren und deren nicht-toxische pharmakologlsch unbedenklichen Salze.
Die erflndungsgemaßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber der Ethacrynsaure durch eine harnsäuretreibende Wlrkusij und durch die Möglichkeit der Behandlung cerebraler Ödeme aus. Gegenüber dem Hydrochlor-
thiazld zeichnen sie sich durch Ihre harnsäuretreibende Wirkung und verbesserte Natriumausscheidung aus.
In der allgemeinen Formel I der erflndungsgemaßen 2,2-dlsubstltulerten l-Oxo-5-lndanyloxy-carbonsäuren
bedeutet der Substltuent R beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder
n-Pentyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und R1 bedeutet beispielsweise Methyl, Äthyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl oder n-Pentyl. Allyl, I-, 2- oder 3-Butenyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Pentenyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenylpropyl, Cyclopropylmethyl oder Cyclopentylmethyl. R und R1 können
zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl bilden. Y bedeutet beispielsweise Methylen, Äthylen oder Trlmethylen.
Ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y -CHj- bedeutet. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind die 2,2-dlsubstltulerten (l-Oxo-5-lndanyloxy)- 3D
essigsauren der allgemeinen Formel I, worin Y -CH2- Ist, R Ci- bis Cj-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder
Isopropyl oder Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, und R1 Ct bis
Ci-Alkyl, wie Methyl, Äthyl, n-i ropyl oder Isopropyl bedeuten oder R und R' mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, zu einem. Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl und Cyclohexyl, zusammengeschlossen se:., können, und die nlcht-toxlschen, pharmakologisch unbedenklichen Salze .'5
derselben. Die obige Klasse von Verbindungen zeigt eine besonders gute dluretlsche und saluretlsche Aktivität
und hall ferner die Harnsäurekonzentration Im Körper auf der Höhe, die sie vor der Behandlung hatte, oder
verursacht sogar eine Abnahme in der Harnsäurekonzentration.
Die erfindungsgemäßen 2,2-dlsubstltulerten l-Oxo-5-lndanyloxy-carbonsäuren, bei denen Y 1 bis 3 lineare
Kohlcnstoffatome enthält, können nach einer Vcrätherungsmethode hergestellt werden, die dann besteht, daß -so
man eine Halogencarbonsäure oder einen Ester derselben der allgemeinen Formel
O
ZYCOR5.
In der R5 Wasserstoff oder niederes Alkyl, wie Methyl oder Äthyl und Z Halogen, wie Brom, Chlor oder Jod,
bedeuten, mit einem geeigneten 2,2-dlsubslltulerten 5-Hydroxy-l-lndanon (II) gemäß der folgenden Gleichung
umsetzt:
Cl O
Cl O
zyc—or5
R5OCYO
HOCYO
Im allgemeinen wird die Umsetzung In Gegenwart einer Base, wie eines Alkallcarbonats, -hydroxlds oder
-alkoholats, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kallumhyo.OXld. Natriumhydroxid oder Natrlumfithylat
durchgefOhrt. Dabei kann man mit jedem Lösungsmittel arbeiten, das sich gegenüber den Reaktlonstellnehmern
indifferent oder praktisch Indifferent verhält, und In dem die ReakUonstellnehmer löslich genug sind. Aceton,
Äthanol und Dimethylformamid haben sich z. B. als besonders vorteilhafte Lösungsmittel erwiesen. Die Umsetzung
kann im Temperaturbereich von etwa 25° C bis zur RQckflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
werden. Die Umsetzung mit der Halogencarbonsäure oder dem Ester derselben Ist Im allgemeinen In etwa 10 bis
60 Minuten beendet. Wenn man mit einem Halogencarbonsäureester arbeitet, so kann man den entstehenden
Ester nach bekannten Methoden zur freien Säure hydrolysleren.
Ein anderes Verfahren gemäß der Erfindung besteht In der Pyrolyse eines 2,2-dlsubstltulerten (I-Oxo-Indanyloxy)-essigsäure-tert.butylesters
der allgemeinen Formel
(CHj)3CO-CCH2O
ΠΙ
Dieser Ester wird In Gegenwart i-lner starken Säure, z. B. in Gegenwart von p-Toluolsulfonsaure, Schwefelsäure,
Benzolsuifonsäure oder gasförmigem Chlorwasserstoff, erhitzt. Im allgemeinen erfolgt die Pyrolyse durch Erhitzen
auf Temperaturen von etwa 70 bis 140" C, vorzugsweise von etwa 80 bis 100° C. Die Umsetzung kann ohne
Lösungsmittel oder In Gegenwart eines geeigneten nlcht-wäßrlgen Mediums durchgeführt werden. In dem die
Reaktionsteilnehmer !Isllch genug sind, z. B. In Gegenwart von Benzol, Toluol oder Xylol.
Diejenigen 2,2-dlsubstltulerten l-Oxo-5-lndanyloxy-carbonsüuren (I), (Seren Alkylenkette zwischen der
Carboxylgruppe und dtr Oxygruppe zwei lineare Kohlensloffatome enthält, werden aus den entsprechenden, 2,2-dlsubstltulerten
5-Hydroxy-l-lndanonen (II) hergestellt. Indem die letzteren mit Proplolacton oder mit einem
geeigneten substituierten Proplolacton In Gegenwart einet Base, wie wäßriger Natronlauge, vorzugsweise unter
Erhitzen der Lüsung auf Rückflußtemperatur, umgesetzt werden, worauf man das als Zwischenprodukt entstandene
Carboxylat ansäuert und so die gewünschte Säure erhält.
Die 2,2-disubstltulerten 5-Hydroxy- und 5-nlcdrig-Alkoxy-l-lndanone (II) werden nach dem In der DE-OS
23 65 379 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R und R' zu einem C'xlopropylrest zusammengeschlossen
sind, können hergestellt werden. Indem man die entsprechenden 2-Alkyllden-lndanyloxy-carbonsäuren mit einer
Alkalibase, wie Natriumhydrid umsetzt und das Produkt mit einem MethyilefungsmlUcl, wie Trlmethyisulfoxonlumjodld
behandelt. Die Herstellung der l-Oxo-2-alkylldcnlndiinyloxy-carbonsäurcn lsi In der GB-PS 12 54 908
beschrieben, und Ihre Weiterverarbeitung wird durch die folgende Reaktionsgleichung erläutert:
ο | 23 | A linse |
51412 | O Μ |
Cl | Ο Λ |
|
Y ' Λ \ O Η |
Molhylic- rungsmillcl |
Il no — c |
Yo/V I ί- |
||||
HO-CYO7 | |||||||
-Λ/ XIl |
|||||||
Die nlcht-toxlschen, pharrnakologlsch unbedenklichen Salze der Süurcn der Verbindung I werden nach Hi
bekannten Methoden hergestellt. So erhält man aus der Säure durch Umsetzung mit Alkall- oder Erdalkallhydroxlden, -carbonaten, -bicarbonaten, mit Aminen oder quartaren Ammoniumhydroxiden die entsprechenden
Alkall-, Erdalkall-, AmIn- bzw. quartaren Ammoniumsalze. Diese Salze eignen sich besonders In Form von
parenteral apllzlerbaren Lösungen, well sie In pharmazeutischen Trägern, wie Wasser oder Alkohol, stark löslich
sind. is
Viele der erflndungsgemaßen Verbindungen (1) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom In der Stellung
Nr. 2 des Indanylrlnges, d. h. In der ar-Stellung zur Carbonylgruppe. In diesem Falle lassen sich die optischen
Antipoden nach den nachstehend beschriebenen Methoden trennen.
D!c Trennung der optischen Isomeren der racemisch?" Sauren (I) kann durchgeführt werden. Indem man ein
Salz des racemlschen Gemisches mit einer optisch aktiven Base, wie (+)- oder (-)-Amphetlmln, (-)-Clnchonldln, 2»
Dehydroabletylamln, (+)- oder (-)-ar-Methylbenzylarnln, (+)- oder (-)-ar-(l-NaphthyD-äthylamln, Brucin oder
Strychnin In einem geeigneten Losungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol-2, Benzol, Acetonitril, Nltromethan und Aceton bildet. Auf diese Welse bilden sich In der Lösung zwei dlastereomcre Salze, von denen das
eine gewöhnlich löslicher In dem Lösungsmittel Ist als das andere. Durch mehrmaliges Umkristallisieren des
kristallinen Salzes erhüll man Im allgemeinen ein reines Dlastereomeres. Die optisch reine 2,2-dlsubstltulerlc ^
l-Oxo-S-lndanyloxy-carbonsäure erhält man durch Ansäuern des Salzes mit einer Mineralsäure, Extrahieren mit
Äther, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des optisch reinen Antipoden.
Den anderen optisch reinen Antipoden kann man Im allgemeinen ehalten. Indem man eine andere Base zur
Bildung des dlastereomeren Salzes verwendet. Es Ist von Vorteil, die teilweise zerlegte Säure aus den Flltraten
von der Reinigung !es einen dlastereomeren Salzes i'.u verwenden und die Substanz weiter durch Verwendung Vl
einer anderen optisch aktiven Base zu reinigen.
Pharmakologlsche Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame Dluretica
und Saluretlca sind, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, bei denen Elektrolyt und
Flüssigkeit Im Körper zurückgehalten wird. Sie eignen sich auch zur Behandlung der Hypertonie. Ferner haben
die Verbindungen die Fähigkeit, die Harnsäurekonzentration Im Körper auf dem Spiegel 2u halten, den sie vor <>
der Behandlung hatte, oder die Harnsäurekonzentration sogar zu vermindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen vermindern, wenn sie In therapeutischen Dosen In geeigneten Tragern dargereicht werden. In wirksamer
Welse die Konzentration von Natrium- und Chlorlonon Im Körper, verringern gefährliche Überschüsse des Flüssigkeitsspiegel im Körper auf eine annehmbare Höhe und lindern Im allgemeinen Zustände, die bei Ödem
auftreten. Ferner bewältigen diese Verbindungen eine Hauptschwierigkeit, die bei vielen der gegenwärtig zur w
Verfügung stehenden Diuretlca und Saluretlca auftritt. Viele der gegenwärtig erhältlichen Diuretica und Saluretlca haben nämlich die Tendenz, nach der Darreichung eine Hypcrurlkämlc zu verursachen, die zur Bildung von
Niederschlägen von Harnsäure. Natrlumurat oder beiden Verbindungen Im Körper und damit zu leichten oder
schweren Fällen von Gicht führen kann. Die Verbindungen gemäß der Erfindung stellen wirksame Mittel zur
Behandlung von Menschen und Tieren dar, die eine dluretlsche und saluretlsche Behandlung erfordern, ohne ««
die Gefahr der Verursachung von Gicht.
Beispiel 1
(I -Oxo^-äthyl^-mcthyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxy Essigsäure so
Ein Gemisch aus 3,6 g (0,014 Mol) 2-Äthyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 4,2 g Kaliumcarbonat.
5,0 g Bromesslgsäureathylester und 40 mi Dimethylformamid wird unter Rühren In einer Inerten Atmosphäre
I Stunde auf 55° C erwärmt und dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10 η-Natronlauge versetzt und ΐ'Λ Stunden
auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird In verdünnte wäßrige Salzsäure gegossen, mit Äther ss
extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird unter
vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein Rohprodukt erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 168° C schmilzt.
Analyse (|Q
: Berechnet für Ci1HmCI2O4: C = 53,02%; H = 4,45%;
8,3 g Bromessigsäureäthylester In 65 ml Dimethylformamid wird unter Rühren I Stunde In einer Inerten Atmosphäre auf 55° C erwärmt und dann mit 70 ml Wasser und 10 ml IO η-Natronlauge versetzt und 2 Stunden auf
dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird In 300 ml Wasser gegossen, die 15 ml Salzsäure enthalten.
Die sich abscheidende (l-Oxo-2,2-dlmethyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure schmilzt nach dem Umkrlstalll-ς sleren aus Nltromethan bei 182° C.
Analyse
Beispiel 3
(l-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäurc
; (l-Oxo-2-äihyl-2-n-propyl-6,7-dlchlor-5-lndanyioxy)-esslgsäure wird nach Beispiel 2 unter Verwendung der
folgenden Stoffe hergestellt: 8,5 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-2-n-propyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 9g Kaliumcarbonat, 10,6 g Bromcsslgsäureäthylcster und 85 ml Dimethylformamid. So erhält man 5,2 g (l-Oxo-2-äthyl-2-n-propyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäurc; F. 126° C.
Analyse
Berechnet Tür CuH11CI2O4: C = 55,67%; H = 6,25%;
Gefunden: C = 55.52%; H = 5,31%.
(I -Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Ein Gemisch aus 3,4 g (0,0126 Mol) 2-Allyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 4,2 g Kaliumcarbonat
und 4,8 g Bromessigsäureäthylester In 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren In einer Inerten Atmosphäre
■'° auf 55'C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 2 ml 10 η-Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf dem
Γ impfbad erhitzt, worauf man das Gemisch In 300 ml Wasser gießt, ansäuert und mit Äther extrahiert. Der
Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Es hinterbleibt ein bräunliches öl, das durch Chromatographie an Kieselsäuregel gereinigt wird. Man erhält 2,0 g
(l-Oxo-2-allyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure als bräunliches öl.
Analyse
■»u Beispiel 5
(l-Oxo-2,2-dläthyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Ein Gemisch aus 3.6 g (0,013 Mol) 2,2-Dläthyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 4,2 g Kaliumcarbonat und 5 g
->> Bromessigsäureäthylester In 40 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren In einer Inerten Atmosphäre
auf 55° C erwärmt, dann mit 40 ml Wasser und 6 ml 10 n-Natronlaugc versetzt und 1,5 Stunden auf dem
Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Eiswasser gegossen, angesäuert, dann mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Äthers wird der Rückstand aus Butylchlorld umkrlstalllslert. Man erhalt 1,3 g (l-Oxo-2,2-dläthyl-6,7-dlchlor-5-
>o indanyloxy!-essigsäure; F. 11Γ C.
Analyse
Beispiel 6
(1 -Oxo^-lsopropyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxy !-essigsäure
Ein Gemisch aus 6,2 g (0,023 Mol) 2-Methyl-2-lsopropyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 7,3g Kaliumcarbonat und 8,5 g Bromessigsäureäthylester in 70 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde unter Rühren In einer Inerten
Atmosphäre auf 55° C erwärmt, dann mit 60 ml Wasser und 10 ml 10 η-Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden
auf dem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird In Wasser gegossen, angesäuert, mit Äther extrahiert
und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Äthers erhält man 5,1 g U-Oxo-2-methyl-2-isopropyl-6,7-dlchlor-5-lndany!oxy)-esslgsäurc, die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 156-157'C schmilzt.
Analyse
Berechnet Tür ChH16CIjO4: C = 54.40%; H = 4,87%;
Gefunden: C = 53,99%; H = 4,77%.
Beispiel 7 >
(I ()xo-2-cyi;k)pcniyl-2-mclhyl-(),7-dlchlor-5-lndiinyl()xy!-esslgsilure
2,77g (0,0U926 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon werden zu 40ml Dlmethylfor-
'\ mamld zugesetzt. Dann setzt man 3,21 g (0,0232 Mol) Kaliumcarbonat und 3,34 g (0,0232 Mol) Bromessigsäure-
■''■: äthylester zu. Das Gemisch wird 2'/j Stunden bei 55-60° C gerührt, dann mit 40 ml lOprozentlger Natronlauge
' ; versetzt und noch ΐ'Λ Stunden bei 80-85° C gerührt. Dann setzt man das Gemisch zu 500 ml 2prozentlger Salzsäure
zu. Der feste Niederschlag wird In Äther aufgenommen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen,
].\ über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein harzartiger fester Stoff hinterbleibt, der aus Esslg-
;' säure umkrlstalllslert wird. Man erhält 950mg (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslg-
% säure; F. 113-114°C. Die (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure hat auch eine
% üllotrope Form, die bei 139,5-141" C schmilzt.
ρ Analyse
g Berechnet für CnH11CIjO4: C = 57,16%; H = 5,08%; :■>
f Gefunden: C = 57,29%; H = 5,34%.
1; Bevorzugt wird diese Verbindung In Form des Natriumsalzes verwendet.
Ij Beispiele
(1 -Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
f Stufe A:
I (I -Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsaure-tert.butylester i«
;; Ein Gemisch aus 2,98g (0,01 Mol) 2-C'yclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon, 2,15g (0,011
•j Mol) Bromesslgsaure-terl.butylestcr, 276 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat und 15 ml Dimethylformamid wird
ϊ I Stunde bei 25° C gerührt und dann In 50 ml Wasser gegossen. Der sich abscheidende (l-Oxo-2-cyclopentyl-
I 6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsaure-tert.butylester wird abflltrlert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. ?ς
β Stufe B:
?5 (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
fc Eine Lösung von 4,13g (0,01 Mol) (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-indanyloxy)-esslgsäure- ■">
I=: leri.butylester und 0,3 g p-Toluolsulfonsäure In 50 ml Benzol wird 10 Minuten auf Rückflußtemperatv erhitzt
j* und dann auf 25° C gezahlt. So erhalt man (l-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-indanyloxyJ-esslgsäure.
ii die nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure bei 113-114° C schmilzt.
SI Beispiel 9
(l-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-lndanyloxy)-essigsäure
2 g (0,0062 Mol) 2-Benzyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-l-lndanon werden In 20 ml Dimethylformamid
gelöst, und die Lösung wird mit 1 g (0,007 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei 5»
60° C gerührt, dann mit 1,17 g (0,007 Mol) Brumesslgsäüreäthylester versetzt und noch 2 Stunden bei 600C
gerührt. Dann setzt man eine Lösung von 0,56 g (0,01 Mol) Kaliumhydroxid In 50 ml Methanol zu. Das
Gemisch wird Vi Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann in 500 ml Wasser gegossen. Die Lösung wird
filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand erstarrt beim
Verrühren mit Butylchlorld und wird aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Essigsaure und Wasser umkrlstalllslert.
So erhält man 1,1 g (l-Oxo-2-benzyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure; F. 167-1680C.
Analyse
Berechnet für CH16CI2O4: C = 60,18%; H = 4,25%; m>
Gefunden: C = 60,13%; H = 4,33%.
Beispiel 10 U'-Oxo^7'-d!ch!orsp!ro-(cyc!open><in-l,2'-!ndan)-5'-yloxy !-essigsäure
[l'-Oxo-oT-dichlorsplro-icyclopentan-l^'-lndanJ-S'-yloxyl-esslgsäure wird nach Beispiel 2 unter Verwendung
der folgenden Stoffe hergestellt: 2,3 g (0,0085 Mol) S'-Hydroxy-ö'J'-dlchlorsplro-tcycIopentan-l^'-indanon),
2,7 j*. Kaliumcarbonat, 2,1 ml Bromessigsäureäthylester und 25 ml Dimethylformamid. Dieses Verfahren !leiert
2,7g [l'-Oxo-6',7'-dlchlorsplrC-(cyclopentan-l,2'-lndan)-5'-yloxy!-essigsäure (Ausbeute 96%), die nach dem
Umkristallisieren aus Nltromethan bei 195° C schmilzt.
Analyse
Berechnet für CM14CIiO4: C = 54,73'*; H = 4,29s,;
Gefunden: C = 55,00%; H = 4,251V,.
Beispiel 11
[r-Oxo-6',7'-dlchlorsplro-(cyclohexan-l,2'-!ndan)-5'-yloxy]-esslgsäure
[r-Oxo-6',7'-dlchlorsplro-(cyclohexan-l,2'-!ndan)-5'-yloxy]-esslgsäure
Die obige Verbindung wird gemäß Beispiel 2 unter Verwendung der folgenden Stoffe hergestellt: 8,0 g 5'-Hydroxy-o'J'-dlchlorsplro-icyclohexan-i^'-lndanon),
7,0g Kaliumcarbonat, 6,0ml Bromessigsäureäthylester und 60 ml Dimethylformamid. Das Verfahren liefert 7,0 g [l'-Oxo^'J'-dlchlorsplro-icyclohexan-l^'-lndanl-S'-yloxyl-esslgsäure
(Ausbeute 73%), die nach dem Umkristallisieren aus Nltromethan bei 225" C schmilzt.
Analyse | für | CH | ,6CI1O4: | C = 55,99%; | H = 4 | .70%; |
Berechnet | η = t | |||||
Gefunden: | ||||||
Beispiel 12
(l-Oxo^-cyclopeniyl^.o-dlmethyl^-chlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure
(l-Oxo^-cyclopeniyl^.o-dlmethyl^-chlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure
Man arbeitet nach Beispiel 6 unter Verwendung der folgenden Stoffe: 3,1 g (0,011 Mol) 2-Cyclopentyl-2,6-dlmethyl-S-hydroxy^-chlor-l-lndanon,
3,8 g (0,0275 Mol) Kaliumcarbonat, 3,1 ml (0,0275 Mol) Bromesslgsäu:eäthylester und 50 ml Dimethylformamid. So erhält man 76 g (l-Oxo^-cyclopentyl^o-dlmelhyl^-chlor-S-lndanyloxy)-esslgsäure,
die nach dem Verrühren mit Hexan bei 117-119"C schmilzt.
Analyse
Berechnet für C111Hj1CIO4: C = 64,18%; H = 6,29%;
Gefunden: C = 64,22%; H = 6,37%.
'· Beispiel 13
ar,ar-Dlmethyl-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsflurc
Eine am Rückflußkühler siedende Lösung von 15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dl-•w
chlor-1-lndanon In 500 ml Aceton wird In einer Inerten Atmosphäre mit 12,6 g (0,25 Mol) festem Natilumhydroxld
versetzt. Dann werden Im Verlaufe von 10 Minuten 7,6 g (0,69 Mol) Chloroform In 50 ml Aceton zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden auf RUckfluOtemperatur gehalten und dann unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird In Wasser gelöst und die Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert.
So erhält man a,ar-Dlmethyl-(l-oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure.
Beispiel 14
4-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-buttcrsäure
4-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-buttcrsäure
5i Wenn man nach Beispiel 3 unter Verwendung von 30,9 g (0,1 Mol) 2-Cyclopentyl-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dichlor-1-indanon,
15,2 g (0,11 Mo!) Kaliumcarbonat, 200 ml Dimethylformamid, 23,5 g (0,11 Mol) 4-Brombutlersaureäthylester,
200 ml Wasser und 40 ml 10 η-Natronlauge arbeitet, erhält man 4-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndany!oxy)-buttersaure.
Beispiel 15
3-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-proplonsäure
15,5 g (0,05 Mol) 2-Cyc!openty!-2-methyl-5-hydroxy-6,7-dlchlor-!-lndanon werden In 50 ml lOprozentlger
«i Natronlauge gelöst. Die Lösung wird auf Ruckflußtemperatur erhitzt und mit einer solchen Geschwindigkeit mit
36,0 g (0,5 Mol) /i-Proplolacton versetzt, daß das Reaktionsgemisch auf RUckflußtemperatur bleibt. Das Reaktlonsgemlsch
wird durch Zusatz von lOprozentlger Natronlauge alkalisch gehalten. Dann wird es gekühlt und
mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird mit Äther extrahiert und aus der Ätherlösung mit
5prozentiger NatrlumbicarbonatlOsung extrahiert. Durch Ansäuern erhält man das gewünschte Produkt.
Beispiel 16
(-)-(l-Oxo-2-lsopropyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure
Eine Lösung von 36,5 g (0,11 Mol) raeemlscher (l-Oxo^-Isoprapyl^-methyWJ-dlchlor-S-IndanyloxyJ-essigsaure In 200 ml absolutem Äthanol wird mit einer Losung von 32,5 g (0,011 Mol) H-)-CinchonidIn In ISO ml
absolutem Äthano! versetzt. Das sich abscheidende Salz wird sechsmal aus Acetonitril umkristallisiert, in
Wasser gelost und die Losung mit Salzsaure angesäuert. Die Losung- wird mit Äther extrahiert, der Extrakt
mit Wasser gewischen, aber Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
abgedampft. Man erhält (-Ml-Oxo-2-lsopropyI-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-es3lgsaure, die nach dem
Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigsaure und Wasser bei 145° C schmilzt.
[aft5 = - 48,4° (C, 3, Aceton)
Analyse
(+H1 -Oxo^-lsopropyl^-methyl-öJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure
Aus den Flltraten des nach Beispiel 16 hergestellten Produkts werden nach Zusatz von wäßriger Saure 16,6 g
(0,050 Mol) teilweise optisch aufgelöste (+MI-Oxo-2-lsopropyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essigsäure »
isoliert, die in 1,61 Acetonitril gelöst werden, worauf man 14,7 g (0,050 Moi) Cinchonin zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird fünfmal aus Acetonitril urrtristalllslert. Die (+Ml-Oxo^-lsopropyl-l-methyl-oJ-dichlor-S-lndanyloxy)-esslgsäure wird, wie Im Beispiel 16 beschrieben, Isoliert und schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch aus Essigsaure und Wasser bei 148° C.
la] g = + 48,4° (C, 3, Aceton)
Analyse
Beispiel 18
(+M1 -Oxo-2-cyclopentyl-2-methy!-6,7-dlchlor-S-lndanyloxy)-esslgsäure
Eine Lösung von 66,51 g (0,1862 Mol) (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-essigsäure in
500 ml absolutem Äthanol wird mit einer Losung von 54,81 g (0,1862MoI) !-(-)-Clnchonldin In SOOmI absolutem Äthanol versetzt, worauf man 11 Wasser zusetzt. Das sich abscheidende Salz wird aus 50prozentlgem
wäßrigem Äthanol sechsmal umkrlstalllslert. Die (+)-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsaure wird, wie In Beispiel 16 beschrieben, isoliert; F. 70-74° C. ■»
la] # = + 34° (C, 2. Aceton)
Analyse
Beispiel 19
r-S-indanyloxy )-esslgsäure s°
Aus den Flltraten von der Herstellung des Produkts gemäß Beispiel 18 erhält man 8.3 g (0,023 Mol) teilweise
optisch aufgelöste (-)-(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsäure, die man mit 2,81 g
(0,023MoI) M-)-a-Melhylbenzylamln vermischt. Das sich so bildende Salz wird fünfmal aus 50prozentlgem
wäßrigem Äthanol umkrlstalllslert. Die (-Hl-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dichlor-5-indanyloxy)-essigsäure
wird, wie in Beispiel 16 beschrieben, Isoliert; F. 70-74° C.
Ia] # = - 34° (C, 2, Aceton)
Analyse | C17H11CI1O4: | C | = 57,16 V, | H | =. 5,08%; | Cl | = li',85%; |
Berechnet for | C | = 57,18%; | H | = 5,36%; | Cl | = 20,00%. | |
Gefunden: | |||||||
Die erflndungsgemäßen Verbindungen sind Dluretlca und Saluretlca. Ferner haben sie auch die Fähigkeit, die
Harnsäurekonzentration Im Blut auf der gleichen Höhe zu halten, auf der sie sich vor der Behandlung befand,
oder sogar eine Abnahme der Harnsäurekonzcntratlon zu bewirken. Sie wirken auch als blutdrucksenkende
Mittel.
Tragern dargereicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten oder durch Intravenöse Injektion. Die tägliche
Dosis der Produkte kann innerhalb weiter Grenzen variieren, z. B. In Form von eingekerbten Tabletten, die S,
10, 25, SO, 100, ISO, 250 und SOO mg Wirkstoff für die symptomatische Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten enthalten. Alle diese Dosen liegen weit unter der toxischen oder lethalen Dosis der Produkte.
s Eine geeignete Einheitsdosisform der Produkte gemäß der Erfindung erhalt man durch Vermischen von
50 mg einer 2,2-dlsubstltulerten l-Oxo-S-indanyloxy-carbonsäure (I) oder eines geeigneten Salzes derselben mit
149 mg Lactose und 1 mg Magneslumstearat und Einbringen von 200 mg dieses Gemische in eine Gelatinkapsel
Nr. 1. Wenn man mehr Wirkstoff und weniger Lactose verwendet, kann man andere Dosisformen In Gelatinekapseln Nr. 1 herstellen, und falls es nötig sein sollte, mehr als 200 mg Bestandteile zusammenmischen, so kann
'" man größere Kapseln verwenden. Gepreßte Tabletten, Pillen oder andere gewünschte Einheitsdosisformen
können hergestellt werden, um die Verbindungen gemäß der Erfindung in herkömmlicher Welse einzubringen,
und gegebenenfalls kann man sie nach bekannten Methoden zu Elixieren oder Injizierbaren Lösungen verarbeiten. Eine wirksame Menge des Mittels wird gewöhnlich In einer Dosismenge von etwa 1 bis 50 mg je kg Körpergewicht zur Verfügung gestellt. Vorzugsweise betragt der Bereich etwa 1 bis 7 mg je kg Körpergewicht.
>5 Es Ist auch möglich, mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung zu einer Einheitsdosisform zu kombinieren oder eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung mit anderen Dluretlca und Saluretlca
oder mit anderen erwünschten therapeutischen Mitteln und/oder Nährstoffen in einer Einheitsdosisform zu
kombinieren. Zum Beispiel können die Verbindungen gemäß der Erfindung mit antlsaluretlsch-dluretlSv ii oder
mit blutdrucksenkend wirkenden Mitteln, und Insbesondere mit einem Mittel, wie Reserpin oder Iaevo-3-(3,4-
Dlhydroxyphenyl)-2-methylalanln, kombiniert werden. Auch eine Kombination oder ein Gemisch aus verschie
denen Indanonen der allgemeinen Formel I miteinander kann von Vorteil sein, wenn die eine Verbindung eine
stärkere dluretlsche Aktivität und die andere eine stärkere harnsaureausscheldende Aktivität hat.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung einer typischen Dosisform:
-5 Formuilerungsbelsplel 1
mg je Kapsel
(l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyioxy)-esslgsäure 5C
Lactose 149
•° Die (l-Oxo-2-cyclopentyl-2-methyl-6,7-dlchlor-5-lndanyloxy)-esslgsaure wird auf Korngrößen unterhalb
0.25 mm vermählen, und dann werden die Lactose und das Magneslumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das
Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemischt und In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 eingefüllt.
4(1 Formulierungsbeispiel 2
100 mg (l-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure werden In 3 ml einer 0,1 normalen
4-1 NatrlumblcarbonatlOsung gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf 10 ml verdünnt und sterilisiert.
Trocken gefüllte Kapseln, die 50 mg Wirkstoff und 5 mg N-Amldlno-(3,5-dlamlno-6-chlorpyrazlnH-carboxamld
5(1 je Kapsel enthalten
mg je Kapsel
(l-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dichlor-S-lndanyloxyi-esslgsaure 50
■5 Lactose 144
Die (1 -Oxo-2-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyVesslgsäure und das N-Amldlno-(3,5-dlamlno-6-wi chlorpyrazln^-carboxamld werden vermischt und zu einem Pulver mit Korngrößen unter 0,25 mm zerkleinert.
Dann werden die Lactose und das Magne.siumstcurai durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und
die Bestandteile werden 10 Minuten miteinander gemisch! und In eine trockene Gclallnckapsel Nr. 1 eingefüllt.
Formullerungsbelsplel 4
Trocken gefüllte Kapseln, die SO mg Wirkstoff und 0,125 mg Reserpin je Kapsel enthalten
mg je Kapsel s
(l-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dichlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure 50
Reserpin 0,125
Lactose 148,875
Die (l-Oxo^-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyi-esslgsäure und das Reseφln werden vermischt
und zu einem Pulver mit Teilchengrößen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die Lactose und das Magneslumsterarat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile werden 10 Minuten vermischt und In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 1 elngefült'r
enthalten
mg je Kapsel
(1 -Oxo^-cycIopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure 25
laevo-3-(3,4-Dlhydroxyphenyl)-2-methylaIanIn 250
Lactose 124
Die (1-Oxo-2-cyclopentyl^-methyl-oJ-dlchlor-S-lndanyloxyJ-esslgsäure und das laevo-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyIalanln werden vermischt und auf Tellchengrößen unter 0,25 mm zerkleinert. Dann werden die w
Lactose und l'ts Magneslumstearat durch ein Siebtuch Nr. 60 auf das Pulver aufgesiebt, und die Bestandteile
werden 10 Minuten miteinander vermischt und In eine trockene Gelatinekapsel Nr. 0 gefüllt.
Vergleichsversuch I
Zur Bestimmung der natrluretischen und harnsäuretreibenden Wirkung wurde wie folgt vorgegangen:
1. Weibliche Ratten wurden über Nacht mit Zucker und Wasser ad libitum gefüttert. Die Testsubstanz wurde
in reinem Dimethylformamid gelöst und anschließend mit Wasser verdünnt, so daß der^-ridgültlge Träger
4% DMF enthielt. Zum Untersuchungszeltpunkt wurde den Tieren die Testsubstanz, suspendiert in einem
endgültigen Volumen von 5,0 ml, per os verabreicht. Die Ratten befanden sich in Gruppen In drei Käfigen.
Der Urin wurde Im Zeltraum von 0 bis 5 Stunden In Meßzylindern gesammelt und auf den Natriumgehalt
untersucht. Die Ergebnisse sind als Mlllläquivalente χ 100 pro Käfig angegeben und stellen das geometrische Mittel der drei Käfige pro Dosierung dar.
2. Männliche Schimpansen mit einem Gewicht von 21 bis 77 kg wurden mit Phencyclldln ruhiggestellt (es ·"
zeigte sich, daß hierdurch die Ergebnisse nicht beeinflußt werden) und wurden In üblicher klinischer Welse
kathetrlsierl. Pyrogenfreles Inulin wurde zur Messung der Glornerularflltratlonsgeschwindlgkeit verwendet.
Die Ausscheidung von Inulin, Urat und Na' wurde bestimmt. Es wurden Durchschnittswerte aus drei
aufeinanderfolgenden Perioden von 20 Minuten berechnet. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden
t
oral als wäßrige Lösung durch einen Nasalketheter verabreicht.
Ϊ
11
Vergleich der natriuretischen Wirkung und der harnsäuretreibenden Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen von Hydrochlorthiazid bei oraler Verabreichung an die Ratte und den Schimpansen.
erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen von Hydrochlorthiazid bei oraler Verabreichung an die Ratte und den Schimpansen.
Verbindung | Raue iiiÄqu. Na') < IIJO/ΚϋΠμ Dosis 81 mg/kg |
Schimpanse
Dosis 5 mg/kg ΛμΛςυ. Na*)/min |
-0,02 |
Vergleich Hydrochlorthiazid |
128 | 144 | |
erfindungsgemäß Beispiel Nr. - |
0,04 | ||
2 | 170 | 535 | 0,07 |
1 | 237 | 520 | 0,05 |
3 | 161 | 341 | 0,03 |
6 | 261 | 506 | 0,41 |
17 | 260 | 1593 | 0,06 |
16 | 294 | 992 | 0,24 |
12 | 154 | - | 0,20 |
7 | 223 | 425 | 0,10 |
18 | 258 | 325 | 0,17 |
19 | 143 | 268 | 0,18 |
9 | - | 251 | 0,01 |
4 | 169 | - | 0,1! |
10 | 163 | 624 | 0.05 |
11 | 152 | 489 | |
DerQuotient CrnJCinlli,n vergleicht die Ausscheidungsrille von Ural und Inulin, das früher verabreicht wurde.
Ein negativer Wert zeigt, daß die untersuchte Verbindung nicht harnsäuretrcibcnd wirkt; eine Verbindung mit
positivem Wert wirkt harnsäureausscheidend.
Verglelchversuch 2
Untersuchungen In vitro und in vivo haben gezeigt, daß Blcarbonatlonen den Chlorldkatlonentransport in
Astrozyten zusammen mit einem osmotlschen Äquivalent an Wasser stimulieren, wodurch ein Anschwellen der
■>5 Astrozyten erfolgt. Auf diese Welse läßt sich In vitro die Wasseraufnahme des ccrcbrocorticalcn Systems
bei cerebralen Ödemen darstellen. Die In der nachstehenden Tabelle Il ermittelten I«i-Werte stellen eine 50'\,
Inhibierung der durch Blcarbonal stimulierten Qucllung von .Scheiben des Cercbrocortlkal-Gewcbes der Katze in
vitro dar.
Die in der Tabelle II aufgeführten' !«-Werte zeigen die überlegene Inhibierende Wirkung der erfindungsgemü-
"> Ben Verbindung Im Vergleich mit der Wirkung von Ethacrynsilure. In vivo hat sich bestätigt, daß die Verabreichung
der erfindungsgernüßen Verbindungen nach experimentellen und klinischen Kopfverletzungen /u einer
verringerten cerebralen Ödembildung und damit zu einer verringerten Sterblichkeit führten. Auch hler zeigten
sich die erfindungsgcmilßen Verbindungen der F.thacrynsaurc überlegen.
untersuchte Verbindung von Beispiel Nr.
Vergleichssubslanz Ethacrynsäurc
Uo(MoI)
I0-» K)"
12
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 2,2-DisubstIlulerte 1-Oxo-5 Indanyloxy-carbonsauren der allgemeinen FormelCl OHO —C —Y-OworinR Ci- bis Cs-Alkyl, C,- bis Ce-Cycloalkyl, R1 C,- bis C-Alkyl, C,- bis Cs-Alkcnyl, Phenyl-C- bis C,-alkyloder C4- bis Cj-Cycloalkylalkyl bedeuten oderR und R1 gemeinsam und zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten,X1 Methyl oder Chlor bedeutetund Y einen C,- bis C^AIkylenresl mit 1 bis 3 linearen Kohlenstoffatomen zwischen der Carboxylgruppe und dem Sauerstoffatom bedeutet,sowie deren nicht-toxische, phannakologlsch unbedenkliche Salze.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dab man eine Verbindung der aligemeinen FormelHOIn der R, R' und X' die obigen Bedeutungen haben, mit einem Reagens der allgemeinen FormelO ZY-C —OR5in der Y die vorstehende Bedeutung hat, Z Halogen und RJ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, in Gegenwart einer Base umsetzt umd, wenn R5 ein niederer Alkylrest Ist, den Ester hydrolysiert.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, worin Y CHj bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelCl(CH3)XO-CCH2Oin der R, R' und X' die obigen Bedeutungen haben. In Gegenwart eines sauren Katalysators erh.tzt. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FormelHO-CCH2OIn der X1 die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dall man eine Verbindung der allgemeinen ΓοΓπίοΙClHO-CCH2OCH;in der X1 die obige Bedeutung hat, mit einer Alkallbase wie Natriumhydrid behandelt und das Produkt mit einem Mittel wie Trlmethylsulfonlumjodld umsetzt, das Imstande Ist, eine Methylengruppe einzuführen.5. Verfahren zur Spaltung racemlscher Gemische von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man sie In an sich bekannter Welse mit einer optisch aktiven Base behandelt, das entstehende Salz aus einem Lösungsmittel ausfallt, welches bevorzugt eine enantiomere Form des Salzes stärker löst als die andere, und das reine Enantiomere durch Behandeln mit einer Saure In Freiheit setzt.6. Mittel zur Behandlung von Ödemen und von Hypertonie, welches den Harnsäurespiegel auf der vor der Behandlung vorhandenen Höhe hält oder eine Abnahme des Harnsäurespiegeis verursacht, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 bis 500 mg einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 und einen üblichen pharmakologlsch unbedenklichen Träger und gegebenenfalls ein weiteres antihypertonisches MIttel enthält.
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