CH641456A5 - 4-oxo-tetrahydro-pyrido bzw. pyrrolo(1,2-a)pyrimidine und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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- CH641456A5 CH641456A5 CH1323378A CH1323378A CH641456A5 CH 641456 A5 CH641456 A5 CH 641456A5 CH 1323378 A CH1323378 A CH 1323378A CH 1323378 A CH1323378 A CH 1323378A CH 641456 A5 CH641456 A5 CH 641456A5
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue stickstoffhaltige kondensierte Verbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bereits bekannt, dass 2-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-carbonsäure-Derivate durch die katalytische Hydrierung der entsprechenden ungesättigten Verbindungen hergestellt werden können. /J. Het. Chem. 13,797/1976/./
Die neuen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel definiert.
In der Formel I steht R für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl,
R1 für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl,
R und R1 bilden gemeinsam eine Gruppe der Formel -(CH-CH);- die an zwei benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebunden ist, und die gestrichelte Linie gegebenenfalls für eine weitere C-C-Bindung,
R2 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen
R3 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall-Salz, Alkoxycar-bonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoyl, Cyano, -CO-NH-CO-NH-SO2-C6H4-CH3 oder -(CH2)s-COOR14 - worin S = 1-3 und R14 steht für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und n = 0 oder 1,
a) wenn R13 Wasserstoff bedeutet und R12 und R11 und R9 und R10 je zusammen einen Bindestrich bilden,
so steht Y für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom, und in diesem Falle bedeuten R7 und R8 ein einsames Elektronenpaar oder
Y steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,
R7 bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,
R8 bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder Cm Alkyl und in dem letzten Falle bildet ein Anion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom, der Rest X (R4, R5, R6) bedeutet Halogen oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Sauerstoff- oder Schwefelatom,
R4 bedeutet Wasserstoff oder Ci-4 Alkyl,
R5 und R6 bedeuten ein einsames Elektronenpaar oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Stickstoffatom,
R4 bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R6 steht für ein einsames Elektronenpaar oder b) falls R12 und R13 einen Bindestrich bilden und R" für Wasserstoff steht und R9 und R10 zusammen einen Bindestrich bilden, dann ist die Definition von R4, R5, R6, R7, R8, X und Y wie im Punkt a) angegeben, und c) falls R10 und R" und R12 und R13 gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann bedeutet Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom, und falls R7, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oder
R8 und R9 bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R7 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder .
Y bedeutet ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,
R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen ,
R8 steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und der Rest
R9 bedeutet ein einsames Elektronenpaar,
X (R5,R6,R7) steht für Halogen, oder
X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes
Sauerstoff- oder Schwefelatom, und falls
R4, R5 und R6 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, bildet ein positives Kation mit dem so gebildeten Anion ein Salz,
oder
R4 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen,
R5 und R6 stehen für ein einsames Elektronenpaar oder X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, und
R4 steht für Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und steht für ein einsames Elektronenpaar,
und wenn Y und X je für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen und R5, R6,
R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, oder
Y und X je für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom stehen, und
R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R5 und R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dann bilden R4 und R7 gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -(CH2)s worin s = 1,2,3 oder 4 bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen N = 1, R Wasserstoff, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, beson5
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ders Methyl, R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R3 Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Carbamoyl bedeutet.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel a3) mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel
II
©
s R17-N = C = V V
umsetzt - worin R17 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl io bedeutet, und V für Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und dadurch Verbindungen der allgemeinen Formel
IS
worin R, R\ R2, R3 und n wie oben angegeben sind ai) mit einem Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel III umsetzt
R" » Hlg
N=C-^ A
\ e III
R16 Hlg worin Hlg für Halogen steht,
R15 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen steht, R16 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder A ein Anion bedeutet.
■ und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel
J5
Ia worin R, R1, R2, R3, RIS, R'6, A, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - erhält oder ai) mit einem Kohlendisulfid der Formel
CS2 IV
in Gegenwart von Alkali-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ib worin R, R', R2, R3, n, Hlg und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, - und M ein Alkali-Ion bedeutet — erhält, oder
RnHN\t^
20
Ic
25 erhält, worin R, R1, R2, R3, R17, V, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind - und gegebenenfalls die nach einer der obigen Methoden erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in ein pharmazeutisch geeignetes Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt. 30 Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Methylengruppe der Verbindung der allgemeinen Formel II, die im Verhältnis zu den Stickstoffatomen in ß-Stellung ist, aktive Wasserstoffe enthält, die in electrophilen Substitutionsreaktionen teilnehmen können.
35 Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt wertvolle biologische Aktivität, ein anderer Teil kann als Ausgangsstoff zur Herstellung wertvoller biologisch aktiver Verbindungen dienen. Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können in drei tautomeren Formen 40 vorliegen (siehe Abbildung 1). Es hängt von den vorliegenden Substituenten ab, ob eine der tautomeren Formen überwiegend vorkommt, oder eventuell 2 tautomere Formen unter gegebenen Umständen in einer auch durch spektrosco-pische Methoden bewiesenen Menge ein Gleichgewichtsge-45 misch bilden. Unter den einzelnen tautomeren Formen ist auch eine Z-E geometrische Isomerie möglich. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die möglichen geometrischen Isomere und die razemen oder optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
so Bei einer vorteilhaften Ausführung der Variante ai) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst, zur Lösung des Diha-logen-methylen-ammonium-halogenids in einem inerten Lösungsmittel zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 55 erhitzt, um die Reaktion quantitativ zu beenden. Bei der Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird das Reaktionsgemisch bevorzugt bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird kristallisiert.
Als inertes Lösungsmittel kommen bei Verfahrensvariante 60 ai) Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Chloroform, Dichlormethan, Chlorbenzol usw. in Frage. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0-108°C, besonders bei 10-120°C durchgeführt.
65 Die gebildete Verbindung der Formel Ia kann auch ohne Isolierung z.B. mit einem Amin umgesetzt und in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt werden.
Die Verfahrensvariante a2) wird vorzugsweise so durchge
führt, dass man zur alkoholischen Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II und des Kohlendisulfids der Formel IV unter mildem äusseren Kühlen eine alkoholische
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Lösung von Alkalihydroxid zutropft und das Reaktionsgemisch
R8-Y;
R%
.jscrr rf-r
Figur 1
vorzugsweise bei Raumtemperatur rührt. Die während der Reaktion gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können gewünschtenfalls durch die Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck isoliert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können auch ohne Isolierung, z.B. unter Verwendung von Alkylierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
Als Alkohole können Methanol, Äthanol, n- oder iso-Pro-panol oder n-Butanol verwendet werden. Als Alkalihydroxide kommen Natrium- oder Kaliumhydroxid in Frage. Die Reaktion kann vorzugsweise bei 0-120°C durchgeführt werden. Zu 1 Mol Verbindung der allgemeinen Formel II kann 1-5 Mol Kohlendisulfid der Formel IV eingesetzt werden.
Bei Verfahrensvariante a3) kann die Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit dem Isocyanat der allgemeinen Formel V umgesetzt werden. Falls man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet, scheidet sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren entfernt werden. Falls sich die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel Ic aus dem Gemisch nicht ausscheidet, dann wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wird aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. Wenn man ohne Lösungsmittel arbeitet, so kann das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert werden. Die Reaktion wird bei 0-250°C durchgeführt. Die Reaktionstemperatur hängt von den Ausgangsstoffen ab.
Vorzugsweise verwendet man zu jedem Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II 1-3 Mol des Isocyanates der allgemeinen Formel V.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R10 und R11, und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten und R4, R5, R6, R7, R8, R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten und ein Alkalimetall-Kation mit dem sich bildenden Dianion ein Salz bildet, kann:
a) mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt werden und eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I wird erhalten, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R9 und R10 und R11 und R12 zusammen einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, R5, R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt. Als Alkylierungsmittel können die üblichen Reagenzien verwendet werden.
Man kann z.B. Alkylhalogenide z.B. Methyljodid, Äthyl-2s bromid usw., Aralkylhalogenide z.B. Benzylchlorid usw. Dialkylsulfate z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Trialkyl-phosphate, z.B. Triäthylphosphat, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, -Alkylester, Trialkyl-oxonium-fluoro-borate und andere übliche Alkylierungsmittel verwenden. 30 Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0-I60°C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden die bei den Alkylierungs- und Aralky-lierungsreaktionen üblichen Lösungsmittel verwendet. Zu 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I verwendet 35 man vorzugsweise 0,3-2,0 Mol Alkylierungsmittel oder Aral-kylierungsmittel. Das molare Verhältnis der Reagenzien kann gewünschtenfalls auch in einem anderen Verhältnis verwendet werden;
40 b) mit einem Alkylendihalogenid umgesetzt werden, und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R10 und R" und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y Schwefel bedeuten, Rs, R6, 45 R8, R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R4 und R7 zusammen -(CH2)S bilden, worin s = 1,2,3 und 4 ist.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter den im Punkt a) angegebenen Umständen durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, so R2, R3, n und die gestrichelte Linie sind wie oben angegeben, R9 und R10 und R" und R!2 bilden zusammen einen Bindestrich und R13 steht für Wasserstoff, X und Y bedeuten ein Schwefelatom, R5, R6, R7, R8 bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R4 bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 55 Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen kann:
a) mit einem Alkylierungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels umgesetzt werden und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I -60 worin R, R', R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R10 und R" und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, und R5, R6, R8, R9 ein einsames Elektronenpaar darstellen und R4 und R7 gleich oder verschieden sind und 65 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Als Alkylierungsmittel können die obenerwähnten Reagenzien verwendet werden. Als Säurebindemittel werden
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Alkalicarbonat, Alkali-Wasserstoffcarbonat, Alkalihydroxid, Trialkylamin, Alkalierdmetallcarbonat bevorzugt. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionsum-stände werden wie oben angegeben erwählt;
b) mit einem Säureanhydrid erhitzt werden und aus 2 Alkyl-S-C=S-Gruppen oder aus der Gruppe Aralkyl-S-C
=S wird ein 1,3-Dithiäthan Ring gebildet und man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel Id c
worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind.
Als Säureanhydride werden bevorzugt aliphatische Säureanhydride z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid usw. verwendet.
Die Reaktion wird bevorzugt bei dem Siedepunkt des Säureanhydrids durchgeführt;
c) mit einem Diamin umgesetzt werden und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R\ R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R10 und R" und R12und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeutet, R5 und R8 ein Wasserstoffatom, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 und R7 gemeinsam eine -(CH2)s Gruppe bilden, und s = 1,2,3 oder 4.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R9 und R10 und Ru und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X(R4, R5, R6) für Halogen steht, Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R7 für ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet und ein Halogenid-Ion bildet ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom - kann:
a) mit einem Alkohol in Gegenwart eines Alkali-Alka-noats umgesetzt werden und man erhält eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R', R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, und R13 Wasserstoffbedeutet, R9 und R10 und Rn und R'2 einen Bindestrich bedeuten, X und Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R5, R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Als Alkohole sind aliphatische und Aralkyl-Alkohole geeignet. Als Alkali-Alkanoate sind vorzugsweise Salze von Alkali-Metallen mit aliphatischen Carbonsäuren verwendet. Natrium-Acetat und Kalium-Acetat können auch als Alkali-Alkanoat dienen.
Die Reaktion kann bevorzugt bei 0-150°C durchgeführt werden,
b) mit einem Wasser enthaltenden Alkohol umgesetzt werden und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R13 Wasserstoffatom, R9 und R10 und R" und R12 einen Bindestrich bilden, X ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellt, R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Als Alkohole werden aliphatische Alkohole bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0-150°C, vorzugsweise bei dem Kochpunkt des Alkohol durchgeführt.
c) mit einem primären oder sekundären Amin vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt werden und man erhält solche Verbindungen der allgemeinen Formel I - in welchen R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R9 und R10 und R" und R12 einen Bindestrich bedeuten, R13 Wasserstoff bedeutet, X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeutet, R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt, R6 ein einsames Elektronenpaar darstellt, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, bedeutet, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet und gewünschtenfalls diese Base von dem erhaltenen Salz freigesetzt wird und dann solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in welchen R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben angegeben sind, R10 und R11 und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden und X und Y ein ihres Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R4 Wasserstoffatom, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl bedeuten, R5 Wasserstoffatom, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten.
Die Reaktion wird bei 0-160°C, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol usw. verwendet werden.
Zu 1 Mol Ausgangsverbindung braucht man 1-5 Mol, vorzugsweise 1,9-2,9 Mol Ammoniak oder Amin.
Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Verwendung von einem Carbonat, Alkali-bicarbonat, Alkalihydroxid, oder Trialkyl-Amin freigesetzt werden.
d) mit einem Diamin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt werden und dabei wird eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in welcher R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie oben s
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angegeben sind, und R10 und R" und R12 und R'3 einen Bindestrich bilden, X und Y ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R5 und R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R4 und R7 gemeinsam eine substituierte Gruppe der Formel (CH2)S bilden, worin s = 2,3 oder 4.
Die Reaktion wird unter den im Punkt c) angegebenen Umständen durchgeführt.
In der Beschreibung versteht man unter «Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen» eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe. Der Ausdruck «gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen» steht für eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Naphtyl-gruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amino, Hydroxyl, Carbonsäure, Carbonsäurederivat, Nitro, oder Halogen stehen. Die Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen umfasst gerade oder verzweigte Alkoxygruppen. Unter der «Carbonsäure-Derivat-Gruppe» versteht man Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Nitrii, Aminocarbonyl, das gegebenenfalls auf der Aminogruppe durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dial-kylaminomethylen-amino mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein kann oder Carbohydrazid. Der Ausdruck in der Beschreibung «gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl» umfasst monocyclische oder bicyclische, gegebenenfalls durch Alkyl, Nitro, Alkoxy, Amino oder Halogen substituierte gleiche oder verschiedene Heteroatome enthaltende Verbindungen wie z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Furyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl usw.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch die in den ungarischen Patentschriften Nos. 156 119,158 089, 162 384,162 373,166 577 und in der holländischen Patentanmeldung 7 212 286 beschriebenen Methoden hergestellt werden, wogegen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV und V und die zu deren Herstellung verwendeten Reagenten handelsübliche Produkte sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf der Carboxylgruppe Alkalimetall-Salze, z.B. Natrium oder Kalium-Salze, Ammonium-Salze, Alkali Erdmetall-Salze z.B. Kalcium oder Magnesium-Salze oder mit organischen Aminen (z.B. Triäthylamin) Salze bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können vor allem als pharmazeutische Zwischenprodukte verwendet werden. Die Verbindungen können mit Aryldiazoniumsalzen umgesetzt und in der 9-Stellung durch Hydrazono-Gruppe substituierte Pyrido[l,2-a]pyrimidin Derivate überführt werden, die eine Reihe von pharmazeutischen Wirkungen z.B. antiallergische Wirkung zeigende Endprodukte sind.
Einige Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind selbst PC-Antagonisten, zeigen weiterhin analgetische, antiarteriosklerotische, tranquilizer oder andere Wirkung.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als pharmazeutische Wirkstoffe verwendet werden, kann von dem Aufwandgebiet abhängend eine Dosis 1-1500 mg pro Tag einmal täglich oder in verteilten Dosen den Patienten gegeben werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Dragées, Tabletten, Suspensionen, Injektionen, Kapseln, Pulver, Suppositorien oder in anderen Formen formuliert werden, wobei auch den Zerfall fördernde und andere Trägerstoffe zugegeben werden können.
Weitere Einzelheiten der Erfindung können aus den Beispielen entnommen werden, ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
5,9 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 2,3 ml Kohlendisulfid werden in 35 ml Äthanol gelöst und in die Lösung wird eine Lösung von 2,8 g Kalium-hydroxid in 25 ml Äthanol bei 25-30°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 9,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin Dikalium-Salz.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 9,7 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin Dikalium-Salz, das nach Beispiel 1 hergestellt wurde, in 60 ml Äthanol, wird unter äusserem Kühlen 4,7 ml Dimethylsulfat getropft und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40°C gerührt. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,1 g (86%) 3-Äthoxycar-bonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Benzol bei 198-199°C.
Analyse für die Formel C14H18N2O3S2
Ber.: C 51.51%; H 5.56%; N 8.58%
Gef.: C 51.70%, H 5.78%; N 8.48%.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 9,7 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin Dikalium-Salz, hergestellt nach Beispiel 1, in 60 ml Äthanol werden 4,7 g Äthylenbromid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 40°C gerührt, und das ausgeschiedene Natriumbromid wird filtriert.
Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingedampft und die nach Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. 3 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(l,3-dithiolan-2-yliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin werden erhalten, und das Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 205-207°C.
Analyse: C15H18N2O3S2
Ber.: C 53.23%; H 5.36%; N 8.27%
Gef.: C 53.17%; H 5.41%; N 8.22%.
Beispiel 4
3,26 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocar-bonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin werden in 20 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden gekocht.
Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,6 g (57,6%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyI-9-[4-(3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin-9-yliden)-1,3-dithiäthan-2-yliden]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches aus Dimethyl-formamid umkristallisiert wird und bei 315-318°C schmilzt.
Analyse: C26H28N4O6S2
Ber.: C 56.10%; H 5.07%; N 10.07%; S 11.52%
Gef.: C 55.89%; H 4.98%; N 10.20%; S 10.80%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
641456
10
Beispiel 5
Zu einem Gemisch von 16,3 g Phosgen-N,N-dimethyl-immonium-chlorid in 50 ml Dichlormethan wird unter Rühren eine Lösung von 23,6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in 30 ml Dichlormethan getropft und das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird mit Äther kristallisiert. 35,2 g stark hygroskopisches 3-Äthoxy-carbony l-6-methyl-9-[(chlor- N, N-dimethy 1-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidinchlorid wird in Vakuum getrocknet.
Analyse: C15H20N3O3CI2
berechnet: Clionisch: 19,6%, gefunden: Clionisch: 19,4%.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyI-9-[(chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methyIen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinchlorid und 5 mMol s Natriumacetat in 5 ml wasserfreiem Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung wird mit Natriumcarbonat auf 7 eingestellt. Die 10 ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,96 g (65%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methy l-9-methoxycarbonyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin wird erhalten, welches bei 136-139°C schmilzt.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chloridund 5 mMol Natriumacetat in 5 ml wasserfreiem Äthanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das ausgeschiedene Natriumchlorid wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird im Wasser gelöst und der pH der Lösung durch die Zugabe von Natriumhydrocarbonat auf 7 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0,92 g (60%) 3,9-Diethoxy-carbonyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [l,2-a]pyrimidin wird erhalten, welches bei 138-140°C schmilzt.
Analyse: C15H20N2O5
Ber.: C 58.43%; H 6.54%; N 9.09%
Gef.: C 58.65%; H 6.53%; N 9.06%.
Analyse: C14H18N2O5
20 Ber.: C 57.14%; H 6.17%; N 9.52% Gef.: C 57.00%; H 6.25%; N 9.52%.
25 Beispiele 8-13
Zu der Lösung von 3,65 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N,N-dimethylammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chloridin 15 ml wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,02 Mol Amin und das 30 Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Amin-Hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Der ölige, kristallisierende Rückstand wird mit Äther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Produkt 3s wird aus wassfreiem Äthanol umkristallisiert. Die erhaltenen Produkte und charakteristischen Angaben sind aus der Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1
Beispiel Amin Nr.
Produkt
Ausbeute
%
Schmp. °C
Empirische Formel
Elementar-Analyse berechnet gefunden
C % H % N %
8 Anilin 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 74
(N-phenyl-N' ,N' -dimethyl-formamidinium)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidinchlorid
9 4-Chlor- 3-Äthoxycarbonil-6-methyl-9-(N)- 75 anilin 4-chlor-phenyl-N', N ' -dimethyl-
formamidinium-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l ,2.-a]-pyrimidin-chlorid
10 4-Methyl- 3-Äthoxycarbonil-6-methyl-9-(N)- 81 anilin 4-methyl-phenyl-N' ,N' -dimethyl-
formamidinium-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin-chlorid
11 4-Methoxy- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N)- 38 anilin 4-methoxy-phenyl-N' ,N' -dimethyl-
formamidinium-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l ,2,-a]-pyrimidin-chlorid
236-239 C21H27N4O3CI 60.30 6.45 13.40 Zersetzung 60.08 6.54 13.42
230-232 C21H26N4O3CI2 55.60 5.74 12.35 Zersetzung 54.95 5.73 12.26
225-226 C22H29N4O3CI 61.10 6.70 12.92 Zersetzung 60.83 6.81 12.79
222-224 C22H29N4O4CI 58.95 6.47 12.50 Zersetzung 58.58 6.65 12.58
11
641 456
Tabelle1 Fortsetzung
Beispiel Amin Nr.
Produkt
Ausbeute
Schmp. °C
Empirische Formel
Elementar-Analyse berechnet gefunden
C % H % N %
12 2-Naphtyl-
13
amin
2-Methoxy-
carbonyl-
anilin
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N)- 68
2-naphtyl-N' ,N ' -dimethyl-formamidinium-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-chlorid
3-Äthoxycarbonil-6-methyl-9-(N)- 63 2-methoxy-carbonil-phenyl-N' ,N' -dimethyl-formamidinium-4-
oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid
234-235
C25H29N4O3CI
210-211 C23H29N4O5CI Zersetzung
64.10 63.69
57.91 57.33
6.19 6.17
6.09 6.09
11.95 11.82
11.75
11.76
Beispiel 14
Zu einer wässrigen Lösung von 4,2 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N-phenyl-N' ,N' -dimethyl-formamidinium)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid wird eine 20 W/V % Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 34 g (89%) 3-Äthoxycar-bonyl-6-methyl-9-(N-phenyl-N',N-dimethyl-formamidino)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 193-195°C schmilzt.
Analyse: C21H20N4O3
Ber.: C 65.98%; Gef.: C 65.:
H H
6.81%; 6.79%;
N 14.65% N 14.69%.
2oAnalyse: C26H29N4O3CI
Ber.: C 64.95%; H 6.04%; N 11.66%
Gef.: C 64.76%; H 6.09%; N 11.26%.
25 Beispiel 17
Zur wässrigen Lösung von 24 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N'-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyridinium-chlorid wird eine 20 W/V % Kaliumcarbonat-Lösung gegeben. Die ausge-3oSchiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,7 g (75%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N*'-diphenyl-N-methyl-formamidino)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 199-202°C schmilzt.
Beispiel 15
Zu einem Gemisch von 22,1 g Phosgen-N-methyl-N-phenyl-immonium-chlorid in 50 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 23,6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in 30 ml Dichlormethan getropft und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Gemisches wird der Rückstand mit Äther kristallisiert. Man erhält 41,2 g stark hygroscopisches 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid welches im Vakuum getrocknet wird.
Analyse: C20H23N3O3CI2
berechnet: Clionisch: 8.36%, gefunden: Clionisch: 8.45%
Beispiel 16
Zur Lösung von 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird 0,2 ml Anilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Anilin-Hydrochlorid filtriert. Die Dichlormethan-enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther kristallisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 25,9 g (54%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N',N-diphenyl-N-methyl-formamidinium)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol unter Zersetzung bei 186-188°C schmilzt.
Analyse: C26H28N4O3
Ber.: C 70.25%; Gef.: C 69.97%;
H 6.31%; N H 6.27%; N
12.61% 12.42%.
40
Beispiel 18
Zur Lösung von 21 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid in 45 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird 0,2 Mol 4-Chlor-anilin gegeben und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-Chlor-anilin-Hydrochlorid filtriert. Die Dichlormethan-enthaltende Mutterlauge wird eingeengt. Das erhaltene 3-Äthoxy-so carbonyl-6-methyl-9-[N-(4-chlor-phenyl)-N'-phenyl-N'- • methyl-formamidinium]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid wird mit Wasser gelöst und zur Lösung gibt man eine 20 W/V % Kaliumcarbonat-Lösung. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 55 Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 13,3 g (55,5%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-chlorphenyl)-N'-phenyl-N' -methylformamidino]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 194-196°C schmilzt.
Analyse: C26H27N4O3CI
Ber.: C 65.15%; Gef.: C 64.85%;
H 5.65%; H 5.83%;
N 11.71% N 11.66%.
65
Beispiel 19
Zur Lösung von 21 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-
641456
12
6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid in wasserfreiem Dichlormethan gibt man 0,2 Mol. 4-Methyl-anilin zu und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gekocht. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene 4-Methyl-anilin-Hydrochlorid filtriert. Das Dichlormethan-Filtrat wird eingeengt. Das erhaltene 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[N-(4-methy l-phenyl)-N ' -phenyl-N ' -methy l-formamidinium]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-chlorid wird in Wasser gelöst. Zur wässrigen Lösung gibt man eine 20 W/V % Kalimcarbonat-Lösung. Die ausgeschiedenen Kri- , stalle werden gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 14,7 g (64%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[N'-(4-methyl-phenyl)-N'-phenyI-N'-methyl-formamidino]-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das Produkt schmilzt bei 161 -163°C nach Umkristallisieren aus , Äthanol.
Analyse: C27H30N4O3
Ber.: C 70.75%; Bef.: C 70.35%;
H 6.56%; H 6.62%;
N 12.21% N 11.91%.
20
Beispiele 20-23 In die Lösung von 0,05 Mol Pyrido[l,2-a]pyrimidin Ausgangsstoff in Dichlormethan wird 0,055 Mol Isocyanat bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden gekocht und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die hergestellten Verbindungen werden in Tabelle 2 aufgezählt.
25
30
35
40
45
50
55
65
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13
641456
Beispiele 24-28 Ein Gemisch von 23,6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 0,1 Mol Isocyanat wird 72 Stunden bei 40-50 Stunden gerührt. Das gebildete dicke viscose Reaktionsgemisch wird in 200 ml Äthanol suspendiert, filtriert und mit Äthanol gewaschen. (Falls die Reaktion unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat durchgeführt wird, arbeitet man bei 80-100°C.)
Die hergestellten Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgezählt.
Tabelle 3
Beispiel Isocyanat Nr.
Produkt
Aus- Schmp. beute % °C
Empirische Formel
Elementar-Analyse berechnet gefunden C % H %
N%
24
25
26
27
28
n-Butyl- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 35 isocyanat [-(n-butylamino)-carbonyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin Phenyl- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 74 isocyanat [(n-phenyl-amino)-carbonyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin 4-Chlor- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 82 phenyl- [(n-chlor-phenyl-amino)-isocyanat carbonyl]-4-oxo-l,6,7,8-
tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin
3-Chlor- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 78 phenyl- [(n-chlor-phenyl-amino)-isocyanat carbonyl]-4-oxo-1,6,7,8-
tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin
3,4-Di- 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9- 79 chlor- [(3,4-dichlor-phenyl-amino)-phenyl- carbonyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-isocyanat 4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin
152-155 C17H25N3O4
198-200 C19H21N3O4
206-210 C19H20N3O4CI
194-198 C19H20N3O4CI
60.90 7.47 12.52 60.25 7.41 12.40
Keine Schmelzpunktdepression mit dem Produkt des Beispiels 20.
58.50 5.13 10.78 58.10 5.07 10.59
58.50 58.21
208-212 C19H19N3O4CI2 53.80
53.28
5.13 5.05
4.48 4.40
10.78 10.61
9.90 9.78
Beispiel 29
Eine Lösung von 1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N,N-dimethylammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1.2-a]pyrimidin-chlorid in 5 ml Äthanol wird 30 Minuten gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,08 g (63%) 3-Äthoxycar-bonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, welches nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 166-168°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C15H22N3O4CI
Ber.: C 52.40%; H 6.45%; N 12.22%; Cl 10.31% Gef.: C 52.18%; H 6.58%; N 12.30%; Cl 10.45%
Beispiel 30
3,26 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylthio-thiocar-bonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 0,6 g Äthylendiamin werden in 50 ml Benzol 10 Stunden gekocht. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen gelben Kristalle filtriert, mit Benzol bedeckt und getrocknet. Man erhält 1,9 g (62%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazo-liden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches nach Umkristallisieren aus Dimethylformamidin bei 252-254°C schmilzt.
Analyse: C15H18N4O3
Ber.: C 59.15%; H 5.90%; N 18.40%
Gef.: C 58.91%; H 5.85%; N 18.35%
Beispiel 31
Man löst 1,0 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazo-liden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin 40 in 10 ml Äthanol. Die Lösung wird mit Hydrogenchlorid-Gas gesättigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,9 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin bis-Hydro-4S chlorid, welches unter Zersetzung bei 190°C schmilzt.
Analyse: C15H20N4O3CI2
Ber.: C 59.15%; H 5.90%; N 18.40%
so Gef.: C 58.91%; H 5.85%; N 18.35%.
Beispiel 32
Man rührt 3,6 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N,N-dimethylammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetra-55 hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chloridund 1,2 g Äthylendiamin in 40 ml Dimethylformamid bei 40°C und die nach Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 1,0 g 3-Äthoxy-carbonyl-6-methyl-9-(2-imidazoliden)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-60 hydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyrimidin, welches bei 252-254°C schmilzt.
Beispiel 33
Ein Gemisch von 2,0 g 3-Amino-carbonyl-2,6-dimethyl-4-65 oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin und 2,2 g Phenyl-isocyanat wird auf 80°C erhitzt und die erhaltene Lösung wird bei 50-60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlen mit 30 ml Äther behandelt, die ausge-
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schiedenen Kristalle werden in Äthanol gelöst, filtriert und man lässt das Filtrat im Kühlschrank kristallisieren und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen. Man erhält l,4g3-Aminocarbonyl-9-(phenyl-amino-
carbonyl)-2,6-dimethyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- 5 Analyse: C12H17N3O2 [l,2-a]pyrimidin, Schmelzpunkt: 187-188°C.
überführt. Die Base wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 6-Methyl-9-[(N,N-dimethylamino)-carbonyl]-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin.
Analyse: C18H20N4O3
Ber.:C 61.26%: Gef.:C 61.40%;
H H
7.28%; 7.11%;
N 17.86% N 17.69%.
Ber.: C 63.51%; Gef.: C 63.49%;
H 5.92%; H 6.00%;
N 16.46% N 16.26%.
Beispiel 34
Man löst 1,6 g Kalium-hydroxid in 20 ml Äthanol. Zur äthanolischen Lösung des Kaliumhydroxids wird eine äthanolische Lösung von 3,6 g 3-EthoxycarbonyI-9-(phenyI-ami-nocarbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden gekocht und die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Chloroform gewaschen, getrocknet. Man erhält 3,1 g Kalium 9-(Phenylamino-car-bonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin-3-carboxylat, welches bei 276-280°C unter Zersetzung schmilzt.
Analyse: C17H16N3O4K
Ber.: C 55.88%; Gef.: C 56.02%;
H 4.41%; H 4.50%;
N 11.50% N 11.42%.
10 Beispiel 38
Man setzt 3-Cyano-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin - wie angegeben im Beisiel 5 - mit Phosgen-N,N-dimethyl-immonium-chlorid um. Man erhält stark hygroscopisches 3-Cyano-6-methyl-9-[(chlor-N,N-15 dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin-chlorid.
Analyse: C13H16N4OCI2
20 Berechnet: Clionisch: 10.70%, gefunden: Clionisch: 10,52%.
Beispiel 39
Man behandelt 3-Cyano-6-methyl-9-[(chlor-N,N-25 dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid wie angegeben im Beisiel 29. Die äthanolische Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 3-Cyano-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-30 tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Ausbeute: 60%.
Beispiel 35
Man löst 3,1 g Kalium 9-(Phenylamino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-carboxylat in 250 ml Wasser unter Erhitzen. Der pH der Lösung wird bei 40-50°C mit 38 W/Y % Salzsäure-Lösung auf 1 eingestellt. Die nach dem Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet. Man erhält 2,2 g Kristalle, die aus Acetonitril kristallisiert werden. Man erhält 9-(Phenyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin mit einer Ausbeute von 25%.
Analyse: CnHnNaOi
Ber.: C 62.37%; H 5.24%; N 12.84%
Gef.: C 62.18%; H 5.18%; N 12.45%.
Beispiel 36
Man setzt 2 g 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin mit Phosgen-N,N-dimethyl-immo-nium-chlorid auf die im Beispiel 5 angebene Weise um. Man erhält so ein stark hygroscopisches 6-Methyl-9-[(chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid, welches im Vakuum getrocknet wird.
Analyse: C12H17N3OCI2
berechnet: Clionisch: 12.22%, gefunden: Clionisch: 12.10%
Analyse: C13H16N4O2
Ber.:C 59.98%; 35 Gef.:C 59.90%;
H 6.20%; H 6.11%;
N 21.51% N 21.22%.
Beispiel 40
Man löst 3,4 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimeth-40 ylamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-ajpyrimidin-Hydrochlorid in 20 ml Wasser und die Lösung wird mit einer 5 W/V % Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroform-Lösung wird auf Natrium-45 sulfat getrocknet, filtriert, eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,1 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-di-methyl-
amino-carbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-so a]pyrimidin.
Analyse: C15H21N3O4
Ber.:C 58.60%; 55 Gef.:C 58.25%;
H 6.90%; H 6.94%;
N 13.66% N 13.56%.
Beispiel 37
Man erhitzt 6-Methyl-9-[(-chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyri-midin-chlorid in Äthanol 30 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und das erhaltene 6-Methyl-9-(N,N-dimethy-lamino-carbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[l,2-a]pyrimidin-Hydrochlorid wird üblicherweise in eine Base
Beispiel 41
Man löst 3,07 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(N,N-«0 dimethylamino-carbonyI)-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Äthanol. Zur erhaltenen Lösung gibt man eine 20 W/V % Lösung von Ammonial zu und das Reaktionsgemisch wird 3 Tage in einem geschlossenen Gefäss stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle es werden filtriert, mit Äthanol gewaschen. Man erhält 1,18 g 3-Aminocarbonyl-6-methyl-9-(N,N-dimethylamino-car-bonyl)-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-alpyrimidin, Schmelzpunkt: 220°C.
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Analyse: C13H18N4O
Ber.:C 56.09%; H 6.53%; N 20.12%
Gef.:C 55.89%; H 6.52%; N 20.33%.
Beispiel 42
Man behandelt 3,6-Diäthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridin[l,2-a]pyrimidin nach Beispiel 41 mit Ammonial in Äthanol. Man erhält 1,51 g3-Aminocar-bonyI-9-ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, welches bei 251°C schmilzt.
Analyse: C13H17N3O4
Ber.:C 57.12%; H 6.28%; N 15.30%
Gef.:C 56.98%; H 6.12%; N 15.50%.
Beispiel 43
Man löst 0,416 g 3-Äthoxycarbonyl-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hydro-pyrrolo[l ,2-a]pyrimidin in 4 ml Benzol und zur Lösung gibt man 0,24 g Phenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält 0,50 g (76.5%) 3-Äthoxycarbonyl-8-( N-phenyl-amino-carbonyl)-4-oxo-1,4,6,7-tetrahydropyr-roIo[l,2-a]pyrimidin, welches bei 240-241°C schmilzt.
Analyse: C17H17N3O4
Ber.:C 62.38%; H 5.23%; N 12.84%
Gef.:C 62.51%; H 5.15%; N 12.90%.
Beispiel 44
Man tropft zur Lösung von 0,8 g 3-Cyano-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin und 0,6 ml Kohlendisulfid in 10 ml Äthanol eine Lösung von 0,6 g Kaliumhydroxid in 10 ml Äthanol. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein Dikalium-Salz von 3-Cyano-9-[(bis-tiolat)-methylen]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin.
Beispiel 45
Ein Dikalium-Salz des Cyano-9-[(bis-thiolat)-methylen]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin - hergestellt wie im Beispiel 44 - wird in 20 ml Äthanol gelöst und man gibt 1,25 g Dimethylsulfat zur Lösung und man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40°C. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen. Man erhält 0,46 g (36,5%) 3-Cyano-9-(methylthio-thiocarbonyl)-4-oxo-l,4,6,7-tetrahydro-pyrrolo[l,2-a]pyrimidin, welches bei 202-203°C schmilzt.
Analyse: C10H9N3OS2
Ber.:C 47.79%; H 3.61%; N 16.72%
Gef.:C 48.01%; H 3.52%; N 16.81%.
Beispiel 46
0,66 g einer 80%igen öligen Natriumhydridsuspension werden zu 50 ml Benzol zugefügt, dann wird eine Lösung von 4,72 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin in 15 ml Benzol tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Lösung von 2,96 g Methylthioisocyanat in 10 ml Benzol in 10 Minuten bei einer Temperatur von 25-35°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann nach Zugabe von 80 ml Äther scheidet sich das Natriumsalz des 3-Äthoxycar-
bonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidins in öliger Form aus. Man dekantiert das Lösungsmittel, reibt den Rückstand mit Äther durch und trocknet im Vakuumexsik-kator. Auf diese Weise erhält man das 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in Form des Natriumsalzes.
Beispiel 47
Dem nach Beispiel 46 hergestellten Natriumsalz des
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-
4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidins werden 15 ml Aceton, dann 130 ml Wasser zugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird zwischen 3-4 mittels Essigsäure eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, es werden 3,2 g (52%) 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten, Schmp.: 199-200°C.
Analyse: C14H19N3O3S
Ber.:C 54.35%; H 6.19%; N 13.58%
Gef.:C 54.54%; H 6.18%; N 13.72%.
Beispiel 48
0,66 g einer 80%igen öligen Natriumhydridsuspension werden zu 50 ml Benzol zugefügt, dann wird eine Lösung von 4,72 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidm in 15 ml Benzol tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Lösung von 5,4 g Phenylthioisocyanat in 10 ml Benzol während 10 Minuten, bei einer Temperatur von 25-35°C zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, nach Zugabe von 80 ml Äther scheidet sich das gebildete Natriumsalz des
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phenylamino-thiocarbonyl)-
4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidins in öliger Form aus. Man dekantiert das Lösungsmittel, reibt den Rückstand mit Äther durch und trocknet im Vakuumexsik-kator. Auf diese Weise erhält man das Natriumsalz des
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phenylamino-thiocarbonyl)-
4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-alpyrimidins. Ausbeute: 6,1 g (76%).
Beispiel 49
Dem nach Beispiel 48 hergestellten Natriumsalz des
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phenylamino-thiocarbonyl)-
4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidins werden 15 ml Aceton, und 130 ml Wasser zugefügt und der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mittels Essigsäure zwischen 3-4 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 3,2 g (52%) des 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phenylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidins erhalten. Schmelzpunkt: 173-175°C.
Analyse: C19H21N3O3S
Ber.:C 61.44%; H 5.70%; N 11.31%
Gef.:C 61.75%; H 5.57%; N 11.40%.
Beispiel 50
1,8 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid (hergestellt nach Beispiel 5) werden in 20 ml Äther suspendiert. Zur Suspension wird s
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unter intensivem Rühren 0,55 g Triäthylamin getropft. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert. Man erhält 1,33 g (82%) 9-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9[(chIor-N,N-dimethyl-amino)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Schm.: 74-77°C.
Analyse: C15H20N3O3CI
Ber.:C 55.30%; H 6.19%; N 12.90%
Gef.:C 55.25%; H 6.10%; N 12.98%.
Beispiel 51
2,15 g 3-Cyano-6-methyl-[(9-chlor-N,N-dimethyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid (hergestellt nach Beispiel 38) werden in 20 ml Dioxan suspendiert. Zur Suspension tropft man unter intensivem Rühren 1,01 g Triäthylamin. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert. Aus der Dioxan-Lösung filtriert man die nach der Kühlung ausgeschiedenen Kristalle. Man erhält 1,41 g (79%) 3-Cyano-6-methyl-[(chlor-N,N-dimethylamino)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[I,2-a]pyrimidin, welches bei 128-130°C schmilzt.
Analyse: C13H15N4OCI
Ber.:C 56.02%; H 5.42%; N 20.10%
Gef.:C 55,85%; H 5.51%; N 20.14%.
Beispiel 52
3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-[(chlor-N-methyl-N-phenyl-ammonio)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-chlorid (hergestellt nach Beispiel 11) werden in 20 ml Äther suspendiert. Man tropft unter intensivem Rühren 0,55 g Diäthylamin zum Reaktionsgemisch. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert. Die aus der Äther-Lösung nach Kühlen ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Man erhält 0,89 g (42%) 3-Äthoxy-carbonyl-6-methyl[(chlor-N-methyl-N-phenyl-amino)-meth-ylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Schmp.: 56-62°C.
Analyse: C20H22N3O3CI
Ber.:C 61.93%; H 5.71%; N 10.83%
Gef.:C 62.02%; H 5.80%; N 10.75%.
Beispiele 53-55 Man arbeitet wie in Beispielen 8-13 beschrieben und das nach dem Eindampfen des Dichlormethan-Gemisches erhaltene Öl wird in Wasser gelöst und mit Natrium-carbonat neutralisiert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und aus Äthanol kristallisiert.
Beispiel 53
Als Amin wird Methylamin verwendet und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-9-[(N,N-diäthyl-N1-methyl-diamino)-methylen]-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin (Ausbeute 76%), Schmp.: 248°C.
Analyse: C16H24N4O3
Ber.:C 59.98%; H 7.55%; N 17.48%
Gef.:C 59.99%; H 7.68%; N 17.37%.
Beispiel 54
Als Amin wird Äthylamin verwendet und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-9-[(N,N-dimethyl-N'-äthyl-diamino)-methylen]-6-methyI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Ausbeute: 81%, Schmp.: 249°C.
Analyse: CnHieRiCb
Ber.:C 61.05%; H 7.83%; N 16.75%
Gef.:C 60.98%; H 7.83%; N 16.74%.
Beispiel 55
Als Amin wird Isopropylamin verwendet und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-9-(N,N-dimethyl-N'-isopropyl-diamino-methyl)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin, Schmp.: 244-247°C.
Analyse: C18H28N4O3
Ber.:C 62.04%; H 8.10%; N 16.08%;
Gef.:C 62.15%; H 8.00%; N 16.14%.
Beispiel 56
Man geht wie in Beispielen 24 bis 28 vor, aber als Isocyanat wird 4-Methoxy-phenylisocyanat verwendet. Man erhält 3-Äthoxycarbonyl-9-[N-(4-methoxyphenyl)-amino-car-bonyl]-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-ajpyrimidin, Ausbeute: 52%, Schmp.: 183-184°C.
Analyse: C20H23N3O5
Ber.:C 62.33%; H 6.02%; N 10.90%
Gef.:C 62.45%; H 6.00%; N 10.85%.
Beispiel 57
Man geht wie in Beispielen 24 bis 28 vor, aber als Ausgangsstoffe werden 3-Methoxycarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und Phenylisocyanat verwendet und man erhält 3-Methoxycarbonyl-9-(phenylamino-carbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyri-midin, Ausbeute: 71%, Schmp.: 173-175°C.
Analyse: C17H17N3O4
Ber.:C 62.38%; H 5.24%; H 12.84%
Gef.:C 62.47%; H 5.21%; H 12.79%.
Beispiel 58
Man geht wie in Beispielen 24 bis 28 vor, aber als Ausgangsstoffe verwendet man 3-Methoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und Phenylisocyanat, man erhält 3-Methoxycarbonyl-9-(phenyl-amino-carbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Ausbeute: 74%, Schmp.: 199-200°C.
Analyse: C18H19N3O4
Ber.:C 63.33%; H 5.61%; N 12.31%
Gef.:C 63.21%; H 5.70%; N 12.32%.
Beispiel 59
Man geht wie in Beispielen 24 bis 28 vor, aber als Ausgangsstoffe werden 3-Äthoxycarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und Phenylisocyanat verwendet und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-9-(phe-nylamino-carbonyl)-7-methyI-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-
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pyrido[l,2-a]pyrimidin. Ausbeute: 55%, Schmp.: 216-217°C.
Analyse: C19H21N3O4
Ber.:C 64.21%; H 5.95%; N 11.83%
Gef.:C 64.34%; H 5.88%; N 11.90%.
Beispiel 60
Man geht wie in Beispielen 34 bis 35 vor, aber man verwendet als Ausgangsstoff 3-Äthoxycarbonyl-9-[N-(4-meth-oxy-phen-
yl)-aminocarbonyl]-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Ausbeute:44%, Schmp.: 201-202°C.
Analyse: C18H19N3O5
Ber.:C 60.50%; H 5.36%; N 11.67%
Gef.:C 60.38%; H 5.19%; N 11.85%
Beispiel 61
10 mMol 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(methylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-l ,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]-pyrimidin, 10 mMol Natriumacetat und 3 ml Methyl-iodid werden in Äthanol 30 Minuten gekocht und bei vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser und 60 ml Diäthyläther gegeben. Nach 20 Minuten Rühren wird die Äther-Phase getrennt und nach Trocknen und Filtrieren über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Gemisch bis zur Opalisierung eingeengt und bei — 20°C kristallisiert.
Die filtrierten Kristalle werden aus Äther umkristallisiert. Man erhält 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(methylthio-methyl- amino)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Ausbeute 65%. Schmp.: 158-170°C.
Analyse: C15H20N3O3S
Ber.:C 55,53%; H 6,21%; N 12,95%
Gef.:C 56,01%; H 6,06%; N 12,78%
Beispiel 62
Man geht vor wie im Beispiel 61 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(äthylamino-thiocarbony l)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin verwendet und man erhält 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(methylthio-äthylamino)]-methylen-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l ,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 53%; Schmp.: 119-121 °C.
Analyse: C16H22N3O3S
Ber.:C 57,12%; H 6,89%; N 12,49%
Gef.:C 57,40%; H 7,01%; N 12,42%
Beispiel 63
Man geht vor wie im Beispiel 61 beschrieben, aber als Ausgangsstoff wird 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phenyl-amino-thiocarbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridofl ,2-a]pyrimidin verwendet. Man erhält 3-Äthoxycar-bonyl-6-methyl-9-[(methylthio-phenylamino)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin in einer Ausbeute von 56%. Schmp.: 110-112°C.
Analyse: C20H22N3O3S
Ber.:C 62,46%; H 5,77%; N 10,93% Gef.:C 62,64%; H 5,81%;' N 11,01%.
Beispiel 64
3,2 g 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-[(methylthio-methyl-amino)-methylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-10 a]pyrimidin werden in 150 ml 5 W/V. % Salzsäure 30 Minuten gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und in Vakuumpistole über Phosphorpentoxyd auf dem Kochpunkt des Toluols getrocknet.
Man erhält 2,3 g (73%) 3-Äthoxycarbonyl-9-(methylthio-15 carbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, Schmp.: 170-172°C.
Analyse: C14H18N2O4S
20 Ber.:C 54,17%; H 5,84%; N 9,01%
Gef.:C 53,95%; H 5,90%; N 8,94%.
Beispiel 65
Man geht vor wie im Beispiel 34 und 35 beschrieben, aber 25 als Ausgangsstoff wird 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(phe-nylamino-thiocarbonyl)-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin verwendet und man erhält 9-(phenyl-amino-thiocarbonyl)-3-carboxyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, in einer Ausbeute von 30 58%. Schmp.: 119-121°C (Zersetzung).
Analyse: C17H17N3O3S
Beispiel 66
Man geht vor wie im Beispiel 46 und 47 beschrieben, aber als Isocyanat wird Äthylisothiocyanat verwendet und man 4o erhält 3-Äthoxycarbonyl-6-methyl-9-(äthylamino-thiocar-bonyl)-4-oxo-l,6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]-pyri-midin in einer Ausbeute von 32%, das aus Äthylacetat umkristallisiert wird und bei 179-181 °C schmilzt.
Ber.:C 55,71%; H 6,54%; N 12,99%; S 9,91%
Gef.:C 55,60%; H 6,42%; N 13,07%; S 9,95%.
50 Die therapeutische Wirksamkeit zweier erfindungsge-mässen Verbindungen wurde mit dem zur Bestimmung der Antiallergiewirkung dienenden «PCA-test/ovary» [j. immun. 81, S. 355, (1958)] nachgewiesen. Die Ergebnisse sind die folgenden:
55
i.v. ED50 (p.Mol/kg)
9-(Phenyl-amino-thiocarbonyl)-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-3-60 carbonsäure 9,1
9-(Phenyl-amino-carbonyl)-3-carboxy-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyri-midin 0,558-
Ber.:C 59,45%; H 4,99%; N 12,23% 35 Gef.:C 59,03%; H 5,03%; N 12,31%.
45 Analyse: C15H21N3O3S
B
Claims (24)
- 641 4562PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I0und Salze derselben, worinR für Wasserstoff oder Ci-4 Alkyl steht,R1 für Wasserstoff oder Ci-4 Alkyl steht, oderR und R1 gemeinsam eine Gruppe der Formel -CH=CH)2-bilden, die an zwei benachbarte Ring-Kohlenstoffatome gebunden ist, die gestrichelte Linie gegebenenfalls für eine weitere C-C-Bindung steht,R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Carboxy, oder dessen Alkalimetall-Salz, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Carbamoyl, Cyano, -CO-NH-CO-NH-SO2-C6H4-CH3 oder -(Cm)s-COOR14 bedeutet, worin s = 1-3 und R14 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und n = 0 oder 1, bedeutet,a) wenn R13 Wasserstoff bedeutet und R12 und R11 und R9 und R10, je gemeinsam einen Bindestrich bilden, so steht Y für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom, und in diesem Falle bedeuten R7 und R8 ein einsames Elektronenpaar oderY steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,R7 bedeutet Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen,Rs bedeutet ein einsames Elektronenpaar oder C1-4 Alkyl und in dem letzten Fall bildet ein Anion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom,der Rest X (R4, R5, R6) bedeutet Halogen oderX steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtesSauerstoff- oder Schwefelatom,R4 bedeutet Wasserstoff oder C1-4 Alkyl,R5 und R6 bedeuten ein einsames Elektronenpaar oderX steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtesStickstoffatom,R4 bedeutet Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder ein gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl und R6 steht für ein einsames Elektronenpaar oder b) falls R'2 und R13 einen Bindestrich bilden und R11 für Wasserstoff steht und R9 und R10 gemeinsam einen Bindestrich bilden, dann ist die Definition von R4, R5, R6, R7, R8, X und Y wie im Punkt a) angegeben, und c) falls R10 und R11 und R12 und R13 gemeinsam je einen Bindestrich bilden, dann bedeutet Y ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom, und fallsR7, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, dann bildet ein positives Kation ein Salz mit dem so gebildeten Anion, oderR8 und R9 bedeuten ein einsames Elektronenpaar, R7 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oderY bedeutet ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom,R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,' gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen,R8 steht für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen undR9 bedeutet ein einsames Elektronenpaar,der Rest X (R5, R6, R7) steht für Halogen, oderX steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtesSauerstoff- oder Schwefelatom, und fallsR4, R5 und R6 ein einsames Elektronenpaar bedeutet, bildet ein positives Kation mit dem so gebildeten Anion ein Salz,oderR4 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,R5 und R6 stehen für ein einsames Elektronenpaar oder X steht für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom, undR4 steht für Chloracetyl, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, R5 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen undR6 steht für ein einsames Elektronenpaar,und wenn Y und X je für ein seines äusseren Elektronenpaares beraubtes Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen, und R5, R6, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten oderY und X je für ein seines äusseren Eiektronenpaares beraubtes Stickstoffatom stehen und R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten und R5 und R8 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, dann bilden R4 und R7 gemeinsam ein gegebenenfalls substituiertes -(CH2)s-, worin s = 1,2,3 oder 4 ist.
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin n = 1 ist.
- 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R1 für Wasserstoff stehen.
- 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch " 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für Wasserstoff und R1 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, steht.
- 5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Car-boxyl, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Carbamoyl steht.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia, Ib und Ic:©/*"AeJL i!i Ia'"VAA,* 0 *51015202530354045505560653641456er worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im AnspruchI angegeben sind, RIS Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, R16 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R17 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Chloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, Hlg ein Halogen, A ein Anion, M ein Alkalimetall-Ion und V Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und von Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelIIai) mit einem Dihalogen-methylen-ammonium-halogenid der allgemeinen Formel IIIR'5 HlgN=ccT a HIR16"""' Hlg umsetzt, und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia erhält, oder a:) mit einem Kohlendisulfid der Formel IVCSi IVin Gegenwart von Alkalimetall-Ionen umsetzt und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib erhält, oder a;) mit enem Isocyanat oder Isothiocyanat der allgemeinen Formel VR17 - N = C = V Vumsetzt, und dadurch eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic erhält, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic in ein Salz überführt oder aus ihrem Salz freisetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante ai) die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchführt.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-7, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante ai) die Umsetzung bei 0-180°C durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante du) die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetall-Kations in einem niedrigen Alkohol durchführt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a2) die Umsetzung bei 0-120°C durchführt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Verfahrensvariante a3) die Umsetzung in Gegenwart einer Lewis-Säure oder Base bei 0-250°C durchführt.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic, worin n = O und R-R3 und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet - worin n = O, R, R1, R2, R3 und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic, worin n = 1, und R, R'-R3 und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, dadurch gekennzeichnet,dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, worin n = 1, und R, R1, R2, R3 und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic, worin R und R1 Wasserstoff bedeuten, und R2 und R3 und n im Anspruch 1 angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R und R1 Wasserstoff bedeutet und R2, R3 und n im Anspruch 1 angegeben sind.
- 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib oder Ic, worin R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 wie im Anspruch 1 angegeben sind, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe solche Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, in welchen R Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R! Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 und R3 wie im Anspruch 1 angegeben sind.
- 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und R10 und R" und R12 gemeinsam einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff, X und Y für ein Schwefelatom stehen, Rs, R6, R7, Rs ein einsames Elektronenpaar darstellen und R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind - und R'° und R11 und R'2 und R13 gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, und R4, R5, R6, R7, R8, R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten,51015202530354045505560656414564und ein Alkali-Kation mit dem sich bildenden Dianion ein Salz bildet - entsprechend alkyliert.
- 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind und R10 und R11 und R12 und R13 gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeuten, und R5, R6, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar bilden und R4 und R7 zusammen eine -(CH2)S-Gruppe bilden, worin s = 1,2,3 oder 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R10 und Ru und R12und R13 gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein Schwefelatom bedeutet und R4, R5, R6, R7, R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar darstellen und ein Alkalimetall-Kation mit dem sich bildenden Dianion ein Salz bildet, mit einem Alkylen-dihalogenid der Formel Hlg(CH2)sHlg, worin Hlg ein Halogen bedeutet und s oben angegeben ist, umsetzt.
- 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X-, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R10 und R" und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, Y Schwefel bedeutet, und R8 und R9 ein einsames Elektronenpaar darstellen, und R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R5 und R10 und Ru und R12 einen Bindestrich bilden und R13 für Wasserstoff steht und Y ein Schwefelatom bedeutet, R7 und Rs ein einsames Elektronenpaar darstellen -mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel umsetzt.
- 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R10 und R11 und R12 und R13 zusammen einen Bindestrich bilden, X und Y ein ihres Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeuten, R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar darstellen, einer der Reste R5 und R8 Wasserstoff und der andere Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R4 und R7 gemeinsam eine -(CH2)S-Gruppe bilden und s = 1,2,3 oder 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R\ R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und R10 und Rn und R12 zusammen einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X und Y ein Schwefelatom darstellen, R5, R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar bilden, R4 Alkyl mit 1 -4 Kohlenstoffatomen bedeutet - mit einem Diatnin der Formel H2N-(CH2)s-NH2, worin s oben angegeben ist, umsetzt.
- 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R13 Wasserstoff bedeutet, R9 und R10 und Rn und R12 gemeinsam einen Bindestrich bilden, X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom darstellen, R5, R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7-12 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und R'° und R!l und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoffbedeutet, X (R4, R5, R6) Halogen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem entsprechenden Alkanol oder Aralkanol umsetzt.
- 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, und R'3 Wasserstoffbedeutet, R9 und R10 und R11 und R12 zusamrpen einen Bindestrich bilden, und X für ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom steht, Y für ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Sauerstoffatom steht und R6, R7, R8 ein einsames Elektronenpaar darstellen, R4 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet und R5 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekenn- . zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen FormelI - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und R10 und R11 und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X (R4, R5, R6) Halogen bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet - mit einem wasserenthaltenden Alkohol umsetzt.
- 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, und R9 und R10 und Ru und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet und X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeuten und R4 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl steht und R5 Wasserstoff, oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R6 ein einsames Elektronenpaar bedeutet, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, Rs Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet, oder die entsprechende freie Base, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R9, R10 und R11 und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet,X (R4, R5, R6) Halogenatom bedeutet, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellt, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halo-genid-Ion ein Salz mit dem positiven Stickstoffatom bildet -mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls die Base freisetzt.
- 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, R1, R2, R3, n und die gestrichelte Linie im Anspruch 1 angegeben sind, R10 und R11 und R12 und R13 einen Bindestrich bilden, X und Y ein ihres einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom darstellen, R6 und R9 ein einsames Elektronenpaar bedeuten, R5 und R8 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatom bedeuten und R4 und R7 gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe bilden,worin m = 2,3 oder 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I - worin R, R', R2, R3, n und die gestrichelte Linie wie im Anspruch 1 angegeben sind, R9 und R10 und R" und R12 einen Bindestrich bilden, R13 Wasserstoff bedeutet, X (R4, R5, R6) Halogen darstellt, Y ein seines einsamen Elektronenpaares beraubtes Stickstoffatom bedeutet, R7 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen bedeutet, R8 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und ein Halogenid-Ion mit dem positiven Stickstoffatom ein Salz bildet - mit einem Diamin der Formel H2N-s1015202530354045505560655641 456(CH2)m-NH2, worin m oben angegeben ist, umsetzt.
- 24. Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten wie im Anspruch 1 angegeben sind, oder an einem Salz derselben vermischt mit inerten, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen.
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