HU215390B - Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU215390B HU215390B HU9401473A HU9401473A HU215390B HU 215390 B HU215390 B HU 215390B HU 9401473 A HU9401473 A HU 9401473A HU 9401473 A HU9401473 A HU 9401473A HU 215390 B HU215390 B HU 215390B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dinac
- diacetyl
- pharmaceutical composition
- compound
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 title claims description 5
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical class CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 organic base salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 10
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 10
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 5
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000005236 sound signal Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101150098072 20 gene Proteins 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethylene)-2-phenyloxazol-5-one Chemical group O1C(=O)C(=COCC)N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005081 Bladder squamous cell carcinoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009738 Connective Tissue Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011684 Cutaneous tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229950004394 ditiocarb Drugs 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000011637 wistar furth rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az L-formájú N,N’-diacetilcisztin - amelyet a továbbiakban DiNAc névvel jelölünk - új szerves sói előállítására, amelyek immunrendszer-szabályozó hatással rendelkeznek. A találmány vonatkozik még a fenti sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A találmány tárgya részletesebben eljárás kristályos, nem higroszkópos és kémiailag stabil sók előállítására, amelyek nem toxikus szerves kationokat tartalmaznak és alkalmasak az immunrendszer közvetlen befolyásolásával betegségek kezelésére.
Az N-acetil-L-cisztein jól ismert vegyület, amelyet szokásosan alkalmaznak terápiás szerként krónikus székrekedés betegségek és krónikus hörghurut betegségek kezelésében. Az első szabadalmi bejelentést 1964ben nyújtották be (GB 954268), azonban a vegyület hatásmechanizmusa máig sem ismert. Az utóbbi időben felfedezték, hogy a megfelelő N-acetil-L-cisztein-diszulfid potenciális immunstimuláló hatással rendelkezik (SE 9002067-8 számú svédországi szabadalmi bejelentés) és ez a vegyület hasonló hatást mutat, mint amelyet a jelenleg használt immunstimulánsok kifejtenek, mint például a nátrium-dietil-ditio-karbamát vagy a 2,2’-ditio-biszetanol.
A DiNAc előállítási eljárását több szabadalmi bejelentésben leírták (4,827,016 számú, 4,724,239 számú és 4,708,965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések, 300100 számú európai szabadalmi bejelentés és 236444 számú németországi szabadalmi bejelentés). A DiNAc vegyület azonban amorf és higroszkópos, ennélfogva igen nehéz izolálni és formává alakítani, azaz belőle gyógyszerkészítményt előállítani. Általában adagolása csak vizes oldat formában történik. A DiNAc legtöbb sója hasonló hátrányos fizikai jellemzőkkel rendelkezik, mint a szabad disavforma; egyéb kéntartalmú aminosavak sóformáit is leírták számos újabb szabadalmi bejelentésekben is (3,674,834 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, 56155298 számú japán szabadalmi bejelentés és 8106592 számú franciaországi szabadalmi bejelentés).
Kutatásaink során meglepő módon azt találtuk, hogy a DiNAc bizonyos szerves bázisokkal képzett sói előnyös, nem higroszkópos és kristályos formával rendelkeznek, amely lehetővé teszi izolálásukat és készítménnyé alakításukat szilárd formában, továbbá lehetővé teszi, hogy ezeket szilárd formában végzett inhalálás vagy más száraz készítmény formában adagoljuk a betegeknek, amennyiben ez az adagolás klinikailag előnyös.
A találmány tárgya tehát eljárás az (la) és az (Ib) általános képletű, L-formájú DiNAc bizonyos szerves sói előállítására, ahol az általános képletben R+ és R2+ jelentése valamely szerves amin mono- vagy dipronotált ionja, mely amin lehet a lizin, etilén-diamin, N,N’dibenzil-etilén-diamin, N-benzil-2-fenil-etil-amin, piperazin és az 1-adamatán-amin. A találmány szerinti eljárás során a DiNAc vegyületet a megfelelő szerves bázissal vagy ennek kationját tartalmazó sóval reagáltatjuk úgy, hogy a reaktánsokat oldjuk vagy diszpergáljuk valamely oldószerben vagy oldószerkeverékben és ezt követően a keletkezett, adott esetben hidratált vagy szolvatált formában lévő sót izoláljuk.
A lizinium ion D- vagy L-formájú lehet. Előnyös forma az L-alak.
A találmány tárgykörébe tartoznak a hidratált és szolvatált sók is, mint például a kis szénatomszámú alkanolokkal szolvatált sók.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti sók kielégítik a könnyű kristályosíthatóság, nem higroszkópos jelleg és kémiai stabilitás követelményeit, és ugyanakkor a DiNAc vegyülethez hasonlóan immunstimuláló hatást fejtenek ki. Ennélfogva gyógyszerként alkalmazhatók.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan vegyületek előállítására, amelyek előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek olyan betegségek kezelésében, amelyek az immunválasz érzéketlenségéből vagy nem megfelelő immunválaszból következnek, továbbá, ha a gazdaegyed védekezéshiánya tételezhető fel. Ilyen betegségek például a krónikus hörghurut, amely esetében a súlyosbodás immunválaszt módosító szerekkel csökkenthető, ahogyan azt például Biostim (Radermecker, M. és munkatársai, Int. J. Immunopharmac. 10.913-917, 1988; Scheffer, J. és munkatársai, Arzneim. Forsch/Drug Rés. 41,815820, 1991), valamint Ribomunyl és Broncho Vaxom (Paupe, J. Respiration 58, 150-154, 1991) és N-Acetil-cisztein (Bergstrand, H. és munkatársai, J. Free Radic. Bioi. Med. 2,119-127, 1986) közleményeikben leírták.
Ilyen betegségek továbbá lehetnek a rosszindulatú daganatos megbetegedések. A világon számos kutatócsoport dolgozik azon, hogy különféle rosszindulatú daganatos megbetegedésekben szenvedő betegekben az immunválaszt stimulálja, és erről számos közleményt jelentettek meg (Stevenson, F. K. FASEB J 5: 2250-2257, 1991). Például az agydaganatban szenvedő (glioma) betegekben az immunrendszer igen nagy károsodást szenved, mivel az IL-2 szekréció, továbbá a T-sejtekben az IL-2 receptorok expresszálása igen lecsökkent (Roszman, T. és munkatársai, Immunology Today 12, 370, 374, 1991). Továbbá az immunostimulátor Levamisole alkalmazása esetében jelentős immunoterápiás segédhatást tapasztaltak melanóma és vastagbélkarcinóma esetében (Van Wauwe, J. és Janssen, P. A. J. Int J. Immunopharmac. 13, 3-9, 1991), továbbá IL-2 segítségével in vivő végzett immunoterápia vagy nyirokmirigy-aktivált pusztító sejtekben szenvedő betegek IL-2 ex vivő kezelése az adott betegekben a rákos megbetegedés visszaszorulását eredményezte (Rosenberg, S. A. Immunology Today 9, 58-, 1988). Az (la) és (Ib) általános képletű, találmány szerinti vegyületek várhatóan előnyös hatást fejtenek ki az alábbi rosszindulatú daganatos megbetegedésekben: embrionális kötőszövet-tumorok, mint például szarkómák, például rostos szarkóma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, csonteredetű szarkóma vagy chordosarcoma, egyéb szarkómák, például angiosarcoma, endotheliosarcoma, szarkómás lymphangioma, ízületi szarkóma vagy mesothelio2
HU 215 390 Β sarcoma, leukémiák és nyirokszövet-daganatok, mint például granulocitás leukémia, monocitás leukémia, limfocitás leukémia, rosszindulatú nyirokmirigy-daganat, plasmocytoma, retikulárissejt-szarkóma vagy Hodkins-betegség, szarkómák, mint például simaizomszarkóma, harántcsíkoltizom-szarkóma, hámszövet eredetű tumorok (karcinómák), például pikkelysejtkarcinóma, alapisejt-karcinóma, verejtékmirigy-karcinóma, faggyúmirigy-karcinóma, mirigyes rák, szemölcsös karcinóma, szemölcsös adenokarcinóma, cisztás adenokarcinóma, velős karcinóma, nem differenciált karcinóma, hörgő eredetű karcinóma, melanóma, vesesejt-karcinóma, májtumorsejt-karcinóma, epevezetékvagy epeúti karcinóma, szemölcsös karcinóma, átváltozósejt-karcinóma, pikkelyessejt-karcinóma, chorionrák semonóma vagy embrionális karcinóma, a központi idegrendszer rákos megbetegedései, mint például glioma, agyhártyadaganat, medulloblastoma, velőshüvely-daganat vagy ependymasejt-daganat.
A találmány szerinti vegyületek továbbá előnyösek lehetnek krónikus fertőzések, mint például herpesz, aftás szájgyulladás és minimális változás szindróma kezelésében, ahol korábban kimutatták, hogy immunostimulátor, mint például Levamisole alkalmazása klinikai állapotjavulást eredményez, továbbá más krónikus gyulladásos betegségekben, amelyek előfordulhatnak a vizelet traktusban vagy a fülben, orrban, gégében, és amelyek például kezelhetők a Biostim immunostimulátor hatóanyaggal, továbbá a Broncho-Vaxom és a Ri-bomunyl hatóanyagokkal vagy HIV-fertőzés vagy AIDS kezelésében.
Ismert, hogy az immunválasz hiányos működése, egyensúlyhiánya vagy hiánya jelentkezik atópiás betegségekben, mint például atópiás bőrgyulladás, nátha és asztma (Katz, D. H. Transplantation Rewiews 41, 77-108, 1977). Mivel az elméleti feltételezések azt javasolják, hogy az immunválasz stimulálása valószínűleg a legjobb út az egyensúly újrabeállításához, illetve az autoimmunitás kialakításához (Varela, F. J. és Coutinho, A. Immunology Today 12, 159-166, 1991), a találmány szerinti vegyületeket valószínűleg előnyösen alkalmazhatjuk asztma, nátha, atópiás bőrgyulladás és autoimmun-betegségek, mint például nem elhízásos diabetes, szervezetre kiterjedő lupus erythematosus (bőrtuberkolózis), bőrkeményedés, Sjögrensszindróma, dermatomyositis vagy multiplex szklerózis, reumás ízületi gyulladás és esetleg psoriasis kezelésében.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek immunostimuláló hatásuk révén várhatóan előnyösen alkalmazhatók segédanyagként különböző vakcinakészítményekben.
Végül a találmány szerinti vegyületek várhatóan előnyös hatást fejthetnek ki atherosclerosis kezelésében, akár befolyásolják, akár nem a valószínűleg ilyen körülmények között fellépő gyulladásos folyamatokat (Hansson, G. K. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88, 10530, 1991).
Az immunstimuláns hatású hatóanyagok jelentősége a tumorkifejlődésben kimutatható az általunk végzett tumornövekedési tesztvizsgálati rendszerekben. A későbbiekben leírt kísérleti patkánytumor-modellek igen jól jelzik a találmány szerinti vegyületek tumorfejlődés-megállító hatását, összehasonlítva a jól ismert immunostimuláns hatású Levamisole hatóanyaggal, ezen túlmenően azt is kimutatják, hogy a találmány szerinti hatóanyagok jól hatnak a gyorsan növekedő tumorokra, mint például az emlőkarcinóma, és a lassan, progresszíven kialakuló tumorokra, mint például a glioma.
Különösen előnyösen kezelhető betegségek, amelyek esetében a találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk, a rosszindulatú daganatok, mint például a melanóma, az emlőkarcinóma, az emésztőrendszeri karcinóma, a glioma, a húgyhólyagkarcinóma és a pikkelysejtkarcinóma a nyak- és fejtájékon.
Jól kezelhető betegségek például a fertőzések, mint például a krónikus hörgőgyulladás, a hepatitisz, a fertőzés utáni allergiás érzéketlenség és a szerzett immunhiány-betegség, mint például az AIDS.
Jól kezelhetők a trauma utáni immunológiai allergiás érzéketlenség, és az úgynevezett autoimmun betegségek, mint például a reumás ízületi gyulladás, a multiplex szklerózis és a psoriasis.
A fenti betegségek kezelésében alkalmazható hatásos dózis 0,1-100 mg, előnyösen 1,0-60 mg/nap érték közötti.
A találmány szerinti eljárás során az (la) és (Ib) általános képletű szerves sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a DiNAc vegyületet és a fent leírt szerves bázist elegyítjük úgy, hogy mindegyiket valamely oldószerben vagy oldószerkeverékben oldjuk vagy diszpergáljuk. Oldószerként alkalmazható például a víz, alkoholok, glikolok, ketonok, amidok, szulfoxidok vagy más poláris oldószerek vagy oldószerkeverékek. A só vagy csapadékként kiválik a reakcióelegyből vagy csapadékként kinyerhetjük úgy, hogy a reakcióelegyhez kevésbé poláros oldószert adunk, illetve az oldószert elpárologtatjuk vagy az elegyet liofilizáljuk. A reakciót magas hőmérsékleten vagy szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, amely hőmérséklet az adott közegben való oldhatóság függvénye. Más esetben a sót előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő N-acetil-cisztein sót vizes vagy alkoholos oldatban oxidáljuk, majd a terméket csapadékként leválasztjuk a fent leírtaknak megfelelően. Az oxidációt végezhetjük kémiai úton például hidrogén-peroxid alkalmazásával vagy halogén alkalmazásával, illetve végrehajthatjuk elektrokémiai úton is.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (la) és az (Ib) találmány szerinti vegyületekből képzett készítmény előállítására, amelyet az inhalálással vagy más úton történő, például orális vagy helyi úton történő készítményként alakíthatunk ki, és amelyben az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt találhatók.
A hatóanyagot például inhalálással juttathatjuk a szervezetbe, nyomás alá helyezett, mérővel ellátott inhaláló berendezés alkalmazásával, amelyben például szárazpor inhalálása lehetséges, például Turbuhaler be3
HU 215 390 Β rendezéssel vagy alkalmazhatunk az inhalálásra szárazpor-inhaláló berendezést, amely zselatin, műanyag vagy más kapszulát tartalmaz. Nem toxikus és kémiailag inért anyagok adagolhatok a por alakú hatóanyaghoz, mint például laktóz, trehalóz, mannitol vagy glukóz.
Az aktív hatóanyagot továbbá adagolhatjuk orális úton kapszula vagy tabletta formában, ahol a kapszula, a tablettaforma vagy az aktív hatóanyag önmaga bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli. A bevonat például tartalmazhat hidroxi-propil-cellulózt és aeroszilt izopropanolban vagy más alkalmas oldószerben. Nem toxikus és kémiailag inért anyag adagolható a por alakú hatóanyaghoz abból a célból, hogy kívánt fizikai és gyógyszerészeti jellemzőket alakítsunk ki.
A találmány szerinti új vegyületek parenterális adagolása ugyancsak lehetséges.
A di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát (la; R=lizin) immunválaszmódosító képességét úgy mutatjuk ki, hogy meghatározzuk hatásosságát az állati késleltetett típusú hiperérzékenység (DTH) tesztvizsgálatban egerek esetében.
Bomholtsgaard (Dánia) Balb/c hím és nőstény egereket alkalmazunk, amelyeknek tömege 18-20 g közötti. A tesztvizsgálatban antigénként 4-(etoxi-metilén)-2fenil-oxazolin-5-ont (OXA) alkalmazunk, amely a BDH (Anglia) terméke.
Az egeret a 0. napon 150 μΐ száraz etanol-aceton (3:1) oldatban oldott 3% OXA segítségével a borotvált hasba, bőr alá bejuttatott injekcióval érzékennyé tesszük. A diszulfid-sóval vagy a hordozóanyaggal (0,9% NaCl) történő kezelést orális táplálással közvetlenül az érzékennyé tételi kezelés után kezdjük és napi egy alkalommal a hatodik napig végezzük. Az érzékennyé tétel utáni 7. napon (amely a hatodik nap) valamennyi egér mindkét fülét helyi alkalmazású 20 μΐ 1%os OXA mogyoróolajban oldott oldattal érzékennyé tesszük. A fülvastagságot méljük Odi-test rugós körzővel az érzékennyé tételi kezelés előtt, majd ezután 24 és 48 órával. Az érzékennyé tételt, valamint a méréseket enyhe pentobarbitállal végzett érzéstelenítés mellett végezzük.
A DTH reakció intenzitását az alábbi képlettel számoljuk: Tt24/4g-Tt0 μιηοΐ egység, ahol a képletben T0, t24 és t48 a fülvastagság az izgatás előtt, majd ezután 24, illetve 48 órával az adott tesztvizsgálat esetében (T). Az eredményeket átlagérték plusz, mínusz statisztikus hiba S. E. M. értékben adjuk meg. Az egyes csoportok átlagértéke közötti statisztikus eltérést Student kétszeres t-tesztvizsgálattal határozzuk meg. Az 1. és 2. táblázatokban bemutatjuk a 24 és 48 óra utáni mérések eredményeit, amelyeket reprezentatív kísérletben mértünk. A vegyület immunostimuláns hatásossága azzal mutatható ki, hogy a kontrollcsoporttal összehasonlítva jelentős különbség mutatkozik a fülvastagság növekedésben. Ennélfogva a hatóanyaggal kezelt állatokban a 24 óra után mért válaszfüggvény körülbelül kétszer akkora volt, mint a kontrollállatokban (15 pm összehasonlítva a 8 pm-rel, lásd 1. táblázat).
1. táblázat
Fülvastagság izgatás után 24 órával olyan állatokban, amelyeket megadott dózisú di-L-lizinium-N,N’diacetil-L-cisztináttal, illetve hordozóanyaggal (NaCl) kezeltünk.
| Dózis gmol/kg | N | Diff. S. E. M. Tu4-Tt0 | Jeli. | |
| NaCl | 10 | 8,25 | 0,56 | |
| 0,03 | 10 | 15,00 | 0,42 | **# |
| 3,0 | 10 | 15,80 | 0,77 | *** |
***P< 0,001.
2. táblázat
Fülvastagság izgatás után 48 órával olyan állatokban, amelyeket a megadott dózisú di-L-lizinium-N,N’diacetil-L-cisztináttal vagy hordozóanyaggal (NaCl) kezeltünk.
| Dózis | N | Diff. S. E. M. | Jeli. | |
| gmol/kg | Tt48 | -To | ||
| NaCl | 10 | 8,83 | 0,31 | |
| 0,03 | 10 | 12,55 | 0,41 | |
| 3,0 | 10 | 13,20 | 0,28 | *** |
***P< 0,001.
Ugyanazon tesztvizsgálati vegyület (la, R=lizin) képessége a tumorban szenvedő patkányok túlélési idejének meghosszabbítására vagy megnövelésére két külön, patkányokban végzett tumorinokulálási kísérlettel mutatható be.
Két 10-10 Wistar Furth törzshöz tartozó patkányt tartalmazó tesztvizsgálati csoportot szubkután módon 104 emlőkarcinóma-sejttel inokulálunk állatonként, majd a tumor méretét hetente kétszer méljük. A patkányok egyik csoportjának szokásos vizet adagolunk ivóvízként, a másik csoport számára a vízben tesztvizsgálati vegyületet oldunk és így az állatok tömegére vonatkoztatva az ivóvízzel 0,03 pmol/kg/nap dózist juttatunk az állatokba. A 38. nap elteltével a normál vizet fogyasztó állatcsoportból egy állat volt életben, ugyanakkor a tesztvizsgálati vegyületet tartalmazó ivóvízzel táplált állatok közül hét állat volt életben.
Egy másik kísérletben 10-10 Lewis törzshöz tartozó patkányt tartalmazó tesztvizsgálati állatcsoportot vizsgáltunk, ahol az állatokat szubkután úton 106 gliomasejttel inokuláltuk, majd a tumor méretét hetente két alkalommal mértük. A patkányok egyik csoportjának normál ivóvizet adagoltunk, a második csoportnak viszont olyan ivóvizet adtunk, amelyben tesztvizsgálati vegyületet oldottunk és így az állatok tömegére vonatkoztatva 0,03 pmol/kg/nap hatóanyagdózist juttattunk. A kísérletben egy harmadik, hasonló tíz állatból álló csoportot is alkalmaztunk, amely esetben a patkányok olyan vizet kaptak ivóvízként, amely a jól ismert rákellenes terápiás hatóanyagot, a Levamisolt tartalmaza
HU 215 390 Β
0,03 pmol/kg állat/testtömeg/nap dózisban. 119 nap elteltével a normál ivóvízzel táplált patkány állatcsoportban nem volt élő állat. A tesztvizsgálati vegyülettel kezelt csoportban hat patkány élt és a Levamisol hatóanyaggal kezelt csoportban 119 nap elteltével három patkány volt életben.
Mindkét kísérletben az eltérő tumorokkal a kezelés esetében a tumor pozitív állatok száma ritkább volt és mindkét kísérletben a tumomövekedés kifejlett tumorok esetében inhibiálódott azokban a csoportokban, amelyek a találmány szerinti vegyület vizes oldatát kapták kezelésként.
Egy másik kísérlet során nyolc SCID egérből álló két egércsoportot (SCID: egerek, amelyek súlyos kombinált immunhiány-betegségben szenvednek) inokuláltunk 2· 103 emlőkarcinóma-sejttel, majd a rákos daganat növekedését heti két alkalommal mértük. Az egyik egércsoportnak normál vizet adagoltunk ivóvízként, a második csoportnak olyan vizet adagoltunk, amelyben a tesztvizsgálati vegyületet oldottuk és így 0,03 pmol/kg testtömeg/nap dózist juttattunk az állatokba. Az állatcsoportok között nem tapasztaltunk nagy különbséget a rákos daganat növekedésében, illetve az elhullás gyakoriságában. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyület nem fejt ki közvetlen hatást a tumorsejtekre, hanem az immunrendszeren keresztül fejti ki hatását.
Egy úgynevezett lupus modell állatban, amely kísérleti patkány/egér szervezeti lupus erythematosus (SLE), MRL Ipr/Ipr egér spontán nyiroktúlfejlődést, bőrgyulladást, ízületi gyulladást és glomerulonephritist tapasztalunk. A di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát vegyület glomerulonephritisre kifejtett hatását a fehéijevizelésre és a vérvizelésre kifejtett hatással, valamint az állatok túlélési arányára kifejtett hatásával mérjük a fenti rágcsáló (patkány/egér) lupus modellben. A di-Llizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinátot az ivóvízben adagoltuk és az átlagos dózis 0,03 pmol/kg/nap érték volt. A kontrollcsoportba tartozó egerek csapvizet kaptak ivóvízként. Mindkét csoport szabadon fogyaszthatott ivóvizet. A kezelést 8 hetes állatokkal kezdtük és az elhullásig vagy 46 hetes életkorig folytattuk, amikor a vizsgálatot befejeztük.
A fehéqevizelés és vérvizelés mérését megfelelő reagens indikátorokkal, mint például Eour-Test* indikátorral végeztük, amely a Boehringer Mannheim terméke.
A di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát adagolása esetében a túlélés ideje jelentősen megnövekedett a kontrollállatokhoz hasonlítva. A nem kezelt csoport mortalitása (21 állat) 50%-ot ért el körülbelül 25 héten belül. A di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztináttal kezelt MRL-Ipr/Ipr egerek esetében (12 állat) a fenti mortalitás értéket csak 44 héten belül értük el.
A kezelés ilyen formája a kontrollállatokhoz hasonlítva jelentősen javította a fehéqevizelés és a vérvizelés jelenséget is, amelyet a reagens indikátorok véletlenszerű alkalmazásával mértünk.
A találmány szerinti vegyületek esetében ezek az eredmények az immunomodulálás hatásosságot mutatják különösen a SLE vonatkozásában.
A találmány szerinti vegyületekből képzett gyógyszerkészítmények előállítási eljárását, amelyek különféle lokális és szervezeti adagolási úton adagolhatok, az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa
Nyomás alatti aeroszol forma inhalálás céljára
Aeroszol-rendszert állítunk elő úgy, hogy minden egyes mért dózis 0,1-1,0 mg hatóanyagot tartalmaz.
(la) vegyület vagy (Ib) vegyület mikronméretre őrölt 1,0% w/w
Szorbitán-trioleát 0,7% w/w
Triklór-monofluor-metán 24,4% w/w
Diklór-tetrafluor-etán 24,4% w/w
Diklór-difluor-metán 49,5% w/w
2. példa
Tiszta hatóanyag inhalálására alkalmazható por aeroszol forma
Turbuhaler berendezésből alkalmazható, inhalálható tiszta hatóanyagot állítunk elő.
Minden egyes dózis 0,1-1,0 mg aktív hatóanyagot tartalmaz.
(la) vagy (Ib) általános képletű vegyület, amelyet feldolgozunk 0,1-1,0 mg
3. példa
Inhalálásra alkalmas por aeroszol forma
Minden egyes dózis 0,1-1,0 mg hatóanyagot tartalmaz egy kapszulában.
(la) vagy (Ib) általános képletű vegyület (mikronizált) 0,1-1,0 mg
Laktóz 50 mg
4. példa
Szaruhártyán keresztül adagolható oldat
Az oldal 1,0-10,0 mg/ml hatóanyagot tartalmaz és egyetlen dózisban 1-3 ml adagolható.
(la) vagy (Ib) általános képletű vegyület 1,0-10,0 mg
Injekcióra alkalmas víz 1,0 ml-re kiegészítő mennyiség
5. példa
Tabletta forma
Minden egyes tabletta az alábbi alkotóelemeket tar-
| talmazza: | |
| Vegyület (la) vagy (Ib) | 0,1-1 |
| Kukoricakeményítő | 50 mg |
| Laktóz | 150 mg |
| Polividon | 7 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 20 mg |
| Magnézium-sztearát | 2 mg |
6. példa
Orális adagolású oldat
Egy 10 ml-es egyetlen dózis 10-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
HU 215 390 Β
| Vegyület (la) vagy (Ib) | 1-10 mg | 12. példa | |
| Szorbitol 70% | 150 mg | Szemgyógyászati oldat | |
| Glicerol | 100 mg | Két csepp dózis 0,01-0,1 mg (I) általános képletű | |
| Nátrium-benzát | 1 mg | vegyületet tartalmaz | |
| Izanyag | q. s. | 5 | Vegyület (la) vagy (Ib) 0,1-1 mg |
| Tisztított víz 7. példa | 1,0 ml-re kiegészítő mennyiség | Benzalkónium-klorid 0,1 mg Nátrium-klorid 9,0 mg Víz, steril l,0ml-ig kiegészítő mennyiség | |
| Szabályozott hatóanyag kibocsátású tabletta 1. Tabletta összetétele: | 10 | 73. példa | |
| Vegyület (la) vagy (Ib) | 1-100 mg | Di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát (la); | |
| Paraffin Spec. | 145 mg | R^NCHÍCOOHXCH^NH,: | |
| Laktózpor | 50 mg | 22 mól (3,59 kg) N-acetil-L-ciszteint oldunk 2,6 li- | |
| Kolloid szilícum-dioxid | 5 mg | 15 | ter ionmentes vízben. Keverés közben a hőmérsékletet |
| Etil-cellulóz 10 cps | 13 mg | 20 °C érték alatt tartva az oldathoz 1,92 g (22 mól) | |
| Etanol 99,5 ff% | 85 mg | nátrium-hidroxidot adagolunk 45%-os vizes formában | |
| Magnézium-sztearát | 2,5 mg | az elegyhez. A hőmérsékletet 5 °C értékre állítjuk be, majd 90 perc alatt óvatosan 0,95 1 (11,0 mól) hidro- | |
| 8. példa | 20 | gén-peroxidot csepegtetünk az elegyhez. A hőmérsék- | |
| Szabályozott hatóanyag kibocsátású granulátum | letet az adagolás során nem hagyjuk 10 °C érték fölé | ||
| 1 g granulátum az alábbi anyagokat tartalmazza: | emelkedni. A kapott oldathoz 9 1 aktivált, erősen savas | ||
| (la) vagy (Ib) vegyület | 1-100 g | kationcserélőt adagolunk. Az elegyet 10 percen át ke- | |
| Etil-cellulóz diszperzió | 10 mg | verjük, amikor a pH értéke 2,0 érték. Ekkor az ioncse- | |
| Acetil-tributil-citrát | 0,5 mg | 25 | rélőt leszűrjük. A szűrlet 9,65 mól N,N’-diacetil-L- |
| Eudragit L 100-55 | 55 mg | cisztint tartalmaz, amely tartalmat nagynyomású | |
| Trietil-citrát | 5 mg | folyadékkromatográfia segítségével határoztunk meg, | |
| Talkum | 30 mg | standard, tiszta vegyülettel összehasonlítva. A nyers | |
| Frissen desztillált víz | 350 mg | oldathoz 19,3 mól (3,17 kg) L-lizint adagolunk. A ka- | |
| Labdacsok, semleges 9. példa Injektálásra alkalmas oldat | 1000 mg-ra kiegészítő mennyiség | 30 | pott sűrű oldatot lassan 0,23 kg kristályos di-Llizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát tartalmú, visszafolyatás melletti, forrásban levő 50 1 etanolhoz adagoljuk. A beadagolás után az iszapos elegyet hagyjuk lehűlni, majd a kristályokat leszűrjük. A kristályos anya- |
| 1 ml egyetlen dózis 1,0-10,0 mg hatóanyagot tartalmaz | 35 | got 8 1 etanollal mossuk, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban 12 órán át szárítjuk. 5,36 kg (90% terme- | |
| (la) vagy (Ib) vegyület | 1,0-10,0 mg | lés) fehér kristályos szilárd címbeli vegyületet nye- | |
| Nátrium-klorid | 8,9-7,7 mg | rünk. | |
| Inj. víz | 1,0 ml-re | H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,36-1,60 (4H, m, Lys | |
| 10. példa | kiegészítő mennyiség | 40 | CH2), 1,73 (4H, p, Lys δ CH2), 1,84-1,96 (4H, m, Lys β CH2), 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,03 (4H, t, Lys ε CH2), 3,25 (2H, dd, CH2S), |
| Helyi alkalmazású krém forma 1 g krém tartalma: | 3,76 (2H, t, Lys a CH), 4,50 (2H, dd, CHN) 13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,27; 24,80; 29,24; | ||
| Vegyület (la) vagy (Ib) | 0,1-1 mg | 45 | 32,72; 41,89; 42,78; 52,96; 57,30; 176,53; 177,41; |
| Fehér lágy paraffin | 75 mg | 179,74. | |
| Folyékony paraffin | 10 mg | Elemanalízis a C22H44O10N6S2 képlet alapján: | |
| Cetosztearil alkohol | 75 mg | Számított: C: 42,8, H: 7,2, N: 13,6. | |
| Cetomacrogol 1000 | 20 mg | Mért C: 42,6, H: 7,4, N: 13,7. | |
| Metagin | 0,8 mg | 50 | MS spektrum m/z = 325 (MH+), m/z = 471 (MLysH+), |
| Propagin Tisztított víz 11. példa | 0,2 mg 1,0 g-ig | m/z = 617 (MLys2H+). 14. példa Etilén-diamin-N,N’-diacetil-L-cisztinát [(Ib); | |
| Helyi alkalmazású kenet | 55 | R=H-1NCH2CH-1NHj] | |
| 1 g kenet az alábbi alkotóelemeket tartalmazza: | 10 g (30,9 mmol) N,N’-diacetil-L-cisztin 20 ml | ||
| Vegyület (la) vagy (Ib) | 0,1-1 mg | vízben képzett oldatához 3,73 g (61,8 mmol) etilén- | |
| Folyékony paraffin | 150 mg | diamint és 30 ml etanolt adagolunk. Az oldatot bepá- | |
| Fehér, lágy, folyékony paraffin | 1,0 g-re | roljuk és így sűrű, pasztaszerű maradékot kapunk, | |
| kiegészítő mennyiség | 60 | amelyet 80 ml etanolban újra oldunk. Két óra múlva |
HU 215 390 Β °C hőmérsékleten keverés közben kristályosodás indul meg. A kristályos anyagot leszűrjük, majd megszárítjuk és így 6,2 g (45% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Fizikai jellemzők: O.p.: 185,2-192,4 °C.
’H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,06 (6H, s, CH3),
2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,28 (4H, s, H3N+CH2CH2N+H3), 4,50 (2H, dd, CHN).
13C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,78; 39,99; 42,74; 56,98; 176,55; 179,82;
Elemanalízis (monohidrát):
Számított: C: 37,5, H: 6,3, N: 14,6, S: 16,7.
Mért C: 37,3, H: 6,8, N: 15,3, S: 15,2.
MS spektrum m/z = 385 [M(H2NCH2CH2NH2)H+]
15. példa
N,N’-dibenzil-etilén-diamin-N,N’-diacetil-Lcisztinát [(Ib); R=PhCH2NHCH2CH2NHCH2PhJ 21,8 g (67 mmol) N,N’-diacetil-L-cisztin 63%-os vizes oldatához 16,0 g N,N’-dibenzil-etilén-diamint adagolunk. Az exoterm reakció során enyhén olajos termék keletkezik, amelyet vízből átkristályosíthatunk és így 12,0 g (32% termelés) címbeli vegyület, kristályos tűs anyagot nyerünk.
Op.: 163,8-165,3 °C.
’H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,04 (6H, s, CH3),
2,93 (2H, dd, CH2S), 3,22 (2H, dd, CH2S), 3,44 (4H, s, CH2NBn), 4,27 (4H, s, PhCH2N), 4,47 (2H, dd, CHN), 7,44-7,54 (10H, m, Ph).
’3C-NMR spektrum (D2O) δ: 24,82; 42,82; 45,71; 54,47; 56,99; 132,22; 132,58; 132,67, 133,52, 176,56, 179,80.
Elemanalízis (monohidrát):
Számított: C: 53,6, H: 6,6, N: 9,6, S: 11,0.
Mért C: 54,5, H: 6,6, N: 9,6, S:ll,2.
16. példa
Di-(l-adamantán-amin)-N,N’-diacetil-L-cisztinát [(la); R=[C(1) CH(3, 5, 7) CH2(2, 4, 6, 8, 9, 10)
NHJ
1,73 g (5,35 mmol) N,N’-diacetil-L-cisztein 5 ml vízben készült oldatához 1,61 g (10,7 mmol) 1adamantán-amint adagolunk. Az oldathoz 60 ml acetont csepegtetünk. A kapott kristályos sót leszűrjük, majd vákuumban megszárítjuk, így 2,3 g (67% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.
Op.: 162 °C.
’H-NMR spektrum (D2O) δ: 1,71 [12H, sz dd, CH2(4, 6,10)], 1,87 [12H, d, CH2(2, 8,9)], 2,05 (6H, s, CH3), 2,17 [6H, sz, s, CH(3, 5, 7)], 2,96 (2H, dd, CH2S),
3,26 (2H, dd, CH2S), 4,50 (2H, dd, CHN)
17. példa
Di-(N-benzil-2-fenil-etil-amin)-N,N’-L-cisztinát [(la); R=PhCH2CH2NHCH2Ph]
9,3 g (28,7 mmol) N,N’-diacetil-L-cisztin 20 ml vízben készült oldatához 12,1 g (57,4 mmol) N-benzil2-fenil-etil-amint adagolunk. Az oldatot bepároljuk, sűrű pasztaszerű anyagot kapunk, amelyből a só lassan kristályosodik. A címbeli kristályos címbeli vegyületet izoláljuk, majd szárítjuk.
Op.: 87 °C.
’H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3), 2,95 (2H, dd, CH2S), 3,04 (4H, t, PhCH2C), 3,24 (2H, dd, CH2S), 3,33 (4H, t, CH2NBn), 4,25 (4H, s, PhCH2N), 4,49 (2H, dd, CHN), 7,30-7,52 (20H, m, Ph)
18. példa
Piperazinium-N.N’-diacetil-L-cisztinát [(Ib);
R=NH2(1, 4) CH2(2, 3, 5, 6)]
1,49 g (4,60 mmol) N,N’-diacetil-L-cisztin 5 ml vízben készült oldatához 0,90 g (4,60 mmol) piperazint adagolunk. Az oldathoz annyi izopropanolt adunk, amely olajos anyag képződését eredményezi. Az olajos anyag lassan megszilárdul, ezt követően a sót izoláljuk és szárítjuk.
Op.:>170 °C bomlik.
’H-NMR spektrum (D2O) δ: 2,05 (6H, s, CH3),
2,96 (2H, dd, CH2S), 3,26 (2H, dd, CH2S), 3,42 [8H, s, CH2(2, 3, 5, 6)], 4,49 (2H, dd, CHN)
19. példa
Di-L-lizinium-N,N'-diacetil-L-cisztinát [(la);
R=H2NCH(COOH)(CH2)aNH2J
6,0 g (37 mmol) N-acetil-L-cisztein és 5,4 g (37 mmol) L-lizin 10 ml ionmentes vízben készült oldatához 1,5 ml (18 mmol) hidrogén-peroxidot csepegtetünk keverés közben és a hőmérsékletet ez alatt 25 °C érték alatt tartjuk. Az oldatot további 4 órán át keverjük. A kapott viszkózus oldatot lassan 0,50 g kristályos di-Llizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát tartalmú 150 ml visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten tartott etanolhoz adagoljuk. A beadagolás után az oldatot hagyjuk lehűlni, majd a kapott kristályos anyagot leszűrjük. A kristályos anyagot 20 ml etanollal mossuk, majd 45 °C hőmérsékleten vákuumban 24 órán át szárítjuk. 10,0 g (84% termelés) fehér kristályos címbeli vegyületet nyerünk. Op.: 208 °C; [a]2D5 =-73° (c=0,54, H2O).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kémiai stabilitását, kristályosíthatóságát és nem higroszkópos jellegét az 1., 2., 3. és 4. táblázat adatai, valamint a röntgendifrakciós diagram, illetve a görbe csúcsainak jellemző adatai mutatják.
HU 215 390 Β
1. táblázat
Di-L-lizinium-N,N ’ -diacetil-L-cisztinát stabilitási adatai
Nyitott konténer
| Tárolási | Tárolási | Di-L-lizinium- | Szennyező |
| idő | körülmények | N,N’-diacetil- | anyagok/bomlás- |
| (hónap) | (°C/%RH) | L-cisztinát | termékek (%) |
| 0 | 100,0 | 1,4 | |
| 30/30 | 100,5 | 1,4 | |
| 30/75 | 99,5 | 1,1 | |
| 30/30 | 100,2 | 1,3 | |
| 0 | 30/75 | 98,1 | 1,1 |
| 12 | 30/30 | 99,9 | 1,4 |
| 30/75 | 99,5 | 1,3 | |
| 24 | 30/30 | 100,4 | 1,4 |
| 30/75 | 97,0 | 1,9 | |
| 36 | 30/30 | 100,0 | 1,8 |
| 30/75 | 96,6 | 3,0 | |
| 48 | 30/30 | 94,5 | 1,6 |
| 30/75 | 90,6 | 4,3 |
2. táblázat
Di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát stabilitási adatai
Nyitott konténer
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények (°C/%RH) | Di-L-lizinium- N,N’-diacetil- L-cisztinát | Szennyező anyagok/bomlástermékek (%) |
| 0 | 100,0 | 0,2 | |
| 30/30 | 100,0 | 0,2 | |
| 30/75 | 100,0 | 0,3 | |
| 30/30 | 100,3 | 0,2 | |
| 30/75 | 98,7 | 0,4 | |
| 12 | 30/30 | 100,4 | 0,3 |
| 30/75 | 99,3 | 0,7 | |
| 24 | 30/30 | 100,0 | 0,2 |
| 30/75 | 99,8 | 0,7 | |
| 36 | 30/30 | 99,4 | 0,2 |
| 30/75 | 98,6 | 0,9 | |
| 48 | 30/30 | 99,7 | 0,1 |
| 30/75 | 98,4 | 1,3 |
3. táblázat
Di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát stabilitása
| Tárolási idő (hónap) | Tárolási körülmények (°C/%RH) | Di-L-lizinium- N,N’-diacetil-L- cisztinát | Bomlástermékek | |||
| N-acetil-L- cisztin | N-acetil-L- cisztin | N,N’-diacetil-Ltio-cisztin (%) | Mások (%) | |||
| 0 | 99,9 | <LOD | 0,2 | <LOD | <LOD | |
| 1 | hőmérs.: 25 °C rel. nedvességtart.: 30% | 99,4 | <LOD | <LOQ | <LOD | <LOD |
| 1 | hőmérs.: 25 °C rel. nedvességtart.: 50% | 99,6 | <LOD | <LOQ | <LOD | <LOD |
| 1 | hőmérs.: 30 °C rel. nedvességtart.: 30% | 99,6 | <LOD | <LOQ | <LOD | <LOD |
| 1 | hőmérs.: 30 °C rel. nedvességtart.: 50% | 99,6 | <LOD | <LOQ | <LOD | <LOD |
LÓD: Meghatározhatóság! határ a hang-jel = 3 LOQ: Mérhetőség! határ a hang-jel = 10
4. táblázat
Di-L-lizinium-N,N’-diacetil-L-cisztinát higroszkóposságát mutató adatok
| Tárolási hőmérséklet (°C/%RH) | Tárolási idő | |||
| 24 óra | 48 óra | 168 óra (1 hét) | 1 hónap | |
| 25/30 | 0,11 | 0,09 | 0,00 | 0,05 |
| 25/50 | 0,06 | 0,03 | 0,02 | 0,04 |
Az 1. és 2. táblázat adataiból látható, hogy a vegyületet nyitott konténerben tárolva 30 °C hőmérsékleten, 30% és 75% relatív nedvességtartalom (RH) mellett, igen hosszú ideig, csak igen kis mennyiségű bomlástermék volt kimutatható. Ez azt jelzi, hogy a vegyület kémiai stabilitása igen jó.
A 3. táblázat adatai szerint 25 °C és 30 °C hőmérsékleten, 30% és 50% relatív nedvességtartalom mellett nem volt kimutatható a vegyület bomlása.
A 4. táblázat adatai mutatják a DiNAc L-lizin só higroszkóposságát különböző ideig, 25 °C hőmérsékleten, 30% és 50% relatív nedvességtartalom mellett történő tárolás esetén. A higroszkóposságot az anyag tömegének változásával (%) fejezzük ki. Egy 0,1-es érték 1 hónap tárolási idő után nem jelent szignifikáns változást.
Az Ν,Ν’-diacetil-L-cisztin di-L-lizin sójának röntgendiffakciós diagramja (2/2 rajzoldal) élesen elkülö60 níthető csúcsokat mutat, amely világosan jelzi a kristá8
HU 215 390 Β lyos anyagot. Az alábbi adatok a csúcsok helyzetéről adnak információt.
A görbe csúcsainak jellemzői
| Szög (°20) | d-érték CuKa1 (A) | Intenzitás |
| 5,01 | 17,64 | erős |
| 11,75 | 7,53 | nagyon erős |
| 11,97 | 7,39 | nagyon erős |
| 13,56 | 6,53 | közepes |
| 14,05 | 6,30 | közepes |
| 14,99 | 5,91 | erős |
| 16,65 | 5,32 | erős |
| 17,02 | 5,21 | közepes |
| 17,39 | 5,10 | erős |
| 17,74 | 5,00 | nagyon erős |
| 18,77 | 4,72 | közepes |
| 20,07 | 4,42 | erős |
| 20,63 | 4,30 | nagyon erős |
| 21,03 | 4,22 | erős |
| 21,42 | 4,15 | erős |
| 21,58 | 4,12 | erős |
| 21,98 | 4,04 | erős |
| 22,97 | 3,87 | erős |
| 23,28 | 3,82 | erős |
| 23,50 | 3,78 | erős |
| 24,01 | 3,70 | közepes |
| 24,79 | 3,59 | közepes |
| 25,01 | 3,56 | nagyon erős |
| 25,83 | 3,45 | nagyon erős |
| 26,43 | 3,37 | közepes |
| 27,06 | 3,29 | közepes |
| 27,26 | 3,27 | közepes |
| 29,24 | 3,05 | közepes |
| 29,56 | 3,02 | közepes |
| 29,91 | 2,98 | közepes |
| 30,22 | 2,96 | közepes |
| 30,49 | 2,93 | közepes |
| 30,60 | 2,92 | közepes |
| 31,14 | 2,87 | közepes |
| 31,47 | 2,84 | közepes |
| 31,80 | 2,81 | közepes |
| 32,77 | 2,73 | közepes |
| 33,10 | 2,70 | közepes |
| 33,57 | 2,67 | közepes |
| 33,89 | 2,64 | közepes |
| 34,45 | 2,60 | közepes |
| Szög (°20) | d-érték CuKa1 (A) | Intenzitás |
| 35,08 | 2,56 | közepes |
| 35,44 | 2,53 | közepes |
| 35,87 | 2,50 | közepes |
| 37,02 | 2,43 | közepes |
| 38,14 | 2,36 | közepes |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
1. Eljárás L-formájú N,N’-diacetil-cisztinnek (DiNAc) szerves bázissal képzett (la) és (Ib) általános képletű sói előállítására, ahol az általános képletben R+ és R2+ jelentése szerves amin mono- vagy diprotonált ionja, amely amin lizin, etilén-diamin, N,N’-dibenziletilén-diamin, N-benzil-2-fenil-etil-amin, piperazin vagy 1-adamantán-amin, azzal jellemezve, hogy a DiNAc vegyületet a szerves bázissal - amely bázis lehet lizin, etilén-diamin, N,N’-dibenzil-etilén-diamin, adamantán-amin, N-benzil-2-fenil-etil-amin vagy piperazin - vagy a szerves bázis megfelelő kationját tartalmazó sójával reagáltatjuk úgy, hogy a reaktánsokat oldjuk vagy diszpergáljuk valamely oldószerben vagy oldószerkeverékben és ezt követően a keletkezett, adott esetben hidratált vagy szolvatált formában lévő sót izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a DiNAc-sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként az N-acetil-cisztein oxidálásával előállított DiNAc-t alkalmazunk.
3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (la) vagy (Ib) általános képletű DiNAc-sót a gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyomás alatti, mért dózisú inhaláló berendezésben vagy szárazpor-inhaláló berendezésben alkalmazható, vagy zselatin, műanyag vagy egyéb kapszulába zárható száraz porkészítményt állítunk elő.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kapszula vagy tabletta formájú gyógyszerkészítményt állítunk elő.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan gyógyszerkészítményt állítunk elő, mely aeroszol vagy kódképzés formában alkalmazható.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy immunstimuláns hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rosszindulatú betegségek kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9103572A SE9103572D0 (sv) | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401473D0 HU9401473D0 (en) | 1994-08-29 |
| HUT70851A HUT70851A (en) | 1995-11-28 |
| HU215390B true HU215390B (hu) | 1998-12-28 |
Family
ID=20384494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401473A HU215390B (hu) | 1991-11-29 | 1992-11-25 | Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5385904A (hu) |
| EP (1) | EP0621862B1 (hu) |
| JP (1) | JP3302018B2 (hu) |
| KR (1) | KR100256185B1 (hu) |
| CN (1) | CN1039586C (hu) |
| AP (1) | AP350A (hu) |
| AT (1) | ATE141913T1 (hu) |
| AU (1) | AU657827B2 (hu) |
| CA (1) | CA2123516A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282085B6 (hu) |
| DE (1) | DE69213256T2 (hu) |
| DK (1) | DK0621862T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1637A1 (hu) |
| EE (1) | EE03025B1 (hu) |
| ES (1) | ES2090713T3 (hu) |
| FI (1) | FI942504A (hu) |
| GR (1) | GR3021546T3 (hu) |
| HK (1) | HK62297A (hu) |
| HR (1) | HRP921322B1 (hu) |
| HU (1) | HU215390B (hu) |
| IL (1) | IL103778A (hu) |
| IS (1) | IS1645B (hu) |
| LV (1) | LV11949B (hu) |
| MA (1) | MA22716A1 (hu) |
| MX (1) | MX9206851A (hu) |
| MY (1) | MY110523A (hu) |
| NO (1) | NO301325B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ245077A (hu) |
| PL (2) | PL171336B1 (hu) |
| RU (1) | RU2135468C1 (hu) |
| SE (1) | SE9103572D0 (hu) |
| SG (1) | SG73962A1 (hu) |
| SI (1) | SI9200351A (hu) |
| SK (1) | SK281697B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN92108A1 (hu) |
| WO (1) | WO1993011104A1 (hu) |
| YU (1) | YU48594B (hu) |
| ZA (1) | ZA928739B (hu) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865463A (en) * | 1973-11-12 | 1975-02-11 | Busch & Co Inc Ag | Electrical adapter plug |
| DK0494405T3 (da) * | 1991-01-10 | 1996-11-18 | Transcend Therapeutics Inc | Anvendelse af thiazolidin-4-carboxylatderivater til behandling af lungesygdomme |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| SE9500897D0 (sv) * | 1995-03-14 | 1995-03-14 | Astra Ab | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
| SE9602262D0 (sv) * | 1996-06-06 | 1996-06-06 | Astra Ab | New use of derivatives of cystine |
| AR007398A1 (es) * | 1996-06-18 | 1999-10-27 | Astrazeneca Ab | Proceso para preparar sales inorganicas de n-n'-diacetilcistina |
| US6017959A (en) * | 1996-06-18 | 2000-01-25 | Astra Aktiebolag | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine |
| SE9602416D0 (sv) * | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Astra Ab | New forms of an organic salt of N'N-diacetylcystine |
| CN1059907C (zh) * | 1997-05-23 | 2000-12-27 | 中国石油化工集团公司巴陵石化岳阳石油化工总厂 | 一种含共轭二烯轻聚合物的选择氢化方法 |
| US20030203006A1 (en) * | 1997-10-29 | 2003-10-30 | Ajinomoto Co. Inc. | Immunomodulator |
| US6197749B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-03-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Method of suppressing immune responses by reducing intracellular content of glutathione in macrophages and monocytes |
| SE9800932D0 (sv) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Astra Ab | New compunds |
| EP1004302A3 (en) * | 1998-10-29 | 2003-06-04 | Ajinomoto Co., Inc. | Immunomodulator |
| SE9900438D0 (sv) * | 1999-02-10 | 1999-02-10 | Astra Ab | The pharmacological use of certian cystine derivatives |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| SE518784C2 (sv) * | 2000-12-27 | 2002-11-19 | Nactilus Ab | "N-Acetyl-L-cystein med kompositioner för behandling av neoplasier" |
| JPWO2002072040A1 (ja) * | 2001-03-13 | 2004-07-02 | 味の素株式会社 | 化粧料または皮膚外用剤 |
| DE60318938T2 (de) | 2002-03-20 | 2009-01-22 | Mannkind Corp., Valencia | Inhalationsgerät |
| EP1786784B1 (en) | 2004-08-20 | 2010-10-27 | MannKind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| CA2578175C (en) | 2004-08-23 | 2014-10-14 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine salts, diketomorpholine salts or diketodioxane salts for drug delivery |
| US7803404B2 (en) | 2005-09-14 | 2010-09-28 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of active agents for crystalline microparticle surfaces |
| BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
| US8438729B2 (en) * | 2006-03-09 | 2013-05-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Method of producing liquid discharge head |
| EP2570147B1 (en) * | 2008-06-13 | 2017-10-18 | MannKind Corporation | A dry powder inhaler and system for drug delivery |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| US9364619B2 (en) * | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| KR20180079458A (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-10 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
| CN105667994B (zh) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | 用于药物药盒的泡罩包装 |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| AU2012328885B2 (en) | 2011-10-24 | 2017-08-31 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| CN102491926B (zh) * | 2011-12-15 | 2013-09-25 | 青岛市药品检验所 | 一种硫普罗宁二硫化物的制备和纯化方法 |
| CN108057154B (zh) | 2012-07-12 | 2021-04-16 | 曼金德公司 | 干粉药物输送***和方法 |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CA2906817C (en) | 2013-03-15 | 2022-01-18 | Mannkind Corporation | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
| US9925144B2 (en) | 2013-07-18 | 2018-03-27 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| JP2016530930A (ja) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | 通気装置及び方法 |
| US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| EP4142677A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-03-08 | Unilever IP Holdings B.V. | Personal care compositions with enhanced solubility actives |
| US20230372272A1 (en) * | 2020-09-28 | 2023-11-23 | Georgia Tech Research Corporation | Use of cystine and derivatives thereof as anti-thrombotic and thrombolytic agents |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB592631A (en) * | 1945-04-04 | 1947-09-24 | Du Pont | Cysteine and cystine |
| GB954268A (en) | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
| FR8205M (hu) * | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| US3647834A (en) | 1969-08-11 | 1972-03-07 | Mead Johnson & Co | Zinc mercaptide n-acetylcysteine carboxylate salts |
| US3878305A (en) | 1972-05-25 | 1975-04-15 | Procter & Gamble | Fortification of foodstuffs with n-acyl derivatives of sulphur-containing l-amino acids |
| US3952115A (en) * | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| US4141734A (en) * | 1975-09-11 | 1979-02-27 | Ciba-Geiby Ag | Photographic developing process |
| US4093739A (en) * | 1977-06-15 | 1978-06-06 | Mead Johnson & Company | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| JPS56155298A (en) * | 1980-05-02 | 1981-12-01 | Tanabe Seiyaku Co | Shampoo composition |
| GB2097256B (en) * | 1981-04-02 | 1985-05-30 | Morelle Jean V | Compositions containing n-butyryl alphaaminoacids |
| FR2503151A1 (fr) * | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| JPS58164566A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-09-29 | Kenji Okawa | シスチン類の製造法 |
| US4724239A (en) * | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| US4708965A (en) * | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4827016A (en) * | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| JPH0660157B2 (ja) * | 1985-11-20 | 1994-08-10 | 三井東圧化学株式会社 | システインからシスチンを製造する方法 |
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
| AT402931B (de) * | 1986-11-07 | 1997-09-25 | Pharmacia Gmbh | Verfahren zur herstellung von neuen cystinverbindungen und derenverwendung |
| SE8704542D0 (sv) * | 1987-11-19 | 1987-11-19 | Draco Ab | New derivatives of cysteine |
| IL98310A (en) * | 1990-06-08 | 1996-08-04 | Astra Ab | Medicinal preparations containing a history of cystine |
| TW221376B (hu) * | 1990-06-28 | 1994-03-01 | Astra Ab | |
| GB9111885D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Erba Carlo Spa | Nerve growth factor for use in the prevention and treatment of viral infections |
-
1991
- 1991-11-29 SE SE9103572A patent/SE9103572D0/xx unknown
-
1992
- 1992-11-10 NZ NZ245077A patent/NZ245077A/en unknown
- 1992-11-12 ZA ZA928739A patent/ZA928739B/xx unknown
- 1992-11-17 IL IL10377892A patent/IL103778A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-18 YU YU99092A patent/YU48594B/sh unknown
- 1992-11-20 AP APAP/P/1992/000448A patent/AP350A/en active
- 1992-11-23 HR HR9103572-5A patent/HRP921322B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 TN TNTNSN92108A patent/TNSN92108A1/fr unknown
- 1992-11-24 IS IS3949A patent/IS1645B/is unknown
- 1992-11-24 MA MA23006A patent/MA22716A1/fr unknown
- 1992-11-25 SG SG1996004497A patent/SG73962A1/en unknown
- 1992-11-25 PL PL92314567A patent/PL171336B1/pl unknown
- 1992-11-25 RU RU94027569/04A patent/RU2135468C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AT AT92924975T patent/ATE141913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 US US07/981,373 patent/US5385904A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 SK SK632-94A patent/SK281697B6/sk unknown
- 1992-11-25 WO PCT/SE1992/000807 patent/WO1993011104A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-25 DE DE69213256T patent/DE69213256T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 KR KR1019940701815A patent/KR100256185B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 HU HU9401473A patent/HU215390B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 AU AU30996/92A patent/AU657827B2/en not_active Ceased
- 1992-11-25 EP EP92924975A patent/EP0621862B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 MY MYPI92002155A patent/MY110523A/en unknown
- 1992-11-25 JP JP51003993A patent/JP3302018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-25 ES ES92924975T patent/ES2090713T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-25 DZ DZ920148A patent/DZ1637A1/fr active
- 1992-11-25 CZ CZ941297A patent/CZ282085B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-25 CA CA002123516A patent/CA2123516A1/en not_active Abandoned
- 1992-11-25 PL PL92303924A patent/PL170787B1/pl unknown
- 1992-11-25 DK DK92924975.3T patent/DK0621862T3/da active
- 1992-11-27 MX MX9206851A patent/MX9206851A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-11-28 CN CN92113666A patent/CN1039586C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-30 SI SI19929200351A patent/SI9200351A/sl unknown
-
1994
- 1994-05-26 NO NO941968A patent/NO301325B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-05-27 FI FI942504A patent/FI942504A/fi unknown
- 1994-11-08 US US08/335,941 patent/US5693858A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-17 EE EE9400378A patent/EE03025B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,143 patent/US5824681A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/477,387 patent/US5804582A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/476,218 patent/US5650538A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-06 GR GR960402920T patent/GR3021546T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK62297A patent/HK62297A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-28 LV LVP-97-158A patent/LV11949B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215390B (hu) | Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP2663186A1 (en) | Lipid-lowering antidiabetic agent | |
| EA009413B1 (ru) | Полиморфные формы габоксадола, агониста gaba | |
| JP2023509360A (ja) | 発毛を促進する化合物の合成 | |
| TW200407310A (en) | Compounds | |
| JP5475877B2 (ja) | ピペラジンジチオクト酸塩及びこれを含む薬剤学的組成物 | |
| JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
| TWI285204B (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| AU726083B2 (en) | New forms of organic salts of N'N-diacetylcystine | |
| WO2024064690A1 (en) | Erk1/2 inhibitor polymorph forms | |
| RU2314290C2 (ru) | Кристаллическая твердая форма 1,5 гидрохлорида (2s,5z)-2-амино-7-(этанимидоиламино)-2-метилгепт-5-еноевой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе | |
| JPH024593B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |