NO124832B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO124832B NO124832B NO3728/69A NO372869A NO124832B NO 124832 B NO124832 B NO 124832B NO 3728/69 A NO3728/69 A NO 3728/69A NO 372869 A NO372869 A NO 372869A NO 124832 B NO124832 B NO 124832B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bis
- yloxy
- compounds
- salts
- groups
- Prior art date
Links
- -1 chromanone compound Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical group O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJMMCONRXYYEMQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-hydroxy-3-[2-(hydroxymethyl)-4-oxochromen-5-yl]oxypropoxy]-2-(hydroxymethyl)chromen-4-one Chemical compound OCC=1OC2=CC=CC(=C2C(C1)=O)OCC(COC1=C2C(C=C(OC2=CC=C1)CO)=O)O ZJMMCONRXYYEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAZSBMAIJXODQ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(2-carboxy-4-oxochromen-5-yl)oxypentoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCCCCCOC1=C2C(=O)C=C(C(=O)O)OC2=CC=C1 ILAZSBMAIJXODQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)carbamoyl]-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=N1 HQARDVLSJLCFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVFFLNSOIOGOFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-hydroxyphenoxy)pentoxy]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 CVFFLNSOIOGOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWTNHOSYXTWRQT-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(2-carboxy-4-oxochromen-6-yl)oxypentoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(OCCCCCOC=3C=C4C(=O)C=C(OC4=CC=3)C(=O)O)=CC=C21 NWTNHOSYXTWRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- KRBBSLDXYDBFEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-(2-ethoxycarbonyl-4-oxochromen-5-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=C2C(=O)C=C(C(=O)OCC)OC2=CC=C1 KRBBSLDXYDBFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011953 free-radical catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical class CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,
terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen:
og salter, estere og amider derav, hvor R<1>, R<2>, R^, R^, R^ og R^ er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-1 2 3 4 5 6 alkyl, idet fortrinnsvis alle gruppene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper.
Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en kromanon-forbindelse med formelen:
12 3 4 5 6
hvor R , R , R , R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning,
og W er en karboksylgruppe eller et salt, ester eller amid derav, om-settes med et dehydrogeneringsmiddel eller bromeringsmiddel fulgt av dehydrobromering for å bevirke dehydrogenering i ett eller flere trinn, hvoretter erholdte syrer eller estere om ønsket overføres til salter eller amider.
Spesifikke eksempler på gruppen X er grupper med form-lene :
Gruppen X er fortrinnsvis en rett eller forgrenet alkylen-eller alkenylenrest som kan være brutt av ett eller flere oksygenatomer, og som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer. Det er onskelig at en slik kjede er substituert med en eller flere hydroksylgrupper, spesielt foretrukket er 2-hydroksy-trimetylenkjeden med formelen (-CH2.CHOH.CH2-).
Foretrukne forbindelser er således bis-kromonylforbindelser med formelen:
eller et salt, ester eller amid derav, som har en særlig fordelaktig terapeutisk virkning.
Kjeden -0-X-O- kan forbinde forskjellige eller tilsvarende posisjoner i kromonmolekylene.
En spesielt foretrukken forbind-else på grunn av dens akti-vitet, er l,3-bisf2-karboksykromon-5^yloksy)-2-hydroksypropan med formelen:
eller et salt, ester eller amid derav.
Salter av bis-kromonylforbindelsene som kan nevnes er salter med fysiologisk akseptable kationerj f.eks. ammoniumsalter, metall-salter som alkalimetallsaiter (f.eks. natrium^ kalium og litiumsalter) og jordalkaliaretallsalter (f.eks. magnesium og kalsiumsalter) og salter med organiske baser, f.eks. aminsalter, som piperidin, tri.-etanolamin og dietylaminoetylaminsalter.
Estere som kan nevnes, innbefatter enkle alkylestere, og
av amider kan nevnes enkle amider samt mer komplekse amider med amino-syrer som f.eks. glycin.
De nye bis-kromonylforbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse har vist seg å inhibere frigjøringen og/eller virk-ningen av toksiske produkter, som oppstår ved kombinasjonen av visse typer antistoff og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen av reagin-isk antistoff med spesifikt antigen. I mennesket har man funnet at både subjektive og objektive forandringer, som oppstår ved inhalering av spesifikt antigen hos folsomme personer, blir markert inhibert hvis personene har tatt de nye bis-kromonylforbindelsene. De nye forbindelsene er således av stor verdi ved behandlingen av ekstrinisk allergisk astma. Man har også funnet at de nye bis-kromonylforbindelsene har verdi ved behandlingen av såkalt "intrinisk" astma (hvor ingen folsomhet overfor ekstrinisk antigen kan påvises). I in vitro-prover, er det påvist at bis-kromonylforbindelsene reduserer frigjør-ingen av farmakologisk aktive forbindelser fra folsomt lungevev hos mennesket etter eksponering overfor spesifikt antigen, ved å bruke en modifikasjon av en in vitro-teknikk, som er angitt av Mongar and Schild (J.L. Mongar andH.O. Schild, J. Physiol., Vol. 150 (I96O), sidene 546-564-) • ^ e nye bis-kromonylf orbindelsene kan også være av verdi ved behandlingen av andre tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjonen er årsaken til sykdommen, f.eks. hoyfeber, urticaria og auto-immune sykdommer. Man har også funnet at i visse virus/antistoff-noytralisasjonssystemer, så oker de nye bis-kromonylforbindelsene antiserumets noytralisasjonskapasitet, og nevnte nye forbindelser kan således brukes ved behandlingen av virusinfeksjoner.
I farmasøytiske preparater anvendes bis-kromonylforbindelsene fortrinnsvis i form av"et salt, sammen med en farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel. ' Preparatenes natur og det farmasbytiske' bærestoff eller fortynningsmiddel vil naturligvis være avhengig av den foronskede. administrasjonsmåte, det være seg oralt, parenteralt eller ved inhalering.
Ved behandling av astma bor preparatene være i en form som egner seg for inhalering. Preparatene kan således bestå av en suspensjon eller en losning av den aktive bestanddel i vann for admini-
strasjon ved hjelp av en vanlig nebulisator. Alternativt kan preparatene bestå av en suspensjon eller en opplosning av den aktive bestanddel ■ i et vanlig flytende drivmiddel, som kan administreres fra en aerosolflaske. Preparatene kan også bestå av en fast aktiv bestanddel fortynnet med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, for tilforsel fra en pulverinhaleringsanordning.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre aktive bestanddeler og man har spesielt funnet at tilsetning av en bronkodilator er av verdi når preparatet skal inntas ved inhalering.
Enhver kjent bronkodilator kan brukes i de farmasoytiske preparater. Eksempler på bronkodilatorer er isoprenalin, adrenalin, orciprenalin, isotarin og derivater av disse, hvorav isoprenalinsulfat er spesielt foretrukket.
Bronkodilatoren brukes fortrinnsvis i en mindre mengde enn bis-kromonylforbindelsen, f.eks. i en mengde fra 0.1 - 10 vektprosent av bis-kromonylforbindelsen.
De nye fremstilte forbindelser er særlig nyttige for lind-ring eller hindring av allergiske luftveisforstyrrelser, hvorved pasi-enten gis en terapeutisk effektiv mengde (f.eks. 1 - 50 mg) ved egnede intervaller, av en bis-kromonylforbindelse, spesielt i form av et salt derav.
Dehydrogeneringen av kromanonet med formelen:
hvor R"^" R^, W og X har den ovenfor angitte betydning, kan f.eks. utfores ved å bruke selendioksyd eller en annen egnet dehydrogener-ingsforbindelse, som f.eks. palladium eller kloranil.
Alternativt kan dehydrogeneringen utfores ved bromering fulgt av dehydrobromering. Kromanonet kan således bromeres ved å bruke N-bromsuccinimid i et inert opplosningsmiddel eller, ved behandling med pyridiniumperbromid i et inert opplosningsmiddel som kloro-form i nærvær av en fri-radikal-katalysator som benzoylperoksyd, og vil da gi 3-bromderivåtet som deretter kan dehydrobromeres.
Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i og delvis fremstilling av utgangsmaterialer.
Eksempel 1 1, 5.- bis ( 2- karboksykromorL- 6- yloksy) pent an
Til en omrort suspensjon■av 2.7 deler 1,5-bis(4-hydroksy-fenoksy)pentan og en del maleinsyreanhydrid i 350 deler etylenklorid, ble det i porsjoner tilsatt 3-2 deler vannfritt aluminiumklorid. Denne blanding ble omrort ved romtemperatur i 17 timer og deretter oppvarmet under omroring til 80°C i 1 time. Etter avkjoling ble det faste stoff som ble oppnådd frafiltrert og dekomponert under omroring med 50 deler knust is og 20 deler konsentrert saltsyre. 0.8 deler urent 1,5-bis(2-karboksykromanon-6-yloksy)pentan ble isolert ved filt-rering og torket. Dette faste stoff ble suspendert i 30 deler amyl-alkohol og 1.2 deler findelt selendioksyd ble tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 18 timer. Etter filtrer-ing i varm tilstand ble opplosningen dampdestillert for å fjerne opplosningsmiddel og dette ga 1,5-bis(2-karboksykromon-6-yloksy)pentan som ble renset ved opplosning i vandig natriumbikarbonat og etter behandling med trekull ble dette produkt utfelt med fortynnet saltsyre. Produktet hadde et smeltepunkt på 275° - 277°C.
Eksempel 2 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan
En opplosning av 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromon-5~yloksy)-2-hydroksypropan i etanol ble behandlet med et overskudd av kaliumborhydrid og noen dråper 10% natriumhydroksydopplosning. Blandingen ble omrort i 6 timer og etter fortynning med vann ble det oppnådde 1,3-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan frafiltrert.
En opplosning av 1,3-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i etanol ble redusert over en Raney-nikkel katalysator ved 80°C i en hydrogenatomosfære ved et trykk på 3-15 kg/cm<2>. Katalysatoren ble frafiltrert og etterfølgende inndampning av opplosningsmidlet ga 1,3-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan.
En opplosning av 1,3-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i dioksan ble oppvarmet med et overskudd selendioksyd i 8 timer under tilbakelop. Blandingen ble avkjolt og sentrifugert for å fjerne det uorganiske materiale. Opplosningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble opplost i natrium-bikarbonatopplosning og filtrert. Filtratet ble surgjort hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropanmonohydrat, i form av et glassaktig fast stoff.
En omrort opplosning av 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i karbontetraklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer med N-bromsuccinimid. Opplosningsmidlet ble inndampec og resten ble kokt i vann. Uopploselig materiale ble frafiltrert, vasket med vann, etanol, etylacetat og torket. Det ble krystallisert fra etanol hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 216° - 217°C (dekomp.).
Eksempel 3 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan
En opplosning av 1,5-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)-pentan i etanol ble behandlet med et overskudd av kaliumborhydrid og noen dråper 10% natriumhydroksydopplosning. Blandingen ble omrort i 6 timer. Etter fortynning med vann ble det oppnådd et bunnfall som, ble frafiltrert og torket hvilket ga 1,5-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)pentan.
En opplosning av 1,5-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-pentan i etanol ble redusert over en Raney-nikkel katalysator ved 80°C i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 3-15 kg/cm . Katalysatoren ble frafiltrert og etter fjerning av opplosningsmidlet fikk man 1,5-bis-(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)pentan.
En opplosning av 1,5-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-pentan i dioksan ble oppvarmet med et overskudd selendioksyd i 8 timer under tilbakelop. Blandingen ble avkjolt og uorganisk materiale ble fjernet ved sentrifugering og dekantering. Opplosningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med natriumbi-karbonatopplosning. Bikarbonatekstraktet ble filtrert og deretter surgjort hvilket ga 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 76° - 78°C.
En omrort suspensjon av 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-pentan i karbontetraklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer med N-bromsuccinimid. Opplosningsmidlet ble deretter inndampet og resten ble kokt med vann. Uopploselig materiale ble frafiltrert og ble vasket suksessivt med vann, etanol og sluttlig med etylacetat og deretter torket hvilket ga 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 226° - 228°C etter krystallisasjon fra etanol. Undersokelse av terapeutisk effekt.
Aktiviteten av de nye bis-kromonylforbindelser er blitt be-domt ved antigen-inhaleringsprove på frivillige pasienter som led av spesifikk allergisk astma. Graden av astma som ble fremkalt ved in-haleringen av et antigen overfor hvilke de frivillige var folsomme, kan måles ved gjentatt bedommelse av okningen i luftveimotstanden.
Et egnet spirometer ble brukt for å male det forserte ex-piratoriske volum i ett sekund (F.E.V.-, q), og folgelig også forand-ringen i luftveismotstanden. En forbindelses anti-allergiske aktivi-tet ble anslått fra forskjellen mellom maksimum prosent F.E.V.-^q reduksjon som fulgte etter kontroll og proveforsok etter medisin-tilforsel under identiske eksperimentelle betingelser.
Således:
De forbindelser som skulle proves, ble administrert som aerosol ved inhalering i 5 minutter, 2 timer for forsoket ble utfort. Forbindelsene ble opplost i sterilt vann ved en konsentrasjon på 0.5% og ble aerosolisert fra en Wright nebulisator,hvis luftstrom var 10 liter/minutt, og som totalt fremdrev 5 mg av forbindelsen. Folgende tabell viser den beskyttelse som ble oppnådd med en lang rekke av de nye bis-kromonylforbindelser.
Kliniske undersøkelser med 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av sitt dinatriumsalt, heretter angitt som forbindelse A, er blitt foretatt på frivillige med kliniske bevis på allergisk astma. Hos noen av de frivillige ble astmaen iden-tifisert som extrinisk astma, dvs. den ble fremkalt ved spesifikk antigen. Hovedmengden av de frivillige led imidlertid av intrinisk astma, dvs. man fikk ikke utslag ved en lang rekke hud og aerosol-p rø ve r.
I de tilfelle hvor de frivillige led av extrinisk astma, så var det mulig å fastslå graden av. beskyttelse kvantitativt, ved å bruke den prøvefremgangsmåte som er beskrevet ovenfor.
Hos de som led av intrinisk astma, så kunne den terapeutiske effekten av forbindelse A fastslåes subjektivt' samt ved objektive prøver av lungefunksjonen.
Resultatene av de kliniske undersøkelsene kan oppsummeres på folgende
måte:
(1) Inhalering av forbindelse A i doser på 1 - 20 mg gjentatt ved 4 til 8 timers intervaller tolereres meget bra, man kunne ikke observere noen sideeffekter eller andre tegn på toksisitet under en kontinuerlig proveperiode på 5 måneder. (2) Den terapeutiske effekt av forbindelse A er tydelig i lopet av 4- timer, men oker i flere dager med kontinuerlig terapi, og når et
maksimum i lopet av 1 til 2 uker. En dose på 2 - 6 mg hver 4 til 6
time gir en betydelig forbedring, noe som kan vises ved objektive prover av lungefunksjonen i milde tilfelle.
I mer alvorlige tilfelle så er det nodvendig méd doser på
opptil 20 mg ved hver 4 til 6 time for å frembringe en signifikant forbedring.
I kvantitative objektive prover har man funnet at forbind-
else A, tilfort i en dose på 20 mg gir opptil 84% beskyttelse 2 timer etter tilforing, opptil 70% beskyttelse 4 timer etter innforing, og merkbar beskyttelse, f.eks. ca. 20% beskyttelse 18 timer etter til-
foring.
Subjektiv forbedring innbefatter vanligvis:
. (a) Reduksjon av brysttranghet;
(b) Oket toleranse overfor mosjon; og
(c) Redusert sputumvolum og hoste.
En stopp i behandlingen med -forbindelse A bie fulgt av et tilbakefall i lopet av 48 timer i mer alvorlige tilfelle, eller etter 7 til 14 dager i mildere tilfelie.
Den akutte in vivo toksisitet av forbindelse A er i rotter
meget lav; dvs. LD.cq er minst 1000 mg/kg.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen:
og salter, estere og amider derav, hvor R , R , RJ, R , R5 og R er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-12 3 4 5 6 alkyl, idet fortrinnsvis .alle gruppene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper, karakterisert ved at kromanonforbindelsen med formelen:
12 3 4 5 6
hvor R , R , R , R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning, og W er en karboksylgruppe eller et salt, ester eller amid derav, om-settes med et dehydrogeneringsmidde1 eller bromeringsmiddel fulgt av dehydrobromering for å bevirke dehydrogenering i ett eller flere trinn, hvoretter erholdte syrer eller estere om ønsket overføres til salter eller amider.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsforbindelser.hvor R1 - R^ alle er hydrogen, X er 2-hydroksy-trimetylen og gruppen -0-X-O- er bundet til 5-stillingene i kromondelene.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB12626/65A GB1144905A (en) | 1965-03-25 | 1965-03-25 | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB5241465 | 1965-12-09 | ||
GB5374465 | 1965-12-17 | ||
GB37765/68A GB1144906A (en) | 1965-03-25 | 1968-08-07 | Bis-phenoxy derivatives |
DE19691918142 DE1918142A1 (de) | 1969-04-10 | 1969-04-10 | Verfahren zur Herstellung von Bischromonverbindungen |
DE19691920365 DE1920365A1 (de) | 1969-04-22 | 1969-04-22 | Verfahren zur Herstellung von Bis-Chromonen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO124832B true NO124832B (no) | 1972-06-12 |
Family
ID=27544127
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO162258A NO124875B (no) | 1965-03-25 | 1966-03-23 | |
NO3728/69A NO124832B (no) | 1965-03-25 | 1969-09-18 | |
NO3727/69A NO137497C (no) | 1965-03-25 | 1969-09-18 | Bisfenoksyforbindelser for bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av biskromoner |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO162258A NO124875B (no) | 1965-03-25 | 1966-03-23 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO3727/69A NO137497C (no) | 1965-03-25 | 1969-09-18 | Bisfenoksyforbindelser for bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av biskromoner |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3419578A (no) |
JP (5) | JPS5341662B1 (no) |
BE (1) | BE678175A (no) |
CH (1) | CH486445A (no) |
DE (1) | DE1543579C3 (no) |
DK (4) | DK134646B (no) |
FR (1) | FR5452M (no) |
GB (2) | GB1144905A (no) |
IL (1) | IL25317A (no) |
IT (1) | IT1047628B (no) |
MY (1) | MY7000043A (no) |
NL (1) | NL147732B (no) |
NO (3) | NO124875B (no) |
OA (1) | OA03872A (no) |
SE (3) | SE355184B (no) |
YU (1) | YU32999B (no) |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US3862175A (en) * | 1965-03-25 | 1975-01-21 | Fison House | Bis-chromone compounds |
GB1147976A (en) * | 1965-12-21 | 1969-04-10 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Chromone derivatives |
GB1190193A (en) * | 1966-07-05 | 1970-04-29 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Bis-(2-Carboxy-Chromonyl-Oxy) Derivatives, their preparation, and Pharmaceutical Compositions thereof |
US3860618A (en) * | 1967-08-08 | 1975-01-14 | Philip Saxton Hartley | Chromone |
US3957965A (en) * | 1967-08-08 | 1976-05-18 | Fisons Limited | Sodium chromoglycate inhalation medicament |
GB1292601A (en) * | 1968-10-30 | 1972-10-11 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Bis-(2-carboxy-chromone) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB1340512A (en) * | 1970-01-21 | 1973-12-12 | Fisons Ltd | Production of esters of chromone-2-carboxylic acids |
GB1326745A (en) * | 1970-04-25 | 1973-08-15 | Fisons Ltd | Chromone-2-carboxylic acid derivatives |
US3979407A (en) * | 1970-07-31 | 1976-09-07 | Allen & Hanburys Limited | Chromone derivatives |
US4029802A (en) * | 1970-08-27 | 1977-06-14 | Fisons Limited | The treatment of asthma, hay fever or urticaria |
US3933804A (en) | 1970-12-14 | 1976-01-20 | Sandoz Ltd., (Sandoz Ag) | Insecticidal 1,3-benzodioxol derivatives |
US3968235A (en) | 1970-12-14 | 1976-07-06 | Sandoz Ltd. | Composition and method for combating insects with alkylenedioxyphenyl derivatives |
US3965122A (en) * | 1970-12-30 | 1976-06-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
US4105781A (en) * | 1970-12-30 | 1978-08-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Chromone compounds and preparation thereof |
GB1399834A (en) * | 1971-05-12 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions |
US3975536A (en) | 1971-05-12 | 1976-08-17 | Fisons Limited | Composition |
US4053628A (en) * | 1971-05-12 | 1977-10-11 | Fisons Limited | Composition |
US4006245A (en) * | 1971-07-29 | 1977-02-01 | Fisons Limited | Chemical compounds |
GB1384530A (en) * | 1971-07-29 | 1975-02-19 | Fisons Ltd | Chromone derivatives |
GB1410588A (en) * | 1971-08-10 | 1975-10-22 | Fisons Ltd | Composition |
SU469247A3 (ru) * | 1972-01-14 | 1975-04-30 | Майлз Лабораториз Инк (Фирма) | Способ получени производных хромона |
GB1428186A (en) * | 1972-06-21 | 1976-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Chromone derivatives |
FR2196795A1 (en) * | 1972-08-25 | 1974-03-22 | Aries Robert | Amine salts of bis(carboxychromones) - useful for treatment of dyspnoea and bronchoconstriction |
GB1399647A (en) * | 1972-12-15 | 1975-07-02 | Fisons Ltd | Phenoxyalkoxy-chromone derivatives processes for their preparation and compositions containing them |
FR2210398A1 (en) * | 1972-12-20 | 1974-07-12 | Aries Robert | Bis-(carboxy-chromone) amino ethoxy-ethyl carboxylate salts - useful as a sedative and prophylactic |
US3948954A (en) * | 1973-01-19 | 1976-04-06 | Fisons Limited | Bis-chromone-tetrazole/hydroxamic/carboxylic acids |
FR2217004A1 (en) * | 1973-02-15 | 1974-09-06 | Aries Robert | Sedatives and bronchodilatories - i.e. salts of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanes with 3-hydroxy-2-hydroxymethyl pyridines |
FR2230358A2 (en) * | 1973-05-25 | 1974-12-20 | Fisons Ltd | Cromoglycate contg. solns. - contg. a second therapeutically active cpd. e.g. an antihistamine |
US4046910A (en) * | 1974-01-28 | 1977-09-06 | The Upjohn Company | Dosage schedule |
DE2634908A1 (de) * | 1974-11-09 | 1977-04-14 | Fisons Ltd | Mittel zur behandlung chronischer haut- oder augenerkrankungen |
IL48360A (en) * | 1974-11-09 | 1978-12-17 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment of aphthous stomatitis comprising 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane |
US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
US4145438A (en) * | 1975-09-10 | 1979-03-20 | Fisons Limited | Method for treatment of eczema or psoriasis |
US4067992A (en) * | 1975-09-10 | 1978-01-10 | Fisons Limited | Method of treating a psychiatric condition |
GB1509979A (en) * | 1975-11-28 | 1978-05-10 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin |
US4097596A (en) * | 1976-11-02 | 1978-06-27 | American Home Products Corporation | Inhalation therapy for relieving bronchial spasm using quaternary salts of promethazine |
GB1557082A (en) * | 1977-01-25 | 1979-12-05 | Fisons Ltd | Pharmaceutical mixture containing an antiinflammatory |
AU522209B2 (en) * | 1977-05-06 | 1982-05-20 | Fisons Limited | Veterinary use of cromoglycate-i. ike compounds |
US4192860A (en) * | 1977-05-06 | 1980-03-11 | Fisons Limited | Methods for treating disease conditions |
AU522792B2 (en) * | 1977-07-19 | 1982-06-24 | Fisons Plc | Pressure pack formulation |
ES8106124A1 (es) * | 1979-09-05 | 1981-07-16 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados. |
CY1333A (en) * | 1980-04-30 | 1986-10-24 | Fisons Ltd | Pharmaceutical compositions containing cromoglycates |
EP0061800B1 (en) * | 1981-03-24 | 1985-08-28 | FISONS plc | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them |
JPS5828509U (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-24 | 関東電気工事株式会社 | 分岐箇所用低圧ロ−ラ |
US4447449A (en) * | 1981-11-16 | 1984-05-08 | The Upjohn Company | Methods of treating ischemic states |
US4584315A (en) * | 1981-11-16 | 1986-04-22 | The Upjohn Company | Method of treating ischemic states |
US5135940A (en) * | 1982-09-23 | 1992-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
US4782176A (en) * | 1983-01-24 | 1988-11-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxycarboxylic acids |
US4581225A (en) * | 1984-04-25 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Sustained release intranasal formulation and method of use thereof |
DE3786030T2 (de) | 1986-03-27 | 1993-12-02 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole Ester. |
US4758678A (en) * | 1986-07-18 | 1988-07-19 | Pennwalt Corporation | Preparation of 7-(2,3-epoxypropoxy)flavone |
US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
HUT61980A (en) | 1990-10-12 | 1993-03-29 | Merck Frosst Canada Inc | Process for producing saturated hydroxyalkylquinoline acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6794357B1 (en) | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
GB9317752D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Fisons Plc | New pharmaceutical use |
US5508451A (en) * | 1994-07-07 | 1996-04-16 | Hoechst Celanese Corporation | Process for the preparation of dialkali metal cromoglycates |
SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
US6524557B1 (en) * | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
SK81197A3 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-05 | Astra Ab | Aerosol drug formulations, method for production thereof and its use |
CA2174583A1 (en) * | 1995-05-05 | 1996-11-06 | Alexander Chucholowski | Sulfuric acid esters of sugar alcohols |
US6150400A (en) * | 1997-06-30 | 2000-11-21 | Presutti Laboratories | Method for treating vulvar vestibulitis |
US6596284B1 (en) | 2002-04-30 | 2003-07-22 | Thomas E. Fleming | Treating eczema with a combination of isotonic saline ocean® and nasal mast cell stabilizers |
US20050026880A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
WO2009131695A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Nektar Therapeutics | Oligomer-bis-chromonyl compound conjugates |
US8617517B2 (en) | 2009-01-29 | 2013-12-31 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
US9925282B2 (en) | 2009-01-29 | 2018-03-27 | The General Hospital Corporation | Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment |
TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
JP6126531B2 (ja) * | 2011-10-03 | 2017-05-10 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | タウ凝集阻害剤 |
US10058530B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-08-28 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
US9855276B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-01-02 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
WO2014162737A1 (ja) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | 学校法人同志社 | タウ凝集阻害剤 |
US10525005B2 (en) | 2013-05-23 | 2020-01-07 | The General Hospital Corporation | Cromolyn compositions and methods thereof |
CN106102737B (zh) | 2013-10-22 | 2019-06-14 | 综合医院公司 | 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法 |
US20160367520A1 (en) | 2014-02-10 | 2016-12-22 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers for lung disease treatment |
SI3104853T1 (sl) | 2014-02-10 | 2020-03-31 | Respivant Sciences Gmbh | Zdravljenje s stabilizatorji mastocitov za sistemske motnje |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
CN109922800B (zh) | 2016-08-31 | 2023-06-13 | 通用医疗公司 | 与神经退行性疾病相关的神经炎症中的巨噬细胞/小胶质细胞 |
AU2017321495A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-03-21 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
JP2019531308A (ja) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 |
KR20210070232A (ko) | 2017-07-20 | 2021-06-14 | 아즈테라피즈 인코포레이티드 | 크로몰린 나트륨 및 이부프로펜의 분말화된 제형 |
CA3105392A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | The General Hospital Corporation | Powdered formulations of cromolyn sodium and .alpha.-lactose |
US20220387408A1 (en) | 2019-11-12 | 2022-12-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2769015A (en) * | 1954-10-06 | 1956-10-30 | Lab Laroche Navarron | Process of preparing 3-methyl-chromone |
US3162673A (en) * | 1960-12-28 | 1964-12-22 | Union Carbide Corp | Bis (aminoaliphatic) carbonates and process for preparation |
GB1144905A (en) * | 1965-03-25 | 1969-03-12 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1965
- 1965-03-25 GB GB12626/65A patent/GB1144905A/en not_active Expired
-
1966
- 1966-03-07 IL IL25317A patent/IL25317A/en unknown
- 1966-03-21 BE BE678175D patent/BE678175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-03-22 US US536281A patent/US3419578A/en not_active Expired - Lifetime
- 1966-03-22 IT IT6482/66A patent/IT1047628B/it active
- 1966-03-23 NO NO162258A patent/NO124875B/no unknown
- 1966-03-23 DE DE1543579A patent/DE1543579C3/de not_active Expired
- 1966-03-24 SE SE03922/66A patent/SE355184B/xx unknown
- 1966-03-24 SE SE7002535A patent/SE371185B/xx unknown
- 1966-03-24 FR FR54747A patent/FR5452M/fr not_active Expired
- 1966-03-24 SE SE7002534A patent/SE372941B/xx unknown
- 1966-03-25 DK DK156266AA patent/DK134646B/da unknown
- 1966-03-25 NL NL666603997A patent/NL147732B/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-03-25 CH CH428966A patent/CH486445A/fr not_active IP Right Cessation
- 1966-09-20 YU YU1770/66A patent/YU32999B/xx unknown
- 1966-09-30 OA OA52613A patent/OA03872A/xx unknown
-
1968
- 1968-08-07 GB GB37765/68A patent/GB1144906A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-09-18 NO NO3728/69A patent/NO124832B/no unknown
- 1969-09-18 NO NO3727/69A patent/NO137497C/no unknown
-
1970
- 1970-03-12 US US19119A patent/US3671625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-12-15 JP JP11131870A patent/JPS5341662B1/ja active Pending
- 1970-12-17 JP JP11255570A patent/JPS5341663B1/ja active Pending
- 1970-12-31 MY MY197043A patent/MY7000043A/xx unknown
-
1971
- 1971-01-20 JP JP711258A patent/JPS5343492B1/ja active Pending
- 1971-03-09 JP JP46012268A patent/JPS4843506B1/ja active Pending
- 1971-03-11 JP JP1282771A patent/JPS5343493B1/ja active Pending
- 1971-10-14 DK DK500371AA patent/DK128353B/da unknown
- 1971-10-14 DK DK500271AA patent/DK128318B/da unknown
- 1971-10-14 DK DK500171AA patent/DK128245B/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3671625A (en) | 1972-06-20 |
JPS5343493B1 (no) | 1978-11-20 |
GB1144906A (en) | 1969-03-12 |
NO137497C (no) | 1978-03-08 |
DK134646B (da) | 1976-12-13 |
DE1543579C3 (de) | 1980-08-28 |
JPS4843506B1 (no) | 1973-12-19 |
YU177066A (en) | 1975-08-31 |
GB1144905A (en) | 1969-03-12 |
SE371185B (no) | 1974-11-11 |
IL25317A (en) | 1970-08-19 |
JPS5343492B1 (no) | 1978-11-20 |
JPS5341663B1 (no) | 1978-11-06 |
DK128353B (da) | 1974-04-16 |
DE1543579B2 (de) | 1980-01-03 |
OA03872A (fr) | 1971-12-24 |
IT1047628B (it) | 1980-10-20 |
FR5452M (no) | 1967-10-16 |
US3419578A (en) | 1968-12-31 |
JPS5341662B1 (no) | 1978-11-06 |
NL6603997A (no) | 1966-09-26 |
DE1543579A1 (de) | 1969-11-06 |
DK134646C (no) | 1977-05-16 |
MY7000043A (en) | 1970-12-31 |
CH486445A (fr) | 1970-02-28 |
SE372941B (no) | 1975-01-20 |
BE678175A (no) | 1966-09-21 |
NO137497B (no) | 1977-11-28 |
NO124875B (no) | 1972-06-19 |
YU32999B (en) | 1976-03-31 |
DK128245B (da) | 1974-03-25 |
NL147732B (nl) | 1975-11-17 |
DK128318B (da) | 1974-04-08 |
SE355184B (no) | 1973-04-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO124832B (no) | ||
NO162258B (no) | Fremgangsm te for fremstilling av nitrogengass. | |
SU1554763A3 (ru) | Способ получени производных тиазола или их солей с щелочными металлами | |
US5952375A (en) | Compounds and methods for synthesis and therapy | |
DE2362409C3 (de) | N,N'-(m-Phenylen)-dioxamidsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
DD235450A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1-(2-hydroxyaryl)alkan-1-on-oxime | |
US4028404A (en) | Acetic acid derivatives | |
EP0077550B1 (en) | 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation and veterinary formulations thereof | |
US3652765A (en) | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of allergic asthma | |
DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4950686A (en) | Anti-mycoplasma agent | |
SU831074A3 (ru) | Способ получени производных бензимида-зОлА | |
SK216092A3 (en) | Using of xantine derivatives for treating of secondary lesions of neurous cells and functional defects after injuring of cranium and cerebrum | |
US4315862A (en) | Process for preparing cannabichromene | |
FI90081C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat | |
NO166282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat. | |
AU641759B2 (en) | Substituted indoles | |
EP0037187B1 (en) | Salts and aqueous solutions of 6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4h-pyrano(3,2-g)-quinoline-2,8-di-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such salts and solutions | |
SE455420B (sv) | Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet | |
DE2253914A1 (de) | Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
Holland et al. | Cinnoline-3-propionic acids, a new series of orally active antiallergic substances | |
NO124833B (no) | ||
EP0643045B1 (de) | Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten | |
NO152253B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet | |
NO124993B (no) |