CZ288597B6 - Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty - Google Patents
Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288597B6 CZ288597B6 CZ19971369A CZ136997A CZ288597B6 CZ 288597 B6 CZ288597 B6 CZ 288597B6 CZ 19971369 A CZ19971369 A CZ 19971369A CZ 136997 A CZ136997 A CZ 136997A CZ 288597 B6 CZ288597 B6 CZ 288597B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aminoguanidine
- aminoiminomethyl
- acetic acid
- hydrazino
- dihydrazinomethylene
- Prior art date
Links
- -1 Aminoguanidine carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical group NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid;hydrate Chemical compound O.NN=CNNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)NNC=NN.Cl Chemical compound C(C(=O)O)NNC=NN.Cl SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triaminoguanidine Chemical group NN=C(N)N(N)N KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine Chemical group NNC(N)=NN JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)NN\C=N\N QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)NCC(O)=O XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N Br.NN=CN(N)CC(=O)O Chemical compound Br.NN=CN(N)CC(=O)O UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-diaminomethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NN\C=N\N OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N=C(NN)NN RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- PWCCLYLGBBHRIN-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC=NCC(O)=O PWCCLYLGBBHRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKNCNTHTCZULAC-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)O.NN=CNN Chemical compound Cl.C(C)(=O)O.NN=CNN BKNCNTHTCZULAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-amino-n-hydrazinylmethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NNN\C=N\N XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 64
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 62
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 62
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 42
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 28
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 24
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 22
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 18
- KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 3-guanidinopropanoic acid Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC([O-])=O KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC(NN)=NCC(O)=O ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 9
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 8
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKEQIJQBUDLEIY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]propanoic acid Chemical compound NNN=CNCCC(O)=O UKEQIJQBUDLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- 0 **(*)=NNC(N)=N Chemical compound **(*)=NNC(N)=N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-(aminohydrazinylidene)methyl]hydrazinyl]acetic acid Chemical compound NNN=CNNCC(O)=O ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 3-[[amino-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)methylidene]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)=NNC(=N)NCCC(O)=O AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CNNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanehydrazonoylhydrazinylidene)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)=NNC=NN DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(N)=NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURGSGFLDQWKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[amino-[(aminohydrazinylidene)methyl]amino]acetic acid Chemical compound NNN=CN(N)CC(O)=O GURGSGFLDQWKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQETVJNRDIVRPA-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC=NCCC(O)=O HQETVJNRDIVRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YXGLRHBXRZPZMT-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound Cl.CC(=O)OCc1ccccc1 YXGLRHBXRZPZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052806 Drug tolerance increased Diseases 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKIZFAQIWTJDK-UHFFFAOYSA-N NN=CN(N)CC(=O)O Chemical compound NN=CN(N)CC(=O)O ZFKIZFAQIWTJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYFGWDXDDKBQX-WCCKRBBISA-N NNN=CN(N)CC(O)=O.CC(C)[C@H](N=C(NN)NN)C(O)=O Chemical compound NNN=CN(N)CC(O)=O.CC(C)[C@H](N=C(NN)NN)C(O)=O JLYFGWDXDDKBQX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEQISUBDPCHTD-UHFFFAOYSA-N O.NN=CNNCC(=O)O Chemical compound O.NN=CNNCC(=O)O QYEQISUBDPCHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical class CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Slou eniny obecn²ch vzorc I a II, AG je guanidinov skupina, n je cel slo od 1 do 5, R.sup.1.n. je vod k, fenyl, alkyl nebo alkylfenyl a R.sup.2.n. je fenyl, alkyl nebo alkylfenyl, a tyto slou eniny pro pou it p°i l en diabetes mellitus nez visl ho na inzulinu (NIDDM).\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká aminoguanidinkarboxylových kyselin, aminoguanidinkarboxylátů a těchto sloučenin pro použití při léčení diabetes mellitus nezávislého na inzulínu (NIDDM), diabetických komplikací vznikajících z přílišné neenzymové glykosylace proteinů při diabetes mellitus nezávislé na inzulínu a při diabetes mellitus závislé na inzulínu; zhoršené tolerance vůči glukóze; a obezity.
Dosavadní stav techniky
Diabetes mellitus nezávislá na inzulínu (NIDDM) a diabetes typu II jsou synonyma. Pacienti s NIDDM mají abnormálně vysoké koncentrace glukózy v krvi, když se postí a opožděné přijímání glukózy buňkami po jídle nebo po diagnostickém testu, známém jako test tolerance vůči glukóze. Diagnóza NIDDM je založena na uznávaných kritériích (Američan Diabetes Association, Physician sGuide to Inzulin-Dependent (Typel) Diabetes, 1988, Američan Diabetes Association, Physician s Guide to Non-Inzulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Diabetes mellitus závislá na inzulínu (IDDM) a diabetes typu I jsou synonyma. Pacienti s IDDM mají abnormálně vysoké koncentrace glukózy v krvi, když se postí a opožděné přijímání glukózy buňkami po jídle nebo po diagnostickém testu známém jako test tolerance vůči glukóze. Diagnóza IDDM je založena na uznávaných kritériích (Američan Diabetes Association, Physician s Guide to Inzulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988).
Ke zhoršené toleranci vůči glukóze dochází, když rychlost metabolického odbourávání glukózy z krve po orálním nebo parenterálním podání glukózy je menší než obvykle se vyskytující u zdravé populace (Američan Diabetes Association, Physician s Guide to Non-Inzulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988). Ke zhoršené toleranci vůči glukóze může docházet při NIDDM, IDDM, těhotenské diabetes a obezitě. Ke zhoršené toleranci vůči glukóze může docházet u jednotlivců nesplňujících diagnostická kriteria pro tyto chorobné stavy. Zhoršená tolerance vůči glukóze u nediabetických jednotlivců je predispozičních faktorem pro rozvoj NIDDM.
Obezita je stavem, ve kterém zvýšení obsahu tuku v těle vede k růstu tělesné hmotnosti nad přijaté normy pro věk, pohlaví, výšku a stavbu těla (Bray, Obezita, endokrinní perspektiva, s. 2303, Multihormonal Systems and Dizorders, 1989). Přijaté normy byly stanoveny podle zkušeností úmrtnosti životního pojištění a podle výskytu nemocí ve vztahu ke stavbě těla. Nadbytečná úmrtnost, ke které dochází u obézních jednotlivců je výsledkem nemocí, které jsou predisponovány stavy, jenž zahrnují rakovinu, kardiovaskulární nemoci, nemoci trávicího traktu, respirační nemoci a diabetes mellitus.
U pacientů s chronickou hyperglykemií, ke které dochází u diabetes mellitus nezávislé na inzulínu a diabetes mellitus závislé na inzulínu, rychlost síťování proteinů závislá na glukóze překračuje normu (Bunn, Američan Joumal of Medicine, 70, 325, 1981). To vede ke změněné terciární struktuře proteinu (Brownlee, kap. 18, Diabetes Mellitus, s. 279, 1990). Přílišná neenzymová glykosylace proteinů přispívá k diabetickým komplikacím a komplikacím při stárnutí u nediabetických lidí, jako je neuropatie, nefropatie a retinopatie, hypertenze a atheroskleróza (Brownlee, 1990, výše).
Hyperglykemie je definována jako koncentrace glukózy v krvi, která je nadbytečná nad přijatou normu pro zdravou populaci (Američan Diabetes Association, Physician s Guide to Non-InzulinDependent (Type II) Diabetes, 1988).
-1 CZ 288597 B6
Protože vztah mezi těmito stavy je znám, bylo by výhodné mít lék, který by je mohl léčit nebo jim zabránit.
(3-(l-Aminomethyl)hydrazino))propanová kyselina je popsána v JP 54128523 (Chem. Abstr. 92:75899h)jako fungicid a insekticid. Syntéza N-(hydrazinoiminomethyl)glycinu je popsána v J. Gante, Chem. Ber. 1968, 101, dále je zde také popsán N-(hydrazinoiminomethyl)-DLfenylalanin na strany 1195 až 1199. Jisté deriváty alkyliden-aminoguanidinu jsou popsány v patentu US č. 5 272 165 nazvaného „Inhibice pokročilé glykosylace tělesných proteinů pomocí derivátů 2-alkylidenaminoguanidinu použitých například pro léčení diabetických postranních účinků nebo zvláště pro prevenci barvení zubů. Aminoguanidinové analogy argininu jsou popsány ve spisu DEč. 4244539-A1 a spisy WO č. 9104-023-A. Patent US č. 5 132 453 popisuje, že N-6-(hydrazino:imino:methyl)lyzin je užitečný jako inhibitor tvorby oxidu dusnatého a při léčbě hypertenze. Patentový spis EP č. 230-037-A popisuje určité nové 2substituované guanidinové deriváty, mající antiischemickou a kardioprotektivní aktivitu. US patent 3,412,105 popisuje beta-aryl-N-guanidino-(beta-alaniny nebo alfa-karboxy-betaalaniny) jako inhibitory MAO a dlouhodobě účinné hypotenziva.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty obecných vzorců I a II
AG-(CH2)n-CO2R‘ (I),
AG-CH-CO2R’
I (Π),
R2 kde AG je
a) aminoguanidinová skupina,
b) diaminoguanidinová skupina, nebo
c) triaminoguanidinová skupina, přičemž AG je k sousednímu uhlíku připojeno kterýmkoliv z dusíků AG a každá z aminoskupin je vázána jednotlivě na kterýkoliv atom dusíku guanidinové skupiny;
kde n je celé číslo od 1 do 5, kde R1 je
a) vodík,
b) fenyl,
c) C1-C5 alkyl, nebo
d) alkylfenyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, a kde R2je
a) fenyl,
b) Cj-Cio alkyl, nebo
c) alkylfenyl s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, s následujícími výhradami:
-2CZ 288597 B6
a) ve vzorci I, když n je 2, R1 je jiný než vodík,
b) ve vzorci I, když n je 1, R1 je jiný než methyl,
c) ve vzorci II, když R2 je ethyl, R* je jiný než vodík,
d) ve vzorci II, když R2 je fenyl, R1 je jiný než vodík, a
e) ve vzorci I, když n je 3, R1 je jiný než vodík,
f) sloučeninou není N-aminoguanylglycin nebo N-aminoguanyl-DL-fenylalanin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším předmětem vynálezu jsou aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty obecných vzorců I, II podle vynálezu pro použití při léčbě a prevenci diabetes mellitus nezávislého na inzulínu u pacienta predisponovaného kNIDDM nebo trpícího uvedenou NIDDM. Léčba zahrnuje systematické podávání účinného množství pro léčení nebo prevenci NIDDM aminoguanidinkarboxylových kyselin a aminoguanidinkarboxylátů podle vynálezu.
U obecných vzorců I a II je připojení AG nespecifikované, například k vazbě na sousední uhlík může dojít na kterémkoliv z dusíků AG. Zbylé dusíky AG zůstávají nesubstituované.
Obsah uhlíku v uhlovodíkových skupinách je ukázán dolním indexem C,—Ci, kde i je nejmenší počet uhlíkových atomů a j je největší počet uhlíkových atomů.
Příklady alkylových skupin majících od 1 do 10 uhlíkových atomů zahrnují například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izoamyl, n-hexyl, n-heptyl, noktyl, n-nonyl, n-decyl a jejich izomemí formy.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují octan, adipát, alginát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafran, kafrosulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, oxalát, palmoleát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vinan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.
Dávka sloučenin obecných vzorců I a II, která se má použít, je mezi 0,1 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Výhodná dávka je 1 až 50 mg/kg/den. Podávání může být orální, parenterální, na nosní sliznici, do úst, pod jazyk, rektální nebo přes pokožku. Výhodná je orální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu jsou dány obecnými vzorci I a II.
Ze sloučenin podle vynálezu představenými obecnými vzorci I a II se zvláště dává přednost sloučeninám uvedeným v tabulce 1 a jejich výhodná užitečnost je pro léčení NIDDM a jejich komplikací.
Tabulka 2 obsahuje seznam příbuzných sloučenin, které nejsou nárokované. Jsou uvedeny, aby se demonstroval překvapující účinek nárokovaných sloučenin, když se ukazuje, že sloučeniny, které jsou úzce příbuzné nárokovaným sloučeninám, se nepovažují za aktivní v nejvyšší testované dávce.
Tabulka 3 obsahuje seznam sloučenin v obecném rozsahu zachyceném obecnými vzorci I a II, které nevykázaly aktivitu v nejvyšší testované dávce a tedy představují výjimky, určené výhradami v nároku 1.
Tabulka 4 obsahuje seznam nových sloučenin jmenovitě nárokovaných podle vynálezu. Způsoby jejich přípravy jsou uvedeny níže.
-3CZ 288597 B6
Vynález tedy poskytuje sloučeniny podle vynálezu mající překvapivé a neočekávané antidiabetické vlastnosti.
Podávání sloučenin podle vynálezu KKAy myším v dávce asi 100 až 500 mg/kg/den vede k částečnému nebo úplnému zlepšení hyperglykemie u tohoto hlodavčího modelu diabetes mellitus nezávislého na inzulínu (specifické sloučeniny jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5, viz Chang, Wyse, Copeland, Peterson a Ledbetter, Diabetes 1985, s. 466, 1986). KKAy myši odolávají inzulínu (Chang aj., shora) a zjištění, že hladina glukózy v krvi je u těchto nehladovějících zvířat je snížená, ukazuje, že odolnost vůči inzulínu je pravděpodobně menší po ošetření sloučeninami podle vynálezu. KKAy myši jsou obézní ve srovnání s normální vyšlechtěnou myší (Chang aj., shora) a podávání sloučenin podle vynálezu vede ke ztrátě hmotnosti.
Podávání N-(dihydrazinomethylen)glycinu, výhodné sloučeniny této série, diabetickým KKAy myším po 4 dny snížilo hladinu glukózy v krvi u těchto nehladovějících zvířat (viz tabulku 6). Dávka 60 mg/kg/den vedla k 35% snížení hladiny glukózy v krvi, což je statisticky významné ve srovnání s kontrolami. Vyšší dávky vedly k ještě větším snížením koncentrace glukózy v krvi. 3guanidinpropionová kyselina při 500 mg/kg/den vedla k přibližně podobnému snížení koncentrace glukózy v krvi, které se dosáhlo s 60 mg/kg/den N-(dihydrazinomethylen)glycinu.
Podávání N-(dihydrazinomethylen)glycinu diabetickým KKAy myším po 4 dny snížilo tělesnou hmotnost zvířat (viz tabulka 6). Dávka 100 m/kg/den vedla k 4% snížení tělesné hmotnosti, což je statisticky významné ve srovnání s kontrolami. Vyšší dávky vedly k ještě většímu snížení přebytečné tělesné hmotnosti KKAy myší. 3-Guanidinopropionová kyselina při 500 mg/kg/den vedla k přibližně podobnému snížení koncentrace glukózy v krvi, které se dosáhlo se 100 mg/kg/den N-(dihydrazinomethylen)-glycinu.
Podávání N-(dihydrazinomethylen)glycinu normálním C57BL myším při 100 mg/kg/den snížilo koncentraci glukózy v krvi těchto zvířat (tabulka 7).
Podávání N-(dihydrazinomethylen)glycinu diabetickým KKAy myším nebo normálním C57BL myším při lOOmg/k/den vede k zlepšené toleranci vůči glukóze, jak ukazují nižší hladiny glukózy v krvi po injekci standardní testovací dávky glukózy (tabulka 7).
Neenzymatická glykosylace proteinů je počátečním krokem při síťování proteinů závislém na glukóze (Brownlee, shora). Neenzymatická glykosylace lidského sérového albuminu je snížená in vitro N-(dihydrazinomethylen)glycinem, N-(hydrazinoiminomethyl)glycinem a monohydrochloridem [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové kyseliny (tabulka 8). Aminoguanidin, který také inhibuje neenzymatickou glykosylaci proteinů in vitro (Khatami, Suldan, David, Li a Rockey, Life Sciences, sv. 43, 1725-1731, 1988) a in vivo (Brownlee, shora), je také účinný při tomto testu (tabulka 8). Kyselina 3-guanidinopropionová nemá při tomto testu žádný účinek na neenzymatickou glykosylaci albuminu.
U pacientů s diabetes mellitus existuje řada metabolických poruch, jejichž úprava by přinesla terapeutický prospěch, abnormálně vysoké koncentrace glukózy v krvi, v sytém i hladovém stavu, opožděné přijímání glukózy z krevního toku (Američan Diabetes Association, Physician sGuide to Inzulín- Dependent (Typel) Diabetes, 1988, Američan Diabetes Association, Physician sGuide to Non-Inzulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) a přílišná glykosylace proteinů, které přispívají k rozvoji diabetických komplikací (Brownlee, shora). Dále je obezita často spojena s diabetes mellitus nezávislé na inzulínu a zhoršuje u těchto pacientů porušený metabolizmus glukózy (Horton a Jeanrenaud, kap. 27, Obezity and Diabetes Mellitus, 1990). Optimální léčení diabetes mellitus nezávislého na inzulínu by upravilo všechny tyto poruchy. Přílišné glykosylaci proteinů, ke které může docházet u pacientů s diabetes mellitus nezávislém na inzulínu i s diabetes mellitus závislém na inzulínu, lze zabránit blokádou chemické reakce glukózy a molekul proteinu (Brownlee, shora) a snížením abnormálně vysoké koncentrace
-4CZ 288597 B6 glukózy v krvi při diabetickém stavu (Holman a Turner, Diabetic Medicine, 5:582-588, 1988, Benjamin a Sacks, Clin. Chem., 4015: 683-687, 1994). Nej lepší léčení by působilo oběma způsoby tak, aby ve vyšší míře snížily rychlost neenzymatické glykosylace proteinů.
Schopnost sloučenin podle vynálezu pozitivně ovlivňovat četné metabolické poruchy včetně diabetes mellitus a zabránit metabolickým poruchám více než jedním mechanismem jasně odlišuje jejich farmakologické účinky od jiných sloučenin guanidinu, které byly dříve nárokované pro léčení diabetes mellitus. Sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě lepší než aminoguanidin, diaminoguanidin, 3-guanidinopropionová kyselina a metformin při léčení NIDDM, protože nabízí úplnější spektrum žádoucích aktivit a jsou účinné při nižších dávkách.
Sloučeniny podle vynálezu nabízejí neočekávané výhody pro léčení diabetes mellitus ve srovnání s diaminoguanidinem a aminoguanidinem, protože sloučeniny podle vynálezu působí jak metabolicky na snížení nadměrně vysoké koncentrace glukózy v krvi, tak přímo blokováním neenzymatické glykosylace proteinů. Nárokované sloučeniny jsou neočekávaně lepší než aminoguanidin a diaminoguanidin léčení zhoršené tolerance vůči glukóze a obezity, protože aminoguanidin a diaminoguanidin postrádají v tomto směru účinnost. Aminoguanidin a diaminoguanidin inhibují neenzymatickou glykosylaci proteinů in vitro a tvorbu pokročilých konečných produktů glykosylace (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, Diabetes, 40:1079-1084, 1991). Podle inhibice neenzymatické glykosylace proteinů byl aminoguanidin navrhován jako užitečný pro léčení diabetes (Brownlee, shora). Aminoguanidin nemá žádný účinek na hladinu glukózy v krvi u normálních hlodavců nebo krys, které se staly diabetickými po injekci alloxanu nebo streptozotocinu (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, shora, Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi a Nagai, Diabetes, 41:47-52, 1992, Edelstein a Brownlee, Diabetologia, 35:96-97, 1992, Oxlund a Andreassen, Diabeterologia, 35:19-25, 1992). Diaminoguanidin nemá žádný účinek na hladinu glukózy v krvi u normálních a diabetických po alloxanu krys (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, shora). Aminoguanidin nemá žádný účinek na tělesnou hmotnost normálních a diabetických krys (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, shora, Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi a Naai, shora, Oxlund a Andreassen, Diabetologia, 35:19-25, 1992) nebo vede ke zvýšení tělesné hmotnosti u lidí a krys (Baylin, Horáková a Beaven, Experientia, 31:562, 1975). Diaminoguanidin neúčinkuje na tělesnou hmotnost normálních a diabetických po alloxanu krys (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, shora). Účinek aminoguanidinu nebo diaminoguanidinu na toleranci vůči glukóze by se ještě měl prokázat.
Sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě lepší než 3-guanidinopropionová kyselina při léčení diabetes mellitus, protože tato kyselina je méně účinná a chybí jí schopnost kontrolovat hyperglykemii a schopnost inhibovat neenzymatickou glykosylaci proteinů. Sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě lepší než 3-guanidinopropionová kyselina při léčení zhoršené tolerance vůči glukóze a obezity pro vyšší účinnost těchto sloučenin. Dříve bylo ukázáno, že 3guanidinopropionová kyselina snižuje hyperglykemii, přebytečnou tělesnou hmotnost a zlepšuje toleranci vůči glukóze u diabetických hlodavců (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, J. Pharm. Exp. Therapeutics, 266:1454-1462, 1993). Výhodná sloučenina podle vynálezu, N-(dihydrazinomethylen)glycin je silnější než 3-guanidinopropionová kyselina při snižování abnormálně vysoké hladiny glukózy v rvi a tělesné hmotnosti u KKAy myší. Snížení hladiny glukózy v krvi u KKAy myší o 20% vyžadovalo 130 mg/kg/den druhé sloučeniny. Podobné snížení hladiny glukózy v krvi bylo možné dosáhnout s 30 mg/kg/den N-(dihydrazinomethylen)glycinu. N-(dihydrazinomethylen)glycin podávaný KKAy myším při 60 mg/kg/den byl přibližně stejně účinný jako 500 mg/kg/den 3-guanidinopropionové kyseliny. 3-Guanidinopropionová kyselina zlepšuje toleranci vůči glukóze u diabetických KKAy myší, když se podává jako 1% přísada v krmivu, což by dalo dávku asi 1000 mg/kg/den (US patent 5,132,324). Pro srovnání, N-(dihydrazinomethylen)glycin zlepšil toleranci vůči glukóze u normálních C57BL myší a KKAy myší, když se podával při 100 mg/kg/den. S ohledem na snížení tělesné hmotnosti 100 mg/kg/den N-(dihydrazinomethylen)glycinu bylo přibližně podobně účinné jako 500 mg/kg/den 3-guanidinopropionové kyseliny. 3-Guanidinopropionová kyselina neinhibuje neenzymatickou glykosylaci albuminu in vitro na rozdíl od sloučenin podle vynálezu.
-5CZ 288597 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou neočekávaně lepší než metfbrmin při léčení diabetes mellitus, nesnášenlivosti vůči glukóze a obezity, protože tato sloučenina byla méně účinná, když se testovala ve stejném zvířecím modelu jako sloučeniny podle vynálezu. Také s ohledem na účinek při snížení tělesné hmotnosti a prevenci neenzymatické glykosylace proteinů jsou publikované údaje pro metformin rozporné a nedávají konzistentní výsledky. Dříve bylo ukázáno, že metformin snižuje hyperglykemii u diabetických pacientů nezávislých na inzulínu, když se podává v dávce 1000 až 3000 mg/den a zvyšuje rychlost odbourávání glukózy u těchto pacientů, když se podává v dávce 1500 až 2500 mg/den (Bailey, Diabetes Care, 15:755- 772, 1992). Hlodavci jsou k metforminu méně citliví než lidé a proto jsou potřeba vyšší dávky (na základě tělesné hmotnosti), aby se prokázaly glykemické účinky (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, Frontiers in Diabetes Research, strany 277 až 282, 1990, Penicaud, Hitier, Ferre a Girard, Biochem. J. 262:881-885, 1989). Chronické orální podávání metforminu snižuje hyperglykemii, když se podává neonatálním krysám diabetickým po streptozotocinu při 100 mg/kg/den (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, shora), Zucker fa/fa krysám při 350 mg/kg/den (Penicaud, Hitier, Ferre a Girard, shora) a KKAy myším při 300 mg/kg/den (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, shora). Chronické orální podávání metforminu nemá účinek na koncentraci glukózy v krvi u normálních myší při dávce 250 mg/kg/den, u diabetických myší po streptozotocinu (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, shora) nebo diabetických ob/ob myší při dávce 250 mg/kg/den (Bailey, Flatt a Ewan, Arch. Int. Pharmacodyn., 282: 233-239, 1986). Akutní podávání 265 mg/kg metforminu nebo 132 mg/kg jeho analogu buforminu nemá účinek na hladinu glukózy v krvi u krys (Tutwiler a Bridi, Diabetes, 27:868- 876, 1978). Když se testovala u KKAy myší výhodná sloučenina podle vynálezu N-(dihydrazinomethylen)glycin byl silnější v tomto modelu než metformin při snižování abnormálně vysoké hladiny glukózy v krvi. Snížení hladiny glukózy v krvi u KKAy myší o 25 % vyžadovalo 300 mg/kg/den metforminu (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, shora). Podobné snížení hladiny glukózy v krvi by vyžadovalo 30 až 60 mg/kg/den N(dihydrazinomethylen)glycinu. V ohledu na zlepšení tolerance vůči glukóze, bylo publikováno, že metformin nemá vliv na toleranci vůči glukóze u normálních krys, když se podával při 750 mg/kg/den (Tutwiler a Bridi, shora), nebo u normálních myší, když se podával při 50 mg/kg/den (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, shora). Když se podával orálně normálním myším nebo krysím diabetickým po streptozotocinu při 250 mg/kg/den, tolerance vůči glukóze se zvýšila (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, shora). Pro srovnání, N-(dihydrazinomethylen)glycin zvýšil toleranci vůči glukóze, když se podával normálním C57BL myším nebo KKAy myším, při nižší dávce 100 mg/kg. S ohledem na snížení tělesné hmotnosti, bylo publikováno, že metformin působí snížení hmotnost u diabetických pacientů nezávislých na inzulínu ošetřovaných jeden rok (Bailey, shora), nebo že nemá významný účinek na tělesnou hmotnost u diabetických pacientů závislých na inzulínu ošetřovaných po stejně dlouhou dobu (mnohastředisková studie, Diabetologia, 24:404-411, 1983). Metformin nepůsobil snížení hmotnost u ob/ob diabetických myší, když se podával 240 mg/kg/den nebo u myší diabetických po streptozotocinu, když se podával 60 mg/kg/den (Lord, Atkins a Bailey, Diabetologia, 25:108—113, 1983). Metformin působil statisticky významné snížení hmotnosti u KKAy myší ošetřovaných 1700 mg/kg/den této sloučeniny, avšak nikoliv, když se podávala v nižších dávkách (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, shora). Pro srovnání, když se podával N-(dihydrazinomethylen)glycin KKAy myším při 100 mg/kg/den, byl přibližně podobně účinný jako 1700 mg/kg/den metforminu při snižování hmotnosti u tohoto obézního myšího kmenu (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, shora). Bylo publikováno, že metformin inhibuje neenzymatickou glykosylaci membrány plazmových erythrocytů při koncentracích 0,5 a 5 mikromolů na litr, podle jeho schopnosti zabránit snížení řadových parametrů při elektronové paramagnetické rezonanční spektroskopii plazmových membrán inkubovaných s glukózou in vitro (Freisleben, Ruckert, Wiemsperger a Zimmer, Biochemical Pharmacology, 43:1185-1194, 1992). Při vyšších koncentracích 50 a 100 mikromolů na litr měl metformin opačný účinek a vyvolal velmi nízký řadový parametr. Tedy lze očekávat, že metformin buď zmenší, nebo zhorší neenzymatickou glykosylaci proteinů u diabetických pacientů, podle koncentrace metforminu v séru léčených pacientů. U diabetických osob, které dostávaly 1 gram metforminu orálně, průměrná Cmax koncentrace v plazmě je 3,24 mikrogramů na mililitr (nebo 25 mikromolů na
-6CZ 288597 B6 litr) (Tucker, Casey, Phillips, Connor aj., Br. J. Clin. Pharmacol., 2:235-246, 1981) a tedy leží mezi nejvyšší koncentrací, která snižovala neenzymatickou glykosylaci erythrocytů a nejnižší koncentrací, která stimulovala tento proces. Podle publikovaných údajů nelze činit žádné závěry z hladin metforminu v plazmě diabetických pacientů, zda metformin by inhiboval neenzymatickou glykosylaci proteinů nebo nějakým způsobem tento proces zhoršil, když by se podával pacientům jako terapie.
Obecné způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny ve schématech 1 až 4. Specifické příklady řady těchto technik lze nalézt v příkladech provedení podle vynálezu. Při použití jiných výchozích materiálů a reaktantů lze připravit různé sloučeniny podle vynálezu. Následující odkazy diskutují postupy týkající se obecné syntézy sloučenin podle vynálezu.
Schéma 1
R-H, NH2
•Hl
H
H2NN—X—CO2H
NaOH h2 n—x—co2h
NaOH
u
X-
R2 — CH-Gante, J., Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Armarego, W. L. F., Kobayashi, T., J. Chem. Soc. (C) 1971, 238. Evans, D. A., Britton, T. C., Dorow, R. L., Dellaria J. F., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395. Evans, D. A., Britton, T. C., Dorow, R. L., Dellaria J. F., Tetrahedron, 1988, 44, 5525.
Schéma 2
NH
NH
HjN—N Xnh2
XOjH
Schéma 3
-8CZ 288597 B6
Pd/C znamená katalyzátor palládium na uhlíku
Gut, J., Hesoun, D., Novaček A., Coli. Czech. Chem. Comm., 1966, 31, 2014. Miura, K., Ikeda, 5 M., Rondo, T, Setogawa, K. Chem. Abstr. 1962, 56:4767b. Pankaskie, M., Abdel-Monem, M.
M., J. Pharm. Sci. 1980, 69, 1000.
Schéma 4
Η2ΝΧχΧΟΟ2Η
1) CSj | 2) Mel
h2n-nh2 |
NaOH
H HgN—N
Ν^χ/°°2Η
NH
H2N
-(CH2)n·
Me znamená methylovou skupinu
Lee, K., Kim, S., Um, H., Park, H., Synthesis, 1989, 638. Reddy, T.I., Bhawal, B. M., Rajappa, 15 S., Tetrahedron, 1993, 49, 2101.
-9CZ 288597 B6
Schéma 5
HCI
CBZOSu | 55%
O N JÍ CBZN''' ''-'NdB H I vodný NaOH | kvantitativní o h í C8Z κΤ'Ν>-χΗχΟΗ
H lfl
TMSNCS
65%
CBZ N H
V% «xA
OH CH3' |
EtOH
CH.
®yNHo • Hl
HjNNHj | 47%
NH
CBZN H
NHa ^ψΝΗο
OH
10% P&C MtOHHp
65%
CBZOSu znamená N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid
TMSNCS znamená trimethylsilylizothiokyanát
Et znamená ethylovou skupinu
Me znamená methylovou skupinu
Pd-C znamená katalyzátor paládium na uhlíku
-10CZ 288597 B6
Následující experimentální postupy jsou specifické příklady, které popisují přípravu řady sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octová
Hydrochlorid ethylhydrazinooctanu (7,73 g, 50 mmol) se zmýdelnil 2 hodinovým refluxováním s 100 ml 1M NaOH. K horkému roztoku se přidal síran 2-methyl-2-pseudomočoviny (6,95 g, 50 mmol) a roztok se refluxoval další 2 hodiny. Směs se koncentrovala asi na poloviční objem, kdy vypadla bílá pevná látka. Roztok se ochladil a zfiltroval, což dalo 3,34 g bílé pevné látky. Rekrystalizace z vody dala 2,41 g (36%) [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-octové kyseliny jako velmi krystalická bílá pevná látka. Teplota tání 247 až 248 °C (rozklad). *H NMR: (D2O) delta 3,40 (s, 2H).
Příklad 2
Monohydrochlorid kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové
K míchanému roztoku monohydrochloridu monohydrátu (2-(aminoiminomethyl)hydrazino)octové kyseliny (10 g, 60 mmol) v 300 ml methanolu se přidalo 0,25 g 10% Pd-C a směs se hydrogenovala při 207 kPa přes noc. Směs se zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se rekrystaloval z ethanolu. To dalo 4,2 g (42 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 163 až 165 °C. 'H NMR: (D2O) delta 3,68 (s, 2H).
Příklad 3
Monohydrochlorid fenylmethylesteru kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové
Plynný HC1 se probublával suspenzí [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové kyseliny (2,00 g, 15,2 mmol) v 30 ml benzylalkoholu. Reakční směs se míchala asi hodinu, dokud vše nepřešlo do roztoku. Surový produkt se vysrážel přidáním diethyletheru. Tento materiál se rekrystaloval z methanol/ethylacetátu. To dalo 3,20 g (82 %) monohydrochloridu fenylmethylesteru [2(aminoiminomethyl)hydrazino]octové kyseliny jako bílá krystalická látka. Teplota tání 162 až 164 °C. 'H NMR: (CD3OD) delta 3,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,34-7,42 (m, 5H).
Příklad 4 alfa-hydrazinobenzenpropanová kyselina
Roztok LDA (50 ml 1,5M roztoku v THF) v 250 ml suchého THF se ochladil na -78 °C. K tomu se přidal po kapkách roztok ethylhydrocinnamátu (12,0 g, 68,2 mmol) v 250 ml suchého THF. Roztok se míchal při -78 °C 30 minut. Pak se přidal po kapkách roztok diterc,butylazodikarboxylátu (18,84 g, 81,8 mmol) v 100 ml suchého THF. Po 10 minutách se reakce ukončila přidáním 14 ml octové kyseliny a směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu. Směs se dělila mezi diethylether a vodu. Vodná vrstva se extrahovala diethyletherem (3 krát 100 ml). Kombinované organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 krát 100 ml) a solankou (1 krát 100 ml), sušily se nad síranem
-11CZ 288597 B6 sodným a kondenzovaly se. Surový produkt se chromatografoval na silice (90/10 hexan/ethylacetát), což dalo 15,33 g (55 %) bis-BOC chráněného hydrazinoesteru.
Ester se převedl do 200 ml dichlormethanu. K tomu se přidalo 120 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Po odstranění rozpouštědla se surový produkt převedl do 75 ml 1M NaOH a refluxoval se 2 hodiny. Roztok se ochladil a extrahoval se diethyletherem, neutralizoval se, kondenzoval se na poloviční objem a zfíltroval se. Vzniklá hnědavá pevná látka se míchala ve vroucím izopropanolu 5 minut, aby se odstranily zbarvené nečistoty. Filtrace a sušení daly 3,35 g (27 %) alfa-hydrazinobenzenpropanové kyseliny jako bílá pevná látka. Teplota tání 198 až 201 °C (rozklad). ‘HNMR: (D2O) delta 7,41-7,29 (m, 5H), 3,89 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 3,23-3,08 (m, 2H).
Příklad 5 monohydrát kyseliny alfa-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]benzenpropanové
Roztok alfa-hydrazinobenzenpropanové kyseliny (3,00 g, 16,7 mmol) a síran 2-methyl-2thiopseudomočoviny (2,55 g, 18,3 mmol) v 17 ml 1M NaOH se zahříval na reflux 2 hodiny. Směs se neutralizovala 3M HC1 a koncentrovala se dokud nezačalo srážení (asi na poloviční objem). Surový produkt se zfíltroval a rekrystaloval se z vody. To dalo 1,81 g (49%) monohydrátu alfa-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]benzenpropanové kyseliny. Teplota tání 127 až 130 °C (rozklad). ’HNMR: (D2O) delta 7,40-7,27 (m, 5H), 3,60 (dd, J= 8,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,8 Hz, 1H).
2-[2-(aminoiminomethyl)hydrazono]benzenpropanová kyselina
Směs hydrochloridu 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]propanové kyseliny (10,0 g, 56,4 mmol) (J. Pharm. Sci. 1980, 69, 1000-1004), 1,5 g 10% paládia na uhlíku a 300 ml destilované vody se třepala pod tlakem 345 kPa vodíku při 25 °C 16 hodin. Směs se zfiltrovala. K filtrátu se přidalo 75 g vodíkové formy Dowex IR118H silně kyselé kationtové pryskyřice. Směs se míchala 1 hodinu a pak se směs zfiltrovala. Pryskyřice se promyla třemi 150 ml dávkami destilované vody. Spojené filtráty a promývky se vyhodily a pryskyřice se promyla pěti 200 ml dávkami 20% (objem/objem) pyridinu v destilované vodě. Tyto promývky se kombinovaly a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku (25 °C, 133 Pa). Vzniklý bílý prášek se rozpustil v 30 ml vroucí destilované vody a vzniklý roztok se zředil 90 ml horkého absolutního ethanolu. Směs se nechala ochladit na 25 °C a po 24 hodinách se vzniklá sraženina sebrala filtrací. Pevná látka se sušila (2,66 kPa, 50 °C/24 hodin). To dalo 3,8 g titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 239 až 241 °C.
Příklad 6
Monohydrobromid [l-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové kyseliny
K míchané suspenzi hydrogenuhličitanu aminoguanidinu (100 g, 734 mmol) v 200 ml vody se přidala bromoctová kyselina (100 g, 720 mmol). Po počátečním šumění se homogenní roztok refluxoval přes noc, ochladil se na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Zbytek se suspendoval v 200 ml ethanolu a ozvučoval se, pevná látka se zfiltrovala. To dalo 13,6 g (9 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 163 až 165 °C. 'HNMR: (D2O) delta 4,25 (s,2H).
-12CZ 288597 B6
Příklad 7
3-[[imino[(l-methylethyliden)hydrazino]methyl]amino]propanová kyselina
Beta-alanin (6,00 g, 67,5 mmol) se rozpustil v 67,5 ml 1M NaOH. K tomu se přidal hydrojodid N-amino-S-methylizothiomočoviny (15,69 g, 67,5 mmol). Směs se zahřívala na reflux
1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo. Surový produkt se převedl do 50 ml vody a přidalo se 50 ml acetonu. Odstranění rozpouštědla dalo oranžovou pevnou látku, která se chromatografovala na silice (80/20 chloroform/methanol, pak 60/40 chloroform/methanol), což dalo 5,88 g (47 %) 3-[[imino[(l-methylethyliden)hydrazino]methyl]amino]propanové kyseliny jako bledě oranžová pevná látka. Teplota tání asi 125 °C (rozklad). ’H NMR: (D2O) delta 3,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
Příklad 8
N-(hydrazinoiminomethyl)-beta-alanin
3-[[Imino[(l-methylethyliden)hydrazino]methyl]amino]propanová kyselina (5,88 g, 31,61 mmol) se rozpustila v 125 ml vody a zahřívala se na 60 °C po 72 hodin. Rozpouštědlo se odpařilo a produkt se míchal ve směsi 4:1 ethanolu a methanolu. Vzniklá bledě oranžová sraženina se zfiltrovala a promyla se ethanolem a sušila se na 3,16 g (68%) N-(hydrazinoiminomethyl)-beta-alaninu jako bledě oranžová pevná látka. Teplota tání asi 177 až 179 °C. *H NMR: (D2O) delta 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6 Hz, 2H).
Příklad 9
N-(dihydrazinomethylen)-L-alanin
K suspenzi L-alaninu (10,0 g, 0,11 mmol) a triethylaminu (33,5 ml, 0,24 mmol) v 90 ml ethanolu a 6 ml vody se přidal sirouhlík (7,2 ml, 0,12 mmol). Po míchání přes noc se přidal k žlutému roztoku methyljodid (7,5 ml, 0,12 mmol). Směs se míchala 1 hodinu a koncentrovala se na suspenzi. Zbytek se rozpustil v 25 ml vody a přidala se koncentrovaná HCI do okyselení. Směs se extrahovala diethyletherem (3 krát 100 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým a koncentrovala se na 18,4 g (93 %) odpovídajícího dithiokarbamátu jako bledě žlutá pevná látka s dobrou čistotou. Analyticky čistý vzorek se získal rekrystalizací z diethylether/hexanu. Teplota tání 90 až 92 °C. 'H NMR: (D2O) delta 4,89 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H).
K roztoku dithiokarbamátu (5,0 g, 28 mmol) v 50 ml dichlormethanu se při 0 °C přidal trifluormethansulfonát (3,5 ml, 31 mmol). Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 20 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku na bezbarvý olej. Vzniklý olej se rozpustil v 5 ml vody a přidal se l,0M NaOH (28 mmol). Směs se extrahovala ethylacetátem (3 krát 100 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, což dalo hustý viskozní olej. Olej se rozpustil v 25 ml absolutního ethanolu a přidal se bezvodý hydrazin (4,4 ml, 0,14 mmol). Směs se míchala 1,5 hodiny a vzniklá pevná látka (2,5 g) se sebrala filtrací. Bílý prášek se dále čistil rekrystalizací z vody/IPA. To dalo 2,2 g (49 %) diaminoguanidinu jako bílý prášek. Teplota tání 174-176 °C (rozklad; ’H NMR: (D2O) delta 3,69 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
Příklad 10
N-(dihydroazinomethylen)-beta-alanin
-13CZ 288597 B6
Postupem analogickým použitému pro N-(dihydrazinomethylen)-l-alanin, beta-alanin se převedl na N-(hydrazinomethylen)-beta-alanin. Teplota tání 192 °C (rozklad). *HNMR: (D2O) delta 3,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 2H).
Příklad 11
N-(dihydrazinomethylen)glycin
Roztok methylovaného thiokarbohydrazidu (25,0 g, 101 mmol) a glycinu (6,314 g, 83,98 mmol) v 50 ml vody a 12,5M NaOH (8,89 ml, 111 mmol) se míchal pod dusíkem při 75 až 80 °C 3 hodiny. Roztok se zmrazil v ledu, stále pod dusíkem, před přidáním absolutního ethanolu (550 ml v 50 ml dávkách), s mícháním mezi každým přidáním, dokud srážení nebylo úplné. Směs se pak míchala při 0 °C 15 minut před filtrací. Sebrané pevné látky se pečlivě promyly absolutním ethanolem. Sušení dalo světle růžový prášek (8,04 g). Surová pevná látka se rozpustila v 30 ml vody, zfiltrovala se, aby se odstranil jemný nerozpustný materiál a pak se zředila na objem 250 ml absolutním ethanolem. Srážení začalo téměř okamžitě a urychlilo se ozvučením na několik sekund. Po stání při pokojové teplotě po 10 minut se směs zfiltrovala, což dalo bledě růžový prášek (5,25 g, 42 %). Teplota tání 200 °C (rozklad). *H NMR: (D2O) delta 3,78 (s).
Příklad 12
Kyselina [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]octová
Hydrochlorid ethylhydrazinooctanu (9,28 g, 60 mmol) se zmýdelnil 2 hodinovým refluxováním s 120 ml 1M NaOH. K horkému roztoku se přidal hydrojodid N-amino-S-methylizothiomočoviny (13,98 g, 60 mmol) a roztok se refluxoval další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo. Surový produkt se rozpustil v methanolu a zfiltroval se, aby se odstranil NaCl. Filtrát se kondenzoval a sušil ve vysokém vakuu. Zbytek se míchal v 150 ml methanolu přes noc. Vzniklá bílá pevná látka se zfiltrovala. Tato pevná látka se pak refluxovala v 100 ml methanolu 2 hodiny, aby se odstranily jakékoliv nečistoty. Směs se pak ochladila a zfiltrovala. Vzniklá pevná látka se sušila ve vakuu, což dalo 2,14 g (24 %) kyseliny (2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino)octové jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 201 až 203 °C (rozklad). ’H NMR: (D2O) delta 3,39 (s, 2H).
Příklad 13
N-(d ihydrazinomethylen)-d-alan in
K suspenzi D-alaninu (1,8 g, 20 mmol) a triethylaminu (6,1 ml, 0,44 mmol) v 15 ml ethanolu a 1 ml vody se přidal sirouhlík (1,3 ml, 22 mmol). Po míchání přes noc se přidal k žlutému roztoku methyljodid (1,4 ml, 22 mmol). Směs se míchala 1 hodinu a koncentrovala se na suspenzi. Zbytek se rozpustil ve vodě a přidala se koncentrovaná HC1 do okyselení. Směs se extrahovala methyl t-butyletherem (3 krát 50 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým a koncentrovala se na žlutý olej, který po ozvučení a přidání malého množství hexanu ztuhl. Po dalším sušení se získalo 2,9 g žluté pevné látky. Produkt se dále čistil rekrystalizací z diethylether/hexanu. To dalo 1,67 g (47%) sloučeniny identifikované jako sloučenina A v tabulce 9 jako krémová pevná látka. Teplota tání: 89 až 91 °C. ’H NMR: (D2O) delta 4,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
K roztoku dithiokarbamátu sloučeniny A v tabulce 9 (15,1 g, 84,3 mmol) v 170 ml dichlormethanu se při 0 °C přidal methyl trifluormethansulfonát (10,5 ml, 92,7 mmol). Směs se
-14CZ 288597 B6 zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 20 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku na bezbarvý olej. Vzniklý olej se rozpustil v 40 ml vody a přidal se l,0M NaOH (84,3 mmol). Směs se extrahovala ethylacetátem (3 krát 200 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, což dalo hustý viskózní olej. Olej se rozpustil v 85 ml absolutního ethanolu a přidal se bezvodý hydrazin (13,2 ml, 0,42 mmol). Směs se míchala
1,5 hodiny a vzniklá pevná látka (7,5 g) se sebrala filtrací. Bílý prášek se dále čistil rekrystalizaci zvody/IPA. To dalo 6,48 g (48%) titulní sloučeniny jako bílý prášek. Teplota tání 175 až 177 °C. 'H NMR: (D2O) delta 3,69 (q, J = 7 Hz, 1 Η), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
Příklad 14
N-(dihydrazinomethylen)valin
K suspenzi L-valinu (5,0 g, 42,7 mmol) a triethylaminu (13,1 ml, 93,9 mmol) v 30 ml ethanolu a 2 ml vody se přidal sirouhlík (2,8 ml, 47,0 mmol). Po míchání přes noc se přidal k žlutému roztoku methyljodid (2,9 ml, 0,47 mmol). Směs se míchala 2 hodiny a koncentrovala se na suspenzi. Zbytek se rozpustil v 10 ml vody a přidala se koncentrovaná HC1 do okyselení. Směs se extrahovala diethyletherem (3 krát 100 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým a koncentrovala se na žlutý olej, který po očkování dal žlutou pevnou látku. Pevná látka se suspendovala v hexanu a zfiltrovala se na 7,7 g sloučeniny B v tabulce 9 jako bělavá pevná látka. Filtrát se ochladil na 0 °C a dal druhou sklizeň 0,27 g sloučeniny B v tabulce 9 (celkem 7,97 g, 90 %) jako bílá pevná látka. Teplota tání 76 až 78 °C. ‘H NMR: (CDC13) delta 5,30 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
K roztoku sloučeniny B v tabulce 9 (8,0 g, 38,6 mmol) v 60 ml dichlormethanu se při 0 °C přidal methyl trifluormethansulfonát (4,8 ml, 42,5 mmol). Směs se zahřála na pokojovou teplotu a míchala se 20 hodin. Směs se koncentrovala za sníženého tlaku na bezbarvý olej. Vzniklý olej se rozpustil v 10 ml vody a přidal se l,0M NaOH (38,6 ml). Směs se extrahovala ethylacetátem (3 krát 100 ml) a organická fáze se sušila síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu, což dalo hustý viskózní olej. Olej se rozpustil v 150 ml izopropylalkoholu a přidal se monohydrát hydrazinu (9,4 ml, 0,19 mmol). Směs se míchala 2 hodiny a přidal se THF, což vedlo k lépe filtrovatelné pevné látce. Filtrace dala 2,4 g (33 %) titulní sloučeniny jako lehce hygroskopická bílá pevná látka. Teplota tání 112 až 116°C. ’HNMR: (D2O) delta 3,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Příklad 15
Příprava kyseliny [l-(aminohydrazonomethyl)hydrazino]octové je popsána ve schématu 5 výše.
Příprava sloučeniny 9 podle schématu 5 výše
K míchané suspenzi hydrochloridu ethylhydrazinooctanu (5,0 g, 32,34 mmol) a N-methylmorfolinu (3,26 g, 32,34 mmol) se přidal při 0 °C pevný N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (8,06 g, 32,34 mmol). Směs se nechala přes noc zahřát na pokojovou teplotu a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Zbytek se suspendoval mezi ethylacetát/vodu, vrstvy se třepaly, organická fáze se oddělila a sušila se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstranilo a zbytek se chromatografoval na oxidu křemičitém mžikovou chromatografií (s eluci 4:1 hexan / ethylacetát), což dalo 5,7 g (70 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 95 až 97 °C. Zbytek v následných reakcích se čistil rekrystalizaci z ethylacetát / hexanu, což dalo titulní sloučeninu v trochu menším výtěžku. ’HNMR: (CDCI3) delta 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,19 (s, J = 7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,77 (brs, 1H), 7,33 (m, 5H).
-15CZ 288597 B6
Příprava sloučeniny 10 podle schématu 5 výše
K míchané suspenzi přípravy sloučeniny 9 (3,0 g, 11,89 mmol) v 30 ml ethanolu se přidalo při pokojové teplotě 11,89 ml 1M NaOH. K směsi se přidalo dalších 10 ml vody a míchalo se 1 hodinu (směs se stala homogenním roztokem a pak vypadla pevná látka). Pak se přidalo 11,89 ml 1M HC1, ethanol se odstranil ve vakuu a vodná fáze se extrahovala ethylacetátem (2 krát 100 ml). Organické vrstvy se spojily, sušily se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstranilo, což dalo 2,31 g (87 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 131 až 133 °C. 'H NMR: (CD3OD) delta 3,59 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,37 (m, 5H).
Příprava sloučeniny 11 podle schématu 5 výše
K míchané suspenzi přípravy 10 (25,44 g, 112,7 mmol) v 500 ml ethylacetátu se přidal trimethylsilylizothiokyanát (14,79 g, 112,7 mmol) a směs se zahřívala na mírný reflux (80 °C) přes noc. Vzniklý roztok se ochladil na pokojovou teplotu a promyl se vodou (2 krát 100 ml). Organická vrstva se oddělila, sušila se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Olejovitý zbytek se rozpustil v dichlormethanu a nechal se stát při okolní teplotě 3 minuty, kdy se vytvořila pevná látka. Pevná látka se zfiltrovala, promyla se dichlormethanem (100 ml) a sušila se ve vakuu. Pevná látka se suspendovala v horkém ethylacetátu (300 ml), aby se rozpustily jakékoliv simé koprodukty a třela se s hexanem (200 ml), což dalo 17,1 g (53%) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 148 až 149 °C. ’HNMR: (CD3OD) delta 5,20 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), zbylé CH2 nepozorovatelné.
Příprava sloučeniny 12 podle schématu 5 výše
K míchanému roztoku přípravy sloučeniny 11 (5,0 g, 17,64 mmol) v 150 ml ethanolu se přidal při pokojové teplotě methyljodid (2,73 g, 19,41 mmol) a vzniklý roztok se míchal přes noc. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu, což dalo 7,50 g (kvantitativní) titulní sloučeniny jako žlutá pěna. ’HNMR: (CD3OD) delta 2,69 (brs, 0,6H), 2,84 (brs, 0,4H), 4,40-4,70 (m, 2H), 5,31 (brs, 2H), 7,46 (m,5H).
Příprava sloučeniny 13 podle schématu 5 výše
K intenzivně míchanému roztoku přípravy sloučeniny 12 (25,5 g, 60 mmol) v 100 ml vody se přidal při pokojové teplotě hydrazinhydrát (6,06 g, 120 mmol), do poloviny pomalu. Kpevné hmotě, která vznikla, se přidalo 10 ml vody a pevná látka se mechanicky rozbila špachtlí. Pak se přidal zbylý hydrazin a roztok se intenzivně míchal 1 hodinu. Heterogenní směs se ozvučila a míchání pokračovalo dokud se nevytvořila hustá hmota. Přidalo se 50 ml ethanolu, pevná látka se zfiltrovala, promyla se ethanolem a sušila se ve vakuu, což dalo 9,24 g (55 %) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. Teplota tání 168 až 170 °C. 'H NMR: (D2O) delta 3,86 (brs, 1H), 4,21 (brs, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,39 (s, 5H).
Kyselina [l-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]octová
K roztoku přípravy sloučeniny 13 (9,20 g, 32,71 mmol) v 400 ml methanol/voda (asi 2:1 objemově) se přidal 1,0 g 10% Pd-C a směs se hydrogenovala při 207 kPa 4 hodiny. Katalyzátor se zfíltroval křemelinou a přidal se opět 1,0 g 10% Pd-C. Směs se hydrogenovala při 207 kPa
2,5 hodiny a reakce se ukázala úplnou TLC (eluce 85:14:1 dichlormethan/methanol/ octová kyselina. Směs se zfíltroval křemelinou a rozpouštědlo se odstranilo asi na 50 ml, kdy se vysrážela pevná látka. Pevná látka se zfiltrovala, promyla se minimálním množstvím vody a sušila se ve vakuu, což dalo 3,60 g (75 %) titulní sloučeniny jako bělavá pevná látka. Teplota tání 196 až 198 °C. Druhá sklizeň se získala koncentrací filtrátu, dokud se nevytvořila pevná látka. Filtrace dala 0,90 g (19 %, celkový výtěžek 94 %) dalšího materiálu s identickou teplotou tání. *H NMR: (D2O) delta 4,06 (s, 2H).
-16CZ 288597 B6
Biologické testy
Sloučeniny podle vynálezu se testovaly na schopnost snižovat glukózu v krvi a tělesnou hmotnost následovně:
KKAy myši jsou hlodavčím modelem NIDDM a obezity (Chang, Wyse, Copeland, Peterson a Ledbetter, 1986). Vzorek krve před ošetřením se získal z retro-orbitálního sinu a myši se uspořádaly do skupin po 6 tak, aby průměrná hladina glukózy v krvi byla v průměru stejná ve všech skupinách. Testované sloučeniny se smíchaly se žrádlem při koncentraci 0,5 % a myši se nechaly žrát dietu ad libitum. Kontrolní myši dostávaly neupravené žrádlo. V den 0 se myši zvážily a zásobily kontrolním žrádlem nebo žrádlem upraveným testovanými sloučeninami. Po 3 dnech spotřeby kontrolního žrádla nebo žrádla upraveného testovanými sloučeninami se získal vzorek krve pro stanovení koncentrace glukózy a zvířata se zvážila pro stanovení úbytku hmotnosti. Spotřeba žrádla se měřila vážením žrádla poskytnutého na počátku studie a zbytku žrádla na konci studie. Spotřeba žrádla se vypočetla odečtením hmotnosti zbytku od hmotnosti poskytnutého žrádla.
Příjem léku se vypočetl násobením spotřeby žrádla 0,5 %. Pomocí tohoto způsobu se stanovil příjem léku asi na 500 mg/kg/den. Údaje o glukóze v krvi jsou vyjádřeny jako průměrná koncentrace glukózy v krvi testované skupiny dělená průměrnou koncentrací glukózy v krvi kontrolní skupiny (ošetření/kontrola nebo O/K). Sloučeniny dávající hodnoty O/K stejné nebo menší než 0,90 se považují za aktivní antihyperglykemická činidla. Údaje o úbytku hmotnosti jsou vyjádřeny jako procentní změna tělesné hmotnosti. Sloučeniny dávající hodnoty úbytku 1 % nebo méně než kontrola v tělesné hmotnosti za tři dny se považují za aktivní antiobezitní činidla.
V tabulce 6 níže je uvedena dávková odpověď na snižování hyperglykemie a obezity u KKAy myší při orálním podávání N-(dihydrazinomethylen)-glycinu
KKAy myši se ošetřily N-(dihydrazinomethylen)-glycinem, jak se popisuje shora, jenom se sloučenina smíchala se žrádlem při 0,03, 0,06, 0,10, 0,20, 0,30 a 0,40 %, takže daly denní dávka asi 30, 60, 100, 200, 300 a 400 mg/kg. Kontrolní myši dostávaly neupravené žrádlo. Pro srovnání s N-(dihydrazinomethylen)-glycinem, se podávala 3-guanidinpropionová kyselina (3-GPA) jako 0,50% příměs v žrádle (přibližná dávka 500 mg/kg/den). Údaje jsou ukázány jako procentní změna koncentrace glukózy v krvi a tělesné hmotnosti 3. den ve srovnání s 1. dnem studie. Průměry S.E.M. pro n=6 skupiny myší. Statistická významnost se stanovila analýzou variance pomocí software JMP 3.0.2 (SAS Institute).
Z tabulky 7 níže je zřejmé zlepšení intraperitoneální tolerance vůči glukóze. Tolerance vůči glukóze se měřila u nediabetických C57BL myší a diabetických KKAy myší. Zvířata se dávkovala orálně s destilovanou vodou (kontrola) nebo 100 mg/kg N-(dihydrazinomethylen)glycinu a pak hladověla 16-17 hodin. Vzorky krve pro stanovení glukózy se získaly z retroorbitálního sinu. Vzorky krve se získaly bezprostředně před podáním 2 g/kg glukózy I.P. (čas=0) a 30, 60 a 90 minut po injekci. Glukóza v krvi se stanovila pomocí autoanalyzátoru glukózy. Údaje jsou vyjádřeny jako průměr S.E.M. pro skupiny 5-6 myší. Statistická významnost se stanovila analýzou variance pomocí software JMP 3.0.2 (SAS Institute).
Hodnoty inhibice neenzymatické glykosylace proteinu jsou uvedeny v tabulce 8 níže. Neenzymatická glykosylace proteinu se měřila zavedenými způsoby (Dolhofer a Wieland, 1979, Khatami, Suldan, David, Li a Rockey, 1988). Pohlcení 100 mM [14C]-D-glukózy do lidského sérového albuminu se stanovila rozpuštěným lidského sérového albuminu (Sigma Chemical Co.), [14C]-D-glukózy a glukózy ve fyziologickém solném roztoku a inkubací při 37 °C po 8 dní. Testované sloučeniny se přidaly k roztoku při 19,1 mM. Glykosylace albuminu se stanovila srážením proteinu jedním objemem 12% trichloroctové kyseliny, odstředěním a dvojnásobným promýváním pelet 6% trichloroctovou kyselinou s odstředěním po každém promytí. Promyté pelety se solubilizovaly, přidal se scintilant a pohlcení radioaktivně značené glukózy se stanovilo
-17CZ 288597 B6 scintilačním počítáním. Údaje jsou vyjádřeny jako procenta [14C]-D-glukózy pohlcené do albuminu (průměr dvou měření). Statistická významnost se stanovila analýzou variance pomocí software JMP 3.0.2 (SAS Institute).
V tabulce 9 níže je uveden účinek vybraných sloučenin obecného vzorce II (sloučeniny C a D).
Odpověď - redukce hyperglykémie a obezity u KKAy myší orálním podáním dávky sloučeniny 1 a 2 (viz výše)
Sloučenina C
N-(dihydrazinomethylen)valin
CH3
COOH
Sloučenina D
N-(dihydrazinomethylen)-L-alanin
COOH
Sloučeniny C a D (viz výše) byly podávány KKAy myším tak, že se 0,1% a 0,5% vmíchaly do žrádla, aby denní dávky byly asi 100 mg/kg a 500 mg/kg. Kontrolní myši dostávaly žrádlo bez sloučenin. Výsledky jsou ukázány jako průměrná procentuelní změna koncentrace glukózy v krvi a tělesné hmotnosti šesti myší z testované skupiny. Měření testu byly provedeny po třech dnech léčby. Procentuelní změna byla vypočítána porovnáním hodnot zjištěných u léčených myší s kontrolními myšmi.
Tabulka 1
Výhodné sloučeniny podle vynálezu h2n-c-nh-nh-ch2-c-oh
II 2 II
NH O h2n-c-nh-nhch2-c-oh II 2 II
NH O • HCI kyselina [2-(aminoiminomethyI)hydrazino]octová monohydrochlorid kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové
-18CZ 288597 B6
1/2 HCI hydrochlorid(2:1)
N-(hydrazinoiminomethylen)glycin
NH2
N-(dihydrazinomethylen)glycin /N\cX-« H II
NH
--NHCH,--C--OH il
O kyselina[2-(hydraziniminomethyl)-hydrazin]octová
H
NH
kyselina [ 1 -(hydraziniminomethyl)hydrazinjoctová
Tabulka 2
Příbuzné neaktivní sloučeniny, které nejsou předmětem ochrany
sulfát (2:1) [(aminoiminomethyl)-methylhydrazonojoctová kyselina, ,1/2 H2SO4
HjNo
II II
C-NH-N=CH-C-OH kyselina [[imino(nitroainino)methyl]hydrazono]octová
| H,N-C-NH-N=CH-C-OH N « h3c υ | kyselina [[imino(methylamino)methyl]hydrazon] octová |
-19CZ 288597 B6
Tabulka 3
Neaktivní sloučeniny v obecném rozsahu
NH
NH2-c—NH-NH—CHjCHj—c-oh
O
HgN-C-NH-hH-CHo-C—OCH*
II II 3
NH O
H,N-C-NH-NH-CH—C-OH II II
NH O
kyselina 3-[l-(aminoiminomethyl)hydrazinopropanová methylester kyseliny [2-(aminoimmomethyl)hydrazino]octové kyselina 2-[2-(aminoiminomethyl)hydrazinjbutanová kyselina 2-[2-(aminoiminomethyl)hydrazinojbenzenoctová kyselina 4-[(hydrazinoiminomethyl)aminojbutanová
-20CZ 288597 B6
Tabulka 4
Jmenovitě sloučeniny podle vynálezu
| HóN-C-NH-NH—CHa-C-OH ’ II II NH O | kyselina [2-(aminoimmomethyl)hydrazino]octová |
| H2N-C-NH-NHCH2-C-OH ’ II II NH O • HCI | monohydrochlorid kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové |
HjN-C-NH-NH-CHj-C-O—CHj NH O
monohydrochlorid fenylmethylester kyseliny [2-(aminoimmomethyl)hydrazinojoctové • HCI
HjN-C-NH-NH Ύ II
NH O monohydrát kyseliny alfa-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]benzenpropanové
NH
II kyselina [2- (aminoiminomethyl)hydrazinojpropanová
COOH
CH, racemát
HjN-C-NH-CHjGHj—C-OH * II II
N O ^NHj monohydrobromid kyseliny [1-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové
N-(hydrazinoiminomethyl)-beta-alanin
-21CZ 288597 B6
Tabulka 4 - pokračování
O
N-(dihydrazinomethylen)glycin
Η,Ν-C-NH-NHCHo-C-OH II »
O nh2 kyselina [2-(hydrazinoimmomethyl) hydrazinojoctová
COOH
N-(dihydrazmomethylen)-beta-alanm
COOH
H
COOH
CH3
COOH
II NH
N-(dihydrazinomethylen)-L-alanin
N-(dihydrazinoinethylen)-d-alanin
N-(dihydrazinomethylen)-valin kyselina [l-(aminohydrazonomethyi)hydrazino]octová
-22CZ 288597 B6
Tabulka 5
Známé sloučeniny, které jsou nárokované pro léčení diabetes NIDDM
H2N—c—NH— 2 II
NH
OH • HjO • HCI
• 0.5 HCI
monohydrochlorid monohydrát kyseliny [(aminoiminomethyl) hydrazonojoctové monohydrochlorid kyseliny 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]propanové monohydrochlorid kyseliny 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]butanové
N-(hydrazinoiminomethyl)glycm hydrochlorid (2:1) N-(hydrazinonninomethyl)glycin kyselina alfa-[(aminoiminomethyl)hydrazonojbenzenpropanová monohydrochlorid kyseliny 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]oktanové
-23CZ 288597 B6
Tabulka 6
| Přídavek | % změny glukózy v krvi | % změny tělesné hmotnosti |
| Žádný | -5,8 7,1 | -0,71+ 0,65 |
| 0,03% N-(dihydrazinoinethylen)-glycin | -13,5 10,5 | -0,92+ 0,35 |
| 0,06% N-(dihydrazinomethylen)-glycin | -34,9 10,1* | -1,51+2,11 |
| 0,10% N-ídihydrazinomethylenJ-glyciii | -45,2 6,4* | -4,04+ 0,76* |
| 0,2% N-(dihydrazinomethylen)-glycm | -69,9 3,2 *,+ | -8,22+ 1,05* |
| 0,3% N-(dihydrazinomethylen)-glycin | -70,4 1,5*,+ | -9,94+ 1,62*,+ |
| 0,4% N-(dihydrazinomethylen)-glycin | -70,3 3,9*,+ | -10,3+ 0,97*,+ |
| 0,5% 3-GPA | -38,4 4,4* | -5,4+0,81* |
*, P<0,05 proti nule, + významně menší než 3-GPA (P<0,05).
Tabulka Ί
| Kmen myší | Skupina | Čas (min) | Glukóza v krvi (mg/dl) |
| C57BL | Kontrola | 0 | 143+8 |
| 30 | 233+ 14 | ||
| 60 | 240+8 | ||
| 90 | 226+9 | ||
| N-(dihydrazínomethylen)- | 0 | 114+9* |
-24CZ 288597 B6
| glycin | |||
| 30 | 174± 17* | ||
| 60 | 153±7* | ||
| 90 | 161±19* | ||
| KKAy | Kontrola | 0 | 188±43 |
| 30 | 487±10 | ||
| 60 | 469±20 | ||
| 90 | 486±26 | ||
| N-(dihydrazinomethylen)- glycin | 0 | 115±16a | |
| 30 | 383±38* | ||
| 60 | 396±63 | ||
| 90 | 392±67 |
a P=0,12 proti kontrole *, P<0,05 proti kontrole
Tabulka 8
| Přidaná látka | % pohlcené[14C]-D-glukózy |
| kontrola (žádná) | 1,5 |
| Aminoguanidin | 0,96 (P<0,05 proti kontrole) |
| 3-guanidinpropionová kyselina | 1,52 |
| N-(dihydrazinomethylen)- glycin | 0,81 (P<0,05 proti kontrole) |
| N-(hydraanoiminomethyl)- glycin | 1,21 (P<0,05 proti kontrole) |
| monohydrochlorid octové kyseliny | 1,29 (P<0,10 proti kontrole) |
-25CZ 288597 B6
Tabulka 9
| Přídavek ve žrádle | % změny glokózy v krvi | % změny tělesné hmotnosti |
| žádný | 0 | 0 |
| 0,1% sloučenina C | -17 | -1,97 |
| 0,5% sloučenina C | -45 | -2,5 |
| 0,1% sloučenina D | -21 | -0,6 |
| 0,5% sloučenina D | -43 | A2 |
Tabulka 10
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty obecných vzorců I a IIAG-(CH2)n-CO2R' (I),AG-CH-COzR1 (II), kde AG jea) aminoguanidinová skupina,b) diaminoguanidinová skupina, neboc) triaminoguanidinová skupina,-26CZ 288597 B6 přičemž AG je k sousednímu uhlíku připojeno kterýmkoliv z dusíků AG a každá z aminoskupin je vázána jednotlivě na kterýkoliv atom dusíku guanidinové skupiny, kde n je celé číslo od 1 do 5, kde R1jea) vodík,b) fenyl,c) C1-C5 alkyl, nebod) alkylfenyl 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, a kde R2jea) fenyl,b) Ci-C10 alkyl, neboc) alkylfenyl 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, s následujícími podmínkami:a) ve vzorci I, když n je 2, Rl je jiný než vodík,b) ve vzorci I, když n je 1, R1 je jiný než methyl,c) ve vzorci II, když R2 je ethyl, R1 je jiný než vodík,d) ve vzorci II, když R2 je fenyl, R1 je jiný než vodík, ae) ve vzorci I, když n je 3, Rl je jiný než vodíkf) aminoguanidinkarboxylovou kyselinou není N-aminoguanylglycin nebo N-aminoguanylDL-fenylalanin;a její farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
- 2. Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxylát podle nároku 1 vybrané ze skupiny, sestávající z kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové, monohydrochloridu kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové, monohydrochloridu fenylmethylesteru kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazin]octové, monohydrátu kyseliny alfa-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]benzenpropanové, monohydrobromidu kyseliny [l-(aminoiminomethyl)hydrazino]octové, N-(hydrazinomethylen)-glycinu, kyseliny [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazin]-octové, N-(dihydrazinomethylen)-beta-alaninu,N-(dihydrazinomethylen)-L-alaninu, racemátu kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]propanové, N-(dihydrazinomethylen)-d-alaninu,N-(dihydrazinomethylen)-valinu.
- 3. Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty podle nároku 1, vybrané ze skupiny sestávající z kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazin]octové, monohydrochloridu kyseliny [2-(aminoiminomethyl)hydrazin]octové, hydrochlorid (2:1) N-(hydrazinoiminomethyl)glycinu, kyseliny [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino-octové a kyseliny [l-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]-octové.-27CZ 288597 B6
- 4. Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití při léčení diabetes mellitus nezávislého na inzulínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ136997A3 CZ136997A3 (cs) | 1998-02-18 |
| CZ288597B6 true CZ288597B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971369A CZ288597B6 (cs) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6166080A (cs) |
| EP (1) | EP0793646B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10509455A (cs) |
| CN (2) | CN1097580C (cs) |
| AT (1) | ATE205188T1 (cs) |
| AU (1) | AU705893B2 (cs) |
| BR (1) | BR9509741A (cs) |
| CA (1) | CA2202265A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288597B6 (cs) |
| DE (2) | DE793646T1 (cs) |
| DK (1) | DK0793646T3 (cs) |
| EE (1) | EE03392B1 (cs) |
| ES (1) | ES2163531T3 (cs) |
| FI (1) | FI972185A0 (cs) |
| GE (1) | GEP20002026B (cs) |
| HU (1) | HUT77133A (cs) |
| MX (1) | MX9703807A (cs) |
| NO (1) | NO308992B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297604A (cs) |
| PL (1) | PL184614B1 (cs) |
| PT (1) | PT793646E (cs) |
| RU (1) | RU2162462C2 (cs) |
| SK (1) | SK282357B6 (cs) |
| WO (1) | WO1996016031A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
| SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
| US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
| US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
| US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
| US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
| WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
| BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
| GB201300435D0 (en) * | 2013-01-10 | 2013-02-27 | Medical Res Council | Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases |
| WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
| US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
| WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
| WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
| US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
| JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
| US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
| GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288597B6 (cs) | Aminoguanidinkarboxylové kyseliny a aminoguanidinkarboxyláty | |
| EP1487431B1 (en) | Preventing and/or treating cardiovascular disease and/or associated heart failure | |
| US5059712A (en) | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body | |
| MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
| US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| HU215390B (hu) | Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP1853552A2 (en) | Diastereoisomers of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof | |
| US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| US6177453B1 (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| EP2376074A1 (de) | Verfahren zur verbesserten bioaktivierung von arzneistoffen | |
| JP2553090B2 (ja) | 組織グルタチオンレベル向上剤 | |
| AU2018210739B2 (en) | Phenylcreatine, its use and method for its production | |
| JPS5953909B2 (ja) | ３−フェノキシピリジンモノサルフェ−トおよびその製法 | |
| WO2024064690A1 (en) | Erk1/2 inhibitor polymorph forms | |
| CA2852214A1 (fr) | Derives aminosteroidiens anti-diabetiques | |
| UA28811U (en) | N-benzene-spiro[indoline-3,4-(2-amino-3-carbetoxy-5-methyl-4h-pyrano[2,3-c]pyrazole)]-2-one which reveals antioxidant and hepatoprotective activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031113 |