DE1620450A1 - Substituierte Benzimidazole - Google Patents

Description

SCHERINGAG BERLIN N 65, den J.

Mfillentr. 17O-17J . Ftrenil: 4600U PATENTABTEIXUNG HMUMuAWiHr.

Dr.WK/Na/P. Λ&56 " - ' _Λ'-

Substituierte Benzimidazole

Aus der deutschen PatentschriftNo. Ö9Q.644 ist bekannt, daß kondensierte Imidazolderivate, die in 1-Steilung einen substituierten oder nichtsubstituierten Araikyl-, Aryl-: oder, heterocyclischen Rest bzw. heterocyclisch substituierten Alkylrest und in 2-Stellung ein oder mehrere basische N-Ätome, sei es primärer, sekundärer oder tertiärer Natur, entharten, die durch eine gerade, verzweigte, nicht, ein- oder mehrfach durch Heteroatome unterbrochene Kohlenstoffkette oder durch Reste hydr©aromatischer oder heterocyclischer Natur mit dem Imidazolkern verknüpft sind, pharmakologische Wirkungen zeigen, die die Verbindungen, als Anti« allergica nützlich erscheinen lassen, Aus der großen Gruppe der Verbindungen-sind jedoch bislang nur solche einschlägig bekannt geworden, die an C-2 entweder den Pyrrolidylmethylrest, einen Alkylaminomethyl'· oder einen (A:lkylamino)alkylaminoinethylrest tragen.

Es wurde nun gefunden, daß aus der Reihe der Benzimidazole Substanzen der allgemeinen Formel

I •■^c ■■■■ < ■ ' :-^: '~

worin

A und B eine gerade öder verzweigte niedere Alkylengruppe,

- ² - p. 856 /3/6/1965

C einen unsubstituierten oder durch eine Trifluormethyl-, ' Alkoxy-, niedere Alkyl-", Hydroxy-, Acyloxy - oder Nitrogruppe ' bzw. durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierter Pyridinrest oder ein durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom disubstituierter bzw. durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. Brom oder Jod monosubstituierter Benzolrest Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxy- oder

Nitrogruppe,
R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy-

alkyl-, Alkenyl- oder Heterooyoloalkyigruppei Rp eine Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Hetero·-

cyeloalkylgruppe ist oder

R₁ und R₂ zusammen mit dem N-Atom einen 6-Ring ergeben, der ein weiteres Heteroatom enthalten und auch substituiert sein kann, '

die Wirkung von biogenen Aminen im weitesten Sinn, wie z.B.Histamin, Serotonin und Acetylcholin, zu beeinflussen vermögen. Die Verbindungen weisen daher neben antiallergischen und antientzündlichen Eigenschaften z.B. Wirkungen auf das zentrale und vegetative Nervensystem auf, sie haben psycftpharmakologische Eigenschaften und 3 wirken bei Migräne. Sie verhindern Krämpfe der glätten und quer- » gestreiften Muskulatur usw.. Sie sind ganz allgemein potentielle * Arzneimittel für alle jene Fälle, in-denen die biogenen Amine eine k Rolle spielen. In ihrer Wirkung ragen diejenigen Verbindungen be-

> sonders heraus, in denen R, und R_p gemeinsam mit dem N-Atom einen

Morpholino- oder substituierten Piperazino-Rest bilden.

Die folgende Tabelle 1 gibt eine Übersicht über Verbindungen, «bei denen die entzündungshemmende Wirkung besonders ausgeprägt ist.

BAD ORIGINAL

■■■■■-■■- ■...-.- 3 -..; P.- 856 -'ν, 3/6/1965

I3ur Prüfung-der nc.ion Verbindungen auf ihre entzündungshemmende

V,'irkoa^kei't: wird bei halten-durch perorale Eingabe die Hemmung des -''SOlIn-CdCmS 'cos-irr.rrt.". Als "fergieichsbasls dient der therapeu-, fische Index, gebildet aus der LD^₀ und derED^q. Als Standardmnd Vergleichssubstanz dient das wegen seiner entzündungshemmenden Eigenschaften bekannte ;

3,5-Dioxo-l,2-dipr.enyl-'T~n-butyl-pyrazolidin (Handelspräparat

A B S L L

Therapeutrisc her Index li-itazolidin ' 4

l>(l_t_Chiorbenzyl)-2-/"di-(2-hydrQxyäthyl)- .-"'■

anuno-7 rnethylbenzimidazol . H_nSO_: 4

1-(4-Chlorbenzyl)-2-/~N-di-(2-hydroxypro~ pyl)-a.T.ino-7 methylbenzirnidazölhydrochlorid 4

l-(4-Brorr!benzyl}-2-/"l-rnethyl-4-piperazinyl·-7- . n'.euhylbenzirr.idazol " ■ " '" ■ ^

l-(4-Chlorphenyi)-2-/~l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 iTiethylbenzimidazol· ■ 4

l-(4-Chlorbenzyl)-2-/~N-(2-hydroxyäthyl)- -.■■■·.-amino-7 methylbenzimidazOl ■ 4

l-(4-Chl·orbenzyl)-2-^~l-Inethyl-4— piper aziny 1^7-methyl-5-chlorbenzimidazol . ^ ^ .4

■1-/2-(4-Chlorphenyl)-äthyjZ -2-/"l-(2-hydroxy-

cd äthyl)-4—piperazInyl-7 methylbenzimidazol · 4

->j l-3enzyl-2-/"2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylamino-7-

<** methylbenzimidazolhydrochlorid ..-. 4-

BAD ORiSJNAL

T. 8*6 / 3/6/lQfe

TABELLE Therapeutischer Index

l-(4-Chlorbenzyl)-2-,/'"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methyl-5-methoxybenzimidazol -10 l-(4-Chlorbenzyl)-2-/~l-methyl-4-piperazinyl₌7 methyl-5-rnethoxy-benzimidazoldichlorhydrat 4 l-(2-Hydroxybenzyl)-2-,/~l-(2-hydroxyäthyl)-

4-plperazinyl-7 methylbenzimidazol 10

l-(2-Methoxybenzyl)-2-/~l-(2-hydroxyäthyl)-A-pIporazinyl^ methylbenzimidazol . 4 1-(2-Acetoxybenzyl)-2-/"l-(2-acetoxyäthyl)-

4-piperazinyl^7 methylbenzlmidazol 4

l-(2-Acetoxybenzyl)-2-/"'l-methyl-4-pipera-

zinyl-7 methylbenzimidazol 4 '

l-(2-Hydroxy-2J,5-diehlorbenzyl)-2-v/'l-(2-hydroxyäthyX}-4-plperazinyl_::7 methylbenzimidazol 5

V/le aus der Tabelle ersichtlich ist,besitzt der größte Teil der genannten Verbindungen die^ gleiche entzündungshemmende Wirkung wie Butazolidin. Einige Verbindungen übertreffen diese 'Wirkung noch bei weitem. ·

Zahlreiche der genannten Benzimidazol-Derivate haben analgetische ' Wirkung. Die schmerzlindernde Wirkung der Verbindungen ist im ^ Kupferplatten-Test an der Maus mit dem bekannten Analgetikum 1-ο Phenyl-2,^dimethyl^-dimethylamino-J-pyrazolon (Handelspräpa-

2^ rat PYRAMIDON^⁷') in Bezug auf Toxizität und Wirksamkeit verglichen J₀ worden. ""''.· .' ·

In der Tabelle 2 ist die relative Wirksamkeit im Vergleich zu Pyramidon =» 1 aufgeführt. Dabei wiesen einige Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz eine deutlich überlegene Wirkung

BAD ORIGINAL

P. 856 ν« 3/6/1965

TABELLE II

relative Wirksamkeit Pyramidon ■>"' : ■ si

l-(4-Chlorbenzyl)-2-^"2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl-amino-7 me- 3*5

thylbenzimidazol

1-(4-Chlorphenyl)-2-/"l-methyl-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol

l-(4-ChlGrbenzyl)-2-^"N-methyl-N-(2-hydroxyathyl)-amino-7 methyl-

benzimidazol " 2 :

1-(4-Chlörbenzyl)-2-^"N-morpholino-.n-propyl-amino^7 methylbenzimidazol

propyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-7

niethylbemiimtidazolhydrochlorid

1-(2-Chlorbenzyl-2-^"N-äthyl-N-(2-hydroxy-ätliyl)-arnino^7 methylbenzimidazol

Eine weitere Gruppe von fönzimidazol-Derivaten zeigt eine antiallergiäche Wirkung, die der z.B. des 1-p-Ghlorbenzyl-2-pyrrolidylinethyl-benzimidazols (ALEERGURi^) und 1,2-

Diphenyl-3,5-diketo-4-butyl-pyrazolidins

zum Teil erheblich ilberiegen sind, « λ « λ « _A L - 6 -

^B - .. 009808/1^95 BADORlGlNAt

?. 856 V^ 36 /1965

Bei allergischen Phänomenen kommt es.zur Zerstörung von Gewebsmastezellen und damit zur Freisetzung von Histamin, Serotonin; Pias.r.akininen und Fermenten mit proteolytischer, esteroly'tischer .

und fibrinolytischer Aktivität.

Dieses Geschehen läßt sich experimentell durch intracutane Injek- · tion von Compound 48/80, einem Kondensationsprodukt aus p-Methoxyphenyläthyl-N-methylamin mit Formaldehyd, nachahmen» In diesem sog. Evans-Blue-Spreading-Test kann die Beeinflußung freigesetzter Stoffe abgelesen werden. ·

Die Tabelle III gibt die Werte wieder, die mit Hilfe des Evains-Blue-Testes erhalten wurden. ·

TABELLE -III

l-(4-Chlorbenzyl)-2-/"l-(2- ·

methoxyäthyl)-4-piperazinyl-7~ '

■ mothylbenzimidazolhydrochlorid 135 595 ' 25

'l-(4-Pyridylmethyl)-2-^"l*(2-

hyaroxyäthyl')-4-piperazinyl-7·-

"! mcthylbonziraidazol 156 750 25 ·

§ l-(2-Acetoxybenzyi;-2-^r-(2-

© acctoxya*thyl)-4-piperazinyl-7~

^ r.cthylbcn^i.T/idazol \ I95 625 20

* I-(2-Pyridylnicthyl)-.2-^r-(2-

hydroxyüfchyl5-4_rpiperazinyl~7—

mcuhyIbcnsimidazol 255 425 * . 10

l-(4-Chlorbcnzyl}-2-^"l-{2- * '%₇ χ/

20 - 7 - ^

T a b e 1 le: III

p. 856 7 3/6/1965 1620450

i.v.

hydroxyäthyl)-4-piperazinyl7-raethylbenzimidazol

385

^ED

50

1-(3-Chlorbenzyl)-2-/"I-(2-hydroxyäthyl)-4-pIperazinyl·7·' methylbenzimldazol 149

20

l-(4-Chlorbenzyl)-2-/~4-piperazinyl7 me thylbenz irnidazol IO3

540

I5

l-(4-Chlorbenzyl)-2-^~\-benzyi-4-piperazinyl7 methylbejizimidazol -

2000

20

0 0 9 8 0 8 / 1 7 9 sad öriqinal

- ö - p. 856 ν, V6/1965

T AB EL LE III

i.V» fl.ö.

l-ify-Brombenzyl^-^l^-rtiethyl^

4-piperazinyl7-methylbenz-

imidazol 109 530 20

1 - (fc-Brombenzy 1/-2 -^I - (2-hyd r oxy «
äthyl) -^-

imidazo!	110	595	20
1—^T-(W -Methöxyäthöxy)-benzyl7- 2*^"1-(2-hydroxyäthyl)-4*pipera- zinyl7-^ethylbenziniidazol	lös	750	■# ψ 20
	140	625	25 ·
3utazolidinvn>	160	270	320

Die Herstellung der neuen Senzimidazolderivate erfolgt in an sieh bekannter Weise, indem man

a) substituierte ö-Phenylendlamine der allgemeinen Formel

(II),

worin A, C und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit aliphatischen Ij-Halogert-bzw. ω-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel

HOOC - B - Z . ζΐΙΙ>',

worin Z ein· Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet _t oder ihren reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säiireieriv«ten

00980S/179S · - f *

-. :\'9' ..'■■ P. 856 ν. 3/6/1965 -

^ _ν -16-2046Ό-

r.G kondensiert; uf.d. anschlieSend die 2-(Hälosenalkyl) 1-aryl-bzw. -aralkylbenzi.T.iciszole mit Aminen der allgenveinen Formel . - ν -..,--;. . ··■ ' ' "_ ^/ -.-- - - - :

w- Civ)

■■■■■" . - ^: . .'V. - - ...■■■ ■ ■·■■

umsetzt, worin R^ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben,. bzwVanschließend die 2-(Hydroxyalkyl)-l-aryl- bzw. - arälkylbenzimidazole vorzugsweisernit Thionylchlorid in die 2*(Kalogenalkyiy-l-arylb2Wf - arälkylbenzimidazole überführt und diese ' mit den Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt, oder daß man

b) substituierte ο-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit vorzugsweise den Salzen von Iminoäthem der allgemeinen

"Formel ' IvH;- : - . ■

■II-

RO - C -B ^Z (V),

worin B und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und R eine. Alkylgruppe" darstellt, ringschlieiJend kondensiert, worauf die 2'-(HaIogenalkyl)-l-aryl-b2w.-aralkylbenzimidazole" mit Aminen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden, oder-.daß man

c) substituierte ö-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II

mit vorzugsweise den Salzen von Iminoäthern der allgemeinen Formel \ V kondensiert, die am Stickstoff disubstitüierten Phenylendiamine mit Aminen der allgemeinen Formel IV umsetzt und anschließend den Ringschluß zum Benzimidazolderivat vornimmt, oder daß man ·

d) substituierte o-Phenylendiämlne der allgemeinen Formel II mit basisch substituierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel

-B- ir^ tvx),

■ - ⁱ⁰ " P. 856 ν. 3/6/1965

worin E, R, und Hp die ober, angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivate ringschlie^end kondensiert, oder da3 man

e) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit vorzugsweise den Salzen basisch substituierter Iminoäther der allgemeinen Formel

NH ^^Rl RO-C -B- N^^ (VII),

v/orln R₁ und R₂ sowie B die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend kondensiert, oder daß man

f) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit einem" Aldehyd der allgemeinen Formel' . -■·,

OHC ^v- 3 - Q ,

in der B dasselbe v/ie oben und Q eine Hydroxylgruppe, ein Kalo genatom oder die Gruppe KR-R^ bedeutet, worin R, und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Oxydationsmittels kondensiert und anschließend, falls Q für ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe steht, gemäß a) weiter verfährt, oder daß man

g) substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel

JO-B-N^ (VIIIh

worin.A, B, C, Y, R,, R₂ die oben angegebene'Bedeutung h*ben, — .—Γ ■-■. 009808/1795 ^"

■ ■:-"■* g. 856 ν. 3/6/1Q65

der HircschXu.'ireaktion zu.~ Eenzimiäazoi unterwirft, oder da3 man

h} o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel

worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, den unter a) bis f) für N-substituierte o-Phenylendiamine angegebenen Reaktionen unterwirft und anschließend dasWasserstoffatom in 1-Steilung des Imicazolrinces durch den Rest -A-C substituiert, worin A und C die ■ oben ansegebene Bedeutung haben, .

und daß man gewünschtenfalls freie Hydroxylgruppen in an sieh bekannter Weise mit physiologisch vertretbaren Sauren verestert.

Zur Umsetzung der o-?henylend!amine mit Carbonsäuren, die in u - . ' Stellung durch eine basische Gruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituiert sind, können, wie bereits erwähnt, anstelle der Carbonsäuren auch die entsprechenden Ester mit niederen Alkoholen oder die Säurehalogenide verwendet werden.;

Es wird nicht in allen Fällen die Herstellung eines Salzes der Benzimidazolderivate beschrieben* Alle freien Basen lösen sich aber in der äquivalenten Menge Salzsäure zu einer Lösung des Monohydroehlörids. In ..dieser Form oder als Salz anderer, pharmakologisch unbedenklicher Säuren v;erden die neuen Benzimidazolderivate eingesetzt» "'..-

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung*. ;' /

. -"■■;. ' ..■■■ - 12 -

009808/1 70S

Be i s pie 1

- 12 - P. 856 v» 3/6/1965

l_(4_Chlorbenzyl)-2-chlormethylbenzimidazolhydrochlorid wird durch Verreiben mit Wasser und Natriumbikarbonat in die freie Base überführt. Das feuchte Produkt wird unter Kohlereinigung, aus verdünntem Methanol umkristallisiert. ' Fp. 99 bis 103⁰C ("Verbindung A").

54,8 g Verbindung A werden in 280 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Lösung von 40,25 g 2-Äthylaminoäthanol in 50 ml absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Feuchtigkeitsausschluß stehen gelassen, dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vakuum bei maximal 3O⁰C eingedampft. Der kristalline Rückstand von 1-(4-Chlorbenzyl)-2-/^"N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-/ methylbenzimidazol schmilzt bei 101 bis 1OjJ⁰C, Ausbeute 50 g. Aus der freien Base läßt sich in fast quantitativer Ausbeute durch Lösen in der berechneten Menge 1 η Salzsäure und Eindampfen nebst Umkristallisieren^ des Rückstandes aus Isopropanol das Hydrochlorid gewinnen (Fp. 154 bis 156⁰C).

Beispiel 2

15 g Verbindung A und 7 g Allylamin werden nach der Methode des Beispiels 3 miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. Das l-(4-Chlorbenzyl)-2-allylaminomethylbenzimidazol wurde als braunes öl erhalten und mit der berechneten Menge 1 η Salzsäure in das Monohydrochlorid (Fp. I98 bis 199°C) übergeführt.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von IS g Verbindung A in I50 ml absolutem Benzol wird eine Lösung von 20 g N(w -Aminopropyl)-morpholin in 25 ml absolutem Benzol gegeben. Durch gelegentliches Eintauchen des Kolbens in Eiswasser wird die Temperatur'im Kolben bei 25°C ge-

009808/ 1795 - 13, - ''

BAD OHiGINAL

- 13 - _v P. 356 ν. 3/6/1965 ·''

1020450

halten. Nach Stehen über Nacht wird die Reaktionslösung zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird sie mit Wasser neutral gewaschen und mit 1 η Salzsäure ausgezogen. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden zweimal mit Äther gewaschen, mit Kohle entfärbt und mit Natriumcarbonat.-,alkalisch" gemacht. Der dabei ausfallende Niederschlag wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet und dann bei maximal 40 C eingedampt. Der Rückstand wird unter Kohlereinigung aus Benzol umkristallisiert.

Ausbeute; 19 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-morpholinopropylaminomethylbenzimidazol als Öl. Hieraus können 15 g kristallines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt l80 bis 182⁰C gewonnen werden.

B e i s ρ je 1 4 ,-." . "V-."

4,76 g Verbindung A werden in l6,5 nil absolutem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird innerhalb einer halben Stunde unter Feuchtigkeitsausschluß zu einer Lösung von 3*8 g B-Amino-ß'-hydroxydiäthyläther in 6,5 ml absolutem Alkohol getropft.. Anschließend wird * das Gemisch 2 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht,» Dann^ wird im Vakuum unter Stickstoff der Alkohol abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser neutral, gewaschen. Wach' ■ Trocknen über Natriumsulfat wird das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Zurück bleiben 6 g zähes, braunes öl. Es wird mit der berechneten Menge 1 η Salzsäure in das Monohydrochlorid Übergeführt und aus einem Methanol-Äthergemisch umkristallisiert.Die Ausbeute beträgt 3,5 g 1-C4-Chlorbenzyl )-2-^2-(2-hydroxyäthbxy) -Ethyl-aminomethylbenzimidazol vom Schmelzpunkt I99 bis 201⁰G*

B e i s ρ i e 1 5 / ■, -v- \ ^; '. "

25 g 2,5-Dichlor-l-nitrobenzol und 36,9 g 4-Chlorbenzylamin werden im ölbad langsam auf 135⁰G erwärmt. Bei dieser Temperatur wird die

79S - *-. in . ~ ^; ■ BAD 0RK3INAL,,.; ' .,'. -

- 14 - P. 356 ν. 3/6/1965

Reaktion exotherm. Die Temperatur im Kolben soll l45°C nicht berschreiten. Nach 2 Stunden ist die Reaktion-beendet. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird aus Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 23 g l-(4-Chlorbenzylamino)-2-nitro-4-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 12*1 bis 122°C.

22 g davon werden in 250 ml Dioxan gelöst und mit 2 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von 115 Atmosphären hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 19 g l-(4-Chlorbenzy*lamino)-2-amino-4-chlorbenzol (Fp. 138 bis l4l°C) isoliert. 10 g dieser Verbindung werden in 90 ml absolutem Chloroform gelöst und zu einer Suspension von 6,1 g Chloressigsäureiminoätherchlorhydrat in 35 ml Chloroform gefügt. Es wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur, anschließend 2 Stunden bei 40°C gerührt. Sodann wird in den Ansatz Wasser eingerührt und das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbönat neutralisiert.

Man trennt die Chloroformphase, wäscht sie mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Chloroforms im Vakuum bleiben 10 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-chlor.'nethyl-5-chlorbenzimidazol (Fp. 134 bis 136⁰C) zurück. Sie werden nach der im Beispiel 3 geschilderten Methode mit N~(fi-hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt und aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 10 g l-(4-Chlorbenzyl)-2-/"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methyl-5-chlorbenzimidazöl vom Schmelzpunkt 137 bis 138⁰C.

Beispiel 6

75*8 g 4-Chlorbenzylcyanid werden in 700 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol gelöst und mit 3 S Raney-Nickel bei einem Anfangsdruck von 110 Atmosphären und einer Höchsttemperatur von 70°C hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 56,4 g 4-Chlorphenyl-äthylamin

124 bis 129⁰C) isoliert,

009808/ 179S

• -15- P. 856 ν., 3/6/1965

1020450

49 g dieser Verbindung v/erden mit 49,5 g o-Chlornitrobenzol und ^7,1 g pulverisiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat 3 Stunden im Ölbad auf einer Innentemperatur von 150 bis 16O°C gehalten. Nach dem Erkalten wird die Schmelze in Chloroform und Wasser gelöst. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 69 g l-p-CMorphenylä,thyl-2-nitrobenzol erhalten. V, ■

Die katalytische Hydrierung dieser Substanz mit Raney-Nickel in Methanol ergibt 63 g l-(4-Chlorphenyläthyi)-2-aminobenzol, ein zähes Öl.

Es wird wie im Beispiel 5 beschrieben, mit Chloressigsäureiminoäther kondensiert. Man erhält 70 g l-(4-Chlorphenyläthyl)-2~chlormethylbenzimidazol (Pp. 104 bis 107⁰C). Umsetzung von 15,2 g dieser Verbindung mit 15,6 g N-(2-hydroxyäthyl)-piperazin ergibt l6'g 1 -l~2-{ 4-Chlorphenyl > -äthyl7-2-^'l - (2-hydroxyäthyl) -4-piperazinyl_::7 methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 123 bis 124. C.

B e i s ρ i e 1 7 -"■ ""■ ^: / ' '■ ■' . 23>3 g Verbindung A werden in I60 ml absolutem Dioxan gelöst. Zu dieser Lösung werden 1-9,-4 g Diäthanolamin gefügt. Unter Feuchtigkeitsausschluß bleibt dieses Gemisch.48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird es mit Ä'ther und Wasser in einen Seheidetricliter ^f gespült. Die ätherische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen^ dannüber Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Stehen kristallisiert der Rückstand. Er wird aus Essigester umkri-' stallisiert (Ausbeute .12,5 g, Fp. Ul bis 113⁰Ci). 12,05 g dieser Verbindung werden in wenig Methanol gelöst und mit der äquivalenten Menge 1 η Schwefelsäure versetzt. Die Lösung«wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält

00980g/1795 e«> original 16 -

- ^l6 - P. 856 ν. 3/6/1965

10 g !-(^-Chlorbenzyl^-^'di-^-hydroxyäthylJ-amino;;/ methylbenzimidazo! vom Schmelzpunkt I50 bis 152°C. '

Beispiel 8 ■

Zu einer Mischung aus 12,8 g Formyipiperazin, 6,4 g Natriumcarbonat und 150 ml 95 #igem Äthanol werden in der Kälte unter Rühren 33,1 g der Verbindung A gefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zunächst leicht erhitzt, später zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert, dann im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 32 ml Salzsäure (Dichte 1,19) und I50 ml Wasser versetzt und 10 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Dann wird im Vakuum die Hauptmenge der Salzsäure abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser eingerührt, Mit verdünnter Natronlauge wird die Base gefällt. Sie wird in Methylenchlorid aufgenommen, der Methylenchloridextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, l-(4-Chlorbenzyl)-2-piperazinylmethyrbenzimidazol, schmilzt, aus Essigester umkristallisiert, bei 140 bis 142°C. Die Ausbeute beträgt 20 g.

Beispiel 9

17,7 g o-Phenylendiamin werden in 45 ml Methanol gelöst und die Lösung mit einigen Tropfen Piperidin versetzt. Sie wird mit Eiswasser gekühlt. Tropfenweise wird eine Lösung von 20,8 g 4-Fluorbenzaldehyd in 45 ml Methanol zugegeben.

Nach einigem Stehen fällt das Kondensationsprodukt aus* Es wird abgesaugt. Aus der Mutterlauge läßt sich durch Einengen ein zweites Kristallisat gewinnen. So werden insgesamt J>0 g N-(4-Fluor-benzal)-o-phenylendiamln erhalten (Fp. 73 bis 74° C). Die Verbindung läßt, sich aus Cyclohexan. Umkristallisieren. '

37*5 S N-(4-Fluorbenzal)-o-phenylendianiin werden, in 500 ml Dioxan gelöst. Die Losung'wird "mit 4- g Raney-Nickel versetzt. Dann wird sie mehrere Stunden im Autoklaven bei 13O Atmosphären"Wasserstoffdruck und einer Temperatur von 70 bis 75°C geschüttelt. Dann wird der Katalysator abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum bei

maximal 35°C eingedampft, Der Rückstand besteht aus 37,5 g kristal-' lisiertem Ii-(4-Fluorbenzyl)-o-phenylendiamin voiri Schmelzpunkt 80 bis 81⁰C.

2Ö_#6 g Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid werden in 164 ml wasserfreiem Ghloroform suspendiert. Zu dieser Suspension wird unterFeuchtigkeitsausschluß eine Lösung von 37*5 g N-{4-Fluorbenzyl)-o-»phenylendiamin in 208 ml wasserfreiem Chloroform getropft. Durch Kühlung mit Wasser wird sichergestellt, daß die Reaktionslösung sich nicht über Zimmertemperatur erwärmt. Anschließend wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur und dann zwei Stunden bei 40⁰C gerührt. '

Unter Eiskühlung wird die Lösung mit Wässer versetzt. Zur Neutralisation werden einige ml Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die Chloroformlosung dreimal mit Wasser gewaschen. Sie wird dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleiben 46 g 1-(4rFluorbenzyl) 2-chlormethylberizimidazol vom Schmelzpunkt 8Ö bis^: 84°C«

15 S l-(4-Fluorbenzyl)-S-ahlormethylbenzimidazol werden in 12Ö ml absolutem Benzol gelöst. In diese Lösung wird unter Eiskühlung und Peuchtigkeitsaussohluß eine Lösung von 11,9 g C2-Hydroxyäthyl)-äthyiamin in 50 ml absolutem Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird nach Stehen Über !facht zwei Stunden am Rückfluß gekocht. An*- schließend wird es mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat Äetrocknet vsnä im Vakuum von Benzol ©erreit. Der kristalline - ϊ. jß ± ~

• ■ .. . ■■·"' BAD

•iüoico^ar..; v/ira .unter Xahlezusatz aus Sssigester u-kr van erhält Ij5 g I-(^-?luorbenzyI)-2-^"N-äthyI-:;-(2-; arino-7 methylberiZi.r.idazoi vom Schmelzpunkt 11.6 bis benzol umkristallisiert).

117°

117°C (aus

3 e 1 s ο 1 e 1 in

Nach der im ^. Beispiel beschriebenen Methode wird die Verbindung Λ mit Morpholin umgesetzt. Die Base wird in üblicher V/eise in das Hydrochlorid überführt. So wird in βθ^-iger Ausbeute das l-(4-Chlorbenzyl) -2-C^-T'orpholinyl-) methyibenziaiäazolhydrochlTorid (?pv 209 bis 210⁰C (aus Methanol» erhalten.' '

Weitere'durch Umsetzung der Verbindung A mit? primären und sekun-

dären Aminen erhaltene Verbindungen:

-Cl

-CH₂-R

Beispiel Nr.	R {Pp. In 0C	urakristalll- siert aus	; hergestellt ! .nach Beispiel	.6
11 ■	- ί ^s ' chlorid •127-129-	Methanol/ .Äther	*
12	-N< ^ j freie ^CH0CH0OH ! Base 22 ι 112-115 . . ί . -	* j Cyclohexan/ I Benzol <

- 19 -

mis

Beispiel Nr.

17

18

19 I

CHO . Φ

20

21

22

2>

CHO

B

A

?A

25

20 .

Benzin

■ .·. ■ ■ Benzol..' ■ , ..* , * ■' · ■■

I'38-159

1U2-IH5

Cyclo- hexan

Benv.öl Cyclo- hexan

173-17*

über da» HCl-SaIx gereinigt

Ausgang»- Aldehyd • ■ * • ■ ι

112.- 11> ' .. ■.

CHO

115 - 116 I ■

CIlO Xf

CIlO I j,« I Cl

■ ■ ■

96 - 97

13?-I'io

11 + 3

. ll

1*2-143

97-9^

11

105-106

Fp. der Denaal- vcrbindiinjs In ■* 0C

69 - 72

50 - 52

nicht kristallisiert

87 - 89

100-101

107

3 ■♦ ti.

Il

Ll f 3

11 i· 3

U ♦' 3

OFp. der Oen/.yl- to verbindung In O

I 95 - 98 ' 'ι · " ' '

öl

nicht kristallisiert ., , ' /' ■·■ '. ■. ' ^ ": '.

nicht kristal lisiert

salben artig

■79.

4 Benzol » ■ ' ' ■ ■ ' ' ■■ ' ,' '' ' ' ' _.' '

^Fp. dos Chlorine ..Ihylben/.imiday.c to f Vi ' ι

A

nicht durch-» kristal lisiert

■ ' ' C : ' ■ ' , ■

69 -..7A' * ·

ii8-i?2

ro

AmIn

C *"■ ' W • ■. .: O. ■■

U

Endprodukt Isoliert als

■ ' · '' ■· ■■' ■■ ' ' ■ ■ ' ■■ ■<" ■ ' ■ ' ■■■ · ' ■ ■ ■ ■ ■■ .'■■ ■■■ ; ■■ i * ; ■ , ■ .;.' . . ■ ' /Freie' Das e , . , '; ' ">■ , , , ' . ■ ■ ■■ '' ' -. , ' f "

umkristAlll- ■ tSlert aus η .,„„„ ;, ■ ;. .■. .

Aceton/ Pctrol- äthcr

O Fp. des lind- 2f Produkt. ':» In 0 oc

85-87

vS "dargestellt nach Beispiel

3 Ml

Λ_ =: •2-Äthylainliioätlmnol

B -- tJ-Mcthylplpuraxln C a. N-(2^HydroxyKthyi)-plperazln,

27

Cf\

CHO

-

116 -

-

158

72

136-158

32

CHO

33

CHO ι

H.

CHO

67 - 69¹

155-157

c)

99 - 101

66 - 67

102-103

174-176

172-175

108 - no

74- 78

121-122

CHO

nicht kristallisiert

78- 79

nicht
kristallisiert

233-241

nicht I kristallisiert

nicht . kristallisiert

§2

Hytlro- Chlorid	F r e	Ie Bas	» e	•	Essig ester	Cyclo- hexan	•	Dioxan	045	Dioxan
	Petrol- äther/ Benzol	Kc thanolj Esslß- ester	f Äthanol	Essig ester	143-14	\ Ί28-Ι30	I67-I69	156-159
Isopro-" panol "	84- 86·	191-192	2I7-218	90 -91	11	11 + 3·	11 + <Sf/ ί	U + 3*J" Si , .1
227-228 I j	11+ 3a)	' 11 + 6	11 + 6e)	11 $ . , ■ · ·'				1 1 1
U.+-5.		•	1 ·

HH-■■ 1S2Ö45Q

a) Lösungsmittel Chlor of oin ■:■_■"■:

b) Gallagher j. Bull. Soc.ehim. France £4),, · 29* S. 693 findet Fp* 9O⁰C ;\ :

c) Lit. 157⁰C (Päal, Reckleben -V . , ; Ber. 28, 9j54). Die Substanz

• viurde aber auf anderem iv'ege

erhalten. : _:

d) Ghlormethylverbindung fiel

aus der Chlorofopmlösung aus. Γ

e) ehlormethylverbindung in Äthanol suspendiert»

f) Rückstand aus Alkohol in HgÖ aufgenommen» mit Natronlauge alkalisch gemischtV mit- Methylen- Chlorid extrahiert etc.ν ^ ^r

g) Salzsaürer Extrakt-mit Natronlauge stark al]caliseh gemacht.

00 98 UBf t-70 S

P. 856 ν. 3/6/1965

Beispiel ,' Nr. t

Fp. in C umkristallisiert aus

hergestellt nach Belsp,

I I

freie 3ase
124 - 126 ·

Isopropanol

-N(CH₀CKOHCH_x).

C. Jr 4

•Hydrochlorid '
^:192 - 194 '.Kethanol/
! Äther

15	I	CK2CH2OH CH0CK-CH, OH	Kydrochlorid 195 - 197	Base 148	ι	Kethanol/ Äther	10
16	I t *\ ι X I	^)N-CH2C6H5	freie 147 -	Aceton

• Die in den Beispielen 1, 3, 4, 7, 9 beschriebenen Verfahren wurden auch zur Darstellung weiterer 1,2-dlsubstltulerter Derivate des Benzimidazols angewendet.

Nachstehende Liste gibt eine Übersicht über die Verbindungen« die folgende Tabelle eine Übersicht über die Darstellung.

Beispiel

Substanz

17 l-( 4-Brombenzyl) -2-/N-äthyl-N-(2-hydroxy£thyl)-amino7-methylbenzimidazol "

18 l"(4-Brombenzyl)-2-^**l-niethyl-4-piperazinyl7 - methylbenzlmidazol

19 1 - (4-Brombenzyl) -2-^'l-(2-!hydroxyäthyl} -4-piperazinyl7-methylbenzimidazol

20 l-(5-Chlorbenzyl) -2-/"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl7-methylbenziinidazol

21 l-(2-Chlorbenzyl>-2-^"l-{2-hydro!xyäthyl)-4-piperazinyl7-· °° methylbenziraidazol -{ · ■ ^

22 l-(2-Chlorbenzyl>-2-{L-inethyl-4-piperazinyl7-n'e6hylbenziraidÄZOl

23 1- (2-Chlorbenzyi ) ^-^Ti-Sthyl-N-CS-hydroxyMthyl) -anino-/-methylbenzimidazol

- 20 -

to

OO O

ORIGINAL

Beispiel ■ Substanz

P. B.56 ν, '3/C/1965

24 I-(2-Fluorbenzyl)-2~/~l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl~7 methylbenzimidazol

25 1-(2,4-DIchlorbenzyl)-2-/"l-(2-hydroxyäthyl)-4-pi-. perazInyl-7 Hiethyloenzimidazol

1-(2, 6-r>ichlorbenzyl)-2-^"l-( 2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-J methylbenzimidazol

27 l-(2,6-Dichlorbenzyl)-2-^~l-methyl-^>4-piperazinyl_:-7 methylbenzlmidazol

28 1-(4-MethoxyäthoxybenzyI)-2-^"I-(2-hydroxyäthyl)- ^-piperazinyl/'methylbenzimidazol

29 0 l-(2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzyl)-2-^"l-j( 2-hydroxy

äthyl )-4-pipe'razinyl-/ methylbenzimidazol

50 l-(2-Hydroxybenzyl)-2-^~l-(2-hydr.oxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol

51 .■: 1-(2-Methöxybenzyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyl)-4-pi-

perazinyl^7 methylbenzimidazol

32 l-(2-Methoxybenzyl)-2-^"l-methyl-4»piperazinyl-7-

methylbenzimidazol

009808/1795

- #4r - P. 856 V. 3/6/I965

Beispiel Substanz

33 l-(2-Methylbenzyl)-2-^~l-methyl-4-piperazinyl-7-methylbenzlmldazol

34 l-(4-Pyrldylmethyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7-methylbenzimidazol

35 l~(2-Pyridyimethyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyi)-4-plperazinyl₌7 methylbenzimidazol

Beispiel 36 "

15 g o-Chlornitrobenzol, 6 g 4-Fluoranilin und 15 g Natriumacetat werden gut gemischt. Die Mischung wird 10 Stunden auf 200 bis 210°C erhitzt'\Dann wird sie abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure versetzt und durch Wasserdampfdestillation vom überschüssigen Chlornitrobenzol befreit. Der Destillationsrückstand wird abgekühlt und die ausgefallenen braunen Kristalle abgesaugt. Sie werden aus Äthanol und Wasser umkristallisiert. Ausbeute; 6 g 4^l-Fluor-2-nitr6diphenylamin vom. Schmelzpunkt 82 bis 83⁰C.

25 g dieser Ni trover bindung werden in 100 ml Dloxan gelöst und mit 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und einem Anfangsdruck von II5 Atmosphären hydriert. Nach Üblicher Aufarbeitung werden 22 g 4^f -Pluor-2-aminodiphenylamin (Fp. 64 bis 65⁰C) erhalten.

- 22 -

P. 856-ν; 3/6/1965

1S20450

22 g der Aminoverbindung werden durch Kondensation mit Ghloressigsäureiminoätherhydrochlorid analog Betspiel 9 in das l-(4-Flüorphenyl)~2-chlormethylbenzimidazol (Fp. 110 bis 111°C) überführt. Ausbeutet 26g. . ·.-

9g der Chlormethylverbindung werden analog Beispiel 4 mit N-(2-Hydrbxyäfchyl)-plperazin umgesetzt. Ausbeute 6 g 1-(4-Fluörphenyl)-2-^""l-(2-hydroxyäthyl)-4-.piperazinyl-7 methylbenzimidazol (Fp. bis 116⁰C/aus Essigester umkristallistert)*

Bei s ρ i el 37

Analog wurde dargestelltr !·>(4-Fluorphenyl)-2-^"l-methyl-4^piperazinyl-7 methylbenzimidazoi (Fp. IJl bis 132°G, aus Essigester).

B e i s P ie I 38

Analog Beispiel 36 wird_vl-(4-Chlorphenyl)-2-chlormethylbenzimidazol dargestellte ( Fp. II9 bis 121⁰O). Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 3 mit N*(2*Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt. Man erhält so l-(4-Chlorphenyl)-2-^"l*(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazbl vom Schmelzpunkt 156 bis 158⁰G (aus Essigester umkristallisiert).

Beispiel 39 ^:

Die im vorigen Beispiel beschriebene Chlormethylverbindung wird gemäß Beispiel 3 mit N-Methylpiperazin umgesetzt. Man erhält l-(4-Chlorphenyl)-2-^"l-methyl-4-piperazinyl-7^^ methylbenzimidazol (Fp. 167 bis l69°Q_t aus Bssigester).

B e 1 s ρ i el 40 ■-■.-"■ '·.--■.■'.. "".'■.■■ -^; ! ^ :/ ' Durch ühisats vom ϊ-^^2-(^^hlorphenyil-äthylT-S-chiormeth^lbenzimidazo! (giefift Beispiel δ> mit ii-^ethyl-piperaziii analog Beispiel

P. 856 ν. 3/6/1965

9 erhält man l-^~2-(4-Chlorphenyl)-äthyl-7 -2-^I"-(methyl)-4-piperazlnyl-7 methylbenzimidazoi vom Schmelzpunkt 122 bis 123°C (aus Cyclohexan umkristallisiert) in einer Ausbeute von 90 %.

Beispiel

Eine Mischung aus 11,9 g a-(4-Chlorphenyl)-äthylamin, 11,3 g o-Chlornitrobenzol und 9,β g Kaliumcarbonat wird im Metallbad 5 Stunden auf 170 bis l80°C erhitzti Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird erst mit verdünnter Salzsäure gewaschen, dann mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert. Dann wird die ätherische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Isopropanol. Die Ausbeute beträgt Ik g an N-(2-Nitrophenyl)-N^ä-(4-ehlorphenyl)-äthyl7-amin (gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 56 bis 57°C). · "

Die Nitrogruppe dieser Verbindung wird gemäß Beispiel 36 reduziert.

Das N-(2-aminophenyl)-N/a-(4-chlorphenyl)-äthyl/-amin wird als öl isoliert und alsbald mit Chloressigsäureiminoätherhydrochlorid gemäß Beispiel 9- zum l-^a-(4-Chlorphenyl)-äthyl7-2-chlormethylbenzimidazol umgesetzt. Auch diese Verbindung wurde nicht kristallin erhalten. Sie wurde als Rohprodukt in die Endstufe eingesetzt.

18 g der Chlormethyl verbindung werden- in 100 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß wird zu dieser Lösung tropfenweise eine Lösung von 18,4 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in 100 ml absolutem Chloroform zugefügt. Nach Stehen über ffacht wird das Reaktionsgemisch drei Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen mit Wasser neutral gewaschen* Die neutrale Lösung wird mit Salzsäure extrahiert« Der salzsäure Extrakt wird mit Kohle behandelt und mit Äther ausgeschüttelt. Dann wird er mit Natronlauge

009808/1795 ' ²^

•BAD

P, 856 v. 3/6/I965

stärk alkalisch gemacht und die ausgefallene freie Base mit Methylen-Chlorid extrahiert. Die freie Base, das l-/~a-(4-Chlorphenyl)-äthyl7 2-/ l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol (Fp. l49 bis 150⁰G), wird aus dieser Lösung nach den üblichen Methoden iso- *""""" liert. Die- Ausbeute beträgt 9 g.

Beispiel 42

Eine Lösung von 10,8 g o-Phenylendiamin und 8,l4 g 4-Nitrobenzylchlorid in 150 ml Äthanol wird zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird sie im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser verriet ben und getrocknet. Man erhält 10,4 g N-(4-Nitrobenzyl)-o-phenylendiamin vom Schmelzpunkt I36 bis 139⁰C.

Gemäß Beispiel 9 wird hieraus l-(4-Nltrobenzyl)-2-chlormethylbenzimidazol dargestellt. Durch Umsetzung mit N-Methylpiperazin gemäß Beispiel 3 wird in 60#iger Ausbeute hieraus das l-(4-Nitröbenzyl)-2-_</~l-methyl-4-piperazinyl^7.methylbenzimidazol (Fp. 159 bis l6l°C, Benzol) erhalten. -

Beispiel 43

Analog Beispiel 42 erfolgt die Darstellung des l-(2-Nitrobenzyl)-i 2-chlormethylbenzimidazols (Pp. I58 bis l60°C). Es wird mit N-Methyl-piperazin umgesetzt. Das Reaktionsprodukt l-{2-Nitrobenzyl)-_o 2-^"l-methyl-4-piperazin3rl-7 methylbenzimidazpl (Fp. l82 bis 183⁰C) to wird in 62 #iger Ausbeute erhalten. Es läßt sich aus verdünntem

Methanol Umkristallisieren. ■ --.:■..''.

«o B e i s ρ i e 1. 44 .

23,3 g N-C^-ChlorbenzylJ-o-phenylendiamin und l6,3 g a-Chlqrpropionsäure werden in 100 ml 4 η Salzsäure gelöst. Die Lösung .wird drei Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Dann wird sie mit Eiswasser gekühlt und der Niederschlag abgetrennt.' BAD

P. 856 ν. 3/6/1965

Er besteht aus J54,lg einer dunklen, nicht kristallinen Substanz. Diese wird analog Beispiel 4 mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt kristallisiert nicht. Es wird daher in sein Monohydrochlorid übergeführt.

Die Ausbeute beträgt 10 g an l-(4-Chlorbenzyl)-2-^~l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl₌7 äthylbenzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 193 bis 195°C. .

Beispiel 45

Analog Beispiel 5 erhält man l-(4-Chlorbenzyl)-2-^*1-methyl-4-piperazinyl-7 methyl-5-chlorbenzimidazol vom Schmelzpunkt 160 bis l6l°C (Benzol/Benzin) in einer Ausbeute von 83 %.

Beispiel 46 '

16,1 g p-Toluolsulfonsäure-2-nitro-4-methoxyanilid werden in 12,5 ml 4 η Natronlauge suspendiert. Zu der Suspension werden 6,45 g p-Chlorbenzylchlorid zugefügt. Unter Rühren wird die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach werden weitere 9,65 g p-Chlorbenzylchlorid zugegeben und weiter gekocht. Nach 45 Minuten reagiert der Kolbeninhalt sauer. Er wird mit 2,7 ml 35 #iger Natronlauge versetzt und weiter gerührt und gekocht. Insgesamt wird 8 1/2 Stunden gekocht. Am nächsten Tag wird das Reaktionsprodukt , mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das N-(4-Chlorbenzyl)-N-(2-nitro-4-methoxyphenyl)-p-toluolsulfonamid kristallisiert aus. Es wird abgesaugt, mit. kaltem Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert (Pp. 122 bis 123⁰C). Die Ausbeute beträgt 15 g.

J5O g dieser Verbindung werden bei 50- bis 6ö°C in 44θΊη1 Propion-

S wird auf 20⁰C a

009808/1795

säure gelöst. Die Lösung wird auf 20⁰C abgekühlt und unter Eis-

8AD

P/ 856 ν« 3/6/1965

kühlung mit 28,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Dann wird das Reaktionsgemlseh 1 1/2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt* (Temperatur im Kolben 93°C), danach in Eis gegossen« Es fällt ein schmieriger Niederschlag aus, der nach einigem Stehen fest · wird. Er wird abgesaugt, zerkleinert und in 2 1 heißem Methanol gelöst. Die Lösung wird bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft, abgekühlt und von den ausgefallenen Kristallen abgesaugt. So werden 12,5 S N-(4-Chlorbenzyi)-N-(2-nitro-4-methöxyphenyl)-amin in Form roter Kristalle vomSchmelzpunkt 129 bis 130°C erhalten.

50 g dieser Verbindung werden in JOO ml Dioxan gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von einigen Tropfen Pyridin bei Normaldruck hydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung und Umkristallisieren aus Benzin/Benzol werden 26 g N-(%-Chlorbenzyl)-N-(2-aInino-4-methoxyphßnyl)-amin vom Schmelzpunkt'92 bis 93⁰C erhalten.

Die Umsetzung dieser Verbindung zum l-(4-Chlorbenzyl)-2-chlormethyl-5-methoxybenzimidazol erfolgt gemäß Beispiel 9. 13 g Ausgangsprodukt ergaben 13 g Chlormethylverbindung vom Schmelzpunkt 122 bis 1S3°C (Methanol^.

Die Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin.erfolgt analog Beispiel 3. Das l-(4-Chlorbenzyl)-2*.^'*l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazi» jnyl-7 methyl-5-methoxybenzlinidazol fällt in Form seines Hydrates aus der benzolischen Lösung aus_f (Fp. IO6 bis HO⁰C). Die Ausbeute beträgt 80 %*

B e 1 s ρ 1 & 1 4? -.'■;*. .-■_■' ν "■'■ - ... ■....' - - __ ■;;.'.. Analos Beispiel 46 erhält man l-(4-Chlorbenzyl)-2-/ 1-isethyl-^- piperazinyl/^nethFl-S-methojEybenzimidazoldichlorhydrat vom Schmelzpunkt 175°0 j ttWl'tfa /179| ;" -

P. 856 ν. 3/6/1965

Beispiel 48

Analog Seispiel 46 und 4? erhält man l-.(4-Chlorbenzyl)-2-_</"äthyl-(2-hydroxyäthyl) -amino-/ methyl-5-methoxybenzimidazolhydrochlor id vom Schmelzpunkt 157 bis 159°C.

Beispiel 49

18 g 1-(2-Hydroxybenzyl)-2-/"l-methyl-4-plperazlny]j7 methylbenzimidazol (Pp. 243 bis 245°C), dargestellt wie Verbindung 30, wird in 150 ml Essigsäureanhydrid suspendiert. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur hat sich die Substanz gelöst. Das Überschüssige Essigsäureanhydrid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Nach Zerstörung des noch anhaftenden Essigsäureanhydrids wird die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Dann wird mit verdünnter Natronlauge die Base ausgefällt* Sie wird abgesaugt und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach der üblichen Aufarbeitung wird sie aus Pentan/Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 18 g l-(2-Acetoxy-benzyl)-2-^"*i-inethyl-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C.

Beispiel 50

Analog Beispiel 49 erhält man« ausgehend von der Verbindung des Beispiels 30, l-(2-Acetoxybenzyl )-2-^"*l-(2-acetoxyäthyl) -4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 101 bis 102°C.

Beispiel 51

Nach der in Beispiel 49 beschriebenen Methode erhält man auch 1-(4-Chlorbenzyl)-2-^"l-(2-acetoxyäthyl)-^-piperazinyl^/ methylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 78 bis 8O⁰C

Beispiel 52

10 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin werden mit 4,6 g Glykol säure

BADORiGfNAi⁸ " ·

P. 856 ν. 3/6/1965

vermischt. Der Kolben wird unter Wasserstrahlvakuum gesetzt. Im ölbad wird langsam auf"IOO⁰C erhitzt. Dabei setzt die Wasserabspaltung ein. Die Temperatur wird langsam auf 135°C gesteigert und eine Stunde eingehalten. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in heißem Alkohol gelöst und mit -so viel Wasser versetzt, daß noch kein Niederschlag auftritt. Dann wird Soda-Lösung zugegeben und mit Eiswasser gekühlt. Das l-(4-Chlorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol* fällt aus. Es wird abgesaugt, mit '.* Wasser gewaschen und noch feucht aus verdünntem Alkohol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert (Fp. 13I bis lj32°C). Die Ausbeute beträgt 10 g. ·

Diese 10 g werden unter Kühlung mit Eiswasser mit 40 ml Thionyl- chlorid versetzt. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Unter Stickstoffschutz wird dann das überschüssige Thionylchlorid im VakuumVabdestilliert. Der Rückstand wird im-Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxyd getrocknet. Er wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Hilfe von Natriumbicarbonat in die freie Base, überführt. Es werden 10 g Verbindung A erhalten (Pp. 100 bis 102°C). Sie läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, durch Umsetzung mit N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin in das l-(4-Chlorbenzyl)-2-/~l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol (Pp. l45°C) überführen.

Beispiel -53 '

Aus N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin und Hydroxyessigsäureiminoätherhydrochlorid wird analog Beispiel 8 in 58 zeiger Ausbeute das 1-(4-ChIorbenzyl)-2-hydroxymethylbenzimidazol gewonnen.Es wird gemäß Beispiel 52 in die Chlormethylverbindung überführt. Umsetzung mit K-Methylpiperazin gemäß Beispiel 8 ergibt l-(4-Chlorbenzyl)-2-(l- , methyl-4-piperazinyl) methylbenzimidazo! in einer Ausbeute von % der Theorie'(Pp. 99 bis 100⁰C), -0 0 9.8 087 17 9 5 - 29/- -^

Beispiel 54

67,8 g γ -Brombuttersäuremethylester und 87»05 g Morpholin werden in 392 ml absolutem Toluol 3 1/2 Stunden unter Rückfluß und unter FeuchtigkeitsausschluS gekocht.

Nach E_rkalten des Reaktior.sgemisches wird das ausgefallene Morpholinhydrobromid abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält

65 g ( 77,5 # der Theorie). *

Das Filtrat wird im Vakuum vom Toluol befreit. Ein gelbes öl bleibt zurück. Es wird in 570 ml Methanol gelöst und mit 68,0 ml '· 6,0 η Kalilauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe . Stunde bei Zimmertemperatur belassen, dann eine Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten werden 68,0 ml 6,0 η Salzsäure zugefügt· Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen. Ungelöst zurückbleibendes Kaliumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit absolutem Äther oder Pentan. Man erhält 62 g γ-Morpholinobuttersäure-monohydrat vom Schmelzpunkt 73 bis 74°C.

10,5 g dieser Verbindung werden gemeinsam mit 11_#6 g N-(4-Chlorbenzyl)-o-phenylendiamin in einem Gemisch aus 12,7 ml Wasser, 3,-2 ml Aethanol, 2,4 ml konzentrierter Salzsäure und 2,4 ml konzentrierter Phosphorsäure gelöst.

Unter Stickstoff schutz wird die Lösung Im offenen Kolben erhitzt, bis die Innenteraperatur 135 bis 14O⁰C beträgt. Diese Temperatur wird zwei Stunden lang eingehalten. Dann wird das Reaktionsgemlsch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Nicht lösliche Anteile werden abfiltriert. Das violette Piltrat wird durch Kohlebehandlung entfärbt.

. ' ' QO98 0 8 /179 S .SAD

- ?. 856 ν. V6/1965

Dann wird es mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht, wobei sich ein öl abscheldt* Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.

Es hiriterbleiben 9,1 g !-(^-
pyl/ benzimidazol vom Schmelzpunkt Il8 bis 119°C. · Zur überführung in das Hydrochlorid werden 3,7 g (0,01 Mol) der Base in 10 ml 1 η Salzsäure gelöstV Die Lösung wird mit Kohle behandelt. Dann wird sie im Vakuumexsikkator über Kaliumhydroxid und Phosphorpentoxid aufbev;ahrt, bis keine Gewichtsverminderung mehr auftritt. Der kristalline Rückstand wird unter erneuter Kohle behandlung aus Chloroform umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 3,5 g l-CA-

propyl-7 benzimidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 171 bis 17>^OC.»

3 ei s pi e 1 55 '" ' : · ·

Nach der Methode des Beispiel 4 werden 32 g 1-Benzyl-2-chlormethyl- benzimidazol mit 57,9 g ß-Ämino-ß'-hydroxydiäthyläther umgesetzt. Es werden 3ög einer Öligen Base erhalten, die in der äquivalenten Menge 0,5 η Salzsäure aufgenommen werden. Die Lösung wird nach Kohlereinigung im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird zweimal aus Methanol/Äther ümkristallisiert. So werden 7*7 S l*-Benzyl-2-^"2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylamino«/ methylbenziniidazolhydrochlorid vom · Schmelzpunkt 17^ bis 175⁰P erhalten.

0098Q8/1795

Claims (1)

1. Patentansprüche

   methyI-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-., Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Halogenatom mono- oder disubstituierter Pyridinrest oder ein durch eine Tri-luormethyl-, Alkoxy-, niedere Al^yI-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. durch ein Kalogenatom disubstituierter bzw. durch eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Nitrogruppe bzw. Brom oder Jod monosu'ostituierter Eenzolrest V

   Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Kethoxy-

   oder Nitrogruppe,

   R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-,

   Alkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe,

   Rp eine Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heteroeycloalkylgruppe ist oder

   R₁ und R₂ zusammen mit dem N-Atom einen 6-Ring ergeben, der ein weiteres Heteroatom enthalten und auch substituiert sein kann,' dadurch gekennzeichnet,

   ^{daß toan}. · - 0O98aa/1795 BAD original

   3? P. 856 ν. 3/6/1965

   .} substituierte- o-Phenylendiainine der allgerueinen ^ΦβΦ Q A E fl

   Ή .

   (ID

   worin A,-G und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit aliphatischen ic?-Halogen- bzw-.-Cu -Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen

   Formel ■ ■ "

   . HOOC - B- Z ; : (III),

   worin Z ein Kalogenaton'oder die Hydroxylgruppe bedeutet, oder ihren reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivaten ringschließend kondensiert und anschließend die 2-CHalogenalkyl)-1-arylbzv/. - aralkylbenzimidazole mit Aminen der allgemeinen Formel

   umsetzt, worin R₁ und.H^:die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. -anschließend- die 2-(Hydroxyalkyl)-!-aryl-, bzw.-■"-. aralkyl- , benzimidazole vorzugsweise mit Thionylchlorid in die' 2—(Halogen-- '. alkyl)-l-aryl- bzw. - aralkylbenzimidazole überführt und diese mit den Aminen der allgemeinen Formel. IV umse.tzjt, öder daß man

   b)substituierte ο-Phenylend!amine der allgemeihen Formel II mit vorzugsweise den Salzen von Iminoäthern der allgemeinen Formel

   '-■'■■■ ^m - ^: ■ ■■■.'

   worin B "utid Z die olDen angegebene Bedeutung haben" und R eine Alkylgruppe därsteilte ringschlleßend kondensiert.» worauf die 2-(Halogsnalkyl)-l-aryl- bztJν - aralkylbenzimidazole mit Aminen der allgemeinen Formel iV umgesetzt werdenj^^ oder daß man

   c) substituierte ο-Phenylendiamine der allgemeinen Pormel II init

   0098D8/179S

   F. 856 ν. 3/6/1965

   vorzugsweise der. Salzen von Iminoathern der allgemeinen Formel V kondensiert, die arr. Stickstoff disubstituierten Phenylendiamine mit Aminen der allgemeinen Formel IV- umsetzt und anschließend den Ringschluß zum Benzimidazolderivat vornimmt, oder daß man d)substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit basisch substituierten Carbonsäuren der allgemeinen Formel

   HOOC - B - ir< (VI),

   worin B, R, und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren " reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Säurederivaten ring·- schließend kondensiert, oder daß man

   e)substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit vorzugsweise den Salzen basisch substituierter Iminoäther der

   allgemeinen Formel- „

   NH Z ⁿl ·

   RO - C ~,.B\ N^ (VII),

   worin R^ und R₂ sowie B die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend kondensiert ,öder daß man

   f)substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel II mit einem. Aldehyd der allgemeinen Formel

   OHC - B * Q,

   in der B dasselbe wie oben und Q eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder die Gruppe NR,R₂ bedeutet, worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Oxydationsmittels kondensiert und anschließend ₄ falls Q für ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe steht, gemäß a) weiter verfährt, oder daß man g) substituierte o-Phenylendiarnine der allgemeinen Formel

   P. 856 ν. 3/6/1965

   -R₁,

   O - 3 ·-

   (viii) ,

   v:crin Λ, B, C, Y, 3, V R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, · dar Rlnsschiuiireaktion zum Benzimicazol unterwirft/ oder daß

   -h) 0-Phenylendiar.ine der allgemeinen Formel

   worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, den unter-a) bis f> für K-substituierte 0-Phenylendiamine angegebenen Reaktionen unterwirft,und anschließend das Wasserstoffatom in 1-Steilung des Imidazolringes durch-den Hest -A-C^^ substituiert, worin . A und C die oben angegebene Bedeutung haben,

   und das man gewünschtenfalls freie Hydroxylgruppen in an -siqlvbekannter v/eise mit physiologisch vertretbaren Säuren verestert.

   2, Verfahren.gemäß Patentanspruch X zur Herstellung .von Benzimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel .

   * in der X ein Wasserstoff-* ein Fluor- oder Chloratoin und Z eine. Metihyl- oder eine 2-Hydroxyätnyigruppe bedeutet;. ^

   0098Ö8/1T9S

   ?. c5$

   3/6/1965

   - VS*. •..»«ί

   (D

   worin

   A und B eine gerace odor .verzweigte niedere C »ir.en uasubstituierter. oder durch eine Trifluörn:et]fiyl-,,

   Alkoxy-, niedere Alkyl-, Hydroxy-, Acyloxy- oder Xitrogruppe bzv/. durch ein Halo^onatoni .τ.οηο- oder öisubstituierter Benzol- oderPyricinrosc _- Y ein V.'asserstoff- oder HaiGgenato.-a odei eine Kethoxy- oder

   H₁ ο in Wassers tofiat or. oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy

   alkyl-. Alkenyl- oder Heterbcycloalkylgruppe, Rg eine Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Heterocycloalkylgruppe ist oder

   H₁ und R₂ zusammen mit dem N-Ator. einen 6-Hing ergeben, der ein weiteres-Heteroatom enthalten und auch substituiert sein

   4. Verbindungen der allgemeinen Formel " " '

   ._er X ein Wasserstoff·* ein fluor- oder Chloratom und ζ eine thyl- oder eine 2-HydrosyätI?yl£3Puppe bedeutet.

   0098D8/

   BAD OFiIGiNAL

   P. 856 ν. 3/6/1965

   5«, \1 -1'-- -CiLIerherizyi) -2-/~i:~£khyl -N- (2 -hydroxy ät hy I) -amino -J me thy 1 bcr:r:i=:if:azol ,■■■-.. ■".-..-''

   6. I-{"~ChIorberi2yl}-2-/""l-Ertet-hyl-4-plperazinyl27 methylbenzimidazolhydrochlorid * .' .

   7. !-(·—ChIorbenzyl}-2-/'~aIlylaniino-7 inethylbenzimidazol

   3. I-(:r-ChIorbenzyI)-2-/~ailylamino-7 methylbsrizimidazolhydrochlorid 9. l-(--i-ChIcrbenzyl}--2-/~ii-n:orpholino-n-propyl-amino-7 methylbenzi^idazol .." _. .- ■."..„■" ."-■■*.--.:"

   10. I-C4-ChIorbenzyI)-2-/"2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl-amino-J methylbenzlrnldazol . ' ' .

   11. l-(4-ChlorbenzyI>-2-/"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-y' methyl-5-chlorberrzIirtidazol -

   12. l-/"2-C4-ChlorphenyI)-äthyl-7-2-/"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl_:7· ine t hylbenz Imidazol

   IJ. l-(4-Chlqr;benzyl)-2V'~di-(2-hydroxyäthyl)-amino-7 methylbenzimidazöl

   14. l-(4-Chloi'benzyl)-2-/~äI-(2-hydroxyäthyl)-amino-7 methylbenzimidazol · HgSOj₁ ' . ■■■'-..

   15. l-(4-Clilorbenzyl)-2*piperazinylraethylbenzimidazol

   16. l-(4-Pltiorben2yi}-2-£"K-äthyl-N-(2*-hydroxyäthyl)-amino- methyibenziiaidazol

   P. 856 ν. 3/6/1965

   17. ι- ('*;-Chlor benzyl) -2-/"lC-äthyl-N- (2-hydroxyäthyl) -amino-7 methyl-

   benzirtidazolhydrochloric · . ' ·

   1.8. 1 -(4-Chlorbenzyl)-2-£~N-rnethyl-N-(2-hydroxyäthyl) -amino₌7 methyl-

   benzimidazol . .'* "

   19. l-(^-Chlorbenzyl5-2-^"N-C2-hydroxyäthyl)-amino-7 methylbenzimidazol . ' . ■:

   20. l-(4-Chlorbenzyl)-2-^"l-(2-raethoxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimldazolhydrochlorid

   21. 1 - (^-Chlorbenzyl) -2-^"N-di-(2-hydroxypropyl) -am±no7 methylbenzimidazölhydröchlorid

   22. 1-(4-Chlorbenzyl)-2-^"N-(2-hydroxypropyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-amino/ methylbenzimidazolhydroehlorid

   2>, i-(4-Chlorbenzyl) -2-^"r-benzyl-4-piperazinyl27 methylbenzimldazol

   24. l-(4-3rombenzyl)-2-^"N-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino₌7 methylbenzlmidazol ·

   25. 1 - (4-3rombenzyl) -2-^"l-methyl-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol ·

   26. 1 -(4-Brombenzyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methylbenzimidazol

   27. l-(3-Chlorbenzyl)-2-^"l-(2*hyäroxyäthyl)-4-piperazinyl-7 methyl-

   benzimidazol

   28. l-(2-Chlorbenzyl}-2-^"l-(2-hydroxyäthyl}-'4-piperazinyl_:7 methylbenzimidazol " ■

   29. l-(2-Chlorbenzyl-2-/"l-methyl-4-piperazinyl-7 methyibenziraiaazol ; 50. l-(2-Chlörbenzyl) *2-^-äthyl-N-(2-hydroxyäthyl}-amino-/ methyl-

   benzimidazöl

   31. l-C2-PluorbeÄzyl}*2-^l-(2-hyd raethylbenzimidazöl

   32. l-(2^4-r^chlorbenzyl>*2V^-(2*hydroxyäthyl^-4-pip me- ,

   thylbetizimidazöl · 8AD

   0Ό9808/1795 · * '■''

   Hi P. 856 ν. 3/6/1965

   33- l-iS^o

   methylbenzimidazol 34· !-(Siö-DichlorbenzylJ-a-^'i-methyl'-^'-plperazinyl-/ methylbenz-

   imidazolhydrochlorid

   35 ,!-(^-MethoxyäthoxybenzyJL) -2-^"l-(2-hydroxyäthyl) -4-piperazinyl;/-methylbenzimidazol ' -

   36»1 - (2-Hydroxy-3,5-d ichlorbenzyl)~Ζ-£Ί -(2-hydroxyäthyi)-^-piperazinyl·;/ metl^lbenzimidazol . '

   37· l.-(2^iWrσxybβnzyl·)-2^^1-(2-hydΓOxyäthyl)-4-pipβΓaziny methylbenzimidazol * " - ~

   38. l-(2-Methoxybenzyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl_:7 methylbenzimidazol ";■"-.· -·-'-'-

   39* l-(2-Methoxybenzyl)-2-^"l-methyl-4^piperaainyl-7 methylbenzimidazol

   40. l-(2-Methylbenzyl)-2-^"*l-methyl-^-piperazinyl-/ methylbenzimidazol

   41. M4-Pyridylmethyl)-2^"a^2-hyäroxyätnyl)-4-piperazinyl₌7 methylbenzimidazol '

   42.1-(2-Pyridylmethyl)-2-^"l-(2-hydroxyäthyl)-4-piperazinyl₌7 methylbenzimidazol .

   • -"■■-..-■" ■ *

   43.1 - (4-Fluorphenyl) -2-^"l- (2-hydroxyäthyl) -4-piperazinyl-7 methylbenz-

   imidazol

   l-(4-Pluorphenyl)-2-^^<>'l-methyl-4-plperazinyl;7 methylbenzimidazol l-(4-Chlorphenyl)-2-^"l-(2-hydroxySth3rl)-4-pipei?azinyl-7 methyl-'benzimidazol *

   46, 1 - (4-Chlorphenyl) -2-^""l-methyl-4-piperäzinyl J methylbenzimidazol

   47. l-^"l-(4-Chlorphen methylbenzimidazol

   f -/ E€thylbe?i3iinidazol

   0098UÖ/1795

   P, 856 ν. 3/6/1965

   ^9. 1 - (2-Nitrobenzyl) -2-/""l -methyl-4-pIperazinyl-7 methylbenzlmidazol

   50. ι - (4 -Chi or benzyl) -2-/"l - ( 2-hydroxyäthyl) -^-piperaziiiyl-/ äthy 1 benzimidazolhydrochlorid

   51. l-(4-Chlorbenzyl)-2-^~l-(2-hydroxyätliyl)-4-piperazinyl₌7 methyl-.5-methoxybenzimidazol

   52. l-f4-Chlorbenzyl)-2-^"l-methyl-4-piperazinyl₌7 methyl-S-nethoxybenzimidazoldichlorhydrat

   53. !-(^-ChlorbenzyD-a-^äthyl-Ca-hydroxyätliyD-aniino;/ metlQrl-5-methoxybenzimidazolhydrochlorid

   5^. 1 -(2-Acetoxybenzyl)-2-^"l-methyl-4-piperazinyl-7 methylbenzlmidazol

   · 1 - (2-Ac e t oxy benzyl) -2-/"l - (2-acetoiqrMtt^l) -ft-piperaziiiyl^- methylbenzlmidazol

   56. 1 - (4-Chlorbenzyl) -2-^"l- (2-acetoxyäthyl}-*-pipefaslnyl-7 »ethylbenzimidazol

   · 1 - (4-Chlorbenzyl) -2-^"ΐ-ΐΒβϋ1^1-4-ρ1ρβΐ·^ϊΐΐ3Γΐ-7 iaethyl-5-cIilor— benzimidazol "■*"*'.. . '

   58. l-(4-Chlorbenzyl )-2-^™3-(4-morpholli^l)propyl7 benziroldazol · 1 - (4 -Chiorbenzyl) -2-^">- ( 4-morpholIisyl )propyl7 benzimidazolhydrochlorid -

   60. l-Benzyl-2-^"2-(2-hydroxyäthoxy)-äUiiyl-aiaino-7 methylbeiizlmidazol

   61. i-Benzyl-2-^~2-(2-hydroxyäthoxy)-äti^l-a!aiiio^ rnethylbeniiJBildazolhydrochlorid

   62. i_(4-Chlorbenzyl)-2-^r^-niorpholinyl)eethyl7 benzimidazol l-(4-Chlorbenzyl)-2-

   ohlorid

   009808/1795