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worin R, eine freie oder veresterte Oxy- oder eine geschützte Oxogruppe, R2 eine freie oder veresterte B-ständige Oxygruppe darstellen, in 2-Stellung mit einer Verbindung der Formel
Halogen-CHz-Y disubstituiert, worin Y eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Acetylgruppe zusammen mit-CH-oder einen Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest darstellt, in den erhaltenen Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C
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Ln beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls die Substituenten-CH-Y in 2-Stellung in Essigsäure-, Acet- aldehyd- oder Acetonylreste umwandelt, den 8-ständigen Substituenten in 2-Stellung mit der Oxygruppe in 4-Stellung zur Reaktion bringt,
den a-ständigen Substituenten in 2-Stellung nötigenfalls In einen Acetonylrest umwandelt und diesen mit der Ketogruppe in 1-Stellung zu einem 5-Ring kondensiert.
Die Ausgangsstoffe sind auf totalsynthetischem Wege zugänglich. Verfahren zur Herstellung von llss-Oxy-16-oxo-steroiden
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2-Stellungworin das Halogenatom auch durch ein sogenanntes Pseudohalogen vertreten sein kann, nämlich eine mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure veresterte Oxygruppe. Die Gruppe Y ist eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Acetylgruppe oder zusammen mit-CHz-ein Allyl-, Methallyl-oder Propargylrest.
. Die Substitution in 2-Stellung kann auch stufenweise erfolgen, indem man z. B. den oben genannten Ausgangsstoff zuerst in den entsprechenden ss-Ketosäureester umwandelt, in diesen den Essigsäure- oder Acetonylrest oder insbesondere den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest einführt und anschliessend nach Hydrolyse und Decarboxylierung im so erhaltenen monosubstituierten Keton den zweiten Substituenten in 2-Stellung einführt. Eine weitere Möglichkeit der stufenweisen Substitution besteht darin, dass man das Ausgangsketon zuerst in das entsprechende Enamin überführt und dieses anschliessend ohne oder mit Zusatz von Kondensationsmitteln substituiert. Das so erhaltene Monosubstitutionsprodukt lässt sich dann wie oben angegeben weiter substituieren.
Die Substitution in 2-Stellung wird unter den für die Substitution von Ketonen bzw. ss-Dicarbonyl- verbindungen üblichen Bedingungen, d. h. in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetall-alkoholaten, -amiden oder -hydriden, oder auch in Anwesenheit von quaternären Ammo- niumbasen, wie dem unter der Markenbezeichnung Triton B erhältlichen Produkt, durchgeführt.
In den erhaltenen Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C
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werden die gegebenenfalls Allyl-, Methallyl- oder Propargylreste darsllenden Substituenten-CHzY in 2-Stellung anschliessend in Essigsäure- oder Acetonylreste umgewandelt. Beim Allyl- und Methallylrest geschieht dies durch oxydative Spaltung der Doppelbindung, z. B. durch direkte Hydroxylierung mit Osmiumtetroxyd oder durch Epoxylierung mit Persäuren und Hydrolyse und anschliessende Glykolspaltung mit Bleitetraacetat oder Perjodsäure, durch Ozonisierung und Spaltung der Ozonide und gegebenenfalls Oxydation eines erhaltenen Aldehyds zur Säure, oder durch Oxydation mit Kaliumpermanganat. Dabei gelangt man zu Verbindungen, in denen Y eine Carboxyl-, Formyl- oder Acetylgruppe ist.
Ein Propargylrest in 2-Stellung lässt sich durch Hydratisierung, insbesondere in Gegenwart von Ameisensäure oder durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure und Enthalogenierung in einen Acetonylrest umwandeln.
Die anschliessende Verfahrensstufe besteht in der Reaktion des ss-ständigen Substituenten in 2-Stellung mit der freien oder funktionell abgewandelten Hydroxylgruppe in 4-Stellung. Aus Verbindungen mit einem freien oder veresterten ss-ständigenEssigsäurerest erhält man durch Laktonisierung bzw. Umesterung mit dem Substituenten R 6-Lakton. Anderseits reagiert die Carbonylfunktion eines -ständigen Acetonyl- oder Acetaldehydrestes in 2-Stellung mit Rz unter Bildung eines Hemiketals bzw. Hemiacetals, aus welchen Wasser mit Hilfe einer Säure abgespalten werden kann, falls dies nicht schon spontan geschieht.
Die Laktonisierung, Umesterung, Hemiketalisierung und Hemiacetalisierung erfolgen unter den für diese Reaktionen üblichen Bedingungen, oft schon spontan, durch Erwärmen oder durch milde Säurekatalyse.
Überraschenderweise lässt sich in den Verbindungen mit folgender Teilformel des Rings C
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die 8-ständige Allylgruppe auch selektiv, d. h. ohne dass die -ständige Gruppe angegriffen wird, oxydativ abbauen. Dazu sind verschiedene Oxydationsmittel, z. B. Kaliumpermanganat, Verbindungen
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des sechswertigen Chroms, wie Chromtrioxyd, Insbesondere aber Ozon geeignet. Nach der reduktiven Spaltung des Ozonids erhält man einen Aldehyd, der mit der freien Oxygruppe in 4-Stellung ein Hemiacetal bildet. Durch Oxydation z. B. mit Dichromat erhält man direkt das entsprechende Lakton.
Werden zum Abbau der 8-ständigen Allylgruppe Oxydationsmittel verwendet, die auch freie Oxygruppen angreifen, so muss man eine freie Oxygruppe in 4-Stellung vorübergehend durch Veresterung schützen. Die Umwandlung des a-ständigen Allylrestes im erhaltenen Allyllakton in den Acetonylrest erfolgt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Anlagerung unterhalogeniger Säure, Oxydation zum a-Halogen- keton und reduktive Entfernung des Halogenatoms. Gegebenenfalls kann ein weniger reaktionsfähiges Halogenatom, z. B. Chlor oder auch Brom, vor der Reduktion gegen Jod ausgetauscht werden.
Die Kondensation des a-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der 1-Ketogruppe unter Bildung eines 5-Ringes erfolgt in Gegenwart von Katalysatoren oder Kondensationsmitteln in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Gegenwart von stark alkalischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetall- hydroxyden,-alkoholaten,-amiden oder-hydriden, z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Natriumamid oder Kalium-tert.-butylat, oder in Gegenwart von Katalysatoren, wie Piperidin-acetat oder Piperidin-benzoat in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan oder Benzol. Die nötigenfalls vor der Kondensation vorzunehmende Umwandlung eines a-ständigen Essigsäurerestes in 2-Stellung in einen Acetonylrest kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.
So gelingt diese Umwandlung beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit einer Methylmetallverbindung, wie z. B. Methylmagnesiumjodid oder Dimethylcadmium, oder mit Diazomethan über das Diazoketon, ferner auch mit Malonester und anschliessende Hydrolyse und Decarboxylierung. Es ist auch möglich, einen a-ständigen Acetaldehydrest in 2-Stellung in einen Acetonylrest umzuwandeln, insbesondere durch Reaktion mit einer Methylmetallverbindung und anschliessende Oxydation des gebildeten Carbinols, oder durch Oxydation zum Essigsäurerest und weiteren Aufbau wie oben beschrieben. Vor den genannten Umwandlungsreaktionen wird eine im Ring A vorhandene freie Oxogruppe geschützt. Dies geschieht vorteilhaft durch Überführung in Ketale oder Enoläther, z.
B. mit Hilfe von Äthylenglykol oder o-Ameisen- säureester in Gegenwart saurer Katalysatoren.
Bei der Kondensation des a-ständigen Acetonylrestes in 2-Stellung mit der Ketogruppe in 1-Stellung erhält man meist direkt die Wasserabspaltungsprodukte der folgenden Teilformel
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Es ist aber auch möglich, dass bei der Kondensation unter milden Bedingungen die entsprechende 14-Oxy- verbindung gebildet wird. Die Entfernung dieser Oxygruppe erfolgt durch Wasserabspaltung oder mit Hilfe von Halogenierungsmitteln über die entsprechenden Halogenide und reduktive Entfernung des Halogenatoms.
Die erhaltenen in 14, 15-Stellung ungesättigten 16-Oxo-steroide weisen verfahrensgemäss zwischen dem Kohlenstoffatom 13 und der llss-Oxygruppe eine Brücke von 2 Kohlenstoffatomen auf gemäss folgender Teilformel
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Der die genannte Brücke bildende Rest kann in 18a-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxo-oder Hydroxyl-und/oder Methylgruppe enthalten und/oder in 18. 18a-Stellung eine Doppelbindung aufweisen. Die erhaltenen neuen 16-Oxo-steroide weisen z. B.
Strukturen auf, wie sie durch folgende
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Teilformeln veranschaulicht werden :
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Die Verfahrensprodukte sind hervorragend geeignete Zwischenprodukte zur Herstellung von 11, 18-dioxigenierten, insbesondere 3, 11, 18, 20-tetraoxigenierten Steroiden, d. h. z. B. des hoch- wirksamen Nebennierenrindenhormons Aldosteron (18-Oxo-corticosteron, A4-3, 18, 20-Trioxo-11 B, 21-dihydroxy-pregnen) und verwandten Verbindungen.
In den in 14, 15-Stellung gesättigten oder ungesättigten neuen 16-Oxo-steroiden der vorliegenden Erfindung lässt sich nämlich einerseits in 17-Stellung ein Oxyacetylrest einführen, anderseits können die Verfahrensprodukte mit einer Brücke vom Kohlenstoffatom 13 nach der 11B-Hydroxylgruppe zu freien oder funktionell abgewandelten 18-Oxo-llss-oxy-Verbindungen abgebaut werden.
Die Einführung des Oxyacetylrestes in die 17-Stellung der Verfahrensprodukte nach Absättigung der 14, 15-Doppelbindung durch katalytische Hydrierung kann über eine 17-Carboxy-, d. h. eine Ätiansäure, oder 1'7-Acetylverbindung, d. h. ein 20-Oxo-pregnan, erfolgen. Die Ätiansäurederivate erhält man durch Kondensation des 16-Ketons mit Kohlensäureestem, wie Diäthyl- oder Dimethylcarbonat, oder mit Oxalestern und anschliessende Decarbonylierung. 20-Oxo-pregnane werden bei der Umsetzung des 16-Ketons mit Essigsäurederivaten gebildet. Für den Aufbau der Ätiansäuren und 20-Oxo-pregnane zu Verbindungen mit einem Oxyacetylrest in 17-Stellung verwendet man die bekannten Methoden, z.
B. die Diazoketonsynthese bei Ätiansäuren und die Bleitetraacetatmethode bei 20-Oxo-pregnanen. Letztere lassen sich ferner unter Vermeidung saurer Reaktionsbedingungen in die 21-Oxyderivate umwandeln, indem man sie mit Oxalester kondensiert, ein Alkalisalz des Kondensationsproduktes mit Jod umsetzt und anschliessend mit einem Alkalimetallalkoholat oder-hydroxyd eine Säurespaltung durchführt und das Halogenatom gegen einen Acyloxyrest oder eine Hydroxylgruppe austauscht. Ein weiteres Verfahren besteht darin, dass man die 20-Oxo-pregnane über ihre 20,21-Enolderivate durch Behandlung mit Bromoder Jodsuccinimid und Austausch des 21-Halogenatoms wie oben beschrieben umwandelt.
Die Eliminierung der 16-Oxogruppe kann auf beliebiger Reaktionsstufe vorgenommen werden. Mit Vorteil lässt sich diese Oxogruppe aber direkt nach Einführung des Substituenten in 17-Stellung eliminieren, wobei verschiedene bekannte Methoden Anwendung finden können, wie die Reduktion nach WolffKishner und ihre Varianten, die Clemmensen-Reduktion, vor allem der Weg über 16-Enolsulfonsäureester, z.B. 16-Enol-Methansulfonsäureester und Enol-p-Toluolsulfonsäureester. Die reduktive Entfernung des Enolsulfonsäurerestes gelingt leicht in Gegenwart eines Raney-Nickel-oder Palladium-Katalysators.
Ebenfalls auf beliebiger Reaktionsstufe lässt sich der Substituent in 13B-Stellung in eine Formylgruppe umwandeln. Dazu können verschiedene Verfahren angewendet werden. Die Laktone, erhalten gemäss den obigen Angaben durch Laktonisierung des 13B-Essigsäurerestes mit der Hydroxylgruppe in llss-Stellung, lassen sich z. B. durch Einwirkung von metallorganischen Verbindungen, z. B. Grignardverbindungen, insbesondere Arylmagnesiumhalogeniden, aufspalten, wobei der Essigsäurerest in einen substituierten Oxyäthylrest umgewandelt wird. In diesem lässt sich die Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung nach den für diese Reaktion üblichen Methoden eliminieren. Besonders leicht erfolgt die Wasserabspaltung, wenn der Substituent in 13B-Stellung ein Diaryloxyäthylrest ist.
Die so gebildete Doppelbindung wird dann unter den für die Oxydation der Doppelbindung der Allyl-und Methallylreste
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weiter oben beschriebenen Methoden oxydativ gespalten und man erhält die 13B-Formylverbindungen.
Dieses Umwandlungsverfahren ist im nachstehenden Teilformelschema veranschaulicht :
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B.hydrophenanthren-l-on-4ss-ol werden in 500 cm3 Aceton gelöst, mit 25 cm3 konzentrierter Salzsäure versetzt und 20 Minuten bei 800 Badtemperatur am Rückfluss gekocht. Dann setzt man 25 g kristallisiertes Natriumacetat und 250 cm3 Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum bei 60 Badtemperatur ab.
Dabei scheidet sich ein gelbes, teilweise kristallisiertes Öl ab. Man löst die ausgeschiedene Substanz durch Zusatz von 1000 cm3 Methylenchlorid und wäscht die organische Lösung mit Wasser, 2n-Natronlauge und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8, 42 g kristallisiertes 2, 2-Diallyl-4bi3-methyl-1, 2, 3, 4, 4aci, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4ss-ol, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol oder Methylenchlorid-Äther bei 152-153 schmilzt.
Die Spaltung des Ketals kann auch auf folgende Weise durchgeführt werden : 5, 8 g rohes 2, 2-Diallyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4aot, 4b, 5, 6. 7, 8, 10, 10a8-dodeca- hydrophenanthren-l-on-4ss-ol werden in 50 cm3 Eisessig unter Erwärmen gelöst, mit 50 cm3 Wasser versetzt und die Mischung wird eine Stunde auf 90 - 950 erwärmt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, wobei sich das Reaktionsprodukt schon während des Eindampfens kristallin abzuscheiden beginnt.
Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 5, 3 g reines 2, 2 -Diallyl- 4bss-methyl- - 1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4ss-ol vorn F. =152-153 .
Durch Acetylierung von 3, 0 g dieser Verbindung mit 25 cm3 Essigsäureanhydrid in 25 cm3 Pyridin bei 800 während 12 Stunden erhält man das 2,2-Dially-4ss-acetoxy-4bss-methyl-1,2,3,4,4aα,4b, 5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion als schwach gelbes, in Äther und Methanol leicht lösliches Öl, welches nach einigen Tagen vollständig kristallisiert.
Die reine aus Äther-Hexan umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 97-99 , weist im Ultraviolettspektrum ein starkes Maximum bei 238 mu (#=15450) auf und zeigt im Infrarotspektrum folgende charakteristische Banden : bei
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rung dieser Verbindung mit Pyridin und Acetanhydrid bei Raumtemperatur während 48 Stunden in quantitativer Ausbeute erhältliceh 4ss-Acetoxy-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aα,5,6,7,8,10,10ass-do- decahydrophenanthren-1-on vom F. = 105 - 1070 wie oben beschrieben mit Allyljodid umsetzen.
Nach der Ketalspaltung erhält man direkt das obige 2, 2-Diallyl-4ss-acetoxy-4bss-methyl-
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1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion.phenanthren-l, 7-dion-4B-ol werden in 550 cm3 Essigester gelöst und auf-30 abgeküglt. Dann lässt man einen trockenen, ozonhaltigen Sauerstoffstrom durch die Lösung fliessen, bis zirka 2, 2 Moläquivalente Ozon verbraucht sind. Man versetzt dann die Lösung in der Kälte mit 30 cms Eisessig und gibt unter Rühren portionenweise 50 g Zinkstaub zu. Nach einer Stunde wird die kalte Lösung durch Supercel abgesaugt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wird dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene rohe Dialdehyd wird in einem Gemisch von 80 cm3 Benzol und 30 cm3 Eisessig gelöst. Bei einer Temperatur von 0 bis 50 tropft man unter Rühren innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 4, 0 g kristallisiertem Natriumbichromat in 50 cm3 Eisessig zu und rührt noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Dann wird mit 220 cm3 Benzol und 100 cm3 Wasser verdünnt und ausgeschüttelt. Die abgetrennte Benzollösung wird nochmals mit 100 cm3 Wasser gewaschen und dann mit ln-Natronlauge extrahiert. Aus der Benzollösung gewinnt man nach dem Trocknen und Eindampfen ein öliges Neutralprodukt, welches teilweise aus unveränderter Diallylverbindung besteht. Die alkalischen Extrakte werden mit 5n-Schwefelsäure unter Kühlung kongosauer gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem erhaltenen Öl wird die Essigsäure im Hochvakuum bei 800 Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand, welcher aus dem rohen Monolakton des 2, 2-bi-carboxymethyl- -4bss-methyl-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a8-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-48-ols besteht, wird durch Chromatographie an Magnesiumsilikat gereinigt. Die Verbindung schmilzt aus MethanolChloroform umkristallisiert bei 286 .
Beispiel 3 : 3, 2 g des Monolaktons des 2,2,-Di-carboxymethyl-4bss-methyl-1,2,3,4,4aα,4b 5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-ols werden in 150 cm3 Äthylendichlorid gelöst, mit 4,0 cm3 Äthylenglykol und 60 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und während 8 Stunden so stark
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erhitzt, dass langsam etwa 200 cm3 Lösungsmittel abdestillieren, wobei das Volumen der Reaktionslösung durch langsame, stetige Zugabe von trockenem Äthylendichlorid konstant gehalten wird. Dann lässt man abkühlen, wäscht mit einer Lösung von 200 mg Natriumacetat in 30 cm3 Wasser, dann zweimal mit Wasser, trocknet und dampft die Äthylenchloridlösung im Vakuum ein.
Aus dem Rückstand gewinnt man
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2-Di-carboxymethyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10aB-- dodecahydrophenanthren-l-on-4 B -ols.
1, 6 g des obigen Monolaktons werden in 30 cm3 absolutem Benzol gelöst, mit 0, 4 cm3 Oxalylchlorid versetzt und 45 Minuten bei 250 stehengelassen. Dann wird im Vakuum bei 300 Badtemperatur eingedampft und der Rückstand durch mehrmaliges Aufnehmen in Benzol und Eindampfen im Vakuum von flüchtigen Anteilen befreit. Das erhaltene rohe Säurechlorid löst man in 25 cm3 absolutem Benzol.
Gleichzeitig bereitet man wie folgt eine Lösung von Dimethylcadmium : 0, 65 g Magnesiumspäne werden mit 50 cm3 absolutem Äther bedeckt und mit 4, 5 g Methyljodid zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Umsetzung kühlt man das Gemisch in Eis und gibt 2, 5 g wasserfreies Cadmiumchlorid zu und rührt eine Stunde unter Feuchtigkeitsausschluss bei 15 - 200. Dann wird mit 25, 0 cm3 absolutem Benzol verdünnt und innerhalb 10 Minuten unter Rühren die Lösung des rohen Säurechlorids zugetropft. Nach einer Stunde erwärmt man auf zirka 400 und rührt bei dieser Temperatur noch weitere 3 Stunden. Dann setzt man 50 cm eiskalte 0, 5n-Ammoniumchloridlösung zu und schüttelt das Gemisch gut durch.
Man filtriert von ungelösten Salzen ab, wäscht mit Äther-Benzolgemisch 1 : 1 nach und wäscht die organische Schicht nochmals mit Wasser aus, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft. zur Trockne ein. Der Rückstand besteht aus dem rohen Lakton des 2a-Acetonyl- 2B- carboxyrnethyl- 4bB- meÙyl-7- äthylendioxy- -1, 2, 3, 4, 4aci, 4b. 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-l-on-48-ols. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Aceton-Äther-Gemisch die reine Verbindung vom F. = 228 - 23 .
Beispiel 4 : 10 g 2, 2-Diallyl-4bB-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10aB-dodecahydro- phenanthren-l, 7-dion-4ss-ol werden in 400 cm3 Essigester und 150 cm3 Methanol gelöst und unter starkem Rühren bei -65 bis -750 während 90 Minuten mit einem Sauerstoffstrom behandelt, welcher pro Minute etwa 0, 8 Millimol Ozon einführt. Danach wird einige Minuten lang Stickstoff durchgeblasen und dann eine Mischung von 200 cm3 Methanol und 100 ems Wasser zugegeben, unmittelbar gefolgt von etwa 100 g mit verdünnter Essigsäure aktiviertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 cm Eisessig.
Die äussere Kühlung wird entfernt und 10 Minuten später werden weitere 40 cm3 Eisessig zugegeben.
Sobald die Temperatur auf-10 gestiegen ist, dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essigester nach und verdünnt die organische Lösung mit 500 cm3 Benzol. Durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm3 gesättigter Sodalösung werden dann die sauren Anteile entfernt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man ein nahezu farbloses, viskoses Öl, aus welchem beim Anrühren mit Äther der als Di-hemiacetal vorliegende Dialdehyd der Formel
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in farblosen Kristallen erhalten wird, welche nach dem Umlösen aus Chloroform/Methanol-Gemisch bei 178 unter Gasentwicklung schmelzen und welche im Infrarotspektrum neben sehr starken Hydroxylbanden bei 2, 82/2, 92J. 1 nur eine Keto-Bande bei 5, 96 u zeigen.
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während etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur oxydiert.
Man zerstört danach denChromatüberschuss durch Methanol und nimmt das Oxydationsgemisch in Benzol/Essigester-Gemisch auf. Nach dem Ausschütteln der Chromsalze durch verdünnte Kochsalzlösung extrahiert man die neu gebildeten Säuren durch Ausschütteln mit halbgesättigter Sodalösung, säuert die vereinigte Sodalösung mittels 5n-Schwefelsäure an und schüttelt die schwefelsaure Lösung mittels Chloroform aus. Nach dem Trocknen und Eindampfen der
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ChIoroformauszüge erhält man durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol/Chloroform-Gemisch eine Laktoncarbonsäure in farblosen Kristallen, welcher auf Grund von Analyse und Infrarotspektrum die Formeln
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zugeordnet werden können und welche bei 2860 unter Zersetzung schmilzt.
Sie weist im Ultraviolettspektrum bei 237 miL ein starkes Absorptionsmaximum (E = 15900) auf. Diese Laktonsäure ist mit der im Beispiel 2 beschriebenen Verbindung identisch.
Durch Rühren der Säure im Methanol/Äther-Gemisch und Zugabe von Diazomethan-Lösung erhält man den Methylester der Formel
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welcher aus Methanol in farblosen, Kristall-Methanol enthaltenden Kristallen abgeschieden wird, welche bei 1320 schmelzen.
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250 cm3 Benzol und 190 cm3 Methyl-äthyl-dioxolan werden durch eine Kolonne 70 cm3 Lösungsmittel abdestilliert. Dann lässt man etwas abkühlen, versetzt mit 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 20 cm3 Benzol und erhitzt wieder zum Sieden. Innerhalb 4 1/2 Stunden werden darauf 285 cm3 Lösungsmittel abdestilliert, worauf man den Kolbeninhalt abkühlt, mit Benzol verdünnt und auf 100 cm3 gesättigte Natriumbicarbonatlösung giesst. Nach erneutem Ausschütteln der wässerigen Phase mit Benzol werden die organischen Lösungen mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das rohe Ketal reinigt man durch Chromatographie an 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und erhält so aus denBenzolfraktionen den reinen Methylester des Monolaktons des 2,2-di-carboxymethyl-4bss-methyl-7-äthylen- dioxy-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1-on-4ss-ols vom F. =220, 5-223 .
Zu 500 mg des erhaltenen Ketals und 10 cm3 Methanol gibt man eine Lösung von 1, 4 g Kaliumcarbonat in 10 ems Wasser und kocht während 3 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss. Darauf wird das Methanol grösstenteils am Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 cm, einer 4m-Natrium-
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pro Minute etwa 0, 7 Millimol Ozon einführt. Danach wird während 3 - 5 Minuten Stickstoff durchgeblasen und hierauf eine Lösung von 200 cm3 Methanol und 100 cm3 Wasser zugegeben, unmittelbar gefolgt'von etwa 50 g mit verdünnter Essigsäure aktiviertem, in Alkohol angeteigtem Zinkstaub und 40 ems Eisessig. Die äussere Kühlung wird entfernt und etwa 10 Minuten nach der ersten Eisessig-Zugabe werden weitere 40cm3 Eisessig zugesetzt.
Etwa 15-20 Minuten nach der Zinkzugabe soll die Temperatur noch etwa-100
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betragen. Dann dekantiert man vom unverbrauchten Zink ab, wäscht mit Essigester nach und befreit die organische Lösung nach Verdünnen mit 500 cm3 Benzol durch mehrfaches Ausschütteln mit je 200 cm3 gesättigter Sodalösung von sauren Anteilen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Abdestillieren der Lösungsmittel erhält man ein nahezu farbloses, viskoses Öl, aus welchem man durch mehrfaches Anrühren mit Äther unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewinnt.
15 g des nach Abtrennung des Ausgangsmaterials hinterbliebenen neutralen Ozonierungsproduktes werden in 100 cm Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 250 cm3 thiophenfreiem Benzol verdünnt und bei 5 - 100 mit 150 cm3 einer 8%igen Lösung von Natriumbichromat in Eisessig versetzt. Nach etwa zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur zerstört man den Chromatüberschuss durch Zugeben von 100 cm3 Methanol. Zur Aufarbeitung gibt man das Oxydationsgemisch in 2 l Benzol, wäscht zweimal mit je 600 cm3 5% figer Kochsalzlösung und danach mit gesättigter Sodalösung bis zur Entfernung der sauren Anteile, wobei jeweils die wässerigen Auszüge noch zweimal mit einem Gemisch von Benzol und Essigester ausgeschüttelt werden.
Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Lösungen über Natriumsulfat erhält man durch Abdestillieren der Lösungsmittel ein öliges Neutralprodukt, aus welchem durch
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in farblosen Kristallen erhalten wird, welches nach dem Umlösen aus Methanol bei 2080 schmilzt und im Infrarotspektrum die 6-Lakton-Bande bei 5, 75 u und zweiKetonbandenbei5, 82 und 5, 96 zeigt.
3, 0 g der nach Abtrennen des oben beschriebenenLaktons erhaltenen Mutterlauge werden zur Trockne eingedampft, in einem Gemisch gleicher Vol.-Teile Benzol und Hexan gelöst und an 90 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert. Aus den mit Benzol-Äther 1 : 1 eluierten Fraktionen (650 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Äther oder Methanol die Verbindung der Formel
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welche bei 140-141, 5 schmilzt und ein Absorptionsmaximum bei 237 mg (e = 18500) zeigt. Im Infrarotspektrum fehlt die für die OH-Gruppe typische Bande bei 2, 76 J. L. hingegen treten folgende Banden hervor : 5, 83j (6-Ring-Keton), 5, 95 und 6,15 (α,ss-ungesättigtes Keton) sowie eine weitere Bande bei 6, 08 but.
Aus den mit Benzol und mit Benzol-Äther-Gemisch l : l eluierten Fraktionen gewinnt man eine weitere Menge des oben beschriebenen Allyl-laktons vom F. = 2080.
Die oben beschriebene Verbindung vom F. = 140-141, 5 wird gemäss den Angaben im Beispiel 11 über das Jodhydrin und Jodketon in das Methylketon der Formel
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übergeführt. Diese Verbindung liefert beim Erhitzen in benzolischer Lösung mit Kalium-tertiär-butylat in absolutem Benzol analog den Angaben im Beispiel 14 das dl-A'-3, 16-Dioxo-llss, 18a-oxido- -18-homo-androstatrien der Formel
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: Eine Lösung von 580 mg 2a-Allyl-4bB-methyl-28-carboxymethyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b,30 ems Benzol und 0, 6 cm3 Äthylenglykol wird 6 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Anschliessend giesst man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert dreimal mit Äther.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie an 18 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) mit einem Gemisch
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Das Bromhydrin kann auch vorteilhaft isoliert werden, indem man die Reaktionslösung in die 4fache Menge Wasser giesst und das ausgeschiedene, weisse, pulvrige Reaktionsprodukt absaugt und gut mit Wasser wäscht.
4, 44 g des beschriebenen Bromhydrins werden mit 150 cm3 Eisessig versetzt. Zur erhaltenen Suspension gibt man eine Lösung von 3, 50 g Chromtrioxyd in 3 cm3 Wasser und 150 cm3 Eisessig und schüttelt bei 20 - 250 so lange, bis eine klare Lösung entsteht. Man lässt 18 Stunden stehen und zerstört das überschüssige Oxydationsmittel durch Zugabe von 15 cm3 Methanol. Nach einer Stunde dampft man im Vakuum bei 600 Badtemperatur auf zirka 50 cm3 ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung bis zur schwach alkalischen Reaktion, dann nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man erhält 3, 716 g eines festen, gelblichen, kristallisierten Neutralprodukts. Durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gewinnt man das reine Bromketon der Formel
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in gut ausgebildeten Kristallen vom F. = 197-198 (im Vakuum, unter Zersetzung). Die Verbindung zeigt im Ultraviolettspektrum bei 238 mu ein starkes Absorptionsmaximum (= 15300). Im Infrarotspektrum beobachtet man die Bande des 6-Laktons bei 5, 74 bu, diejenige der beiden unkonjugierten Ketone bei 5, 83 11 und die der ci, ss-ungesättigten Ketogruppierung zuzuordnenden Banden bei 5, 96 und 6, 16 bu.
2,20 g rohes Bromketon werden in 300 cm3 Aceton gelöst und mit 3,0 g Natriumjodid 2 Stunden bei 800 Badtemperatur unter Calciumchloridverschluss am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum bei 40 - 500 Badtemperatur zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht lie Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumthiosulfatlösung und Wasser. Aus der getrockneten Methylen- chloridlösung erhält man beim Eindampfen 2, 24 g rohes, kristallisiertes Jodketon vom F. = 134 - 1360 (im Vakuum, unter Zersetzung) der Formel
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welches nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol bei 146 - 1580 unter Zersetzung schmilzt.
2, 0 g des rohen Jodketons werden in 150 cm3 heissem Eisessig gelöst und mit zirka 10 g aktiviertem Zinkstaub 20 Minuten bei 70 - 800 unter Feuchtigkeitsausschluss gerührt. Der Zinkstaub wurde durch 5 Minuten lange Behandlung mit eiskalter 2n-Schwefelsäure aktiviert, mit Wasser und Aceton gut gewaschen und unter Aceton aufbewahrt. Die heisse Reaktionslösung wird mit 100 cm3 Benzol verdünnt md abgesaugt. Der Zinkrückstand wird mit 100 cm3 Benzol gut nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf zirka 10 cm3 eingedampft und mit 150 cm3 Methylenchlorid verdünnt. Die Lösung wird lann mit Wasser, O. 5n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Methylenchlorid nach- :extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden getrocknet und eingedampft.
Man erhält L, 47 g eines öligen Neutralproduktes, aus welchem durch Kristallisation aus Aceton und Benzol insgesamt l, 06 g rohes, kristallisiertes Methylketon (Lakton des 2a-Acetonyl-2B-carboxymethyl-4bB-methyl-
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-1, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-1, 7-dion-4ss-ols) der Formel
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isoliert werden können. Durch Umkristallisieren aus Aceton oder Methanol erhält man die in feinen Nadeln kristallisierte reine Verbindung vom F. = 220-223 .
Im Ultraviolettspektrum weist sie ein Absorptionsmaximum bei 237 mg (e = 15750) auf, während im Infrarotspektrum neben der Bande des 6-Laktons bei 5, 75 li diejenige der unkonjugierten Ketone bei 5, 82 und diejenigen der cx, 8-un- gesättigten Ketogruppierung bei 5, 95/l und 6, 16 bol beobachtet werden.
Dieselbe Verbindung kann auch durch direkte Entbromierung des oben beschriebenen Bromketons vom F. = 197 - 1980 mit aktiviertem Zink in Eisessig in der oben beschriebenen Weise gewonnen werden.
So erhält man aus 100 mg Bromketon 61 mg kristallisiertes Rohprodukt, aus welchem durch Umkristallisieren aus Aceton oder Methanol das reine Methylketon isoliert wird.
Beispiel 9 : 8, 5 g des im Beispiel 6 beschriebenen 2α-Allyl-4bss-methyl-2ss-carboxymethyl- -1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-ol-laktons werden in 170 cm3 Eisessig gelöst und mit 1, 7 cm3 Wasser und 4, 65 g Silberacetat versetzt. Dann gibt man unter starkem Rühren innerhalb einer Stunde 6, 7 g pulverisiertes Jod in Portionen zu und lässt anschliessend weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur rühren. Dann saugt man vom Niederschlag, welcher aus Silberjodid und dem sehr schwer löslichen Reaktionsprodukt besteht, ab und wäscht mit 34 cm3 Wasser nach. Der feuchte Rückstand wird bei 600 während 45 Minuten durch Rühren mit 600 cms eines Gemisches aus gleichen Teilen Chloroform und Alkohol extrahiert.
Man filtriert ab und wiederholt die Extraktion in gleicher Weise mit 300 cm3 Chloroform-Alkohol-Gemisch. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum bis fast zur Trockne eingedampft, wobei schon während desEindampfens reichlich Kristalle abgeschieden werden.
Man versetzt den Rückstand mit 100 cm3 Äther und saugt ab. Das erhaltene Jodhydrin (9, 35 g) der Formel
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schmilzt bei 157-161 unter starker Zersetzung. Es kann aus einem Gemisch von Chloroform und Methanol umkristallisiert werden. In alkoholischer Lösung zeigt es bei 238 mg ein starkes Absorptionsmaximum (E = 17250). Im Infrarotspektrum der Verbindung in Nujol beobachtet man wie beim entsprechenden, im Beispiel 8 beschriebenen Bromhydrin die folgenden Banden : bei 2, 88 li (Hydroxyl), 5, 76 (S-Lakton), 6,04 und 6, 18 11 (ci, 8-ungesättigtes Keton).
Das Eisessigfiltrat wird ebenfalls im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Alkohol-Chloroform-Gemisch extrahiert. Man gewinnt so weitere 0, 74 g des oben beschriebenen Jodhydrins.
Be is pie I 10 : Zu einer Lösung von 2, 0 g des im Beispiel 6 beschriebenen 2a-Allyl-4b6-methyl- -25-carboxymethyl-l, 2, 3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-laktons in 20 cms Dimethylformamid gibt man 2, 06 g Jodsuccinimid und setzt unter Rühren 1, 0 cm3 Eisessig und 1,0 cm3 Wasser zu. Nach 5 Minuten entsteht eine klare Lösung und beim weiteren Rühren beginnt sich nach zirka 20. Minuten das Reaktionsprodukt als weisser Niederschlag abzuscheiden. Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden giesst man das Gemisch in 200 cm3 Wasser, saugt vom Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach.
Der über Phosphorpentoxyd getrocknete Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren
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aus einem Gemisch von Alkohol und Chloroform 2, 61 g des im vorigen Beispiel beschriebenen Jodhydrins der Formel
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welches aus Aceton in farblosen Blättchen vom F. = 2280 in einer Ausbeute von 11 bis 13 g erhalten wird und mit dem in Beispiel 8 beschriebenen Methylketon vom F. = 220 - 2230 identisch ist.
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Beispiel 12 : Eine Lösung von 280 mg des Laktons von 2α-Acetonyl-2ss-carboxymethyl- -4bss-methyl-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-ol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 25 cm3 Benzol und 0, 5 cm3 Äthylenglykol wird 5 1/2 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders, dessen Vorlage mit Calciumchlorid gefüllt ist, gekocht. Darauf giesst man auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Nach Waschen der ätherischen Lösungen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird die Lösung des Rückstandes in 2 cm3 Benzol an 10 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
In den ersten Benzolfraktionen befindet sich eine Verbindung vom F. = 178-182 der wahrscheinlichen Formel
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Das Infrarotspektrum zeigt nur noch die 6-Laktonbande bei 5, 78 u.
Aus den späteren Benzol- und Ätherfraktionen erhält man unverändertes Ausgangsmaterial zurück.
Beispiel 13 : Aus einer Lösung von 500 mg des Laktons von 2a-Acetonyl-2B-carboxymethyl- -4bss-methyl-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-ol in 35 cm3 Benzol und 18 cm3 Methyl-äthyl-dioxolan werden 6 cm3 Lösungsmittel abdestilliert ; darauf kühlt man ab, gibt 50 mg p-Toluolsulfonsäure zu und destilliert innerhalb 3 1/2 Stunden 70 cm3 Flüssigkeit durch eine Kolonne ab, wobei das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von Benzol konstant gehalten wird.
Die abgekühlte und mit Benzol verdünnte Reaktionslösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstandes an 16 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) erhält man aus den ersten Benzolfraktionen geringe Mengen einer Verbindung vom F. = 202 - 2040 und später das gewünschte Lakton des
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Verbindung identisch ist. Das Infrarotspektrum zeigt nicht mehr die für c (, ss-ungesättigte Ketone charakteristische Bande bei zirka 5, 95 u, sondern nur noch eine Bande bei 5,82,u ( 6 -Lakton + Methylketon).
Beispiel 14 : 670 mg des Laktons des 2α-Acetonyl-2ss-carboxymethyl-4bss-methyl- -1,2,3,4,4aα, 4b,5,6,7,9,10,10ass-dodecahydrophenanthren-1,7-dion-4ss-ols vom F. = 220 - 2230 werden in 100 cm3 Benzol gelöst und durch Abdestillieren von 5 cm3 Benzol von Spuren Feuchtigkeit befreit. Dazu gibt man 50 cm3 einer wie folgt bereiteten, wasserfreien benzolischen Lösung von Kaliumtert. Butylat : Man löst 325 mg Kalium in 15 cm3 tert. Butylalkohol und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Dann versetzt man mit zirka 30 cm3 Benzol, dampft nochmals vollständig ein und nimmt den Rückstand in 100 cm3 absolutem Benzol auf. Durch Abdestillieren einiger Kubikzentimeter Benzol werden Spuren Feuchtigkeit entfernt.
Die Reaktionslösung wird 5 Stunden unter Rückfluss und Calciumchloridverschluss bei 1100 Badtemperatur gekocht, mit 1, 0 cm3 Eisessig angesäuert, wobei die Farbe von dunkelviolett nach hellgelb umschlägt, und anschliessend noch weitere 2 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 15 cm3 Chloroform verdünnt und die Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Aus den vereinigten organischen Lösungen erhält man nach dem Trocknen und Eindampfen im Vakuum 650 mg eines öligen Rohprodukts, welches auf Zusatz von Aceton kristallisiert.
Durch Kristallisation aus Aceton-ÄtherGemisch erhält man 415 mg des Laktans des d1-#4,14-3,16-Dioxo-11ss-hydroxy-18-carboxy-androstadiens der Formel
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Chromatogrammfraktionen erhält man nach Behandlung mit Aceton und p-Toluolsulfonsäure wieder Ausgangsmaterial zurück.
Beispiel 18 : 13 g des Laktons des dl-A'-llss-Oxy-3, 16-dioxo-18-carboxy-androstadiens werden in 960 cms Benzol und 480 cms über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl-äthyl-dioxolan gelöst. Darauf werden im Stickstoffstrom unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne 250 cm3 Lösungsmittel abdestilliert. Zu der noch siedenden Lösung gibt man anschliessend eine Lösung von 1, 43 g p-Toluol-
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sulfonsäure in 1, 11 heissem Benzol, getrocknet durch Abdestillieren von Benzol, bis das Destillat klar ist, wobei man das abdestillierte Benzol wieder ersetzt. Nun werden innerhalb einer Stunde 850 cms Lösungs- mittel abdestilliert.
In den folgenden 4 Stunden werden insgesamt 2400 cms Lösungsmittel abdestilliert, wobei man das Volumen der Reaktionslösung durch langsame Zugabe von 600 cm3 Benzol, dann einer Mischung von 280 cm3 über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyl-äthyl-dioxolan und 320 cm3 Benzol und schliesslich von 1200 cm3 absolutem Benzol konstant hält. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 200 cm3 halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, worauf man die wässerige Phase noch einmal mit Benzol ausschüttelt. Nach Waschen der organischen Lösungen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an 400 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
Aus den Benzolfraktionen erhält man das im Beispiel 17 beschriebene Lakton des dl-A- -3-Äthylendioxy-11ss-oxy-16-oxo-18-carboxy-androstadiens, während man aus den Essigesterfraktionen unverändertes Ausgangsmaterial zurückgewinnen kann.
In analoger Weise gewinnt man aus dem in Beispiel 6 beschriebenen dl-A''-3, 16-Dioxo- - llss-18a-oxido-18-homo-androstatrien der Formel
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das entsprechende Monoketal mit ketalisierter 3-Ketogruppe, welches bei 230mp ein starkes Absorptionsmaximum (E =16300) aufweist.
Beispiel 19: 7,14 g 4bss-Methyl-7äthylendioxy-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodeca- hydrophenanthren-l-on-4ss-ol werden in 75 cm3 Dioxan suspendiert und unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit der Hälfte einer aus 2, 1 g Kalium mit 62 cm3 tert. Butylalkohol bereiteten Butylatlösung versetzt. Dann gibt man 5,0 g pulverisiertes Kaliumjodid zu und lässt 3, 6 cm3 Propargylbromid zufliessen. Nach 30 Minuten Rühren setzt man den Rest der Kalium-butylat-Lösung zu und lässt nochmals 3,6 cm3 Propargylbromid zufliessen. Man lässt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter rühren, verdünnt mit 200 cm Benzol, saugt ab und wäscht die auf der Nutsche zurückbleibenden Salze mit Benzol nach. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand stellt das rohe 2, 2-Dipropargyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1, 2,3,4,4aα,4b5,6,7,8,10,10ass- - dodecahydrophenanthren-l-on-4ss-ol dar. Er wird in 200 cm3 heissem Aceton gelöst und nach Zugabe von 10 cm konz. Salzsäure 25 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann setzt man eine Lösung von 12,0 g kristallisiertem Natriumacetat in 60 cm3. Wasser zu und destilliert das Aceton im Vakuum ab. Die ölige Abscheidung wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit Wasser, verdünnter Natronlauge, verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8, 59 g eines braunen Öls, welches an Aluminiumoxyd chromatographiert wird.
Aus den mit Benzol-Äther im Verhältnis 2 : 1 eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Alkohol-Äther-Gemisch das reine
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Fmethyl-1, 2,3,4,4aa,4b,5,6,7,9,10,10ass -dodecahydrophenanthren- 1,7-dion-4ss-ol- I, 7-dion-4B-ol werden in 20 cm3 Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 500 mg N-Bromacetamid und 520 mg Natriumacetat in 5 cm3 Wasser bei Raumtemperatur behandelt. Nach 6 Stunden wird das Gemisch im Vakuum stark eingeengt, der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen und die Essigester-Schicht mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 7 cm3 Eisessig gelöst und mit 1 g Zinkstaub bei 70 - 800 während 15 Minuten gerührt.
Danach kühlt man ab, verdünnt mit Essigester, filtriert die Lösung vom verbleibenden Zink und wäscht mit Essigester nach. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von 70 im Vakuum während 2 Stunden von flüchtigen Anteilen befreit. Aus dem zurückbleibendenRohprodukt erhält man durch Lösen in5 cms Aceton und Verdünnen mit 35 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und Chromatographie an 6 g gereinigter Bleicherde
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(Handelsname : Florex XS) und Eluieren mittels Aceton-Tetrachlorkohlenstoff-Mischung 1 : 7 in den Anfangsfraktionen das Methylketon der Formel
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vom F. = 1820.
Beispiel 20 : 10 g 2, 2-Diallyl-4bB-rnethyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10a8-dodecahydro- phenanthren-1, 7-dion-4ss-ol werden in 300 cm3 Eisessig gelöst und 1, 5 cm 3 Wasser und 11,0 g Silberacetat zugesetzt. Zu dieser Reaktionsmischung gibt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten 15,5 g pulverisiertes Jod in Portionen, wobei Silberjodid abgeschieden wird. Nach beendeter Zugabe rührt man noch
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das Filtrat unter starkem Rühren in 2 l Wasser einfliessen, lässt 2 Stunden stehen, saugt ab und wäscht gut mit Wasser nach. Der Rückstand wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd und Kaliumhydroxyd getrocknet.
Man erhält 15, 94 g des rohen weissen Jodhydrins. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol erhält man die reine Verbindung vom F. = 183 - 1840 (Zersetzung). Die Verbindung zeigt in alkoholischer Lösung bei 242 mu ein Absorptionsmaximum (e = 17100) und in Methylenchloridlösung im Infrarot eine OH-Bande bei 2, 7411, ion der Carbonylregion aber nur die Banden des < x, B-ungesättigten Ketons bei 5,96 und 6, 16 u. Es kommt ihr die Formel
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Behandelt man 5 g des Rohproduktes in 160 cm3 Eisessig mit 10 g Zinkstaub während 60 Minuten bei 600, filtriert ab, dampft das Filtrat auf zirka 30 cm3 ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, erhält man eine Lösung, aus der nach dem Waschen mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser und Trocknen mit Magnesiumsulfat 2,1 g 2, 2-Diallyl-4bB-methyl-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 9, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren-l, 7-dion-4ss-ol gewonnen werden können.
1,5 g des oben beschriebenen Di-jodhydrins vom F. = 183 - 1840 werden in 10 cm3 Pyridin gelöst, 5,0 cm3 Essigsäureanhydrid zugegeben und 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann verdünnt man die Lösung mit 50 cm3 Benzol, setzt 5 cm3 Methanol zu, verdünnt nach einer Stunde mit Äther und wäscht vielmals mit ln-Schwefelsäure, dann mit Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man 1, 61 g eines hellgelben Öls, welches beim Anreiben mit Äther vollständig erstarrt. Die Verbindung kann aus Äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 135 - 1380 unter starker Zersetzung, welche schon bei zirka 88 - 900 einsetzt.
Der Verbindung kommt die Formel
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den Banden bei 5, 76 und 5, 97 treten keine CO-Banden auf, ebenso fehlt die Bande einer freien Hydroxylgruppe.
Behandelt man dieses Acetat in der oben angegebenen Weise mit Zink in Eisessig, so erhält man ein öliges, jodfreies Produkt, aus dem durch Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Äther eine
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- 960hydrophenanthren-1, 7-dion werden in 50 cm3 Eisessig gelöst und 0, 5 cms Wasser und 1, 9g Silberacetat zugesetzt. Dann gibt man innerhalb 60 Minuten 2,72 g pulverisiertes Jod in kleinen Portionen zu. Das Jod wird bei jeder Zugabe sofort entfärbt unter gleichzeitiger Abscheidung von Silberjodid. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten weiter gerührt, dann durch eine Glasnutsche abgesaugt und das Filtrat in 500 cm3 Wasser gegossen.
Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, in einem Gemisch von Äther und Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,5 g eines hellgelben, öligen Rückstandes, aus dem durch Kristallisation aus Äther 3,0 g des im vorigen Beispiel beschriebenen Di- - jodhydrin-acetats vom F. = 135-1380 (unter Zersetzung ab 880) erhalten werden.
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22 : 3, 14g 2, 2-Diallyl-4bss-methyl-l,phenanthren-l, 7-dion-4ss-ol werden in einer Mischung von 5 cm3 Eisessig und 50 cm3 tert. Butanol bis zur Lösung erwärmt und dann auf 25 abgekühlt. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 1, 65 g N-Bromacetamid zig und 1, 65 g Natriumacetat in 10 cm3 Wasser, wobei die Temperatur auf 30, 50 steigt.
Nach 10 Minuten ist in der Reaktionslösung keine unterbromige Säure mehr nachweisbar. Nun fügt man bei 300 erneut eine Lösung von 1, 65 g N-Bromacetamid (80loig) und 1, 65 g Natriumacetat in 10 cm3 Wasser zu. DieTemperatur steigt auf 340. Nach 2 Stunden ist die unterbromige Säure verbraucht.
Das teilweise schon auskristallisierte Reaktionsprodukt wird durch vorsichtige Zugabe von 50 cm3 Wasser vollständig ausgefällt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2, 9 g des Umsetzungsprodukres der Formel
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das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 206-208 unter Zersetzung schmilzt.
In analoger Weise gewinnt man bei Verwendung von tert. Butyl-hypochlorit an Stelle von N-Brom-
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kurz erwärmt. Unter Rühren gibt man in das abgekühlte Gemisch 17, 9 g des in Beispiel 21 beschriebenen Di-jodhydrins. Man kocht während einer Stunde zum Rückfluss und zerstört dann den Überschuss an
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Lithiumaluminiumhydrid durch langsames Zugeben von Essigester. Darüber hinaus gibt man nun weitere 800 cm3 Essigester zum Reaktionsgemisch und danach gerade so viel gesättigte wässerige Natriumsulfatlösung, dass der Schlamm durch Abnutschen von der organischen Lösung getrennt werden kann.
Man wäscht mit Essigester nach, entfernt aus dem Filtrat das Tetrahydrofuran durch Einengen, verdünnt erneut mit Essigester, wäscht mit Wasser, dann mit Thiosulfatlösung, trocknet mit Natriumsulfat und gewinnt nach Entfernen des Lösungsmittels ein Gemisch der in 3-Stellung epimeren Oxy-Verbindungen der Formel
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als farblosen Schaum.
In analoger Weise lassen sich auch die in Beispiel 22 beschriebenen Brom- bzw. Chlorhydrine zur oben beschriebenen enthalogenierten Verbindung reduzieren.
10 g dieses Gemisches epimerer Oxy-Verbindungen werden in 50 cm3 Essigester gelöst, 120 cm' Chloroform, dann 60 g aktives Mangandioxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren von Manganoxyden und Einengen des Filtrates erhält man durch Umlösen aus Äther eine kristallisierte Verbindung vom F. = 171 - 1730. Sie zeigt Im UVSpektrum bei 241 m ein Absorptionsmaximum te = 15900) und im Infrarot Banden bei 2,75 und 2, 90p (OH) und bei 5, 98 und 6, 17 li (ci, 6-ungesättigtes Keton) und hat die Formel
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8, 4 g dieser letzten Verbindung werden in 200 cm3 Pyridin und 100 cm3 Essigsäureanhydrid während 5 Stunden in einem Bad von 80 erwärmt.
Man engt danach im Vakuum ein und nimmt den öligen Rück-
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Anrühren des Rohprodukts mit Äther gewinnt man die bei 1360 schmelzende Acetylverbindung der Formel
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welche im IR bei 5, 76/l eine für Ester typische Bande zeigt. 5 g dieser Acetylverbindung werden in 100 cms Eisessig gelöst und mit einer Lösung von 5 g Chromtrioxyd in 4 cm3 Wasser und 65 ems Eisessig versetzt und während 20 Stunden bei einer Temperatur von 330 gehalten. Danach versetzt man mit 100 cm3 Methanol und engt nach dem Reduzieren des Chromsäureüberschusses die Lösung im Vakuum stark ein. Der Rückstand wird in 300 cms Methanol gelöst, 30 ems konz. Salzsäure zugesetzt und die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach Zugabe von 15 g kristallisiertem Natriumacetat engt man im Vakuum auf ein kleines Volumen ein, verdünnt mit Chloroform und Wasser und wäscht die Chloroform-
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schiebt nacheinander mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat. Aus dem durch Einengen der Chloroformlösung erhaltenen Rohprodukt erhält man durch Chromatographie an gereinigter Fullererde und Eluiere. mit einem Gemisch von Aceton und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis 1 : 7 die Verbindung dci Formel
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welche bei 1820 schmilzt und mit der in Beispiel 23 beschriebenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 24 : Zu 2, 0 g 4bss-Methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8,10,10ass-dodeca- hydrophenanthren-l-on-4ss-ol in 200 cm3 Dioxan gibt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 96 cm3 einer Lösung von 6, 4 g Kalium in 192 cm3 tert. Butylalkohol. Dann fügt man 10 cm3 Methallyljodid zu und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur weiter. Dann werden nochmals 96 cm3 der obigen Kalium-tert. Butylat-Lösung, lOcm Methallyljodid zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird langsam innerhalb 45 Minuten erwärmt, bis die Innentemperatur zirka 700 beträgt. Dabei wird eine starke Abscheidung von Kaliumjodid beobachtet. Man lässt während einer Stunde wieder auf 20 abkühlen, verdünnt mit 400 cm Benzol, filtriert und wäscht das Filtrat einmal mit 50 cm3 Wasser.
Die getrocknete organische Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 28,2 g eines hellbraunen Öls.
Eine Probe dieses Öls wird mit Hexan verrieben, wobei sie fast völlig erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Hexan und wässerigem Methanol gewinnt man das reine 2,2-Dimethallyl-4bss-methyl-7-äthylen- dioxy-l, 2, 3, 4, 4aa, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10aB-dodecahydrophenanthren-l-on-4ss-ol vom F. = 84-860. Im Infrarotspektrum zeigt diese Verbindung bei 2,76 li die Bande des 1-Ketons, bei 6,08 ja die Bande der Methallyldoppelbindungen und bei 9, 11/l die Bande des Äthylenketals.
Die Hauptmenge des rohen Ketals wird in 250 cm3 heissem Eisessig gelöst, die Lösung mit 170 cms Wasser versetzt und 90 Minuten bei 90-950 Badtemperatur gehalten. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 300 cm3 Äther gelöst, die Lösung mehrmals mit 0, 5n-Natronlauge, dann
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50 cms Äther kristallisieren 18, 5 ggewonnene reine Verbindung schmilzt bei 127, 5 - 1290 und zeigt in alkoholischer Lösung bei 239 mu ein starkes Absorptionsmaximum (e = 15700). Diese Methylenchloridlösung zeigt im Infrarot folgende Banden : 2,76 o (OH), 5, 87 fi (1-Keton), 5, 97 ;. ; und 6, 16 u (a, ss-ungesättigtes Keton), Inflexion bei 6, 08 je (Methallyldoppelbindungen).
Be ispie l 25 : 32, 9 g des in Beispiel 24 beschriebenendimathallyl-diketons vom F. = 127, 5-129 werden in 150 cm3 Eisessig und 450 cm3 Chloroform gelöst und während 2 Stunden 43 Minuten bei -15 bis-190 unter schnellem Rühren mit einem ozonisierten Sauerstoffstrom, welcher pro Minute 62, 5 mg Ozon zuführt, behandelt. Danach verdrängt man den Sauerstoff aus dem Reaktionsgefäss durch Durchleiten von Stickstoff, setzt etwa 40 g mittels verdünnter Essigsäure aktivierten, wasserfeuchten Zinkstaub inportionen zu, wobei die Temperatur unterhalb 00 gehalten wird. Durch Zugabe von verdünntem kaltem Alkohol (erhalten aus 50 g Eis und 50 cm3 Alkohol) wird die Zerlegung der gebildeten Ozonide vervollständigt.
Nach 15 - 20 Minuten Reaktionszeit mit dem Zink verdünnt man mit etwa 500 cm3 Essigester, filtriert vom Zink ab und wäscht mit Essigester nach. Aus dem Filtrat trennt man die wässerige Schicht ab und schüttelt letztere mit Essigester aus. Die organischen Schichten werden einzeln nacheinander mit einem Gemisch von 250 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 cms gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die vereinten organischen Lösungen bei einer Badtemperatur von 700 im Vakuum möglichst von Lösungsmitteln befreit, indem man nach Abdestillieren der Hauptmenge der Lösungsmittel den Rückstand noch während 1-2 Stunden bei 700 unter Vakuum hält.
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Der entstandene cyclische Enoläther der Formel
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kristallisiert dabei schon in der Wärme aus.
Durch Zugabe von wenig Essigester wird die Kristallisation vervollständigt. Die Verbindung schmilzt bei 1820 und zeigt im UV ein Maximum bei 238mu (=18150).
Das IR-Spektrum ist charakterisiert durch Fehlen einer OH-Bande und durch annähernd gleich starke Banden bei 5, 85 und 5, 97 li.
Beispiel 26 : Aus einer Lösung von 1 g des in Beispiel 25 beschriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 1820 in 74 cm3 absolutem thiphenfreien Benzol und 37 cm über Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan werden im Stickstoffstrom 19 cm3 Lösungsmittel abdestilliert. Darauf versetzt man mit einer heissen Lösung von 110 mg p-Toluolsulfonsäure in 85 cms Benzol, welche durch Abdestillieren von einigen cm3 Benzol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch trockenes, frisches Benzol getrocknet wurde.
Innerhalb 4 Stunden werden nun insgesamt 203 cm3 Lösungsmittel durch eine Vigreux-Kolonne abdestilliert, wobei nach dem Abdestillieren von 65 cm3 Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisches durch langsame Zugabe von 46 cm3 absolutem Benzol, dann einer Mischung von 21,5 cm3 uber Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Methyläthyl-dioxolan und 24, 5 cm3 Benzol und endlich von nochmals 46 cm3 Benzol konstant gehalten wird. Darauf wird der Kolbeninhalt abgekühlt und auf 40 cm3 halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Nach zweimaligem Ausschütteln mit Benzol, Waschen der organischen Lösungen mit 40cm3 halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser werden diese getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Die Lösung des Rückstandes in 10 cm3 Benzol chromatographiert man an 36 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). In den ersten Benzoleluaten befinden sich 350 mg des Monoketals des cyclischen Enoläthers der Formel
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das aus Aceton-Äther und 1 Tropfen Pyridin umkristallisiert bei 155 - 1570 schmilzt. Die späteren Benzolfraktionen enthalten 430 mg noch unverändertes Ausgangsmaterial.
Beispiel 27: 3g 2,2-Dimethallyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-1,2,3,4,4aα,4b,5,6,7,8,10,10ass- - dodecahydrophenanthren-l-on-46-ol werden in 30 cm3 Methanol und 30 cm'Essigester gelöst und stark gekühlt. Bei-10 beginnt man, unter schnellem Rühren einen Sauerstoffstrom mit einem Gehalt von 20 mg Ozon pro Minute einzuleiten. DieTemperatur wird nun innerhalb 3 Minuten auf-65 und danach langsam weiter auf-750 gesenkt. Insgesamt wird während 51 Minuten mit ozonhaltigem Sauerstoff der angegebenen Konzentration behandelt.
Danach verdrängt man den Sauerstoff durch Stickstoff, fügt bei -50 bis-100 etwa 15 g mittels verdünnter Essigsäure aktivierten, mit 50% Alkohol gewaschenen Zinkstaub hinzu und anschliessend noch eine Mischung von 25 cm3 Wasser, 25 cm* Alkohol, 10 cm3 Essigsäure und 20 cm3 Pyridin. Nach 15 - 20 Minuten filtriert man vom unverbrauchten Zink ab und wäscht mit Benzol nach. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und die organische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Beim Erkalten erhält man das
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2, 2-Diacetonyl-4bss-methyl-7-äthylendioxy-l, 2, 3, 4, 4act, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10ass-dodecahydrophenanthren- - 1-on-4ss-ol der Formel
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in farblosen Kristallen vom F. = 1830.
Aus der Mutterlauge kann eine weitere Menge durch Chromatographie an Aluminiumoxyd und Eluieren mit Benzol gewonnen werden.
Durch Erhitzen dieser Verbindung in Benzol unter Zusatz von Eisessig und Pyridin erhält man das in Beispiel 26 beschriebene Wasserabspaltungsprodukt der Formel
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Beispiel 28 : 2, 146 g des in Beispiel 25 beschriebenen cyclischen Enoläthers der Formel
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vom F. = 1820 werden in 250 ems Benzol gelöst und Spuren von Feuchtigkeit werden durch Abdestillieren von 50 CM3 Benzol entfernt. Dann gibt man eine wie folgt bereitete Lösung von Kalium-tert. Butylat in 150 cm3 Benzol zu : 500 mg Kalium-Metall werden in 50 ems tert. Butylalkohol gelöst und die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Dann setzt man 100 cm3 Benzol zu, dampft zur Entfernung der letzten Reste Butylalkohol nochmals im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in 150 cm3 Benzol auf und erhitzt zum Sieden.
Die heisse Lösung wird, ungeachtet ungelöster Anteile, direkt zur Lösung des Methylketons zugegeben. Man kocht unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden weiter.
Nach dem Abkühlen wäscht man das Gemisch mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft Im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 1, 95 g eines Rückstandes, welcher beim Versetzen mit wenig Aceton vollständig kristallisiert und bei 236 mu eine molare Extinktion e von 25500 zeigt. Das Rohprodukt wird durch Filtration durch 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) gereinigt, wobei Benzol und Essigester als Eluierungsmittel verwendet werden. Man erhält 1, 4 g des reinen d1-#4,14,18-3,16-Dioxo-11ss,18a-oxido- - 18a-methyl-18-homo-androstatrien der Formel
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vom F. = 194-196 . In alkoholischer Lösung zeigt es bei 236 mu ein starkes Absorptionsmaximum (e =33500).
Im Infrarotspektrum zeigt die Verbindung in Methylenchloridlösung die Bande des (x, ss-ungesättigten
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starke Doppelbindungsbande bei 6, 19 li.
Beispiel 29 : Ig des in Beispiel 25 beschriebenen cyclischen Enoläthers vom F. = 1820 wird in 100 cm3 Methanol unter Durchleiten von Stickstoff und Erwärmen gelöst. Dazu gibt man durch den Kühler 10 g Kaliumhydroxyd (in Plätzchen) und löst unter Umschwenken. Das Reaktionsgemisch wird unter Durchleiten von Stickstoff während 20 Stunden zu schwachem Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen leitet man ins Reaktionsgemisch Kohlendioxydgas bis zur Sättigung und löst nach Zugabe von 100 cms Essigester die auskristallisierten Carbonate mittels Wasser. Man trennt die wässerige Schicht von der organischen und schüttelt erstere mit Essigester aus. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und zur Entfärbung durch eine etwa 2 1/2 cm dicke Schicht Fullererde filtriert.
Beim Einengen des Filtrates kristallisiert das im Beispiel 28 beschriebene d1-#4,14,18-3,16-Dixo-11ss,18a-oxido-18a-methyl-18-homo-androstatrien vom F. = 194 - 1960 in reiner Form aus.
Beispiel 30 : l g des in Beispiel 26 beschriebenen Monoketals des cyclischen Enoläthers vom F. = 150 - 1520 werden unter Stickstoff in 60 cm3 Methanol warm gelöst und durch den Kühler 6 g Kaliumhydroxyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 14 Stunden zu leichtem Rückfluss erwärmt. Das Aufarbeiten geschieht wie im Beispiel 29 mittels Kohlendioxydgas, Essigester und Wasser. Man erhält aus der in beschriebener Weise mit Fullererde gereinigten Benzollösung durch Einengen das dl-A'"'"- -3-Äthylendioxy-11ss,18a-oxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstatrien als farbloses Öl, welches beim Verrühren mit Äther und Pentan in Blättchen vom F. = 160-161 kristallisiert. Es hat die Formel
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und weist in alkoholischer Lösung ein Maximum bei 232 mg (e = 17100) auf.
Das im Beispiel 26 beschriebene Monoketal kann auch gemäss den Angaben im Beispiel 28 mit Kalium-tert. Butylat cyclisiert werden. Man erhält das oben beschriebene dl-A5, 14, 18-3-Äthylendioxy- - llss, 18a-oxido-16-oxo-18a-methyl-18-homo-androstatrien in einer Ausbeute von 75 bis 80%.
Beispiel 31 : Aus einer Lösung von 1, 1 g d1-#4,14,18-3,16-Dioxo-11ss,18a-Oxido-18a-methyl-
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getrocknet durch Abdestillieren von Benzol und Ersetzen des abdestillierten Benzols durch frisches, trockenes Benzol. Innerhalb 5 Stunden werden darauf insgesamt 249 cm3 Lösungsmittel abdestilliert, wobei man nach dem Abdestillieren von 65 cm3 Lösungsmittel das Volumen des Reaktionsgemisches durch langsame Zugabe von 46 cm3 absolutem Benzol, dann von einer Mischung von 21,5 cm Methyl-äthyl-
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- dioxolan und 24,5 cm3 Benzol und schliesslich von 92 cm3 Benzol konstant hält. Nach Abkühlen des Kolbeninhaltes wird auf 40 cm3 halbgesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und zweimal mit Benzol ausgeschüttelt.
Darauf wäscht man die Benzollösungen nacheinander mit 40 cm3 halbgesättigter Natrium- bicarbonatlösung und Wasser. Anschliessend wird der Rückstand der getrockneten und eingedampften Benzollösungen in 10 cm3 Benzol gelöst und an 36 g-Aluminiumoxyd (Aktivität II) chromatographiert.
Mit Benzol eluiert man zunächst das d1-#5,14,18-3-Äthylendioxy-11ss,18a-oxido-16-oxo-18a-methyl- - 18-homo-androstatrien der Formel
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Es ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit der in Beispiel 30 beschriebenen Verbindung identisch. In den späteren Benzolfraktionen befindet sich noch unumgesetztes Ausgangsmaterial.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.