PL184614B1 - Kwas karboksylowy aminoguanidyny i karboksylany aminoguanidyny oraz ich sole do zwalczania cukrzycy niezależnej od insuliny - Google Patents
Kwas karboksylowy aminoguanidyny i karboksylany aminoguanidyny oraz ich sole do zwalczania cukrzycy niezależnej od insulinyInfo
- Publication number
- PL184614B1 PL184614B1 PL95320361A PL32036195A PL184614B1 PL 184614 B1 PL184614 B1 PL 184614B1 PL 95320361 A PL95320361 A PL 95320361A PL 32036195 A PL32036195 A PL 32036195A PL 184614 B1 PL184614 B1 PL 184614B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- acetic acid
- mixture
- mmol
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 63
- -1 Amino guanidine carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 21
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionic acid Natural products NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- DYOMMLZMFXYVDX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.N(N)CNN Chemical compound C(C)(=O)O.N(N)CNN DYOMMLZMFXYVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 65
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 24
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 3-guanidinopropanoic acid Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC([O-])=O KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)NNC=NN.Cl Chemical compound C(C(=O)O)NNC=NN.Cl SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 3-[[amino-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)methylidene]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)=NNC(=N)NCCC(O)=O AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CNNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXIHXUUAFMSDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NN\C=N\N YZXIHXUUAFMSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001415930 Corvus monedula Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 2
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CPSGNGJYPSKNBN-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-6-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]hexanoic acid Chemical compound NNN=CNCCCC[C@H](N)C(O)=O CPSGNGJYPSKNBN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine Chemical class NNC(N)=NN JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NN\C=N\N QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanehydrazonoylhydrazinylidene)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)=NNC=NN DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(N)=NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-diaminomethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NN\C=N\N OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical class CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- LYBCHMBMGSZNOA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;formic acid;methanol Chemical compound OC.OC=O.ClCCl LYBCHMBMGSZNOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011487 hemp Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WQUPOMUBXOPGSN-UHFFFAOYSA-N methyl n'-aminocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=NN WQUPOMUBXOPGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- FFCBKKCALFOHGS-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine propanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NN.C(CC)(=O)O FFCBKKCALFOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 Kwas karboksylowy aminoguanidyny i karboksylany aminoguanidyny do zwalczania cukrzycy niezaleznej od insuli- ny o wzorze I lub wzorze II w których AG oznacza reszte a) N-aminoguanidyny, b) N,N’-diaminoguanidyny, w których to wzorach n oznacza liczbe calkowita 1 albo 2; w których R1 oznacza: a) atom wodoru, b) grupe alkilofenylowa, w której grupa alkilowa oznacza grupe o 1-3 atomach wegla; oraz w których R2 oznacza a) grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, lub b) alkilofenylowa, w której grupa alkilowa oznacza grupe o 1 - 5 atomach wegla, lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem zwiazków: a) N-(hydrazynoiminometylo)-glicyny, b) N-ammoguanylo-DL-fenyloalaniny, c) kwasu 3-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]propionowego, d) kwasu 2-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]butanowego. PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejsze zgłoszenie patentowe jest kontynuacją w części zgłoszenia patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki numer kolejny 08/344.274, złożonego 23 listopada 1994 roku, będącego w trakcie procedury udzielania patentu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki przeznaczone do zwalczania: cukrzycy niezależnej od insuliny (ang. non-insulin dependent diabetes mellitus - NIDDM);
komplikacji cukrzycowych pochodzących z dogłębnej nieenzymatycznej glikozylacji białek w niezależnej od insuliny i zależnej od insuliny cukrzycy; polepszenie tolerancji glukozy; oraz do zwalczania otyłości.
Podstawa wynalazku
Cukrzyca niezależna od insuliny lub NIDDM oraz cukrzyca typu II są synonimami. Pacjenci z NIDDM wykazują nienormalnie wysokie stężenie glukozy we krwi po spożyciu pokarmów i opóźniony komórkowy wzrost glukozy po posiłku lub po przeprowadzeniu badania diagnostycznego, znanego jako test tolerancji na glukozę. NIDDM diagnozuje się w oparciu o kryteria określone przez American Diabetes Association, Phisician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988.
Cukrzyca zależna od insuliny lub IDDM oraz cukrzyca typu I są synonimami. Pacjenci z IDDM wykazują nienormalnie wysokie stężenie glukozy we krwi po spożyciu pokarmów i opóźniony komórkowy wzrost glukozy po posiłku lub po przeprowadzeniu badania diagnostycznego, znanego jako test tolerancji na glukozę. IDDM diagnozuje się w oparciu o kryteria określone przez American Diabetes Association, Phisician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988.
Osłabienie tolerancji na glukozę występuje wówczas gdy szybkość metabolicznego oczyszczania krwi z glukozy jest mniejsza niż szybkość zwykle obserwowana w ogólnej populacji po podaniu doustnie lub pozajelitowe standardowej dawki glukozy (American Diabetes Association, Phisician's Guide to Non-Insulin -Dependent (Type II) Diabetes, 1988). Osłabienie tolerancji na glukozę może być wynikiem NIDDM, IDDM, cukrzycy ciążowej i otyłości. Osłabienie tolerancji na glukozę może również w indywidualnych przypadkach nie spełniać diagnostycznych kryteriów dla tych stanów chorobowych. Osłabienie tolerancji na glukozę u osób nie cierpiących na cukrzycę jest czynnikiem usposabiającym do rozwoju NIDDM.
Otyłość jest stanem, w którym następuje zwiększenie zawartości tłuszczu w ciele w wyniku zwiększenia wagi ciała ponad normy obliczone na podstawie wieku, płci, wysokości i budowy ciała (Bray, Obesity, An Endocrine Perspective, strona 2303, Multihormonal Systems and Disorders (1989)). Przyjęte normy określono na podstawie danych z ubezpieczeń na życie oraz przypadkach zachorowań w zależności od budowy ciała. Nadmierna śmiertelność towarzyszy osobom otyłym, co jest skutkiem chorób, do których predestynują takie warunki fizyczne. Choroby te obejmują nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe, choroby układu trawiennego, choroby płuc oraz cukrzyca.
U pacjentów z przewlekłąhiperglikemią, takąjaka występuje przy cukrzycy niezależnej od insuliny i cukrzycy zależnej od insuliny, krzyżowe wiązanie białek zależne od glukozy, zachodzi z szybkością większą niż normalnie (Bunn, American Journal of Medicine, tom 70,strona 325, 1981) co powoduje zmiany w trzeciorzędowej strukturze białek (Browniee, rozdział 18, Diabetes Mellitus, strona 279,1990). Nadmierna nieenzymatyczna glikozylacja białek związana jest z cukrzycowymi komplikacjami i komplikacjami występującymi u nie cierpiących na cukrzycę pacjentów, takimi jak, neuropatia, choroby nerek, choroby siatkówki, nadciśnienie i miażdżyca (Brownlee, 1990, cytowane powyżej).
Hiperglikemia jest definiowana jako stężenie glukozy we krwi wyższe niż akceptowane w normach dla ogólnej populacji (American Diabetes Association, Phisician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Jeśli znane są relacje pomiędzy wymienionymi chorobowymi stanami, to korzystnym jest posiadanie leku zdolnego do zwalczania lub zapobiegania wszystkim takim chorobowym stanom.
184 614
Informacja patentowa
Kwas 3-(1-(aminometylo)hydrazyno))propionowy przedstawiono w japońskim opisie patentowym numer JP 54128523 (Chem. Abstr.92:75899h) jako środek grzybobójczy i owadobójczy. Syntezę N-(hydrazynoiminometylo)-glicyny przedstawiono w pracy Gante, J.Chem.Ber. 1968,101,1195. Pewne pochodne alkilidenoaminoguanidyny przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,272,165 zatytułowanym „Hamowanie zaawansowanej glikozylacji białek ciała - przy użyciu pochodnych 2-alkilidenoaminoguanidyny, zastosowanie, na przykład, do zwalczania ubocznych efektów cukrzycy lub szczególnie do zapobiegania barwieniu zębów”. Aminoguanidynowe pochodne argininy przedstawiono w niemieckim opisie patentowym numer DE 4244539-A1 i w międzynarodowym opisie patentowym numer WO 9104-023-A. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5,132,453 zastrzeżono, że N6-(hydrazynoiminometylo) lizyna jest użyteczna jako inhibitor tworzenia tlenku azotu i do zwalczania nadciśnienia. W europejskim opisie patentowym numer EP-230-037-A zastrzeżono pewne nowe 2-podstawione pochodne guanidyny przeciwdziałające niedokrwieniu i wykazujące zdolność ochraniania serca. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3,412,105 zastrzeżono (-arylo-N-guanidyno-( β-alaniny lub α-karboksy-(-alaniny) jako inhibitory MAO i środki obniżające ciśnienie krwi o długim okresie działania.
Streszczenie wynalazku
Niniejszy wynalazek szczególnie dotyczy:
kwasu karboksylowego aminoguanidyny i karboksylanów aminoguanidyny o wzorze I lub wzorze II
AG-( CH2 )n-COzR1 AG —CH—CO2R1
I lub py II w których AG oznacza resztę
a) N-aminoguanidyny,
b) N,N'-diaminoguanidyny, lub w których n oznacza liczbę całkowitą 1 albo 2; w których R1 oznacza:
a) atom wodoru,
b) grupę alkilofenylową, w której grupa alkilowa oznacza grupę o 1 -3 atomach węgla; oraz w których R2 oznacza
a) grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, lub
b) alkilofenylową, w której grupa alkilowa oznacza grupę o 1-5 atomach węgla, lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole, z wykluczeniem związków:
a) N-(hydrazynoiminometylo)-glicyny;
b) N-aminoguanylo-DL-fenyloalaniny;
c) kwasu 3-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]propionowego;
d) kwasu 2-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]butanowego.
Przyłączenie fragmentu AG, w ogólnych wzorach I i II, jest niespecyficzne, to znaczy wiązanie atomu węgla zachodzi przez jakikolwiek atom azotu z fragmentu AG. Pozostałe atomy azotu fragmentu AG są niepodstawione.
Atom węgla zawarty w cząsteczce obejmującej grupę węglową oznacza się jako „Cj-C”, w którym i oznacza najmniejszą ilość atomów węgla, zaś j największą ilość atomów węgla.
Przykłady grup alkilowych posiadających od 1do 10 atomów węgla obejmują, grupę metylową etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylowa, III-rz. butylową, n-pentylową izoamylową, n-heksylową, n-heptylową, n-oktylową, n-nonylową, n-decylową, oraz ich inne postacie izomeryczne.
184 614
Przykłady soli addycyjnych z kwasami, dopuszczonych do stosowania w farmacji obejmują: octan, adypinian, alginian, aspartanian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforanian, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglikolan, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glikoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwlan, propionian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian.
Stosowana, dzienna dawka związków o wzorze I lub II waha się w granicach od 0,1 do 100 mg/kg wagi ciała. Korzystnie stosuje się dawki 1-50 mg/kg/dobę. Można stosować podawanie doustnie, pozajelitowe, donosowo, podpoliczkowo, podjęzykowo, doodbytniczo lub transdermalnie. Korzystnie podaje się doustnie.
Związki według niniejszego wynalazku, określone wzorem I lub II, zestawia się w tabeli 1. Są one szczególnie korzystne i użyteczne do zwalczania NIDDM i jej komplikacji.
W tabeli 2 przedstawia się nowe związki szczególnie chronione przez zastrzeżenia niniejszego wynalazku. Sposoby ich wytwarzania zamieszcza się w części 4.
W tabeli 2a przedstawia się zestawienie związków o wzorze ogólnym mieszczącym się w zakresie budowy według wzorów I i II, które jednak nie wykazują aktywności przy wyższych badanych dawkach, tym samym pozwoliły na wysunięcie koncepcji określonej w warunkach sprecyzowanych w zastrzeżeniu 1.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki o zaskakujących i niespodziewanych właściwościach przeciwcukrzycowych.
Podawanie związków według niniejszego wynalazku KKAy myszom, w dawce około 100-500 mg/kg/dziennie, powoduje częściową lub całkowitą poprawę stanów hiperglikemicznych na modelowych odmianach myszy z rozwiniętą cukrzycą niezależną od insuliny (poszczególne związki zestawia się w tabeli 4; patrz Chang, Wyse, Copeland, Peterson i Ledbetter, Diabetes, 1985, strona 466,1986). Myszy KKAy są oporne na działanie insuliny. (Chang i jego współpracownicy, praca cytowana) i stwierdzono u nich, że stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem zmniejsza się po podaniu badanych związków, co wskazuje na to, że oporność na działanie insuliny prawdopodobnie zmniejsza się pod wpływem zastrzeżonych związków. Myszy KKAy są otyłe w porównaniu z myszami normalnymi, krzyżowanymi z pokrewnymi odmianami (Chang i jego współpracownicy, cytowana praca) i podawanie związków według niniejszego wynalazku powoduje u nich spadek wagi ciała.
Podawanie N-(dihydrazynometyleno)glicyny, korzystnego związku w tej serii, myszom KKAy z cukrzycą, w czasie 4 dni, powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi niekarmionych zwierząt (patrz tabela 5). Dawka 60 mg/kg/dobę powoduje 35% spadek stężenia glukozy we krwi, co jest wartością statystycznie znamieimąw porównaniu z danymi kontrolnymi. Wyższe dawki powodująjeszcze wyższe spadki stężenia glukozy we krwi. Kwas 3-guanidynopropionowy w dawkach 500 mg/kg/dobę daje w przybliżeniu podobne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi jakie uzyskuje się po podaniu 60 mg/kg/dobę N-(dihydrazynometyleno) glicyny.
Podawanie N-(dihydrazynometyleno)glicyny myszom KKAy z cukrzycą w czasie 4 dni powoduje zmniejszenie wagi ciała zwierząt (patrz tabela 3). Dawka 100 mg/kg/dobę powoduje 4% spadek wagi ciała, co jest wartością statystycznie znamiennąw porównaniu z danymi kontrolnymi. Wyższe dawki powodująjeszcze wyższe spadki nadmiernej wagi ciała u myszy KKAy. Kwas 3-guanidynopropionowy w dawkach 500 mg/kg/dobę daje w przybliżeniu podobne zmniejszenie wagi ciała myszy KKAy jakie uzyskuje się po podaniu 100 mg/kg/dobę N-(dihydrazynometyleno) glicyny.
Podawanie N-(dihydrazynometyleno)glicyny normalnym myszom C57BL w dawce 100 mg/kg zmniejsza stężenie glukozy we krwi zwierząt po nakarmieniu (tabela 4).
Podawanie N-(dihydrazynometyleno)glicyny w dawkach 100 mg/kg, myszom odmiany KKAy z cukrzycą lub normalnym myszom odmiany C57BL, powoduje poprawienie tolerancji
184 614 na glukozę, co objawia się obniżeniem stężenia glukozy we krwi po iniekcyjnym podaniu standardowej dawki glukozy (tabela 4).
Nieenzymatyczna glikozylacja białek jest początkowym etapem krzyżowego wiązania białek zależnego od glukozy (Brownlee, praca cytowana). Nieenzymatyczną glikozylację albuminy z ludzkiej surowicy zmniejsza się w badaniach in vitro za pomocą N-(dihydrazynometyleno)glicyny. N-(hydrazynoimino-metylo)glicyny, oraz monochlorowodorku kwasu [2-(aminoimino-metylo)hydrazyno]octowego (tabela 5). Aminoguanidyna, którą opisano uprzednio jako środek hamujący nieenzymątyczną glikozylację białek w próbach in vitro (Kharami, Suldan, David, Li i Rockey, Life Sciences, tom 43, strony 17^25^17/31, 1988) i in vivo (Brownlee, praca cytowana) była również skuteczna w opisywanej próbie (tabela 5). Jednak kwas 3-guanidynopropionowy nie wykazywał działania na przebieg nieenzymatycznego glikozylowania albuminy w tym doświadczeniu.
U pacjentów z cukrzycą występuje szereg chorób metabolicznych, które można opanować terapeutycznie: nienormalnie podwyższone stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem i po posiłku, uszkodzony proces usuwania glukozy z surowicy (American Diabetes Association, Phisician’s Guide to Insulin - Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician’s Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988), oraz nadmierna glikozylacja białek, związana z rozwojem komplikacji cukrzycowych (Brownlee, praca cytowana). Ponadto otyłość często związana jest z cukrzycą niezależną od insuliny i pogarsza uszkodzony metabolizm glukozy występujący u tych pacjentów (Horton i Jeanrenaud, rozdział 27, Otyłość i cukrzyca, 1990). Optymalne zwalczanie cukrzycy niezależnej od insuliny wymaga leczenia wszystkich tych schorzeń. Nadmiernemu glikozylowaniu białek, jakie zachodzi w przypadkach cukrzycy niezależnej od insuliny i cukrzycy zależnej od insuliny można zapobiegać za pomocą blokowania chemicznej reakcji glukozy z cząsteczkami białek (Brownlee, praca cytowana) i zmniejszania nienormalnie podwyższonego stężenia glukozy we krwi w stanach cukrzycowych (Holman i Turner, Diabetic Medicine,5,582-588,1988; Benjamin i Sacks, Clin. Chem.,4015, 683-687,1994). Najbardziej pożądane działanie powinno obejmować obie te metody, aby zapewnić bardziej kopletne zmniejszenie szybkości nieenzymatycznego glikozylowania białek.
Zastrzeżone związki wykazują zdolność do korzystnego działania na wiele metabolicznych nieprawidłowości obejmujących cukrzycę i zapobiegająmetabolicznym uszkodzeniom poprzez więcej niż jeden mechanizm działania, co jasno wynika z farmakologicznego działania innych związków guanidynowych, uprzednio zastrzeżonych jako środki przeciwko cukrzycy. Zastrzegane związki niespodziewanie przewyższają aktywność amino-guanidyny, diaminoguanidyny, kwasu 3-guanidynopropionowego i metforminy w zwalczaniu NIDDM, ponieważ dają bardziej kompletny zakres pożądanego działania i są skuteczne przy niższych dawkach.
Zastrzegane związki dają niespodziewane korzyści w leczeniu cukrzycy, w porównaniu z diaminoguanidynąi amino-guanidyną, ponieważ zastrzegane związki metabolicznie wpływają na zmniejszenie nadmiernego stężenia glukozy we krwi, jak również bezpośrednio blokują nieenzymatyczną glikozylację białek. Zastrzegane związki niespodziewanie przewyższają aminoguanidynę i diaminoguanidynę w leczeniu nieprawidłowości tolerowania glukozy lub otyłości, ponieważ aminoguanidyna i diaminoguanidyna nie wykazują aktywności w tych kierunkach. Aminoguanidyna i diaminoguanidyna hamują nieenzymatyczną glikozylację białek in vitro i tworzenie zaawansowanych, końcowych produktów glikozylacji in vivo (Kumari, Umar, Bansal i Sahib, Diabetes, 40,1079-84,1991). w oparciu ojej zdolność do hamowania nieenzymatycznego procesu glikozylacji białek, sugeruje się, że aminoguanidyna wykazuje również skuteczność w zwalczaniu cukrzycy (Brownlee, praca cytowana). Aminoguanidyna nie wywiera działania na stężenie glukozy u normalnych myszy i szczurów, u których wywołano cukrzycę za pomocą iniekcyjnego podania alloksanu lub streptozotocyny (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, praca cytowana; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi iNagai, Diabetes, 41,47-52; Edelstein i Brownlee, Diabetologia, 35, 96-97,1992; Oxlund i Andreassen, Diabeterologia,35 19-25,1992). Diaminoguanidyna nie wykazuje działania na stężenie glukozy we krwi normalnych szczurów i szczurów, u których cukrzycę wywołano alloksanem (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, praca cytowana).
184 614
Aminoguanidyna nie wykazuje wpływu na masę ciała u normalnych i chorych na cukrzycę szczurów (Kurari, Umar, Bansal, Sahib, praca cytowana; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi i Nagai, praca cytowana; Oxlund i Andreassen, Diabetologia, 35, 19-25, 1992) lub wpływa na zwiększoną masę ciała u ludzi i szczurów (Baylin, Horakova i Beaven, Experientia, 31,562,1975). Diaminoguanidyna nie wpływa na masę ciała normalnych szczurów i szczurów, u których cukrzycę wywołano alloksanem (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, praca cytowana). Wpływ aminoguanidyny lub diaminoguanidyny na tolerancję glukozy będzie jeszcze opisywany.
Zastrzegane związki niespodziewanie przewyższają kwas 3-guanidynopropionowy w leczeniu cukrzycy, ponieważ ten ostatni wykazuje mniejszą aktywność w hamowaniu hiperglikemii i nie wykazuje zdolności hamowania nieenzymatycznego glikozylowania białek. Zastrzegane związki są niespodziewanie skuteczniejsze niż kwas 3-guanidynopropionowy w leczeniu nieprawidłowości tolerancji glukozy lub otyłości, ze względu na ich znacznie większą aktywność. Uprzednio kwas 3-guanidynopropionowy przedstawiano jako czynnik zmniejszający hiperglikemię i nadmiar masy ciała oraz poprawiający tolerancję glukozy u gryzoni z cukrzycą (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse oraz Souza, J.Pharm. and Exp.Therapeutics, 266, 1454-1462,1993). Korzystny związek zastrzegany w niniejszym opisie. N-(di-hydrazynometyleno)glicyna, jest silniejszym niż kwas 3-guanidynopropionowy czynnikiem zmniejszającym nienormalnie podwyższone stężenie glukozy we krwi i masę ciała u myszy KKAy. W celu zmniejszenia stężenia glukozy we krwi myszy KKAy o 20%, konieczna jest dawka 130 mg/kg/dobę kwasu 3-guanidyno-propionowego. Podobne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi uzyskuje się po podaniu 30 mg/kg/dobę N-(dihydrazynometyleno)glicyny. N-(dihydrazynometyleno)glicyna podana myszom KKAy w dawce 60 mg/kg/dobę jest w przybliżeniu tak skuteczna jak kwas 3-guanidynopropionowy w dawce 500 mg/kg/dobę. Kwas 3-guanidynopropionowy poprawia tolerancję glukozy u myszy KKAy z cukrzycą, podawany w postaci 1%> domieszki do paszy, w dawce około 1000 mg/kg/dobę (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5.132.324). Natomiast, N-(dihydrazynometyleno)glicyna poprawia tolerancję glukozy u normalnych myszy C57BL i myszy KKAy z cukrzycą w dawce 100 mg/kg/dobę. W odniesieniu do zdolności zmniejszania masy ciała. N-(dihydrazynometyleno)glicyna w dawce 100 mg/kg/dobę jest tak skuteczna, jak dawka 500 mg/kg/dobę kwasu 3-guanidynopropionowego. Kwas 3-guanidynopropionowy nie hamuje nieenzymatycznej glikozylacji albuminy w próbach in vitro, w przeciwieństwie do zastrzeganych związków.
Zastrzegane związki niespodziewanie przewyższają metforminę w leczeniu cukrzycy, nietolerancji glukozy i otyłości, ponieważ ta ostatnia wykazuje mniejszą aktywność w badaniach na tych samych modelach zwierzęcych jak zastrzegane związki. Także w odniesieniu do skuteczności zmniejszania masy ciała i zapobiegania nieenzymatycznemu glikozylowaniu białek, dane podawane dla metforminy są sprzeczne i nie ujawniają zgodnych wyników Stwierdzono, że metforminą zmniejsza hiperglikemię u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny, jeśli podaje się ją w dawkach 1000-3000 mg/dobę i zwiększa szybkość usuwania glukozy u takich pacjentów, jeśli podaje się ją w dawkach 1500-2500 mg/dobę (Bailey, Diabetes Care, 15, 755-772,1992). Gryzonie sąmniej wrażliwe na metforminę niż ludzie, tym samym konieczne są wyższe dawki (w odniesieniu do masy ciała) aby zademonstrować działanie glikemiczne (Bailey, Flatt, Wilcock i Day, Frontiers in Diabetes Research, strony 277-282,1990; Penicaud, Hitier, Ferre i Girard, Biochem. J. 262, 881-885,1989). Przewlekłe podawanie metforminy doustnie, w dawkach 100 mg/kg/dobę - zmniejsza hiperglikemię u osesków szczurów, u których cukrzycę wywołano streptozotocyną (Rossetti, DeFronzo, Gherzi, Stein i współpracownicy, Metabolism, 39,425-435,1990); w dawkach 400 mg/kg/dobę zmniejsza hiperglikemię u myszy DBM (Bailey, Flatt, Wilcock i Day, praca cytowana); w dawkach 350 mg/kg/dobę zmniejsza hiperglikemię u szczurów Zucker fa/fa (Penicaud, Hitier, Ferre i Girard, praca cytowana); oraz w dawkach 300 mg/kg/dobę zmniejsza hiperglikemię u myszy KKAy (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, praca cytowana). Przewlekłe podawanie metforminy doustnie nie wpływa na stężenie glukozy we krwi u normalnych myszy, którym podawano 250 mg/kg/dobę, u myszy z cukrzycą wywołaną steptozotocyną, którym podawano 250 mg/kg/ dobę (Bailey, Flatt, Wilcock i Day,
184 614 praca cytowana) lub myszy ob/ob z cukrzycą, którym podawano 250 mg/kg/dobę (Bailey, Flatt i Ewan, Arch.Int.Pharmacodyn., 282,233-239,1986). Ostre podawanie 264 mg/kg/metforminy lub jej analogu buforminy w dawce 132 mg/kg nie wpływa na stężenie glukozy we krwi szczurów (Tutwiler i Bridi, Diabetes, 27, 868-876,1978). Jeśli korzystny związek według niniejszego wynalazku. N-(dihydrazynometyleno)glicynę podaje się myszom KKAy, to silniej niż metformina zmniejsza ona nienormalnie podwyższone stężenie glukozy we krwi w tym modelu badawczym. Do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi u myszy KKAy o 25% potrzeba dawki 300 mg/kg/dobę metforminy (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse i de Souza, praca cytowana). Podobne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi uzyskuje się przy dawce 30-60 mg/kg/dobę N-(dihydrazynometyleno)glicyny. W odniesieniu do zwiększania tolerancji na glukozę, stwierdzono, że metformina nie wpływa na wielkość tolerancji na glukozę u normalnych szczurów, jeśli podaje się jąw dawce 750 mg/kg (Tutwiler i Bridi, praca cytowana) lub u normalnych myszy, jeśli podaje się ją w dawce 50 mg/kg (Bailey, Flatt, Wilcock i Day, praca cytowana). Dla normalnych myszy lub szczurów z cukrzycą wywołaną streptozotocyną, po podaniu doustnie w dawce 250 mg/kg obserwowano wzrost tolerancji na glukozę (Bailey, Flatt, Wilcock i Day, praca cytowana). Dla porównania, wzrost tolerancji na glukozę, u normalnych myszy C57BL lub myszy z cukrzycą KKAy obserwuje się przy niższej dawce -100 mg/kg. W odniesieniu do zmniej szania masy ciała stwierdzono, że metformina wywołuje spadek masy ciała u pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny, którym podawano ją w czasie jednego roku (Bailey, praca cytowana) lub nie wykazuje znaczniejszego wpływu na masę ciała u otyłych pacjentów z cukrzycą niezależną od insuliny, poddawanym jej działaniu w podobnie długim okresie czasu (Badania w wielu ośrodkach, Diabetologia, 24,404-411, 1983). Metformina nie wywołuje spadku masy ciała u myszy ob/ob z cukrzycą, jeśli podawana była w dawce 240 mg/kg/dobę lub u myszy z cukrzycą, wywołaną streptozotocyną, którym podawano dawkę 60 mg/kg/dobę (Lord, Atkins i Bailey, Diabetologia 25, 108-113, 1983). Metformina powoduje statystycznie znaczący spadek masy ciała u myszy KKAy, którym podawano ją w dawce 1700 mg/kg/dobę, lecz nie wykazywała tego działania w niższych dawkach (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse i de Souza, praca cytowana). Dla porównania. N-(dihydrazynometyleno)glicyna podawana myszom KKAy w dawce 100 mg/kg/dobę wywołuje w przybliżeniu, działanie tak samo skutecznie obniżające masę ciała otyłych myszy, jak metformina w dawce 1700 mg/kg/ dobę (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse i de Souza, praca cytowana). Stwierdzono, że metformina hamuje nieenzymatyczną glikozylację błony erytrocytów osocza krwi w stężeniu 0,5 do 5 mikromoli/litr w oparciu o zdolność zapobiegania spadkowi rzędowych parametrów w widmach spektroskopii paramagnetycznego rezonansu elektronowego, dla błony z osocza inkubowanych w glukozie in vitro (Freisleben, Ruckert, Wiemsperger i Zimmer, Biochemical Pharmacology, 43,1185-1194,1992). Przy wyższych stężeniach, 50 i 100 mikromoli/litr, metformina wykazuje działanie odwrotne i powoduje powstanie bardzo niskiego parametru rzędowego. Tym samym, metformina może powodować zmniejszanie lub pogłębianie nieenzymatycznej glikozylacji białek u pacjentów z cukrzycą, w zależności od jej stężenia w surowicy leczonych pacjentów Jeśli pacjentom z cukrzy cąpodaje się doustnie 1 gram metforminy to średnie stężenie maksymalne w osoczu Cmax wynosi 3,24 mikrograma/mililitr (lub 25 mikromoli/litr) (Tucker, Casey, Phillips, Connor i współpracownicy, Br.J.Clin. Pharmacol., 2, 235-246,1981) oraz wartość ta znajduje się pomiędzy najwyższym stężeniem zmniejszającym nieenzymatyczną glikozylację erytrocytów i najniższym stężeniem stymulującym ten proces. W oparciu o publikowane wartości stężenia metforminy w osoczu krwi pacjentów z cukrzycą nie można wyciągnąć wniosków, czy metformina będzie hamowała nieenzymatyczną glikozylację białek, czy też pogorszy stan pacjenta, poddawanego leczeniu.
Ogólne sposoby wytwarzania związków według niniejszego wynalazku przedstawia się na schematach 1-4.
Szczególne przykłady wielu metod syntezy przedstawia się w doświadczalnej części zatytułowanej „Opis korzystnych rozwiązań wynalazku”. Za pomocą innych wyjściowych substancji i reagentów można wytwarzać różne związki według niniejszego wynalazku. Poniższe odnoś184 614 niki literaturowe przedstawiają sposoby syntezy odpowiadające ogólnym sposobom syntezy związków według niniejszego wynalazku.
Schemat 1: J.Gante,J.Chem.Ber. 1968,101,1195; W.L.F.Armarego, T.Kobayashi,
J. Chem.Soc.(C) 1971,238; D.A.Evans, T.C.Britton, R.L.Dorow, J.F.Dellaria, J.Am.Chem.Soc. 1986,108,6395; D.A.Evans, T.C.Britton, R.L.Dorow, J.F.Dellaria, Tetrahedron 1988,44,5525.
Schemat 3: J.Gut, D.Hesoun, A.Novacek, Coli.Czech.Chem. Comm. 1966,31,2014;
K. Miura, M.Ikeda, T.Kondo, K.Setogawa, Chem. Abstr. 1962,56,4767b; M.Pankaskie, M.M.Abdel-Monem, J.Pharm. Sci. 1980,69,1000. Schemat 4: K.Lee, S.Kim, H.Urn, H.Park, Synthesis 1989,638; T.I.Reddy, B.M.Bhawal, S.Rajappa, Tetrahedron 1993,49,2101.
Protokoły z badania właściwości biologicznych in vivo i in vitro.
Opis korzystnych rozwiązań wynalazku
Poniższe procedury doświadczalne i szczególne przykłady przedstawiają sposoby wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
Przykład 1. Kwas [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowy
Chlorowodorek hydrazynooctanu etylu (7,73 g, 50 milimoli) poddaje się zmydlaniu za pomocą ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 100 ml 1 normalnego wodorotlenku sodowego w czasie 2 godzin. Do gorącego roztworu dodaje się siarczan 2-metylo-2-tiopseudomocznika (6,95 g, 50 milimoli) i roztwór ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicazwrotnąw czasie dodatkowych 2 godzin. Roztwór oziębia się i sączy, uzyskując 3,34 g osadu o barwie białej. Po krystalizacji z wody uzyskuje się 2,41 g (36%) kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia 247-248°C (z rozkładem).
Widmo *H NMR (D2O) δ 3,40 (s,2H).
Przykład 2. Monochlorowodorek kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego
W czasie mieszania, do roztworu monochlorowodorku mono-wodzianu kwasu [(aminoiminometylo)hydrazono]octowego (10 g, 60 milimoli) w metanolu (300 ml) dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (0,25 g) i całość poddaje wodorolizie pod ciśnieniem wodoru 0,21 -106 N/m2 (30 psi), w czasie nocy. Mieszaninę sączy się i całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z etanolu i uzyskuje 4,2 g (42%) związku tytułowego w postaci osadu o barwie białej.
Temperatura topnienia 163-165°C.
Widmo ‘H MNR (D2O) δ 3,68 (s,2H).
Przykład 3. Monochlorowodorek fenylometylowego estru kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego
Gazowy chlorowodór przepuszcza się przez zawiesinę kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego (2,00 g, 15,2 milimoli) w alkoholu benzylowym (30 ml). Całość miesza się w czasie około godziny aż do całkowitego rozpuszczania zawiesiny. Surowy produkt wytrąca się za pomocądodania eteru dietylowego. Produkt ten krystalizuje się z mieszaniny metanolu i octanu etylu i uzyskuje monochlorowodorek estru fenylometylowego kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego (3,20 g, 82%) w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia 162-164°C.
Widmo Ή NMR (CD3OD):) δ 3,69(s,2H), 5,24(s,2H), 7,34-7,42(m,5H).
Przykład 4. Kwas -hydrazynobenzenopropionowy
Roztwór LDA (tj. diizopropyloamidu litowego) (50 ml 1,5 molowego roztworu w tetrahydrofuranie) w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu oziębia się do temperatury -78°C. Do mieszaniny wkrapla się roztwór wodorocynamonianu etylu (12,0 ml, 68,2 milimole) w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie 30 minut.
Następnie wkrapla się roztwór azodikarboksylanu di-III-rz.butylu (18,84 g, 81,8 milimoli) w 100 ml bezwodnego - tetrahydrofuranu. Po czasie 10 minut raekcję przegrywa się za pomocą dodania 14 ml kwasu octowego i pozostawienia do ogrzania do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje się wodę i eter dietylowy. Wodną warstwę trzykrotnie ekstrahuje się 100 ml porcjami eteru. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem
184 614 wodorowęglanu sodowego (2 razy po 100 ml) i solanką (raz porcją 100 ml), suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 90:10) i uzyskuje 15,33 g (55%) hydrazynoestru ochronionego dwoma grupami BOC. Ester mieszczą się w 200 ml chlorku metylenu. Do mieszaniny dodaje się 120 ml kwasu trifluorooctowęgo. Całość miesza się w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt umieszcza się w 75 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin. Roztwór oziębia się, ekstrahuje eterem dietylowym, zobojętnia, oddestylowuje rozpuszczalnik do uzyskania połowy objętości, oziębia i sączy. Otrzymane ciało stałe o barwie brązowej miesza się we wrzącym izopropanolu w czasie 5 minut w celu usunięcia kołowych zanieczyszczeń. Mieszaninę sączy się i po wysuszeniu uzyskuje 3,35 g (27%) kwasu α-hydrazynobenzenopropionowego w postaci osadu o barwie białej.
Temperatura topnienia 198-201°C (z rozkładem).
Widmo Ή NMR (D2O) δ 7,41-7,29(m,5H), 3,89(dd, J=7,6Hz,1H), 3,23-3,08(M,2H).
Przykład 5. Monowodzian kwasu a-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]benzenopropionowy.
Roztwór kwasu α-hydrazynobenzenopropionowego (3,00 g, 16,7 milimoli) i siarczanu 2-metylo-2-tiopseudomocznika (2,55 g, 18,3 milimoli) w 17 ml 1 normalnego wodorotlenku sodowego ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 2 godzin. Mieszaninę zobojętnia się 3 normalnym kwasem solnym i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik aż do rozpoczęcia wytrącania (około połowy objętości). Surowy produkt sączy się i po krystalizacji z wody uzyskuje 1,81 g (49%) monowodzianu kwasu α-[2-(aminoiminometylo) hydrazyno] benzenopropionowego w postaci monowodzianu.
Temperatura topnienia 127-130°C (z rozkładem).
Ή NMR (D2O) δ 7,40-7,27(m, 5H), 3,60(dd, J=8,6 Hz, 1H), 3,04(dd, J=14,6 Hz,1H), 2, 86(dd, J=14,8Hz, .
Kwas 2-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]propionowy. Mieszaninę 10,0 g (55,4 milimoli) chlorowodorku kwasu 2-[(aminoiminometylo)hydrazono]propionowego (J.Pharmaceut. Sci. 1980,69,1000-1004), 1,5 g 10%o palladu osadzonego na węglu aktywowanym i 300 ml destylowanej wody wytrząsa się z wodorem pod ciśnieniem 0,34-106 N/m2 (50 psi) w temperaturze 25C, w czasie 16 godzin. Mieszaninę sączy się. Do przesączu dodaje się 75 g silnie kwaśnej kationowymiennej żywicy Dowex IR118H, w formie kwasowej. Całość miesza się w czasie 1 godziny i mieszaninę sączy. Żywicę przemywa się trzykrotnie 150 ml porcjami destylowanej wody. Połączony przesącz i przemycia odrzuca się, zaś żywicę przemywa pięcioma 200 ml porcjami 20% (objętościowo-objętościowych) roztworu pirydyny w wodzie destylowanej. Przemycia te łączy się, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem 1,33 102 N/m2 (1 tor) w temperaturze 25C. Otrzymany proszek o barwie białej rozpuszcza się w 30 ml wrzącej wody destylowanej i otrzymany roztwór rozcieńcza 90 ml gorącego absolutnego etanolu. Mieszaninę pozostawia się do oziębienia do temperatury 25C i po czasie 24 godzin odsącza uzyskany osad. Osad suszy się pod ciśnieniem 0,27·104 N/m2 (20 tor) w temperaturze 50°C w czasie 24 godzin i uzyskuje 3,8 g tytułowego związku z postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 239-24°C.
Przykład 6. Monobromowodorek kwasu [1-(aminoiminometylo)hydrazyno]-octowego
Do mieszanej zawiesiny wodorowęglanu aminoguanidyny (100 g, 734 milimoli) w wodzie (200 ml) dodaje się kwas bromooctowy (100 g, 720 milimoli). Po zakończeniu początkowego Burzenia się, jednorodny roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie nocy, oziębia do temperatury pokojowej i całkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zawiesza się w etanolu (200 ml) i poddaje działaniu ultradźwięków, po czym sączy i uzyskuje 13,6 g tytułowego związku (9%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 163-165°C.
Widmo Ή NMR (D2O) δ 4,25(s,2H).
184 614
Przykład 7. Kwas 3-[[imino[(1-metyloetylideno)hydrazyno]metylo]-amino]propionowy β-alaninę (6,00 g, 67,5 milimoli) rozpuszcza się w 67,5 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodowego. Do roztworu dodaje się jodowodorek N-amino-S-metyloizotiomocznika (15,69 g, 67,5 milimoli). Całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje się. Surowy produkt umieszcza się w około 50 ml wody i dodaje 50 ml acetonu. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje ciało stałe o barwie pomarańczowej, które poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (80:20 chloroform w metanolu i następnie 60:40 chloroform w metanolu) i uzyskuje 5,88 g (47%) kwasu 3-[[imino[(1-metyloetylideno)hydrazyno]-metylo]amino]propionowego w postaci ciała stałego o barwie blado-pomarańczowej.
Temperatura topnienia około 125°C (z rozkładem).
Widmo ‘HNMR(D2O) δ 3,36(t, J=6 Hz, 2H), 2,35 (t, J=6 Hz, 2H), 1,87(s, 3H), 1,80(s,3H).
Przykład 8. N-(hydrazynoiminometylo)-e-alanina
Kwas 3-[[imino[(1-metyloetylideno)hydrazyno]metylo]-amino]propionowy (5,88 g, 31,61 milimoli) rozpuszcza się w 125 ml wody i ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie 72 godzin. Oddestylowuje się rozpuszczalnik i produkt miesza w mieszaninie etanolu i metanolu w stosunku 4:1. Otrzymany osad o barwie blado-pomarańczowej odsącza się, przemywa etanolem i suszy uzyskując 3,16 g (68%) N-(hydrazynoiminometylo)-e-alaniny w postaci osadu stałego o barwie blado-pomarańczowej.
Temperatura topnienia 177-179°C.
Widmo Ή NMR (D2O) δ 3,39(t, J=6 Hz,2H), 2,42(t, J=6Hz, 2H).
Przykład 9. N-(dihydrazynometyleno)-1 -alanina
Do zawiesiny L-alaniny (10,0 g, 0,11 moli) i trietyloaminy (33,5 ml, 0,24 moli) w etanolu (90 ml) i wodzie (6 ml) dodaje się disiarczek węgla (7,2 ml, 0,12 mola). Całość miesza się w czasie nocy, po czym do roztworu o barwie żółtej dodaje się jodek metylu (7,5 ml, 0,12 moli). Mieszaninę miesza się w czasie 1 godziny i oddestylowuje rozpuszczalnik do uzyskania gęstej zawiesiny. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie (25 ml) i zakwasza stężonym kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (trzykrotnie 100 ml porcjami), organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje 18,4 g (93%) odpowiedniego ditiokarbaminianu w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej i dobrej czystości. Czystą próbkę analityczną uzyskuje się za pomocą krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego.
Temperatura topnienia 90-92°C.
Widmo Ή NMR (D2O) δ 4,89(q, J=7 Hz, 1H), 2,59(s, 3H), 1,52 (d, J=7Hz,3H).
Do roztworu ditiokarbaminianu (5,0 g, 28 milimoli) w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się trifluorometanosulfonianu metylu (3,5 ml, 31 milimoli). Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 godzin. Z mieszaniny oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania bezbarwnego oleju. Otrzymany olej rozpuszcza się w wodzie (5 ml) i dodaje 1,0 molowym roztworze wodorotlenku sodowego (28 ml). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 100 ml), po czym organiczne warstwy suszy nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje gęsty, lepki olej. Olej ten rozpuszcza się w absolutnym etanolu (25 ml) i dodaje bezwodną hydrazynę (4,4 ml, 0,14 mola). Całość miesza się w czasie 1,5 godziny, po czym odsącza utworzone ciało stałe (2,5 g). Proszek o barwie białej oczyszcza się za pomocą krystalizacji z mieszaniny wody i alkoholu izopropylowego i uzyskuje 2,2 g (49%) diaminoguanidyny w postaci proszku o barwie białej i temperaturze topnienia 174-176°C (z rozkładem). Widmo Ή NMR (D2O) δ 3,69 (q, J=7Hz, 1H), 1,20(d, J=7Hz, 3H).
Przykład 10. N-(dihydrazynometyleno)-e-alanina
Sposobem analogicznym do otrzymywania N-(dihydrazynometyleno)-1-alaniny, β-alaninę przekształca się wN-(dihydrazynometyleno) -β-alaninę o temperaturze topnienia 192°C (z rozkładem). Widmo 'H NMR (D2O) δ 3,40(t, 2H, J=7Hz), 2,48(t, 2H, J=7Hz).
184 614
Przykłak 11. N-(Oihykrazynometyleno)glicyna
Roztwór metalowαnego tioyarOohakrazakn (25,0 y, 101 milimoli) i glicana (6,314 y, 83,98 milimoli) w wokzie (50 ml) i 12,5 normalnym roztworze wokorotlenku sokoweyo (8,89 ml, 111 milimoli) miesza się w atmosferze azotu w temperaturze 75-80°C w czasie 3 yokzin. Roztwór wylewa się na lók w atmosferze azotu i porcjami kokaje aOsolutny etanol (550 ml w 50 ml porcjach). Mieszaninę miesza się pomiękzy kolejnymi kokawaniami aż ko zakończenia procesu wytrącania. Całość miesza się w czasie 15 minut w temperaturze 0° i sączy. O0kzielona osak przemywa się aOsolutnym etanolem i po wysuszeniu uzyskuje proszek o Oarwie jasnoróżowej (8,04 y). Surowy osak rozpuszcza się w wokzie (30 ml), sączy w celu usunięcia pewnych ilości nierozpuszczonych suOstancji i następnie ko oOjętości 250 ml rozcieńcza aOsolntnam etanolem. Pojawiający się natychmiast osak pokkaje się Oziałaniu ultrakźwięków w czasie kilku sekunk. Mieszaninę pozostawia się w czasie 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym sączy i uzyskuje proszek o Oarwie Olako-różowej (5,25 y, 42%).
Temperatura topnienia 200°C (z rozkłakem).
Wikmo Ή NMR (D2O) 3,78(s).
Przykłak 12. Kwas [2-(hakrazynoimmometylo)hakrazyno]octowa
Chlorowokorek hakrazynooctanu etylu (9,28 y, 60 milimoli) pokkaje się zmyklaniu za pomocą oyrzewania w temperaturze wrzenia pok chłoknicą zwrotną w 120 ml 1 normalneyo roztworu wokorotlenku sokoweyo w czasie 2 yokzin. Do yorąceyo roztworu kokaje się jokowokorek N-amino-S-metyloizotiomocznika (13,98 y, 60 milimoli) i roztwór oyrzewa się w temperaturze wrzenia pok chłoknicą zwrotną w czasie kokatkowych 2 yokzin. Okkestylowuje się rozpuszczalnik, surowy prokukt rozpuszcza w metanolu i sączy w celu usunięcia chlorku sokoweyo. Z przesączu okkestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość suszy pok znacznie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się ze 150 ml metanolu w czasie nocy. Otrzymany osak o Oarwie Oiałej oksącza się i osak oyrzewa w temperaturze wrzenia pok chłoknicą zwrotną w czasie nocy w 100 ml metanolu w celu usunięcia zanieczyszczeń. Mieszaninę ozięOia się i sączy. Otrzymane ciało stałe suszy się pok zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 2,14 y (24%) kwas [2-(hykrazynoiminometylo)hykrazyno]octowa w postaci osaku o Oarwie prawie Oiałej. Temperatura topnienia 201-203°C (z rozkłakem). Ή NMR (D2O) δ 3,39(s, 2H).
Przykłak 13. N-(kihykrαzynometaleno)-k-alrnina.
Do zawiesiny D-alaniny (1,8 y, 20 milimoli) i trietaloamina (6,1 ml, 44 milimoli) w etanolu (15 ml) i wokzie (1 ml) kokaje się kisiarczek węyla (1,3 ml, 22 milimole). Całość miesza się w czasie nocy i ko roztworu o Oarwie żółtej kokaje się jokek metylu (1,4 ml, 22 milimoli). Całość miesza się w czasie 1 go0zina i okkestalownje rozpuszczalnik ko uzyskania yęstej zawiesiny. Pozostałość rozcieńcza się woką i zakwasza stężonym kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahuje się eterem metylowo-III-rz. Outylowam (3 razy porcjami 50 ml) i warstwę oryanicrnąsuszy nak siarczanem maynezowym, po czym o0kestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje olej o Oarwie żółtej, który pokkaje się kziałaniu ultra0źwięyrmi. Po kokaniu niewielkiej ilości heksanu olej zestala się. Po wysuszeniu uzyskuje się 2,9 y ciała stałeyo o Oarwie żółtej. Prokukt oczyszcza się za pomocą krystalizacji (eter kietalowa z heksanem) i uzyskuje 1,67 y (47%) związku zi0entyfikowαneyo jako związek a w taOeli 8, w postaci ciała stałeyo o Oarwie kremowej i temperaturze topnienia 89-91°C.
Wikmo Ή NMR (D2O) δ 4,67 (m, 1H), 2,39(s, 3H), 1,32(k, J=7,0 Hz, 3H).
Do roztworu kitiokarOaminianu związku a wekłuy taOeli 8 (15,1 y, 84,3 milimola) w chlorku metylenu (170 ml) w temperaturze 0°C kokaje się trifluorometanosulfonian metylu (10,5 ml, 92,7 milimoli). Całość oyrzewa się ko temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 go0zin. Z mieszaniny pok zmniejszonym ciśnieniem o0kestylowuje się rozpuszczalnik ko uzyskania OezOarwneyo oleju. Otrzymany olej rozpuszcza się w wokzie (40 ml) i kokaje 1,0 molowy roztwór wo0orotlenkn sokoweyo (84,3 milimoli). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 200 ml) i warstwę oryaniczną suszy nak siarczanem maynezowym. Po przesączeniu rozpuszczalnik o00estalowuje się pok zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje yęsty, lepki olej. Olej ten rozpuszcza się w aOsolntnam etanolu (85 ml) i kokaje Oezwokną hakrazynę (13,2 ml,
184 614
0,42 mola). Całość miesza się w czasie 1,5 godziny i utworzone ciało stałe (7,5 g) odsącza. Proszek o barwie białej oczyszcza się za pomocąkrystalizacji z mieszaniny wody i alkoholu izopropylowego i uzyskuje 6,48 g (48%) tytułowego związku w postaci proszku o barwie białej i temperaturze topnienia 175-177°C.
Widmo »H NMR (D2O) δ 3,69 (q, J=7Hz, 1H), 1,20(d, J=7Hz, 3H).
Przykład 14. N-(dihydrazynometyleno)walina
Do zawiesiny L-waliny (5,0 g, 42,7 milimoli) i trietyloaminy (13,1 ml, 93,9 milimoli) w etanolu (30 ml) i wodzie (2 ml) dodaje się disiarczek węgla (2,8 ml, 47,0 milimoli). Całość miesza się w czasie nocy i do roztworu o barwie żółtej dodaje się jodek metylu (2,9 ml, 47 milimoli). Całość miesza się w czasie 2 godzin i oddestylowuje rozpuszczalnik do uzyskania gęstej zawiesiny. Pozostałość rozcieńcza się wodą (10 ml) i zakwasza stężonym kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym (3 razy porcjami 100 ml), warstwę organiczną suszy nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje olej o barwie żółtej, który po zaszczepieniu przekształca się w postać stałą. Ciało stałe zawiesza się w heksanie i sączy uzyskując 7,7 g związku zidentyfikowanego jako związek B w tablicy 8, w postaci ciała stałego o barwie prawie białej. Przesącz oziębia się do temperatury 0°C i uzyskuj e w drugim rzucie 0,27 g związku B według tabeli 8 (łącznie 7,97 g, 90%) w postaci ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia 76-78°C.
Widmo Ή i NMR δ (D2O) 55,30(m, 1H), 2,40(m, 1H), 1,08(d,J=7,0Hz, 3H), 1,04(d, J=7,0Hz, 3H).
Do roztworu związku B według tabeli 8 (8,0 g, 38,6 milimola) w chlorku metylenu (60 ml) w temperaturze 0°C dodaje się trifluorometanosulfonian metylu (4,8 ml, 42,5 milimoli). Całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 godzin. Z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik do uzyskania bezbarwnego oleju. Otrzymany olej rozpuszcza się w wodzie (10 ml) i dodaje 1,0 molowy roztwór wodorotlenku sodowego (38,6 milimoli). Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (trzykrotnie po 100 ml) i warstwę organiczną suszy nad siarczanem magnezowym. Po przesączeniu rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje gęsty, lepki olej. Olej ten rozpuszcza się w alkoholu izopropylowym (150 ml) i dodaje monowodzian hydrazyny (9,4 ml, 0,19 mola). Całość miesza się w czasie 2 godzin i dodaje tetrahydrofuran, który powoduje, że utworzone ciało stałe łatwiej się odsącza. Po odsączeniu uzyskuje się (2,4 g, 33%) tytułowego związku w postaci lekko higroskopijnego ciała stałego o temperaturze topnienia 112-116 C.
Widmo *H NMR (D2O) δ 3,70 (d,J=5,0Hz, 1H) , 2,20 (m, 1H), 0,97 (d, J=7,0Hz, 3H), 0,94(d, J=7,0Hz, 3H).
Przykład 15. Kwas [1-(hydrazynoiminometylo)bydrjzy'no] octowy. (T>^t^I^z schemat 5) . Przykład preparatywny dla związku 9.
Do mieszanej zawiesiny chlorowodorku hydrazynooctanu etylu (5,0 g, 32,34 milimoli) i N-metylomorfoliny (3,26 g, 32,24 milimoli) w temperaturze 0°C dodaje się N-(benzyloksykarbonyloksy)imid kwasu bursztynowego (8,06 g, 32,34 milimolli. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie nocy, po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zawiesza się w mieszaninie octanu etylu i wody, wytrząsa warstwy, oddziela warstwę organiczną i suszy ją nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, zaś pozostałość poddaje szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 4:1). Uzyskuje się 5,7 g (70%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej i temperaturze topnienia 95-97C. Pozostałość w następnych reakcjach oczyszcza się za pomocąkrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu i uzyskuje tytułowy związek z nieznacznie mniejszą wydajnością. Widmo *H NMR (CDCl3) δ 1,27(t, J=7Hz, 3H), 3,66(s, 2H), 4,19(q, J=7Hz, 2H), 5,13(s, 2H), 6,77 (szerokie s, 1H), 7,33(m,5H).
184 614
Przykład preparatywny dla związku 10.
Do mieszanej zawiesiny związku według przykładu preparatywnego 9 (3,0 g, 11,89 milimoli) w etanolu (30 ml) w temperaturze otoczenia dodaje się wodny roztwór wodorotlenku sodowego (1 normalny, 11,89 ml). Do tej mieszaniny dodaje się dodatkowo 10 ml wody i całość miesza w czasie 1 godziny (mieszanina staje się jednorodnym roztworem i następnie wytrąca się osad). Następnie dodaje się kwas solny (1 normalny, 11,89 ml) i etanol oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, zaś wodną warstwę ekstrahuje octanem etylu (dwukrotnie po 100 ml). Organiczne warstwy łączy się, suszy nad siarczanem sodowym, oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje 2,31 g (87%o) tytułowego związku wpostaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 131-133°C. Widmo ’H NMR (CD3OD) δ 3,59 (s,2H), 5,15(s, 2H), 7,37(m, 7H).
Przykład preparatywny dla związku 11.
Do mieszanej zawiesiny związku uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 10 (25,44 g, 112,7 milimoli) w octanie etylu (500 ml) dodaje się izotiocyjanian trimetylosililowy (14,79 g, 112,7 milimoli) i całość ogrzewa w temperaturze łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną (temperatura 80°C) w czasie nocy. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury otoczenia i przemywa wodą (dwukrotnie po 100 ml). Organiczną warstwę oddziela się, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik całkowicie oddestylowuje. Olejową pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i pozostawia w temperaturze otoczenia w czasie 3 minut. Tworzy się osad. Osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu (100 ml) i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe zawiesza się w gorącym octanie etylu (300 ml) w celu rozpuszczenia zawierających siarkę produktów ubocznych i uciera w heksanie (200 ml) uzyskując 17,1 g tytułowego związku (53%) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 148-149°C.
Widmo ’H NMR (CD3OD) δ 5,20 (s, 2H), 7,30(m, 5H), pozostałe grupy CH2 nie były obserwowane.
Przykład preparatywny dla związku 12.
Do mieszanego roztworu związku z przykładu preparatywnego 11 (5,0 g, 17,64 milimoli) w etanolu (150 ml) w temperaturze otoczenia dodaje się jodek metylu (2,73 g, 19,41 milimoli) i otrzymany roztwór miesza w czasie nocy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 7,50g (ilościowo) tytułowego związku w postaci piany o barwie żółtej.
Widmo Ή NMR (CD3OD) δ 2,69(szerokie s, 0,6H), 2,84(szerokie s, 0,4H), 4,40-4,70(m, 2H), 5,31(szerokie s, 2H), 7,46(m, 5H).
Przykład preparatywny dla związku 13.
Do silnie mieszanego roztworu związku z przykładu preparatywnego 12 (25,5 g, 60 milimoli) w wodzie (100 ml) w temperaturze otoczenia powoli dodaje się połowę wyliczonej ilości wodzianu hydrazyny (całość - 6,06 g, 120 milimoli). Dodaje się wodę (10 ml) i utworzoną stałą masę mechanicznie rozgniata się szpatułką. Dodaje się pozostałą ilość wodzianu hydrazyny i roztwór silnie miesza w czasie 1 godziny. Heterogeniczną mieszaninę poddaje się działaniu ultradźwięków i mieszanie kontynuuje aż do utworzenia gęstej masy. Dodaje się etanol (50 ml), odsącza ciało stałe, przemywa etanolem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 9,24 g (55%) tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 168-170°C.
Widmo 'HNMR(D2O) δ 3,86 (szerokie s, 1H), 4,21 (szerokie s, 1H),5,17(s,2H),7,39(s,5H).
Kwas [1-(hydrazynoiminometylo)hydrazyno]octowy. Do roztworu związku uzyskanego sposobem według przykładu preparatywnego 13 (9,20 g, 32,71 milimoli) w mieszaninie metanolu i wody (400 mi, w stosunku około 2:1, objętościowo-objętościowych) dodaje się 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (1,0 g) i mieszaninę poddaje wodorowaniu pod ciśnieniem 30 psi, w czasie 4 godzin. Katalizator odsącza się przez warstwę ziemi okrzemkowej i ponownie dodaje 10% pallad osadzony na węglu aktywowanym (1,0 g). Mieszaninę poddaje się wodorowaniu pod ciśnieniem 0.21-106 N/m2 (30 psi) w czasie 2,5 godziny i za pomocą chromatografii cienkowarstwowej ustala zakończenie reakcji (eluent: chlorek metylenu - metanol - kwas mrów184 614 kowy, w stosunku 85:14:1). Mieszaninę sączy się przez warstwę ziemi okrzemkowej, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do około 50 ml, przy czym wytrąca się osad. Osad odsącza się, przemywa minimalną ilością wody i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 3,60 g (75%) tytułowego związku w postaci ciała stałego o barwie prawie białej i temperaturze topnienia 196-198°C. Drugi rzut osadu uzyskuje się po oddestylowaniu rozpuszczalnika z przesączu. Po odsączeniu uzyskuje się 0,90 g (19%, łączna wydajność 94%). Substancja uzyskana w drugim rzucie wykazuje tę samą temperaturę topnienia.
Widmo ‘H NMR (D2O) δ 4,06 (s, 2H).
Badania biologiczne.
Związki według niniejszego wynalazku bada się pod kątem ich zdolności do zmniejszania stężenia glukozy we krwi oraz zmniejszania masy ciała, zgodnie z poniższą procedurą:
Myszy KKAy są modelowymi gryzoniami z cukrzycą, typu NIDDM i z otyłością (Chang, Wyse, Copeland, Peterson i Ledbetter, 1986). Próbki krwi przed poddaniem działaniu, pobiera się z zatoki pozaoczodołowej, a ponieważ myszy gromadzi się w grupach po 6, dlatego średnie stężenie glukozy we krwi stanowi średnią wartość dla całej grupy. Badane związki miesza się z paszą, w stężeniu 0,5% i pozwala aby myszy jadły paszę w dowolnych ilościach. Myszom w grupie kontrolnej podaje się paszę bez dodatku związków, w dniu 0 myszy waży się i podaje im paszę dla grupy kontrolnej i paszę wzbogaconą badanymi związkami. Po trzech dniach podawania kontrolnej paszy i paszy wzbogaconej w badane związki, pobiera się próbki krwi w celu określenia w nich stężenia glukozy i zwierzęta waży się w celu określenia spadku masy ciała. Konsumpcję paszy określa się za pomocą ważenia paszy przed rozpoczęciem badania i ważenia pozostałości paszy po zakończeniu badania. Konsumpcję paszy oblicza się za pomocą odejmowania masy pozostałości paszy od masy dostarczonej paszy. Pobranie leku oblicza się za pomocą pomnożenia masy skonsumowanej paszy przez 0,5%. Przy użyciu tej metody pobraną dawkę leku określa się jako w przybliżeniu 500 mg/kg/dobę. Ilość glukozy we krwi wyraża się jako średnie stężenie glukozy we krwi dla grupy badanej podzielone przez średnie stężenie glukozy we krwi w grupie kontrolnej (T/C). Związki, dla których uzyskuje się wartości T/C równe lub mniejsze niż 0,90 określa się jako aktywne środki przeciw-hiperglikemiczne. Wartość spadku masy ciała wyraża się w procentach zmiany masy ciała. Związki powodujące w czasie trzech dni spadek masy ciała, w porównaniu z grupą kontrolną, o 1% lub mniej, uważa się za aktywne środki przeciwko otyłości.
184 614
Tablica 1
Korzystne związki według wynalazku Kwas [2-(aminoiminomety lo)hydrazyno]octowy h2n-c-nh-nh-ch2-c -oh
NH 0
Monochlorowodorek kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego h2n- c-nh-nhch2 -c-oh
NH O • HCl
N-(dihydrazynometyleno)glicyna
Kwas [2-hydrazynoimoinometylo)hydrazyno]octowy
HN= C — NH—NHCH2 — C —OH l II
NH O
I nh2
Kwas [1 -(aiiwnohydaazononeetyoRhydrazynoo^cowyy NH2 NH2 O
Ac/v\h
NH
184 614
Tablica 2
Szczególnie zastrzeżone związki według niniejszego wynalazku Kwas [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowy h2n -c-nh-nh-ch? -C -OH
II II
NH O
Monochlorowodorek kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego
H2N - C - NH -NHCH2 -C - OH
NH O •HCl
Monochlorowodorek estru fenylometylowego kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego
H2N -c-nh-nh -ch2-c-o -ch2 .// w
NH O •HCl
Monowodzian kwasu α-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]benzenopropionowego
CH2
HoN - C-NH-NH-CH-C-OH
II II
NH O •H2O
NH
racemat
184 614
Tablica 2 - ciąg dalszy
Monobromowodorek kwasu [1-(aminoiminometylo)hydrazyno]octowego NH2 O
NH -HBr
N-(hydrazynoiminometylo)-e-alanina
HN — C -NH — CH2CH2 —- C — OH
NH O \
NH2
N-(Dtoydrazynometyleno^licyna
Kwas [2-(hydrazynoiminometylo)hydrazyno]octowy
NH2
NH
I
HN =C -NH—-NHCH2 - C OH
II o
N-(dihydrazynometyleno)-P-alanina
H
N χ
H2N
OOH
NH
H2N'
184 614
Tablica 2 - ciąg dalszy
N-(dihydrazynometyleno)-L-alanina nh ęH3
H?N
COOH
N-(dihydrazynometyleno)-d-alanina
NH ch3
H?N C
N N COOH H
N-(dihydrazynometyleno)walina
Kwas [ 1 -(hydrazynoiminometylo)hydrazyno]octowy
NH? NH2 O
N N
H \)H
NH
184 614
Tablica 2a
Nieaktywne wyjątki związków o wzorze ogólnym Kwas 3-[1-aminoiminometylo)hydrazyno]propionowy
NH
NH2 -C-NH -NH -CH2CH2 -C -OH
Kwas 2-[2-(aminoiminometylo)hydrazyno]butanowy
CH3 nh9 -c-nh-nh-ch-c-oh
NH
184 614
Tablica 3
Wpływ wielkości kawki na efekt zmniejszenia hiperylikemii i otyłości myszy KKAy po pokaniu N-(kihakrazanometyleno)-ylicyna po poOanin koustnym
Myszy KKAy pokkaje się kziałanm N-(kihaOrazanometyleno)ylicany, sposoOem opisanym powyżej, z tą różnicą, że związki pokaje się w paszy w stężeniu 0,03, 0,06, 0,10,0,20, 0,30, i 0,40%, co okpowiaka kawce przyjmowanej w czasie OoOo około 30,60,100,200,300 oraz 400 my/ky. Myszom w yrupie kontrolnej pokaje się paszę Oez kokatków. Dla porównania z N-(0iha0razanometyleno)ylicaną, kwas 3-yuαni0ynopropionowa (3-GPA) pokaje się w postaci komieszki 0,5% ko paszy (przyOliżona kawka wynosi 500 my/ky/koOę). Wyniki przekstawia się jako procentową zmianę stężenia ylukozy we krwi i masy ciała w kniu 3 w porównaniu z kniem 1 Oakania. Wartość śreknią i o0chylenia (S.E.M.) oOliczono kla 6 myszy w yrupie. Statystyczną istotność określa się metoką analizy wariancji przy użyciu proyramu JMP 3.0.2 (SAS Institute). *, P mniejszy niż 0,05,luO zero; Λznacznie mniej niż kla 3-GPA (P mniejszy niż 0,05).
| Dokatek | % Zmiany ylukozy we krwi | % Zmiany masy ciała |
| Bez kokat^ | -5,8+/-7,1 | -0,71+/-0,65 |
| N-(0iha0rαzynometyleno)glicyna 0,03%. | -13,5+/-10,5 | -0,92+/-0,35 |
| N-(Oihakrαzynometyleno)glicana 0,06% | -34,9+/-17,1* | -1,51+/-2,11 |
| N-(0iha0rαzynomet:aleno)glicana 0,10% | -45,2+/-6,4* | -4,04+/-0,76* |
| N-(0iha0rαzanometyleno)glicana 0,2% | -69,9+/-3.2*,λ | -8,22+/-1,05* |
| N-(0iha0razarometaleno)glicyna 0,3% | -70,4+/-1,5*,λ | -9,94+/-1,62*% |
| N-(0iha0razanometyleno)glicana 0,4% | -70,3+/-3,9*,λ | -10,3+/-0,97*,λ |
| 0,5% 3-GPA | | -38,4+/-4,4* | -5,4+/-0,81 * |
* P mniejsze niż 0,05 luO oznacza zero;
λ Znacznie mniejsze niż kla 3-GPA (P mniejsze niż 0,05).
184 614
Tablica 4
Polepszenie tolerancji glukozy po podaniu dootrzewnowo
Tolerancję glukozy określa się dla niecukrzycowej odmiany myszy C57BL i myszy odmiany KKAy z cukrzycą. Za pomocązgłębnika, zwierzętom podaje się przezjamę ustną wodę destylowaną (grupa kontrolna) lub 100 mg/kg N-(dihydrazynometyleno)-glicyny, po czym karmi w czasie 16-17 godzin. Próbki krwi do określenia stężenia glukozy we krwi pobiera się z zatoki pozaoczodołowej. Próbki pobiera się bezpośrednio przed podaniem 2 g glukozy I.P./kg (czas 0) oraz po czasie 30, 60 i 90 minut po iniekcji. Stężenie glukozy we krwi oznacza się przy użyciu automatycznego analizatora glukozy. Wyniki określa się jako średnie +/- odchylenia dla grupy 5-6 myszy. Statystyczną istotność określa się metodą analizy wariancji przy użyciu programu JMP 3.0.2 (SAS Institute). *, P mniejszy niż 0,05, lub wynik z grupy kontrolnej).
| Rasa myszy | Grupa | Czas (minuty) | Stężenie glukozy we krwi (mg/dl) |
| C57BL | Kontrolna | 0 | 143+/-8 |
| 30 | 233+/-14 | ||
| 60 | 240+/-8 | ||
| 90 | 226+/-9 | ||
| N-(dihydrazyno-metyleno)glicyna | O | 114+/-9* | |
| 30 | r^^+/-17* | ||
| 60 | 153+/-7* | ||
| 90 | 161+/-19* | ||
| KKAy | Kontrolna | 0 | 188+/-43 |
| 30 | 487+/-10 | ||
| 60 | 469+/-20 | ||
| 90 | 486+/-26 | ||
| N-(dihydrazyno-metyleno)glicyna | 0 | 115+/-16 (P=0,12, lub | |
| grupa kontrolna) | |||
| 30 | 383+/-38* | ||
| 60 | 396+/-63 | ||
| 90 | 392+/-67 |
Tablica 5
Hamowanie nieenzymatycznej glikozylacji białek
Nieenzymatycznąglikozylację białek oznacza się sposobami opisanymi (Dolhofer i Wielan(, 1979;Kbatami) Suldan, David,LiiRockey,1988). Włączenie 100milimoli [14C]-D-glukozy (o albuminy z surowicy krwi ludzkiej przeprowadza się za pomocą rozpuszczenia albuminy surowicy krwi ludzkiej (Sigma Chemical Co.), [14C]-glukozy i glukozy w fizjologicznym roztworze soli i inkubowania w temperaturze 37°C w czasie 8 dni. Badane związki dodaje się (o roztworu w stężeniu 19,1 milimoli. Stopień glikozylacji albuminy określa się za pomocą wytrącenia białka 1 objętością 12% kwasu trichlorooctowego, wirowania i dwukrotnego przemywania pastylek 6% roztworem kwasu trichlorooctowego i wirowania po każdym przemywaniu. Przemyte pastylki rozpuszcza się, dodaje scyntylant i oznacza włączoną (o białek radioaktywną glukozę, za pomocą licznika scyntylacyjnego (o cieczy. Wyniki wyraża się w procentach [14C]-glukozy włączonej (o albuminy (średnia z (wóch pomiarów). Statystyczną istotność określa się metodą analizy wariancji przy użyciu programu JMP 3.0.2 (SAS Institute).
184 614
Dodana substancja
Kontrolna (brak)
Aminoguanidyna
Kwas 3-guanidynopropionowy N-(dihydrazynometyleno)glicyna N-(hydrazynoiminometylo)glicyna Monochlorowodorek kwasu [2-(aminoiminometylo)hydrazyno] -octowego % włączonej [14Cl-glukozv
1,50
0,96(P mniejsze niż 0,05 lub kontrolna) 1,52
0,81(P mniejsze niż 0,05 lub kontrolna) 1,21 (P mniejsze niż 0,05 lub kontrrlnaa
1,29 (P mniejsze niż 0,10 lub kontrolna)
Tablica 6 Związki pośrednie
Związek A
Związek B
I-I
184 614
Schemat 1
H2NN-X-CO2H_
NaOH •HJ
H
N - X- CO2 H
H2N-N
H
N-R
H
H2N -x-co2h NaOH
I
CH
Schemat 2
co2h
184 614
Schemat 3
184 614
Schemat 4
H2N
CO2H
i)CS2 2)MeJ
SMe h2n-nh2
NaOH
V
co2h xz x= -(CH^- , ć
CH
184 614
Schemat 5
184 614
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz
Claims (3)
1. Kwas karboksalowy amino guaniOyna i karboksylany aminoguaniOyny do zwalozzwa cukrzycy niezależnej ok insuliny o wzorze I lnO wzorze II
AG-(C112 )n-CCbR1 AG — CH—CO2r'
R2
I lub II w których AG oznacza resztę
a) N-aminoyuanikyny,
O) N,N'-kiammoyuanikyny, w których to wzorach n oznacza liczOę całkowitą 1 alOo 2; w których R1 oznacza:
a) atom wokoru,
O) grupę alkilofenylową, w której grupa alkilowa oznacza yrupę o 1 -3 atomach węgla; oraz w których R2 oznacza
a) yrupę alkilową o 1-10 atomach węyla, luO
O) alkilofenylową, w której yrupa alkilowa oznacza yrupę o 1 - 5 atomach węyla, luO ich farmakoloyicznie kopuszczalne sole, z wykluczeniem związków:
a) N-(hykrazynoiminometalo)-glicyny,
O) N-ammoyuan\''lo-DL-fenyloalamny,
c) kwasu 3-[2-(aminoiminometalo)hakrazyno]propionowego,
k) kwasu 2-[2-(aminoiminometalo)hakrazano]Outαnoweyo.
2. Związek wekłuy zastrz. 1, znamienny tym, że wyOrany jest z yrupy oOejmującej: kwas [2-(amiroimirometalo)hy0raza'no]octowy, jeyo monochlorowokorek i monochlorowokorek jeyo estru fenylometyloweyo, monowokzian kwasu α-[2-(aminoiminometalo)hakrαzano]Oenzeno-propionoweyo, monoOromowokorek kwasu [1-(aminoiminometylo)hakrazyno]-octoweyo,
N-(haOrαzynoiminometylo)- β-alaninę,
N-(kihyOrazanometyleno)ylicynę, kwas [2-(ha0razanoiminometalo)hadrazano]octono,
N-(kihyOrazanometaleno)- β-alaninę,
N-(kihykrazanometyleno)-L-alaninę, racemiczny HN=C (N^-NH-NH-CH (CH3)-COOH,
N-(kihykrazynometaleno)-0-alanine, orίαzN-(kihyOrazanometyleno)wαlmę.
3. Związek wekłuy zastrz. 1, znamienny tym, że wyOrany jest z yrupy oOejmującej: kwas [2-(aminoimmometylo)hakrazyno]octowy i jeyo monochlorowokorek, N-(Oihakrazynometyleno)ylicynę, kwas [2-(ha0razanoimmometylo)hykraza'no]octowa, oraz kwas [1-(hy draz\'noiminometylo)hydrazyno]octowy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| PCT/US1995/014126 WO1996016031A1 (en) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320361A1 PL320361A1 (en) | 1997-09-29 |
| PL184614B1 true PL184614B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320361A PL184614B1 (pl) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Kwas karboksylowy aminoguanidyny i karboksylany aminoguanidyny oraz ich sole do zwalczania cukrzycy niezależnej od insuliny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6166080A (pl) |
| EP (1) | EP0793646B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10509455A (pl) |
| CN (2) | CN1097580C (pl) |
| AT (1) | ATE205188T1 (pl) |
| AU (1) | AU705893B2 (pl) |
| BR (1) | BR9509741A (pl) |
| CA (1) | CA2202265A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ288597B6 (pl) |
| DE (2) | DE793646T1 (pl) |
| DK (1) | DK0793646T3 (pl) |
| EE (1) | EE03392B1 (pl) |
| ES (1) | ES2163531T3 (pl) |
| FI (1) | FI972185A0 (pl) |
| GE (1) | GEP20002026B (pl) |
| HU (1) | HUT77133A (pl) |
| MX (1) | MX9703807A (pl) |
| NO (1) | NO308992B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ297604A (pl) |
| PL (1) | PL184614B1 (pl) |
| PT (1) | PT793646E (pl) |
| RU (1) | RU2162462C2 (pl) |
| SK (1) | SK282357B6 (pl) |
| WO (1) | WO1996016031A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
| SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
| US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
| US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
| US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
| US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
| WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
| BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
| GB201300435D0 (en) * | 2013-01-10 | 2013-02-27 | Medical Res Council | Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases |
| WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
| US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
| WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
| WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
| US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
| JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
| US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
| GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184614B1 (pl) | Kwas karboksylowy aminoguanidyny i karboksylany aminoguanidyny oraz ich sole do zwalczania cukrzycy niezależnej od insuliny | |
| US5246971A (en) | Method of inhibiting nitric oxide formation | |
| AU645076B2 (en) | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders | |
| MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
| AU2014318979A1 (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
| US4309445A (en) | d-Fenfluramine for modifying feeding behavior | |
| CA2478599A1 (en) | Salts of nateglinide | |
| US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| CA2598491A1 (en) | Diastereoisomers of 4-hydroxyisoleucine and uses thereof | |
| US6177453B1 (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| CA2129043C (en) | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine for the treatment of pain and oedema | |
| US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| HU195490B (en) | Process for the production of new derivatives of imidazol having hypoglychemical effect | |
| RU2205826C2 (ru) | (±)-цис-3-(2'-бензимидазолил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота, проявляющая сахароснижающее и антидиабетогенное действие | |
| US5599841A (en) | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders | |
| US3773957A (en) | Acetophenone anorectic method | |
| RU2386634C2 (ru) | Средство гемореологическое, снижающее инсулинорезистентность и восстанавливающее толерантность организма к глюкозе, и фармацевтическая композиция на его основе | |
| DE2146861B2 (de) | N- eckige klammer auf 4-(ss- spitze klammer auf o-anisamido spitze klammer zu -aethyl)-benzolsulfonyl eckige klammer zu -n'-cyclopentylcarbamid und verfahren zu seiner herstellung |