DE2634908A1

DE2634908A1 - Mittel zur behandlung chronischer haut- oder augenerkrankungen

Info

Publication number: DE2634908A1
Application number: DE19762634908
Authority: DE
Inventors: John Howard Bell; Clifford Walter Fred Clarke; Thomas James Sullivan; James Edward Taylor
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1974-11-09
Filing date: 1976-08-03
Publication date: 1977-04-14
Also published as: DE2634908C2

Description

_i Augenerkrankungen

(Zusatz zu P 25 48 367.4)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Präparate bzuj. Verbindungen zur Behandlung von Hauterkrankungen und bestimmten Augenerkrankungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel:

O-X-0

und ihre therapeutisch annehmbaren Salze, Ester und Amide, in

12 3 4 5 6

u/elchen R , R , R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H oder Halogen, niedrig Alkyl, Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyl, Benzyloxy, Nitro, substituiertes niedrig Alkyl oder substituiertes niedrig Alkoxy stehen und X

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^ - er -

für eine gesättigte oder ungesättigte, substituiefcte oder unsub-'stituierte, gerade oder verzweigte Polyniethylenkette steht, die durch ein oder mehrere carbocyclische Ringe oder sauerstoffhaltige heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann, sind zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere von allergischem Asthma, durch Verabreichung durch Inhalation einer Pulverformulierung oder einer nebelförmigen wässrigen Formulierung vorgeschlagen u/orden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei äußerlicher Verabreichung auf die Haut eines Säugetieres eine pharmakologische Wirksamkeit zeigen und so zur Behandlung chronischer Hauterkrankungen bei Mensch und Tier (z.B. Katzen und Hunde) angezeigt sind. Weiter u/urde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I bei ortlicher Verabreichung zur Behandlung von Augen erkrankungen verabreicht u/erden können, in welchen allergische Zustände oder Immunreaktionen eine Rolle spielen.

Die vorliegende Erfindung schafft daher ein Verfahren zur Behandlungen chronischer Hauterkrankungen oder Augenerkrankungen, in welchen allergische oder Immunreaktionen eine Rolle spielen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Amids derselben auf die Haut oder das Augengeuiebe des Patienten örtlich aufbringt.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, in welchen R bis R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils für H oder ein Halogenatom (wie Chlor, Brom, 3od oder Fluor), niedrig Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl),

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Hydroxy, niedrig Alkoxy (z.B. Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy oder tert-Butoxy) oder eine substituierte niedrige
Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppe (iuie Hydroxy-niedrig-alkoxy,
niedrig-Alkoxy-niedrig-alkoxy, Carboxy-niedrig-alkoxy, Hydroxyniedrig-alkyl oder Halogen-niedrig-alkyl, z.B. Chlor-, Brom-,
Jod- oder Fluor-niedrig-alkyl), eine niedrige Alkenylgruppe (mie Allyl oder Methylallyl), Benzyl oder Nitro stehen und X eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte,
gerade oder verzweigte Polymethylenkette bedeutet, die durch ein oder mehrere carbocyclische Ringe oder sauerstoffhaltige heterocyclische Ringe (wie Benzol-, Dioxan-, Tetrahydrofuran- oder Dihydropyranringe), Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann.

Gewöhnlich hat nicht mehr als einer der Substituenten R bis R
und nicht mehr als einer der Substituenten R bis R eine andere Bedeutung als Wasserstoff und steht für Wasserstoff oder Halogen

oder eine Alkyl-, Hvdroxy-, Alkoxy- oder substituierte Alkoxy-(mie oben definiert)

gruppe/ und X hat die obige Bedeutung.

In den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I sind alle Substituenten R bis R Wasserstoff. _?

X kann für viele verschiedene Gruppen stehen. So kann sie z.B. eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenu/asseretoffkette sind sou/ie eine solche Kette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Carbony!gruppe oder carbocyclische oder heterocyclische Ringe unterbrochen ist und durch ein oder mehrere Halogenatome (wie Chlor, Brom, 3od oder Fluor) oder Hydroxy- oder

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niedrig Alkylgruppen (mie Methoxy, Athoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy usui.) substituiert sein. Besondere Beispiele für X sind Gruppen der Formeln:

-CH₂-CH=CH-CH₂- -CH₂CH₂CH-CCH₃)-CH₂CH₂

-CH₂COCH₂-

CH₂ CH₂ -CH₂-CH(OC₂H₅)-CH₂-

CH₂OH

-CH₂-C-CH₂-CH₂Cl

-CH₂CHOHCH₂- -CH₂CHOHCH₂OCH₂CHDHCh₂-

Die Gruppe X ist vorzugsiueise eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoff kette, die durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann und 3-7 C-Atome enthält. Zweckmäßig ist

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eine solche Kette eine durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen , substituierte Polymethylenkette, uiobei eine besonders bevorzugte Kette die 2-Hydroxy-trimethylen-kette (-CH₂CHOHCH₂-) ist.

Die Kette -0-X-O- kann unterschiedliche oder entsprechende Stellungen auf den Chromonmolekülen verbinden.

Somit sind die erfindungsgemäß bevorzugten Verbindungen der Formel I solche der allgemeinen Formel II:

OCH₀CHOHCH₉O

Geeignete,pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen z.B. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium, Kalium und Lithium), Erdalkalimetallsalze (uiie Magnesium und Calcium) und Salze mit organischen Aminen,(z.B. Mono-, Di- oder Trialkyl-C -amine, Piperi-

I —ο

din und Trialkanol-C.. ,.-aminsalze). Erwähnenswerte Ester umfassen

(niedrige)
einfache/Alkylester (wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert .-Butylester). Als Amide können weiter einfache Amide (z.B. Amide mit Ammoniak und niedrige Alkylaminen, Äthylamin usu/.) und komplexere Amide mit Aminosäuren (wie Glyin) ermähnt werden.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I und Derivate derselben sind z.B. das:

Dinatriurr.salz von 1,3-Bis(2-carbaxychromon-5~yloxy)propan Dinatriumsalz von 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)2-hydroxypropan

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1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan ' Calciumsalz von 1,3-Bis(2-_Carboxychromon-5.-yloxy)-2-hydroxypropan Magnesiumsalz von 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-._yloxy)2-hydroxy_Propan Dipiperidinsalz v/on 1,3-Bis(2-carboxychromon-5-yloxy)2-hydroxypropan

1,12-Bis ^-carboxydiromon-S-yloxy) -2 ,ll-dihydroxy-4,9- -dxoxadodecan

1,4-Bis (2-carboxychromon-5-yloxy) butan 1,5-Bis (2-carboxycliroinon-5-yloxy)pentan 1,6-Bis (2-carboxychromon~5-yloxy) hexail·

1,10-Bis (2-CaTbOXyChTOmOn-S^lOXy) decan . · '

JL_t7-Bis (2-carboxychxonK)n-5-yloxy) -2,6-diⁿydroxy-4-oxäheptan

1,5-Bis (2-CaTbOXyChTOmOn-S^lOXy) -3-oxapentan . 1,4-Bis (2-carboxychromon-S-yloxy) -2,3-dihydroxybutan' 1,4-Bis (2-caTboxychromon-5-yloxy) -2-hydiOxybutan 1,5-Bis (2-carboxychromon-7-yloxy) pentan 1 _t10-Bis (2-carboxychronK)n-5-yloxy) -3,8-dioxa-4,7-

1,S-Bis (2-carboxy-8-clilorochroinon-5-yloxy)pentan 1- ^-Carboxychroinon-S-yloxy) -3- ^-carboxychromon^-yloxy) · jtrhydrpxypropan

l^-Carboxychromon-S-yloxy) -5-(2-carboxychromon-7-yloxy) -

1,3-Bis (2-carboxy-7-metii>^hTonion-5-yloxy) -2-hydroxy-.propan

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1,3-Bis ^-carboxy-S-äthylchromon-S-yloxy) -2-hydroxy-
-' propan

1- (2-Carboxychromon-5-ylox>0 -3- ^-carboxy-S-etiiyl-chromon-S-.yloxy)-2-hydrdxypropan

1,5-Bis (2-carboxycliromon-8-yloxy)pentan

1,5-Bis (2-carboxy-8-methylc]iromon-7-yloxy)pentan

1,3-Bis (2-carboxy-8-methylchronx3n-7-yloxy) -2-hydroxypropan

1,5-Bis (2-carboxychro]non-5-yloxy) -3-methylpentan

1,3-Bis ^-carboxy-ö-cMorodiromon^-yloxy) -2-hydroxypropaiir
dinatriurasalz j

1- (2-Carboxychromon-5-yloxy) -3- (2-carboxy-6-chlorochronK)n- 1

-7-yioxy)-2-h:ydrji}cypropan-dinatriumsalz j

l,5-Bis(2-carboxychromon-6-yloxy)pentan 1

1,3-Bis (2-carboxychrornone-7-yloxy) -2-hydroxypropan· i

1,2-Bis (2-carboxychromon- 5-yloxymethyl) benzeno 1 \

1,3-Bis (2-carboxychromon-6 -yloxy) -2-hydroxypropan {

Dinatriumsalz von 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-

chromon-6-yloxy)-2-hydroxypropan

Dinatriumsalz von 1-(2-Carboxychromon-5-yloxy)-3-(2-carboxy-

chromon-8-yloxy)-2-hydroxypropan

1,8-Bis-(2-carboxyehromon-5-yloxy)-octan

1,9-Bis-(2-cSEboxychromon-5-yloxy)-nonan

1,2-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-äthan

1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-chlormsthy1-2-hydroxy-

nethylpropan-dikaliumsalztstrahydrat

Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-äthoxy-

propan

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- * - ■ 2634308

Dii-natriumsalz von 1 ,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-oxypropan Diäthylester von 2,5-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy-methyl)-dioxan 1,3-6is-(2-carboxy-7-raethoxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol 1,5-Bis-(2-carboxy-7-raethoxychrotnon-5-yloxy)-pentan 1,3-Bis-(2-carboxy-5-(2-hydroxypropoxy)-chromon-7-yloxy)-pro|»an-2-al

1,3-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-cnromοπ-5-yloxy)-propan-2-ol

1,5-Bis-(2-carboxy-5-raethoxychromon-7-yloxy)-pentan 4-,5-Bis-(2-carboxy-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-6-yloxy)- -pentan

1,3-Bis-(5-benzyloxy-2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol 1,3-Bis-(2-carboxy-5-methoxychr anon-7-yloxy)-propan-2-ol 1,3-Bis-(2-carboxy-5-hydroxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol 1,3-Bis-(8-allyl-2-carboxychroraon-5-yloxy)-propan-2-ol 1_f3-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yIoxy)-propan-2-ol 1-(8-Allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-3-(2-carboxychromon-7-yloxy)-propan-2-ol
1,3-Bis-(2-carboxy-8-methaliylchromon-7-yloxy)-propan-2-ol

1-(8-Allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-3-(2-carboxychromon-6-yloxy)-propan-2-ol

1,5-Bis-(8-allyl-2-carboxychromon-7-yloxy)-pentan 1,3-Bis-(2-carboxy-8-nitrochromon-5-yloxy)-propan-2-ol.

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Die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares 'Salz, ein Ester oder Amid derselben kann örtlich auf das Hautoder Augengewebe von Mensch oder Tier (z.B. Katze oder Hund) in jeder geeigneten Formulierung aufgebracht werden. Die Verbindung der Formel I uiird erfindungsgemäß vorzugsweise als Salbe formuliert, in u/elcher die fein vermahlene Verbindung der Formel I in einer Wachs-, Fett-, Protein- oder Paraffinbase, insbesondere einer weichen Paraffinbase, dispergiert ist. Die Salzengrundlage kann flüssiges Paraffin, hartes Paraffin und Wollfett umfassen.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein Präparat verwendet, das einen Hauptanteil (z.B. 70-90 %. Gew./Gew.) eines weißen oder gelben weichen Paraffins und einen geringeren Anteil eines flüssigen Paraffins (5-15 % Gew./Gew.) und eines harten Paraffins (0-12 % Geuf./Gew.) umfaßt.

-Die Salze kann auch andere flüssige Komponenten, wie Wasser oder einen Polyäthylenglykol enthalten, um die Konsistenz der Grundlage zu verbessern, ein Lösungsmittel für den aktiven Bestandteil zu schaffen, so daß dieser durch Filtriation sterilisiert werden kann, und/oder um die Freigabegeschwindigkeit des aktiven Bestandteils von der Grundlage zu ändern.

Die Verbindung der Formel I kann auch als Creme vom Öl-in-Wasser-Typ oder Wasser-in-Öl-Typ formuliert werden. Geeignete Emulgatoren zum erstgenannten Typ umfassen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Triäthanolamin8eifen, Polysorbate und kationische, anionische und nicht-ionische eraulgierende Wachse. Geeignete Emulgatoren für den letztgenannten Typ umfassen Calciumseifen, Wollfett, Wollalkohole, Bienenwachs und bestimmte Sorbitanester.

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Die Salben- und Cremepräparate können gegebenenfalls einen wirksamen Anteil eines pharmazeutisch annehmbaren Konservierungsoder Sterilisierungsmittels enthalten, das für eine Salbe oder Creme geeignet ist; Konservierungsmittel sind z.B.: (i) Chlorbutol (2,2,2-Trichlor-1,1-dimethyläthanolhemihydrat), das im Präparat in et u/a 0,5 % Geui./Geui. anwesend sein kann; (ii) Chlorcresol, das im Präparat in etwa 0,05-0,2 % Geiu.-/Geui. anwesend sein kann; und

(iii) Methyl-p-hydroxybenzoat, allein oder in Kombination mit Propyl-p-hydroxybenzoat. Die Gesamtkonzentration der Hydroxybenzoatester im Präparat kann zwischen etwa 0,08-0,2 % Gew.-/Gew. liegen.

Andere geeignete Konservierungsmittel umfassen Thiomersal.

Die Verbindung der Formel I kann auch als Lotion oder Liniment durch Lösen der Dis^rgieren derselben in einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden. In der Formulierung kann ein geeignetes Konservierungsmittel mitverwendet werden- Äthanol und/oder Glycerin können in der wässrigen Grundlage verwendet wer-

(Erdnußöl) den. Geeignete Ölgrundlagen sind Arachisö]/, Rizinusöl und andere Pflanzenöle. Wo Pasten oder Gele gewünscht werden, können Dikkungsmittel in eine wässrige Grundlage einverleibt werden. Diese Bestandteile können auch als Stabilisierungsmittel für Emulsionen dienen. Geeignete Mittel umfassen "Carbopol", Bentonit, lösliche Cellulosederivate (wie Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), "Veegum" und Polyvinylalkohol.

Gegebenenfalls können auch andere Bestandteile, wie Anfeuchtungsmittel, Antioxidationsmittel, Parfüme und Pigmente, anwesend

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Die Verbindungen der Formel I können auch als Staubformulierung formuliert ujerden (die jedoch zur Verwendung im Auge nicht geeignet ist), in welcher zwei oder mehrere Bestandteile in feiner Pulverform innig gemischt sind. Weiter kann die Verbindung der Formel I als Lösung oder Suspension in einem flüssigen Träger auf die" Oberfläche eines festen Trägers aufgebracht und die überzogenen Teilchen getrocknet werden. Feste Träger, die normalerweise sterilisiert werden, sind Talkum, Stärke, Lactose, Zinkoxid, Leichtkaolin,und Calciumcarbonate

Eine besonders geeignete halbfeste Grundlage beruht auf einer Fettalkohol/Glykol-Mischung. Geeignete Fettalkohole umfassen gesättigte Alkanale mit 16-24 C-Atomen, und geeignete Glykole sind u.a. 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 100-800 und Dipropylenglykol. Fettalkohol und Glykol sind zwischen 15-45:45-85 Gew.-Teilen, vorzugsweise 20-35/55-80 Teilen, anwesend. Gegebenenfalls kann ein Weichmacher, z.B. ein Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 800-20 000 oder 1,2,6-Hexantriol, und/oder ein Mittel zum besseren Eindringen ("penetrant") anwesend sind.

Die Verbindung der Formel I oder ihr Salz, Ester oder Amid kann in den erfindungsgemäßen Präparaten in einer Menge von 0,5-20 Gew.-% anwesend sein.

Typische Formulierungen der Verbindungen von Formel I zur Aufbringung auf die Haut sind in den folgenden Beispielen dargestellt:

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Beispiel 1

.Salbe * C—

Verbindung von Formel I

flüssiges Paraffin BP 10

Wollfett BP-

weißes weiches Paraffin BP .

Bei spiel 2

mit Wasser mischbare Salbe

Verbindung von Formel I 10

Polyäthylenglykol 400 40

Polyäthylenglykol 4000 50

Beispiel 3

wässrige Creme

Verbindung der Formel I emulgierende Salbe BP *

Chlorcresol 1

gereinigtes Wasser

Beispiel 4

ölige Creme

Verbindung von Formel I 10

Wollalkohole BP - 3

hartes Paraffin BP 12

weißes weiches Paraffin BP 10

flüssiges Paraffin BP 30

gereinigtes Wasser

Beispiel 5

wässrige Lotion

Verbindung von Formel I . 10

Glycerin " " 20

Alkohol (96 %) 20

Natriumcarboxymethylcellulose 1

gereinigtes Wasser 49

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B 8 i spiel 6

Oliqe Lotion % Gem./Vol.

Verbindung von Formel I 15

Arachisöl " ' 85

Beispiel 7 Staubpulver

Verbindung von Formel I 10

Zinkoxid " . ,25

gereinigtes Talkum 10

sterilisierb. Maisstärke 55

Bei sp i e 1 8

Fettalkohol/Glykol-Grundlage

Verbindung von Formel I 10

Stearylalkohol 27

Propylenglykol 63

Die Verbindung der Formel I ist in den obigen Formulierungen gewöhnlich zwischen 5-20 Ge\u.-%, insbesondere 10-15 Geu».-$, anwesend.

Typische Formulierungen der Verbindungen von Formel I zur örtlichen Anwendung auf das Augengewebe werden in den folgenden Beispielen dargestellt:

Beispiel 9

% Gew./Gern»

Dinatriumsalz von 1 ^-Bis-^-carbaxychromon-S-yloxyJ-propan^-ol . ' 4,0

weißes weiches Paraffin BP 81,0

flüssiges Paraffin BP ' 10,0

hartes Paraffin PB 5,0 Beispiel 10

Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-propan-2-ol . 4_f0

gereiniges Wasser q.s.

Grundlage auf ing

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Grundlage % Gew./Gew.

Polyäthylenglykol 400 -» 4^f% 5,0

' tue iß es weiches Paraffin BP " 80,0

flüssiges Paraffin BP " 10,0

hartes Paraffin BP - 5,0

Die Verbindung von Formel I ist in den Formulierungen zur örtlichen Anwendung am Auge in einer Menge von 0,5-50 Gew.-^, vorzugsweise 2-6 Gew.-?£, anwesend·

Wo feste Teilchen der Verbindung anwesend sind, z.B. in einer Suspension oder Dispersion oder Pulver-formulierung, haben diese vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße zwischen 0,01-10 Mikrometer.

Die erfindungsgemäßen Präparate können nach jedem geeigneten Verfahren, z.B. durch trockenes Mischen der festen Bestandteile oder gemeinsames Vermählen derselben oder durch Emulgieren einer wässrigen Lösung der Verbindung von Formel I mit einer entsprechenden Ölgrundlage,' hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel I oder das Derivat derselben wird auf die Haut des Patienten vorzugsweise einfach durch Einreiben einer Salbe, Creme oder Paste über die befallene Hautfläche aufgebracht. Die Verbindung kann auch in Gaze oder einen Mullbausch imprägniert und dieser auf die befallene Oberfläche aufgebracht werden; oder man kann ein den aktiven Bestandteil enthaltendes Pulver auf die befallene Fläche stäuben. Zur örtlichen Verwendung auf Augengewebe werden Salben und Cremes bevorzugt.

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Die verwendete Menge der Verbindung von Formel I hängt von der Schwere und dem Oberflächengebiet der zu behandelnden Erkrankung ab, wobei die Anwendung wiederholt in Abständen während des Tages, z.B. 1-6 Mal am Tag, erfolgerykann. Zur Verwendung im Auge hat sich eine Dosis von etwa 0,5-4,0 mg aktivem Bestandteil in das erkrankte Auge 1 bis 4 Mal, vorzugsweise zweimal, täglich als zufriedenstellend erwiesen. Selbstverständlich kann eine häufigere Dosis verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate finden Verwendung bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen bei Mensch und Tier. Die zu behandelnden Dermatosen umfassen solcher der Hautmastzellen und/oder Antikörper/Antigen-Reaktionen einschließlich Ekzeme, Arzneimittelfurunkel, Psoriasis, Dermatitis herpetiformis, Pemphigus und chronische Hautgeschwüre, insbesondere solche des Menschen in tropischen Klimata. Die Verbindungen der Formel I oder ihre Derivate sind besonders geeignet bei der Behandlung atopischer Ekzeme beim Menschen.

Erkrankungen des äußeren Auges, bei welchen das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßig ist, umfassen Vernalkatarrh (Vernalkeratokonjunktivitis) und Marginalcornealulzerationen oder -Infiltrationen. Andere erfindungsgemäß zu behandelnde Erkrankungen umfassen die geröteten "allergischen" Augen in Verbindung mit Heuschnupfen. Dies bezieht sich auf die im Frühlung und Sommer auftretenden allergischen Erkrankungen der Augen, in welchen ein äußerliches Allergen eine Rolle spielt. Weitere Augenerkrankungen •sind die "irritierten Augen» oder nicht-spezifische Konjunktivitis, Herpes simplex Keratitis und Konjunktivitis, Herpes Zoster Keratitis und Konjunktivitis, Adenovirusinfektionen, fhlyctenular.

709815/1026 ...

-df* , s

konjunktivitis, Zurückuiaisung von Eigenimplantationan ("hanograft") der Cornea, Trachoma, Anterioruveitis und Arzneimittelenipfindlichkeit.

Beispiel 11.

Durch Mischen des Dinatriumsalzes von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan mit einer Vaselinegrundlage wurden Salbenformulierungen mit 5 oder 10 Gew.-jS Dinätriumsalz hergestellt. Diese Salben wurden bei an Ekzemen, insbesondere atopischem Ekzem, leidenden Patienten durch Einschmieren der Salben auf die erkrankten Hautflächen 2-4 Mal täglich verwendet.

Bei 16 behandelten Patienten wurde nach 7-10 Tagen eine Verbesserung des Duckreizes festgestellt, und innerhalb der 4-roonatigen Testdauer mit der Salbe verbesserte sich die Haut ständig. In manchen Fällen war die Besserung mindestens ebenso gut, wie es durch Verwendung einer Steroidsalbe zu erwarten war.

Die vorliegende Erfindung schafft daher auch ein Präparat zur örtlichen Aufbringung auf das Haut- oder EAugengewebe von Mensch und Tier, das eine,-Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Amids desselben, insbesondere eine Verbindung der Formel II oder das Dinatriumsalz derselben in Mischung mit einem zur örtlichen Aufbringung auf die Haut geeigneten Verdünnungsmittel umfaßt.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig in Verbindung mit den Werten für R bis R sowie mit Estern und Amiden bezieht sich auf Gruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4, C-Atomen.

Manche der Verbindungen der Formel I und ihre Herstellung sind im GBPS 1 144 905 beschrieben.

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ORIGINAL INSPECTED

Claims

Patentansprüche

- Mittel zur Behandlung chronischer Haut- oder Augenerkrankungen, in welchen allergische oder Immunreaktionen eine Rolle spielen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel

O-X-0

-C0₂ ^H

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, einen Ester oder ein Amid derselben, in welcher R bis R gleich oder verschieden sein können und jeweils für H oder Halogen, niedrig Alkyl, Hydroxy, niedrig Alkoxy, niedrig Alkenyl, Benzyloxy, Nitro, substituiertes niedrig Alkyl oder substituiertes niedrig Alkoxy stehen und X eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Polymethylenkette bedeutet, die durch ein oder mehrere carbocyclische Ringe oder sauerstoffhaltige heterocyclische Ringe, Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochen sein kann, in Mischung mit einem zur örtlichen Aufbringung auf Haut- oder Augengewebe geeigneten Verdünnungsmittel umfaßt.

2.- Mittel nach Anspruch 1 in Form einer Salbe oder Creme.

3,- Mittelnach Anspruch 2 in Form einer Salbe, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine Wachs-, Fett-, Protein- oder Paraffingrundlage und die Verbindung der Formel I oder ihr Salz, Ester oder Amid darin dispergiert ist.

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4·- Kittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Ver- > dünnungsmittel eine weiche Paraffingrundlage ist.

5.- Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß daß Verdünnungsmittel 70-90 Geuj.-/£ eines u/eißen oder gelben u/eichen Paraffins, 5-15 Geu/.-$ eines flüssigen Paraffins und 0-12 Geu/.-j6 eines harten Paraffins umfaßt.

6,- Mittel nach Anspruch 2 in Form einer Creme, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist.

7·- Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Emulgator aus der Gruppe von Natrium-, Kalium-, Ammonium- ind Tri- -äthanolaminseifen, Polysorbaten und kationischen, anionischen und richt-ionischen emulgierenden Wachsen enthält.

8.- Mittel nach Anspruch 2 in Form einer Creme, dadurch gekennzeichnet, daß das Verdünnungsmittel eine Wasser-in-Ql-Emulsion ist.

9.- Mittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es einen Emulgator aus der Gruppe von Calciumseifen, Wollfett, Wollalkoholen, Bienenwachs und Sorbitanestern enthält.

10.- Mittel nach Anspruch 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere geeignete Konservierungs- oder Sterilisierungsmittel umfaßt.

11.- Mittel nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil in einer Menge von 0,5-20 Ge\u.-% anwesend ist. ' " '

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12.- Mittel nach Anspruch 11 zur örtlichen Verwendung auf der , Haut, dadurch gekennzeichnet, daß es 5-20 Ge\u.-% aktiven Bestandteil enthält.

13.- Kittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es 10-15 Geuj.-$ aktiven Bestandteil enthält.

14.- Mittel nach Anspruch 11,zur örtlichen Verwendung auf das Augengeuiebe, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5-10 Geuj·-^ aktiven Bestandteil enthält.

15.- Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es 2-6 Gbuj.-jS aktiven Bestandteil enthält.

16·- Mittel nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I die folgende Formel II hat

OCH₂CHOIOl₂O

und in Form der freien Säure, eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalzes oder in Form eines Amids oder Alkylesters anu/esend ist.

17.- Mittel nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammoniumoder Aminsalz von 1,3-Bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-

propan ist.

Der Patentanwalt:

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