CH655318A5 - 17,18-dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, verfahren zur herstellung dieser verbindung sowie diese verbindung enthaltendes arzneimittel. - Google Patents
17,18-dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, verfahren zur herstellung dieser verbindung sowie diese verbindung enthaltendes arzneimittel. Download PDFInfo
- Publication number
- CH655318A5 CH655318A5 CH567/82A CH56782A CH655318A5 CH 655318 A5 CH655318 A5 CH 655318A5 CH 567/82 A CH567/82 A CH 567/82A CH 56782 A CH56782 A CH 56782A CH 655318 A5 CH655318 A5 CH 655318A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- dehydroapovincaminol
- acid
- trimethoxybenzoate
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
30 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 17,18-De-hydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie auf Arzneimittel zur Behandlung von Hautkrankheiten, die als Wirkstoffkomponente 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat oder 35 ein Säureadditionssalz davon enthalten.
Das erfindungsgemässe, im Ring D eine Doppelbindung enthaltende 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxy-benzoat weist die folgende Formel (I) auf
CHjDOC
c2hs mit einem selektiven Reduktionsmittel reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel II
45
(II)
(I)
ch3o
CH-,0
H0-H2C
mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylie-rungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als selektives Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid verwendet.
5. Arzneimittel zur Behandlung von mit krankhafter Zell-proliferation verbundenen Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente die Verbindung der Formel
Die Verbindung kann auch als Säureadditionssalz vorliegen.
55 Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III)
(III)
65
CHjOOC
c2h5
mit einem selektiven Reduktionsmittel reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel II
3
655 318
0
H0'H2C C2Hs mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylie-rungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt und aus der erhaltenen Verbindung (I) gewünschtenfalls ein Säureadditionssalz bildet.
Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein komplexes Metallhydrid verwendet.
Die neue Verbindung der Formel I und ihre Säureadditionssalze hemmen die Aktivität des Enzyms Phosphodiesterase und sind in erster Linie geeignet, mit krankhafter Zellproliferation verbundene Hautkrankheiten zu heilen beziehungsweise ihr erneutes Ausbrechen zu verhindern.
Die mit krankhafter Proliferation der Epidermis verbundenen Hautkrankheiten sind verhältnismässig häufig und berühren einige Prozent der Gesamtbevölkerung. Unter diesen Krankheiten kommen sowohl gutartige als auch bösartige vor, genannt seien als Beispiele psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinocellulare Carcinome, Ichthyose, premaligne Hyperceratose, durch Licht induzierte Ceratose, Akne und seborrhoetische Dermatitis. Gewisse Krankheitsformen kommen nur an Menschen vor, andere an Menschen und Tieren.
Da ein Teil der mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriase, an Tieren nicht vorkommt, kann die anti-psoriatische Wirkung der Verbindungen durch Tierversuche nur indirekt glaubhaft gemacht werden.
Voorhees u.a. (Arch. Derm. 104, 359-365 [1971]) stellten fest, dass die krankhafte Zellproliferation von einem Absinken des c-AMP-Spiegels (c-AMP: cyclisches Adenosin-mono-phosphat) begleitet ist. Es ist bekannt, dass das c-AMP durch die Wirkung der Adenylcyclase entsteht und durch Phosphodiesterase zersetzt wird. Voorhees gelang es, den Psoriasepro-zess erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Funktion der Adenylcyclase stimulieren (z.B. Norepinephrin) oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (z.B. Papaverin).
Bei der Konzipierung der Modellversuche wurde davon ausgegangen, dass die Feststellung Voorhees' auch umgekehrt richtig ist: Wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, dass sie die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so wird dadurch in indirekter Weise glaubhaft gemacht, dass die Verbindung zur Heilung von Psoriase oder anderen, mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Krankheiten geeignet ist. Diese Annahme wurde später auch bestätigt: Verbindungen, die in vitro eine die Phosphodiesterase hemmende Wirkung zeigen, erwiesen sich auch in den klinischen Versuchen zur Behandlung der Psoriase geeignet.
Die Modellversuche wurden mit aus tierischem Körpergewebe isolierter Phosphodiersterase vorgenommen. Die Isolierung des Enzyms (aus Rattengehirn, Rinderhirn und dem Herz des Rindes) wurde nach der Methode von H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 [1973]) vorgenommen, das isolierte Enzym wurde nach der Methode von J.G. Hard-man und E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 [1965]) gereinigt und schliesslich die Aktivität des gereinigten Enzyms nach der Radioisotopenmethode von G. Pöch (N.S. Arch. Pharmacol. 268,272 [1971]) gemessen. Dazu wird ein Überschuss von tritiiertem c-AMP ( 10,1 mMol c-AMP als Substrat, 3-H-c-AMP 2,59 K Bq) verwendet, und die Aktivität des Enzyms wird nach 20 Minuten Inkubationszeit sowohl ohne Hemmstoff wie auch in Gegenwart des 17,18-Dehydro-
apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoates gemessen. Aus der untersuchten Verbindung wurde eine 1 millimolare, wäss-rig-salzsaure Stammlösung bereitet, und von dieser wurden den inkubierten Enzympräparaten unterschiedliche Mengen 5 zugesetzt, so dass in den inkubierten Proben die Konzentration der Verbindung 5 x IO 6, 1 x 10 5 beziehungsweise 5 x 10"5 Mol/Liter entsprach. In analoger Weise wurden auch Parallelversuche mit Papaverin als Referenzsubstanz angesetzt.
Die Aktivität des ohne Hemmstoff inkubierten Enzyms io wurde als 100% betrachtet, und die Aktivitäten der die Verbindung I beziehungsweise Papaverin enthaltenden Lösungen wurden in Prozent der Kontrolle ausgedrückt. Für das aus dem Gehirn der Ratte isolierte Enzym wurden folgende Werte gefunden:
Enzyminhibitor
Auf die Kontrolle bezogene Aktivität (%)
5x IO"6
1 x IO 5 5xl0 5m/l
Verbindung I-HCl
84,7
40,7 38,6
Papaverin-HCl
91,2
89,7 60,5
Auf die gleiche Weise wurde auch die Aktivität der aus Rinderhirn und Rinderherz isolierten Enzymproben gemes-25 sen. Aus den erhaltenen Ergebnissen wurde die Enzymaktivität als Funktion des Logarithmus der in jj.Mol/1 ausgedrückten Enzyminhibitorkonzentration graphisch dargestellt, und aus der Kurve diejenige Inhibitorkonzentration interpoliert, die die Enzymaktivität um 50% verringert (Iso). Die Ergeb-30 nisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Enzyminhibitor Iso (u.Mol/1) für verschiedene Enzymproben
Rinderhirn Rinderherz Rattenhirn
Verbindung I • HCl 15 3 10
Papaverin-HCl 90 50 70
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass das 17,18-Dehydro-40 apovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat-hydrochlorid an aus Rinderhirn isoliertem Enzym sechsmal, an aus Rinderherz isoliertem Enzym achtzehnmal und an aus dem Hirn der Ratte isoliertem Enzym siebenmal so wirksam war wie die Referenzsubstanz Papaverin.
45 Die ersten klinischen Versuche wurden mit verschiedenen, zur äusseren Anwendung geeigneten Präparaten (Salbe,
Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol) vorgenommen. Die Versuchskrem enthielt 2%, 1%, 0,5%, 0,25% beziehungsweise 0,1% 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxyben-50 zoat.
Die Versuchspersonen wurden aus an Psoriase leidenden Kranken ausgesucht. Bei der Wahl der Versuchspersonen war es grundlegender Aspekt, dass die untersuchten Kranken nicht gleichzeitig eine ihre Hauptkrankheit berührende syste-55 mische Behandlung, zum Beispiel immunsupressive, cytosta-tische oder glukocordikoide Behandlung bekommen.
Die ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je 5 Personen gemäss der sog. Plaque-Methode untersucht. Von symmetrisch angeordneten Hautveränderungen wurde jeweils m> die eine Seite mit wirkstoffhaltiger Krem, die andere mit Placebo behandelt. An den übrigen betroffenen Hautflächen erhielten die Kranken sonstige äusserliche Behandlungen, unter anderem auch die als Referenz verwendete und zur Behandlung der Psoriase verbreitet verwendete Krem, die als 65 Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.
Die Untersuchung wurde mit der Krem mit dem grössten Wirkstoffgehalt begonnen und mit sinkender Konzentration fortgesetzt. Nach Feststellung der geringsten noch wirksamen
(II)
15
20
655 318
4
Konzentration wurden weitere Kranke mit dieser Krem behandelt. Die erkrankten Hautgebiete wurden täglich 2-3mal mit der Krem eingerieben, bis zum Verschwinden beziehungsweise Abklingen der Beschwerden (im allgemeinen 1-6 Wochen).
Die Wirkung wurde durch Beobachten von drei Symptomen - Infiltration, Entzündung, Schälen (Abfallen von Schuppen) - gewertet. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit 0-3 Punkten (0 = kein Symptom, 1 = massiges Symptom, 2 = starkes Symptom, 3 = sehr starkes Symptom) boni-tiert. Die folgende Tabelle zeigt die durchschnittlichen Punktzahlen (Gesamtpunktzahl geteilt durch die Anzahl der Kranken) für eine 2% 17,18-DehydroapovincaminoI-3',4',5'-trime-thoxybenzoat enthaltende Krem.
Symptom vor Behandlung nach I Woche nach 2 Wochen
Behandlung
Behandlung
Infiltration
2,6
1,6
0,6
Entzündung
2,8
2,2
1,6
Schuppung
2,0
0,8
0,2
Aus den Untersuchungen geht eindeutig hervor, dass die Verbindung der Formel I zur Behandlung der Psoriase geeignet ist. In keinem einzigen Falle wurden schädliche Nebenwirkungen beobachtet.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem dass man die Verbindung (IVa)
und/oder die Verbindung (IVb)
mit einem geeigneten wasserentziehenden Mittel behandelt.
Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Arzneimittelpräparate mit die Phosphodiesterase hemmender Wirkung, in erster Linie zur Behandlung von mit krankhafter Zellproliferation verbundenen Hautkrankheiten beziehungsweise dem Verhüten ihres erneuten Auftretens. Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können erhalten werden, indem man 17,18-DehydroapovincaminoI-3',4',5'-trimethoxybenzoat oder eines seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffen sowie Träger- und Hilfsmitteln vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.
Wie schon weiter oben angeführt, kann man von den bekannten Verbindungen der Formeln (IVa) und/oder (IVb) ausgehen, die man mit einem wasserentziehenden Mittel behandelt. Als wasserentziehende Mittel können zum Beispiel Schwefelsäure, Lewissäuren, Ameisensäure, Gemische von Ameisensäure und niederen aliphatischen Carbonsäurehalo-geniden, Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfonsäure verwendet werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorgenommen. Die entstandene Verbindung der Formel (III) enthält in I4-Stellung kein Asymmetriezentrum mehr.
Die erhaltene Verbindung der Formel (III) wird erfin-dungsgemäss mit einem selektiven Reduktionsmittel, zweckmässig einem komplexen Metallhydrid, umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind zum Beispiel Natriumhydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat (Redal), Lithiumaluminiumhydrid u.ä. Die Reduktion wird bevorzugt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmässig Benzol oder ein Benzolhomolog, oder einem Äther vorgenommen.
Nach der Reduktion wird die Verbindung der Formel (II) erhalten, die man mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder einem zur Acylierungsreaktion fähigen Derivat dieser Säure umsetzt. Die Acylierung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Geeignet sind Benzol und die Benzolhomologen, chlorierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Ketone sowie Pyridin. Wird z.B. mit einem Halo-genid der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, so kann man zur Bindung der freiwerdenden Halogensäure ein Säurebindemittel in äquivalenter Menge oder einem geringen Über-schuss zusetzen. Als bevorzugte Säureakzeptoren sind zum Beispiel die Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate und organische Basen, zum Beispiel Pyridin, geeignet. Wird z.B. direkt mit 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure acyliert, so kann man dem Reaktionsgemisch in katalytischer Menge eine Säure, zweckmässig Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einen Car-boxylgruppenaktivator und/oder ein wasserentziehendes Mittel zusetzen. Als Carboxylgruppenaktivator kann zum Beispiel ein halogeniertes Phenol, zweckmässig Pentachlorphe-nol, und als wasserentziehendes Mittel zum Beispiel N,-N'-Dicyclohexylcarbodiimid verwendet werden. Die Acylie-rungstemperatur liegt im allgemeinen zwischen — 20° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zweckmässig bei 20-60° C.
Aus dem Reaktionsgemisch kann die Verbindung durch Extraktion und/oder Eindampfen isoliert werden.
Gewünschtenfalls kann aus der erhaltenen Verbindung der Formel I ein physiologisch geeignetes Säureadditionssalz hergestellt werden. Von den anorganischen Säureadditionssalzen haben das Hydrochlorid, das Sulfat und das Phosphat, von den organischen das Hydrogentartrat, das Succinat, das Citrat und das Ascorbat die günstigsten Eigenschaften. Zur Salzbildung wird in der Regel die in Alkohol, Äthyläther oder Aceton gelöste Säure zu dem Produkt gegeben. Der pH-Wert der Salzbildungsreaktion liegt bei 3-6.
Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können, den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1-8 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-2,0 Gew.-%, enthalten. Gegebenenfalls enthalten die Arzneimittelpräparate weiter pharmazeutisch wirksame Substanzen, zum Beispiel Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, Teer, entzündungshemmende Stoffe, Immunsupressiva, Glucocorticoide und im Falle parenteraler Verabreichung auch Lokalanästhetika. Als Glucocordicoid wird zweckmässig Triamcinolonacetonid verwendet. Vorzugsweise werden für die äusserliche Anwendung zweckmässige Arzneimittelformen, wie Krem, Salbe, Lösung, Gelee, Aerosol, Aerosolschaum Pflaster usw. gewählt.
Der Wirkstoff wird zweckmässig in Form der freien Base eingesetzt, jedoch können auch die Säureadditionssalze, zum Beispiel das Tartrat, verwendet werden. Ein bevorzugter Kremtyp ist die abwaschbare Krem.
Zur Bereitung einer Krem kann der Wirkstoff in einem Alkohol, zum Beispiel Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren Gemisch, mit etwas Wasser aufgelöst werden, und die erhaltene Lösung wird gewöhnlich mit gut streichbaren, hautverwandten Fettphasen vermischt. Die Fettphase kann zum Beispiel Cetyl-, Stearyl- und Cetostearylalkohol, Paraffino!, Glycerinmonostearat u.ä. enthalten. Ferner können in der
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bO
b5
5
655 318
Krem auch Emulgatoren, zweckmässig Polyoxyäthylensorbit-anmonooleat oder -monostearat, und als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten.
Bevorzugt enthält die Krem 0,25-2,0 Gew.-% Wirkstoff, 45-50 Gew.-% Glycol, 23-27 Gew.-% Paraffinöl, 11-15 Gew.-% Stearylalkohol und gegebenenfalls die oben angegebenen Hilfsstoffe oder einige davon.
Der Wirkstoff kann auch direkt in die Fettphase inkorporiert werden; in diesem Falle erhält man eine mit Wasser nicht abwaschbare Krem.
Mit dem Wirkstoff können auch Solutionen bereitet werden, die als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40 Gew.-% Propy-lenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55 Gew.-%, 96%iges Äthanol und dem verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten. Für die Formulierung als Aerosol wird die mit Propy-lenglycol bereitete Lösung des Wirkstoffes zweckmässig mit einem Fett, vorzugsweise Isopropylmiristat, versetzt, und als Treibgas wird bevorzugt Freon verwendet.
Zur Bereitung eines Aerosolschaumes kann man zum Beispiel dem Gemisch aus 0,5-1,5 Gew.-% Cetostearylalkohol, 1-3 Gew.-% Benzylalkoho, 15-20 Gew.-% Polyoxyäthylensor-bitan-monooleat oder -monostearat und 25-30 Gew.-% Wasser die alkoholische Lösung des Wirkstoffes und als Treibgas Freon zusetzen.
Für die parenterale, zweckmässig subcutane oder intracu-tane Verabreichung können Injektionslösungen bereitet werden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff gewöhnlich in Form seines Salzes in 0,72%iger wässriger Kochsalzlösung gelöst, und der pH-Wert wird auf 5 eingestellt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Präparat
17,18-Dehydro-apovincamin
13,4 g (38 mMol) eines zu gleichen Teilen aus 17,18-De-hydrovincamin und 17,18-Dehydro-14-epivincamin bestehenden Gemisches werden in 200 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 g wasserfreier Ameisensäure und 11,3 g Acetylchlorid versetzt und zwei Stunden lang stehen gelassen. Dann wird das Gemisch mit 200 ml Chloroform verdünnt und anschliessend zuerst mit 550 ml einer eisgekühlten wässrigen In Natriumhydroxydlösung, danach mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. 11,9 g (35,6 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin werden erhalten. Schmelzpunkt: 110-112°C (aus Äthanol umkristallisiert), [a]o = + 143° (c= 1, Chloroform).
Summenformel C21H22O2N2 (M = 334).
Wird als Ausgangsstoff reines 17,18-Dehydrovincamin oder dessen 14-Epimeres verwendet, so wird genau so vorgegangen, und die Ausbeute ist praktisch die gleiche.
Beispiel 1
A. 17,18-Dehydroapovincaminol
Die Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) 17,18-Dehydroapovincamin in 200 ml absolutem Äther wird langsam zu der Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten lang gekocht. Anschliessend wird der Überschuss des Reduktionsmittels vorsichtig mit Wasser zersetzt, das Gemisch mit Wasser ausgeschüttelt und anschliessend die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. 4,8 g (95%) Produkt werden erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 156-166°C.
[a]b°= —26° (c= 1, Chloroform).
Summenformel: C20H22ON2 (M = 306).
B. 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 5 Zu der Lösung von 10 g (32,7 mMol) 17,18-Dehydroapovincaminol in 200 ml absolutem Benzol werden 12 ml Pyridin und 11,2 g (48 mMol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang bei 40°C gehalten und dann mit 200 ml Benzol verdünnt. Das ver-10 dünnte Reaktionsgemisch wird zuerst mit 120 ml einer eisgekühlten wässrigen In Natronlauge und dann mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann das Filtrat auf einer Aluminiumoxydsäule geklärt. Die geklärte Lösung wird eingedampft. i5 13,2 g (80%) des obigen Produktes werden erhalten. Schmp.: 138-140°C (umkristallisiert aus Äthanol), [a]o = +31,5° (c= 1, Chloroform).
Summenformel: C30H32O5N2 (M = 500).
20 Beispiel 2
17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat-hydrogentartrat
Das gemäss Beispiel 1B erhaltene Produkt wird in Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit D-Weinsäure versetzt, 25 bis die Salzbildung quantitativ ist. Das Salz schmilzt unter Zersetzung bei 110-112°C.
Summenformel: C34H38O11N2 (M = 650).
N berechnet: 4,3% N gefunden: 4,24%.
Maxima des UV-Spektrums: 209,251, 304,315 nm.
30
Beispiel 3
17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 2 g
Propylenglycol 50 g
35 Paraffinöl 26 g
Polyäthylenglycol 400 5 g
Stearylalkohol 15 g
Glycerinmonostearat 2 g
Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50° C warmen Wasserbad in dem Propylenglycol gelöst. Die übrigen Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann unter ständigem Rühren auf 40-45° C gekühlt. Zu der Schmelze wird unter Rühren die Lösung des Wirkstoffes gegeben, und die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt. Krems mit 0,25,0,5,1,0 und 1,5% Wirkstoffgehalt werden auf völlig analoge Weise hergestellt.
Beispiel 4
17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-
trimethoxybenzoat 1,0 g
Triamcinolon-acetonid 0,1 g
Propylenglycol 50,9 g
Paraffinöl 26,0 g
Polyäthylenglycol 400 5,0 g
Stearylalkohol 15,0 g
Glycerinmonostearat 2,0 g
Man arbeitet auf die im Beispiel 5 angegebene Weise, löst aber beide Wirkstoffe in dem Propylengloycol.
60
Beispiel 5
17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat 0,25%
Triamcinolon-acetonid 0,10%
65 Propylenglycol 30,00%
96%iges Äthanol ad 100,00%
Aus den aufgeführten Stoffen wird eine Tinktur bereitet.
40
55
655 318
Beispiel 6
17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5' trimethoxybenzoat Cetostearylalkohol Benzylalkohol
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat
6
96°/oiges Äthanol 30,00%
Focon 20,00%
0,25% destilliertes Wasser ad 100,00% 1,00%
2,00% 5 Aus den aufgeführten Stoffen wird ein Aerosolschaum
15,00% bereitet.
G
Claims (4)
- 655 3182PATENTANSPRÜCHE 1. 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxyben-zoat der Formel(I)(I)ch3o und seiner Säureadditionssalze.
- 2. Verfahren zur Herstellung des 17,18-Dehydroapovinc-aminol-3',4',5'-trimethoxybenzoats der Formel I(I)ch3o oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz dieser i5 Verbindung enthält.
- 6. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es das 17,18-Dehydroapovincaminol-3',4',5'-trime-thoxybenzoat oder dessen Säureadditionssalz in einer Konzentration von 0,1-8,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,2-2,0 Gew.-%,20 enthält.
- 7. Arzneimittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Krems, Salben, Solutionen, Aerosolen, Aerosolschäumen oder in Form von subcutan oder intra-cutan applizierbaren Injektionen vorliegt.25CH30und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (III)(III)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU81321A HU183323B (en) | 1981-02-11 | 1981-02-11 | Process for producing 17,18-dihydro-apovincaminol-3-comma down comma aaove-4-comma down comma above-5-comma down comma aaove-trimethoxy-benzoate and acid additional salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH655318A5 true CH655318A5 (de) | 1986-04-15 |
Family
ID=10949077
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4957/85A CH657852A5 (de) | 1981-02-11 | 1982-01-29 | 17,18-dehydroapovincaminol. |
| CH567/82A CH655318A5 (de) | 1981-02-11 | 1982-01-29 | 17,18-dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, verfahren zur herstellung dieser verbindung sowie diese verbindung enthaltendes arzneimittel. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4957/85A CH657852A5 (de) | 1981-02-11 | 1982-01-29 | 17,18-dehydroapovincaminol. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4424223A (de) |
| JP (2) | JPS57181087A (de) |
| AR (1) | AR229043A1 (de) |
| AT (1) | AT382617B (de) |
| AU (1) | AU550725B2 (de) |
| BE (1) | BE892069A (de) |
| CA (1) | CA1202029A (de) |
| CH (2) | CH657852A5 (de) |
| CY (1) | CY1364A (de) |
| DD (1) | DD202028A5 (de) |
| DE (1) | DE3204630A1 (de) |
| DK (1) | DK151021C (de) |
| ES (1) | ES509417A0 (de) |
| FI (1) | FI69629C (de) |
| FR (1) | FR2499572B1 (de) |
| GB (2) | GB2094297B (de) |
| GR (1) | GR75526B (de) |
| HK (1) | HK51487A (de) |
| HU (1) | HU183323B (de) |
| IT (1) | IT1157263B (de) |
| MY (1) | MY8700516A (de) |
| NL (1) | NL8200491A (de) |
| NO (1) | NO158299C (de) |
| PH (2) | PH19826A (de) |
| PT (1) | PT74400B (de) |
| SE (1) | SE449993B (de) |
| SG (1) | SG22587G (de) |
| SU (1) | SU1227115A3 (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU192013B (en) * | 1984-04-25 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new aporincavinol esther derivatives |
| HU192932B (en) * | 1985-05-10 | 1987-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing apovincaminol derivative |
| HU198391B (en) * | 1987-06-12 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition for treating psoriasis |
| SK12812002A3 (sk) * | 2000-03-07 | 2003-08-05 | Eli Lilly And Company | Spôsob liečenia psoriázy |
| US9316931B2 (en) * | 2013-03-07 | 2016-04-19 | Canon Kabushiki Kaisha | Electrophotographic photosensitive member, electrophotographic apparatus, process cartridge, and condensed polycyclic aromatic compound |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035784A1 (en) * | 1969-03-27 | 1970-12-24 | Olivier Louisette | Vincamine derivs with therapeutic propert- - ies |
| HU170888B (hu) | 1975-06-10 | 1977-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh eburnameninov |
| HU171662B (hu) | 1975-07-18 | 1978-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov |
| FR2423493A1 (fr) * | 1977-10-19 | 1979-11-16 | Omnium Chimique Sa | Nouveaux composes heterocycliques derives de l'apo-vincamine, leur preparation et leur application comme medicaments, notamment dans le domaine des insuffisances cardio-circulatoires, cerebro-vasculaires et respiratoires |
| US4285949A (en) | 1978-12-11 | 1981-08-25 | Omnichem Societe Anonyme | Vincamine derivatives, their preparation and therapeutical use |
| IL60613A (en) | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
-
1981
- 1981-02-11 HU HU81321A patent/HU183323B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-26 PH PH26791A patent/PH19826A/en unknown
- 1982-01-26 AT AT0026182A patent/AT382617B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 CH CH4957/85A patent/CH657852A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-29 CH CH567/82A patent/CH655318A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 SE SE8200649A patent/SE449993B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-02-04 US US06/345,630 patent/US4424223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-02-08 ES ES509417A patent/ES509417A0/es active Granted
- 1982-02-08 GR GR67240A patent/GR75526B/el unknown
- 1982-02-09 PT PT74400A patent/PT74400B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 PH PH26839A patent/PH20030A/en unknown
- 1982-02-09 FR FR8202045A patent/FR2499572B1/fr not_active Expired
- 1982-02-09 BE BE0/207261A patent/BE892069A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-02-09 GB GB8203755A patent/GB2094297B/en not_active Expired
- 1982-02-09 CY CY136482A patent/CY1364A/xx unknown
- 1982-02-09 NL NL8200491A patent/NL8200491A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-02-10 CA CA000395934A patent/CA1202029A/en not_active Expired
- 1982-02-10 DD DD82237318A patent/DD202028A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 JP JP57019010A patent/JPS57181087A/ja active Granted
- 1982-02-10 DE DE19823204630 patent/DE3204630A1/de active Granted
- 1982-02-10 IT IT19586/82A patent/IT1157263B/it active
- 1982-02-10 DK DK057582A patent/DK151021C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 NO NO820393A patent/NO158299C/no unknown
- 1982-02-10 FI FI820425A patent/FI69629C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-10 SU SU823392801A patent/SU1227115A3/ru active
- 1982-02-11 AU AU80370/82A patent/AU550725B2/en not_active Ceased
- 1982-02-11 AR AR288398A patent/AR229043A1/es active
-
1983
- 1983-04-20 GB GB08310731A patent/GB2125788B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-04 SG SG225/87A patent/SG22587G/en unknown
- 1987-07-02 HK HK514/87A patent/HK51487A/xx unknown
- 1987-08-28 JP JP62213230A patent/JPS63152379A/ja active Granted
- 1987-12-30 MY MY516/87A patent/MY8700516A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1543579B2 (de) | Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0396069B1 (de) | Salze des Azelastins mit verbesserter Löslichkeit | |
| DE2308826C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE3030868C2 (de) | ||
| DE2438399C3 (de) | a-substituierte Benzhydrolderivate und ihre Salze, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| CH655318A5 (de) | 17,18-dehydroapovincaminol-3',4',5'-trimethoxybenzoat, verfahren zur herstellung dieser verbindung sowie diese verbindung enthaltendes arzneimittel. | |
| DE2504045B2 (de) | 16,17 dihydro-apovincaminsaeure-2- hydroxypropylester, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| DE2416491C3 (de) | 13.02.74 V.SLVAmerika 442033 Dibenzopyranverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V.StA.) | |
| DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1470074C3 (de) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPS62230721A (ja) | 局所的投与に適した消炎症性製薬組成物及びその製造法 | |
| DE2748291B2 (de) | Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen | |
| DE3204509C2 (de) | ||
| DE3204588C2 (de) | ||
| DE2104851A1 (de) | ||
| CH650507A5 (en) | Apovincaminol derivatives, a process for their preparation and drugs containing these compounds | |
| DE2727629A1 (de) | 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl-essigsaeure-2'-phenyl-2'-carbonsaeureaethylester, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE3514669A1 (de) | Neue apovincaminol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD145534A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,3-benzoxazin-2,4-dion-derivaten | |
| DE1618916C3 (de) | Aminoäther von 9,10-Äthano-9,10dihydroanthranolen-(9) und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1668659C3 (de) | Neue Derivate von 2 a, 3 a- Epithioandrostan, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Mittel | |
| CH645269A5 (en) | Medicine for the skin, and process for its production | |
| DD145754A5 (de) | Verfahren zur herstellung von estern aus methyl-1 piperidinol-4 | |
| DE2321392C3 (de) | N-eckige Klammer auf Biphenylyl-(4)acetyl eckige Klammer zu -glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1595870B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3(o-methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren saeureadditionssalzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |