SK282357B6 - Aminoguanidínkarboxyláty a ich použitie - Google Patents
Aminoguanidínkarboxyláty a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK282357B6 SK282357B6 SK640-97A SK64097A SK282357B6 SK 282357 B6 SK282357 B6 SK 282357B6 SK 64097 A SK64097 A SK 64097A SK 282357 B6 SK282357 B6 SK 282357B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- aminoiminomethyl
- acid
- acetic acid
- hydrazine
- mmol
- Prior art date
Links
- -1 Aminoguanidine carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC(NN)=NCC(O)=O ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N=C(NN)NN RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKWZZMQMHKAGKV-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethylamino)propanoic acid Chemical compound N(N)CNCCC(=O)O CKWZZMQMHKAGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-diaminomethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NN\C=N\N OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N (2e)-2-(diaminomethylidenehydrazinylidene)octanoic acid Chemical compound CCCCCC\C(C(O)=O)=N/N=C(N)N SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N 0.000 claims 1
- BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]acetic acid Chemical compound NNN=CNCC(O)=O BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJEGYCPVNVCNSX-UHFFFAOYSA-N NN=CNN=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NN=CNN=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 VJEGYCPVNVCNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 58
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 24
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-amino-n-hydrazinylmethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NNN\C=N\N XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 3-guanidinopropanoic acid Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC([O-])=O KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)NNC=NN.Cl Chemical compound C(C(=O)O)NNC=NN.Cl SVTDEQSIGGHOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CNNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 2-(aminoazaniumyl)acetate Chemical compound NNCC(O)=O RRBZUCWNYQUCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- HAMSKXWIYCEQEO-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)(=O)O.NN=CNN Chemical compound Br.C(C)(=O)O.NN=CNN HAMSKXWIYCEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052806 Drug tolerance increased Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRWPXSTZEBUPPR-UHFFFAOYSA-N N#CC#N.CC(=O)C Chemical compound N#CC#N.CC(=O)C GRWPXSTZEBUPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-3-yl) carbonate Chemical compound C1C(=O)NC(=O)C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OOMGRWNPCPICJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical class CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) a ich farmaceuticky prijateľné soli, kde AG je a) N-aminoguanidín, b) N,N'-diaminoguanidín alebo c) N,N',N''-triaminoguanidín, kde n je celé číslo od 1 do 5, kde R1 je a) vodík, b) fenyl, c) C1-C5 alkyl alebo d) C1-C3 alkylfenyl a kde R1 je a) fenyl, b) C1-C10 alkyl alebo c) C1-C5 alkylfenyl, s nasledujúcimi výhradami: a) vo vzorci (I), keď n je 2, R1 je iný ako vodík, b) vo vzorci (I), keď n je 1, R1 je iný ako metyl, c) vo vzorci (II), keď R2 je etyl, R1 je iný ako vodík, d) vo vzorci (II), keď R2 je fenyl, R1 je iný ako vodík, e) vo vzorci (I), keď n je 3, R1 je iný ako vodík, f) zlúčenina nie je N-aminoguanylglicín ani N-aminoguanyl-DL-fenylanín.ŕ
Description
Oblasť techniky
Predložená prihláška je čiastočným pokračovaním US prihlášky č. 08/344,274, podanej 23. novembra, 1994, teraz v konaní.
Vynález sa týka zlúčenín a spôsobu liečenia diabetes mellitus, nezávislého na inzulíne (NIDDM), diabetických komplikácií, vznikajúcich z prílišnej neenzymatickej glykozylácie proteínov pri diabetes mellitus nezávislom na inzulíne a pri diabetes mellitus závislom na inzulíne, zhoršenej tolerancie voči glukóze a obezite.
Doterajší stav techniky
Diabtes mellitus nezávislý na inzulíne (NIDDM) a diabetes typu II sú synonymá. Pacienti s NIDDM majú abnormálne vysoké koncentrácie glukózy v krvi, keď sa postia, ako aj oneskorené prijímanie glukózy bunkami po jedle alebo po diagnostickom teste, známom ako test tolerancie voči glukóze. Diagnóza NIDDM je založená na uznávaných kritériách (Američan Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; Američan Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Diabetes mellitus závislý na inzulíne (IDDM) a diabetes typu I sú synonymá. Pacienti s IDDM majú abnormálne vysoké koncentrácie glukózy v krvi, keď sa postia a oneskorené prijímanie glukózy bunkami po jedle alebo po diagnostickom teste, známom ako test tolerancie voči glukóze. Diagnóza IDDM je založená na uznávaných kritériách (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988).
K zhoršenej tolerancii voči glukóze dochádza, keď rýchlosť metabolického odbúravania glukózy z krvi po orálnom alebo parenterálnom podaní glukózy je nižšia ako obvykle sa vyskytujúca pri zdravej populácii (Američan Diabetes Association, Physician's Guide to Non-InsulinDependent (Type II) Diabetes, 1988). K zhoršenej tolerancii voči glukóze môže dochádzať pri NIDDM, IDDM, tehotenskom diabetes a obezite. K zhoršenej tolerancii voči glukóze môže dochádzať u jednotlivcov, nespĺňajúcich diagnostické kritériá pre tieto chorobné stavy. Zhoršená tolerancia voči glukóze u nediabetických jednotlivcov je predispozičným faktorom rozvoja NIDDM.
Obezita je stavom, pri ktorom zvýšenie obsahu tuku v tele, vedie k rastu telesnej hmotnosti nad kritériá, stanovené pre vek, pohlavie, výšku a stavbu tela (Bray, Obezita, endokrinná perspektíva, s. 2303, Multihormonal Systems and Disorders, 1989). Prijaté normy boli stanovené podľa skúseností úmrtnosti životného poistenia a podľa výskytu chorôb vo vzťahu k zloženiu tela. Nadbytočná úmrtnosť, ku ktorej dochádza u obéznych jednotlivcov, je výsledkom chorôb, ktoré sú predisponované touto podmienkou. Zahrnujú rakovinu, kardiovaskulárne ochorenia, choroby tráviaceho traktu, respiračné choroby a diabetes mellitus.
U pacientov s chronickou hyperglykémiou, ku ktorej dochádza pri diabetes mellitus, nezávislom na inzulíne a diabetes mellitus závislom na inzulíne, rýchlosť sieťovania proteínov, závislá na glukóze, prekračuje normu (Bunn, Američan loumal of Medicíne, 70, 325, 1981). To vedie k zmenenej terciámej štruktúre proteínu (Brownlee, kap. 18, Diabetes Mellitu, s. 279, 1990). Prílišná neenzymatická glykozylácia proteínov prispieva k diabetickým komplikáciám pri starnutí u nediabetických ľudí, ako je neuropatia, nefropatia a retinopatia, hypertenzia a ateroskleróza (Brownlee, 1990, pozri skôr uvedené).
Hyperglykémia je definovaná ako koncentrácia glukózy v krvi, ktorá je nadbytočná nad normu, prijatú pre zdravú populáciu (Američan Diabetes Association, Physician’s Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Pretože vzťah medzi týmito stavmi je známy, bolo by výhodné mať liek, ktorý by ich mohol liečiť alebo im zabrániť.
3-(l-(Aminometyl)hyrazíno)propánová kyselina je opísaná v JP 54128523 (Chem. Abstr. 92:75899h) ako fungicíd a insekticíd. Syntéza N-(hydrazmometyl)glycínu je opísaná v J. Gante, Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Určité deriváty alkylidén-aminoguanidínu sú opísané v US patente 5,272,165, nazvanom „Inhibícia pokročilej glykozylácie telesných proteínov pomocou derivátov 2-alkylidénaminoguanidínu, použitých napríklad na liečenie diabetických vedľajších účinkov alebo najmä na prevenciu farbenia zubov. Aminoguanidínové analógy arginínu sú opísané v DE 4244539-A1 a WO 9104-023-A. US patent 5,132,453 opisuje, že N-6-(hydrazínimmometyl)-lyzín je použiteľný ako inhibítor tvorby oxidu dusnatého a pri liečení hypertenzie. EP-230-037-A opisuje niektoré nové 2-substituované guanidínové deriváty, ktoré majú antiischemickú a kardioprotektívnu aktivitu. US patent 3,412,105 opisuje β-aryl-Nguanidín-^-alaníny alebo a-karboxy-3-alaníny) ako inhibítory MAO a dlhodobo účinné hypotenzíva.
Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje najmä (1) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo (II)
AG - (CH2)„ - CO2R‘ AG-CH-COjR1
R2 (I) alebo (II), alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde AG je
a) N - aminoguanidín,
b) N,N - diaminoguanidin alebo
c) N,N,N - triaminoguanidín, kde n je celé číslo od 1 do 5, kde R1 je
a) vodík,
b) fenyl,
c) CrC5 alkyl alebo
d) C|-C3 alkylfenyl a kde R2 je
a) vodík,
b) fenyl,
c) Ci-Cjo alkyl alebo
d) CrC5 alkylfenyl, s nasledujúcimi výhradami:
a) vo vzorci (I), keď n je 2, R1 je iný ako vodík,
b) vo vzorci (I), keď n je 1, R1 je iný ako metyl,
c) vo vzorci (II), keď R2 je etyl, R1 je iný ako vodík,
d) vo vzorci (II), keď R2 je fenyl, R1 je iný ako vodík,
e) vo vzorci (I), keď n je 3, R1 je iný ako vodík.
(2) Spôsob liečenia alebo prevencie diabetes mellitus, nezávislého na inzulíne u pacienta predisponovaného na NIDDM alebo postihnutého uvedenou NIDDM, zahrnujúci systematické podávanie množstva účinného na liečenie alebo prevenciu NIDDM zlúčeniny vzorca (III)
kde R3 je vodík, metyl, etyl, CH2fenyl alebo n-hexyl.
Vo všeobecných vzorcoch (I) a (II) je pripojenie AG fragmentu nešpecifikované, k väzbe na susedný uhlík môže napríklad dôjsť na ktoromkoľvek z dusíkov AG fragmentu. Zostávajúce dusíky AG fragmentu zostávajú nesubstituované.
Obsah uhlíka v uhľovodíkových skupinách je zobrazený dolným indexom Cj-Cj, kde i je najnižší počet uhlíkových atómov a j je najvyšší počet uhlíkových atómov.
Príklady alkylových skupín, majúcich od 1 do 10 uhlíkových atómov, zahrnujú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izoamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl a ich izoméme formy.
Príklady farmaceutický prijateľných solí zahrnujú octan, adipát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, camphorát, gáforsulfonát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarár, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, palmoleát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, vínan, tiokyanát, tosylát a undekanoát.
Dávka zlúčenín vzorcov (I-III), ktorá sa má použiť, je medzi 0,1 a 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodná dávka je 1-50 mg/kg/deň. Podávanie môže byť orálne, parenterálne, nosnou sliznicou, ústami, pod jazyk, rektálne alebo pokožkou. Výhodné je orálne podávanie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú dané vzorcami (I) a (II). Známe zlúčeniny, nárokované na liečenie NIDDM, sú predstavené vzorcom (III).
Zo zlúčenín tohto vynálezu, predstavených vzorcami (I) a (II), sa obzvlášť dáva prednosť zlúčeninám, uvedeným v tabuľke 1 a ich výhodné použitie je na liečenie NIDDM a jeho komplikácii.
Tabuľka 2 obsahuje zoznam príbuzných zlúčenín, ktoré nie sú nárokované. Sú uvedené, aby sa demonštroval prekvapivý účinok nárokovaných zlúčenín, keď sa ukazuje, že zlúčeniny, ktoré sú úzko príbuzné nárokovaným zlúčeninám, sa nepovažujú za účinné v najvyššej testovanej dávke.
Tabuľka 3 obsahuje zoznam zlúčenín vo všeobecnom rozsahu zachytenom vzorcami (I) a (II), ktoré neukázali aktivitu v najvyššej testovanej dávke a teda predstavujú výnimky, určené výhradami v nároku 1.
Tabuľka 4 obsahuje zoznam nových zlúčenín, menovite nárokovaných v tomto vynáleze. Ich spôsoby prípravy sú uvedené.
Tabuľka 5 obsahuje zoznam známych zlúčenín, ktoré sú nárokované na liečenie NIDDM.
Tento vynález teda poskytuje nové a známe zlúčeniny, ktoré majú prekvapivé a neočakávané antidiabetické vlastnosti.
Podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu KKAy myšiam v dávke asi 100 až 500 mg/kg/deň, vedie k čiastočnému alebo úplnému zlepšeniu hyperglykémie tohto typu hlodavcov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne (špecifické zlúčeniny sú uvedené v tabuľkách 4 a 5, pozri Chang, Wyse, Copeland, Peterson a Ledbetter, Diabetes 1985, s. 466,1986). KKAy myši odolávajú inzulínu (Chang a osť, vyššie) a zistenie, že hladina glukózy v krvi je u týchto najhladnejšich zvierat znížená, ukazuje, že odolnosť voči inzulínu je pravdepodobne nižšia po ošetrení nárokovanými zlúčeninami. KKAy myši sú obézne pri porovnaní s normálnou vyšľachtenou myšou (Chang a osť, vyššie) a podávanie zlúčenín, podľa tohto vynálezu, vedie k strate hmotnosti.
Podávanie N-(dihydrazínometylén)glycínu, výhodnej zlúčeniny tejto série, diabetickým KKAy myšiam, počas 4 dní, znížilo hladinu glukózy v krvi u týchto najhladnejšich zvierat (pozri tabuľka 6). Dávka 60 mg/kg/deň viedla k 35% zníženiu hladiny glukózy v krvi, čo je štatisticky významné v porovnaní s kontrolami. Vyššie dávky viedli k ešte väčším zníženiam koncentrácie glukózy v krvi. 3-Guanidín-propiónová kyselina pri 500 mg/kg/deň viedla k približne podobnému zníženiu koncentrácie glukózy v krvi, aké sa dosiahlo so 60 mg/kg/deň N-(dihydrazínometylén)glycinu.
Podávanie N-(dihydrazínometylén)glycínu diabetickým KKAy myšiam počas 4 dní, znížilo telesnú hmotnosť zvierat (pozri tabuľka 6). Dávka 100 mg/kg/deň viedla k 4% zníženiu telesnej hmotnosti, čo je štatisticky významné v porovnaní s kontrolami. Vyššie dávky viedli k ešte väčšiemu zníženiu prebytočnej telesnej hmotnosti KKAy myší. 3-Guanidínpropiónová kyselina pri 500 mg/kg/deň viedla k približne podobnému zníženiu koncentrácie glukózy v krvi, aké sa dosiahlo so 100 mg/kg/deň N-(dihydrazínometylén)glycínu.
Podávanie N-(dihydrazinometylén)glycinu normálnym C57BL myšiam v dávkelOO mg/kg/deň znížilo koncentráciu glukózy v krvi týchto zvierat (tabuľka 7).
Podávanie N-(dihydrazínometylén)glycínu diabetickým KKAy myšiam alebo normálny C57BL myšiam v dávke 100 mg/kg/deň vedie k zlepšeniu tolerancie voči glukóze, ako to ukazujú nižšie hladiny glukózy v krvi po injekcii Štandardnej testovacej dávky glukózy (tabuľka 7).
Neenzymatická glykozylácia proteínov je počiatočným krokom pri sieťovaní proteínov závislých na glukóze (Brownlee, vyššie). Neenzymatická glykozylácia ľudského sérového albumínu je znížená in vitro N(dihydrazínometylén)glycínom, N-(dihydrazínoiminometyl)glycínom a monohydrochloridom [2-(aminoiminometyl)hydrazíno]octovej kyseliny (tabuľka 8). Aminoguanidín, ktorý tiež inhibuje neenzymatická glykozyláciu proteínov in vitro (Khatami, Suldan, Dávid, Li a Rockey, Life Sciences, zv. 43, 1725-1731, 1988) a in vivo (Brownlee, vyššie), je tiež účinný pri tomto teste (tabuľka 8). 3-Guanidínopropiónová kyselina nemá pri tomto teste žiadny účinok na neenzymatická glykozyláciu albumínu.
U pacientov s diabetes mellitus existuje rad metabolických porúch, ktorých úprava by priniesla terapeutický prospech; abnormálne vysoké koncentrácie glukózy v krvi v sýtom aj hladnom stave, oneskorené prijímanie glukózy z krvného toku (Američan Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; Američan Diabetes Association, Physician's Guide to NonInsulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) a prílišná glykozylácia proteínov, ktoré prispievajú k rozvoju diabetických komplikácii (Brownlee, vyššie). Ďalej je obezita často spojená s diabetes mellitu, nezávislým na inzulíne a zhoršuje u týchto pacientov porušený metabolizmus glukózy (Horton a Jeanrenaud, kap. 27, Obesity and Diabetes Mellitus, 1990). Optimálne liečenie diabetes mellitus nezávislého na inzulíne by upravilo všetky tieto poruchy. Prílišnej glykozylácii proteínov, ku ktorej môže dochádzať u pacientov s diabetes mellitus nezávislým na inzulíne aj s diabetes mellitus závislým na inzulíne, sa dá zabrániť blokádou chemickej reakcie glukózy a molekúl proteínu (Brownlee, vyššie) a znížením abnormálne vysokej koncentrácie
SK 282357 Β6 glukózy v krvi pri diabetickom stave (Holman a Tumer, Diabetic Medicíne, 5:582-588, 1988, Benjamín a Sacks, Clin. Chem., 4015: 683-687, 1994). Najviac žiadané liečenie by pôsobilo obidvoma spôsobmi tak, aby úplnejšie znížili rýchlosť neenzymatickej glykozylácie proteínov.
Schopnosť nárokovaných zlúčenín, pozitívne ovplyvňovať početné metabolické poruchy, vrátane diabetes mellitus a zabrániť metabolickým poruchám viac ako jedným mechanizmom, jasne odlišuje ich farmakologické účinky od iných zlúčenín guanidínu, ktoré boli skôr nárokované na liečenie diabetes mellitus. Nárokované zlúčeniny sú prekvapivo lepšie ako aminoguanidín, 3-guanidínpropiónová kyselina a metformin pri liečení NIDDM, pretože ponúkajú úplnejšie spektrum požadovaných účinkov a sú účinné pri nižších dávkach.
Nárokované zlúčeniny ponúkajú neočakávané výhody pri liečení diabetes mellitus, pri porovnaní s diaminoguanidínom a aminoguanidínom, pretože nárokované zlúčeniny pôsobia jednak metabolický na zníženie nadmerne vysokej koncentrácie glukózy v krvi a jednak priamo blokovaním neenzymatickej glykozylácie proteínov. Nárokované zlúčeniny sú neočakávane lepšie ako aminoguanidín a diaminoguanidín pri liečení zhoršenej tolerancie voči glukóze a obezity, pretože aminoguanidín a diaminoguanidín nie sú v tomto smere účinné. Aminoguanidín a diaminoguanidín inhibujú neenzymatickú glykozyláciu proteínov in vitro a tvorbu pokročilých konečných produktov glykozylácie (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, Diabetes, 40:1079-1084, 1991). Podľa inhibície neenzymatickej glykozylácie proteínov bol aminoguanidín navrhovaný ako použiteľný na liečenie diabetes (Brownlee, vyššie). Aminoguanidín nemá žiadny účinok na hladinu glukózy v krvi u normálnych hlodavcov alebo krýs, ktoré sa stali diabetickými po injekcii alloxanu alebo streptozotocínu (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, vyššie; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi a Nagai, Diabetes, 41:47-52, 1992; Edelstein a Brownlee, Diabetológia, 35:96-97, 1992; Oxlund a Andreassen, Diabetológia, 35:19-25, 1992). Diaminoguanidín nemá žiadny účinok na hladinu glukózy v krvi u normálnych alebo po alloxane diabetických krýs (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, vyššie). Aminoguanidín nemá žiadny účinok na telesnú hmotnosť normálnych a diabetických krýs (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, vyššie; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi a Nagai, vyššie; Oxlund a Andreassen, Diabetológia, 35:19-25, 1992) alebo vedie k zvýšeniu telesnej hmotnosti u ľudí a krýs (Baylin, Horáková a Beaven, Experientia, 31:562, 1975). Diaminoguanidín neúčinkuje na telesnú hmotnosť normálnych a po alloxane diabetických krýs (Kumari, Umar, Bansal a Sahib, vyššie). Účinok aminoguanidínu alebo diaminoguanidínu na toleranciu voči glukóze by sa ešte mal preukázať.
Nárokované zlúčeniny sú prekvapivo lepšie ako 3-guanidínpropiónová kyselina pri liečení diabetes mellitus, pretože táto kyselina je menej účinná a chýba jej schopnosť kontrolovať (regulovať) hyperglykémiu a schopnosť inhibovať neenzymatickú glykozyláciu proteínov. Nárokované zlúčeniny sú prekvapivo lepšie ako 3-guanidín-propiónová kyselina pri liečení zhoršenej tolerancie voči glukóze a obezity kvôli vyššej účinnosti týchto zlúčenín. Skôr sa ukázalo, že 3-guanidínpropiónová kyselina znižuje hyperglykémiu, prebytočnú telesnú hmotnosť a zlepšuje toleranciu voči glukóze u diabetických hlodavcov (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, J. Pharm. Exp. Therapeutics, 266:1454-1462, 1993). Výhodná zlúčenina v tomto nároku, N-(dihydrazínometylén)glycín, je silnejšia ako 3-guanidínpropiónová kyselina pri znižovaní abnormálne vysokej hladiny glukózy v krvi a telesnej hmotnosti u KKAy myší. Zníženie hladiny glukózy v krvi KKAy myši o 20 % si vyžadovalo 130 mg/kg/deň druhej zlúčeniny. Podobné zníženie hladiny glukózy v krvi by bolo možné dosiahnuť s 30 mg/kg/deň N-(dihydrazínometylén)glycínu. N-(Dihydrazíno-metylén)glycín podávaný KKAy myšiam v dávke 60 mg/kg/deň bol približne rovnako účinný ako 500 mg/kg/deň 3-guanidínpropiónovej kyseliny. 3-Guanidínpropiónová kyselina zlepšuje toleranciu voči glukóze diabetických KKAy myši, keď sa podáva ako 1% prísada v krmive, čo by bola asi dávka 1000 mg/kg/deň (US patent č. 5,132,324). Na porovnanie, N-(dihydrazínometylén)glycín zlepšil toleranciu voči glukóze normálnych C57BL myší a KKAy myší, keď sa podával v dávke 100 mg/kg/deň. S ohľadom na zníženie telesnej hmotnosti bolo 100 mg/kg/deň N-(dihydrazíno-metylén)glycínu približne podobne účinné ako 500 mg/kg/deň 3-guanidínpropiónovej kyseliny. 3-Guanidínpropiónová kyselina neinhibuje neenzymatickú glykozyláciu albumínu in vitro, na rozdiel od nárokovaných zlúčenín.
Nárokované zlúčeniny sú neočakávane lepšie ako metformin pri liečení diabetes mellitus, neznášanlivosti voči glukóze a pri liečbe obezity, pretože táto zlúčenina bola menej účinná, keď sa testovala na rovnakom zvieracom modeli ako nárokované zlúčeniny. Tiež vzhľadom na účinok pri znižovaní telesnej hmotnosti a prevencii neenzymatickej glykozylácie proteínov sú publikované údaje pre metformin rozporné a neposkytujú konzistentné výsledky. Skôr bolo dokázané, že metformin znižuje hyperglykémiu u diabetických pacientov nezávislých na inzulíne, keď sa podáva v dávke 1000-3000 mg/deň a zvyšuje rýchlosť odbúravania glukózy u týchto pacientov, keď sa podáva v dávke 1500-2500 mg/deň (Bailey, Diabetes Čare, 15:755-772, 1992). Hlodavce sú na metformin menej citlivé ako ľudia, preto sú potrebné vyššie dávky (na základe telesnej hmotnosti), aby sa preukázali glykemické účinky (Bailey, Flatt,Wilcock a Day, Frontiers in Diabetes Research, s.277-282, 1990; Penicaud, Hitier, Ferre a Girard, Biochem. J., 262:881-885, 1989). Chronické orálne podávanie metforminu znižuje hyperglykémiu, keď sa podáva neonatálnym krysám, diabetickým po streptozotocíne, pri 100 mg/kg/deň (Rossetti, DeFronzo, Gherzi, Stein a ost., Metabolism, 39:425-435, 1990), DBM myšiam pri 400 mg/kg/deň (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, vyššie), Zucker fa/fa krysám pri 350 mg/kg/deň (Penicaud, Hitier, Ferre a Girard, vyššie) a KKAy myšiam pri 300 mg/kg/deň (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, vyššie). Chronické orálne podávanie metforminu nemá účinok na koncentráciu glukózy v krvi u normálnych myší pri dávke 250 mg/kg/deň, u myší diabetických po streptozotocíne (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, vyššie) alebo u diabetických ob/ob myší pri dávke 250 mg/kg/deň (Bailey, Flatt a Ewan, Árch. Int. Pharmacodyn., 282:233-239, 1986). Akútne podávanie 264 mg/kg metforminu alebo 132 mg/kg jeho analóga buforminu nemá účinok na hladinu glukózy v krvi u krýs (Tutwiler a Bridi, Diabetes, 27:868-876, 1978). Keď sa testovala na KKAy myšiach zlúčenina, výhodná v tomto nárokovaní, N(dihydrazínometylén)-glycín bol silnejší na tomto modeli ako metformin pri znižovaní abnormálne vysokej hladiny glukózy v krvi. Zníženie hladiny glukózy v krvi u KKAy myší o 25 % vyžadovalo 300 mg/kg/deň metforminu (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, vyššie). Podobné zníženie hladiny glukózy v krvi by vyžadovalo 30-60 mg/kg/deň N-(dihydrazíno-metylén)-glycínu. Vo vzťahu k zlepšeniu tolerancie voči glukóze bolo publikované, že metformin nemá vplyv na toleranciu voči glukóze u normálnych krýs, keď sa podával v dávke 750 mg/kg/deň (Tutwiler a Bridi, vyššie) alebo u normálnych
SK 282357 Β6 myši, keď sa podával v dávke 50 mg/kg/deň (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, vyššie). Keď sa podával orálne normálnym myšiam alebo krysám diabetickým po streptozotocíne, v dávke 250 mg/kg/deň sa tolerancia voči glukóze zvýšila (Bailey, Flatt, Wilcock a Day, vyššie). Na porovnanie: N-(dihydrazínometylén)-glycín zvýšil toleranciu voči glukóze, keď sa podával normálnym C57BL myšiam alebo KKAy myšiam pri nižšej dávke 100 mg/kg. Čo sa týka zníženia telesnej hmotnosti, bolo publikované, že metformin spôsobuje zníženie hmotnosti diabetických pacientov, nezávislých na inzulíne liečených, jeden rok (Bailey, vyššie), alebo že nemá významný účinok na telesnú hmotnosť diabetických pacientov závislých na inzulíne liečených rovnako dlhú dobu (mnohostredisková štúdia, Diabetológia, 24:404-411, 1983). Metformin nespôsoboval zníženie hmotnosti ob/ob diabetických myší, keď sa podával v dávke 240 mg/kg/deň alebo myší diabetických po streptozotocíne, keď sa podával v dávke 60 mg/kg/deň (Lord, Atkins a Bailey, Diabetológia, 25:108-113, 1983). Metformin spôsoboval štatisticky významné zníženie hmotnosti KKAy myší liečených 1700 mg/kg/deň tejto zlúčeniny, avšak nie vtedy, keď sa podávala v nižších dávkach (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, vyššie). Na porovnanie: keď sa podával N-(dihydrazíno-metylén)-glycín KKAy myšiam v dávke 100 mg/kg/deň, bol približne podobne účinný ako 1700 mg/kg/deň metforminu čo sa týka znižovanie hmotnosti tohto obézneho myšieho kmeňa (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse a de Souza, vyššie). Bolo publikované, že metformin inhibuje neenzymatickú glykozyláciu membrány plazmových erytrocytov, pri koncentráciách 0,5 a 5 pmolov/liter, v závislosti na jeho schopnosti zabrániť zníženiu radových parametrov pri elektrónovej paramagnetickej rezonančnej spektroskopii plazmových membrán, inkubovaných s glukózou in vitro (Freisleben, Ruckert, Wiemsperger a Zimmer, Biochcmical Pharmacology, 43:1185-1194, 1992). Pri vyšších koncentráciách (50 a 100 pmolov/liter) mal metformin opačný účinok a vyvolal veľmi nízky radový parameter. Dá sa teda očakávať, že metformin buď zníži alebo zhorší neenzymatickú glykozyláciu proteínov u diabetických pacientov, a to podľa koncentrácie metforminu v sére liečených pacientov. U diabetických osôb, ktoré dostávali 1 gram metforminu orálne, priemerná Cmax koncentrácia v plazme je 3,24 pg/ml (alebo 25 pmol/l) (Tucker, Casey, Philips, Connor a ďalší, Br. J. Clin. Pharmacol., 2:235-246, 1981) a leží teda medzi najvyššou koncentráciou, ktorá znižovala neenzymatickú glykozyláciu erytrocytov a najnižšou koncentráciou, ktorá stimulovala tento proces. Podľa publikovaných údajov sa nedajú robiť žiadne závery z hodnôt hladín metforminu v plazme diabetických pacientov, či by metformin inhiboval neenzymatickú glykozyláciu proteínov alebo nejakým spôsobom tento proces zhoršil, keby sa pacientom aplikoval ako terapia.
Všeobecné spôsoby prípravy zlúčenín, podľa tohto vynálezu, sú uvedené v schémach 1 až 4. Špecifické príklady radu týchto techník sa dajú nájsť v príkladoch uskutočnenia tohto vynálezu. S použitím iných východiskových materiálov a reaktantov sa dajú pripraviť rôzne zlúčeniny, podľa tohto vynálezu. Nasledujúce odkazy rozoberajú postupy, všeobecne sa týkajúce syntézy zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Schéma 1
Gante, J.: Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Armagero, W.L.F., Kobayashi, T.: J. Chem. Soc. (C) 1971, 238. Evans, D.A., Britton, T.C., Dorow, R.L., Dellaria, J.F.: J. Am. Chem.
Soc. 1986, 108, 6395. Evans, D.A., Britton, T.C., Dorow, R.L., Dellaria, J.F.: Tetrahedron, 1988,44,5525.
Schéma 3
Gut, J., Hesoun, D., Novacek, A.: Coli. Czech. Chem. Comm., 1966, 31, 2014. iura, K., Ikeda, M., Kondo, T., Setogawa, K.: Chem. Abstr. 1962, 56:4767b. Pankaskie, M., Abdel-Monem, M.M., J. Pharm. Sci. 1980, 69,1000.
Schéma 4
Lee, K., Kim, S., Um, H., Park, H.: Synthesis, 1989, 638. Reddy, T.I., Bhawal, B.M., Rajappa, S.: Tetrahedron, 1993, 49,2101.
Nasledujúce experimentálne postupy sú špecifickými príkladmi, ktoré opisujú prípravu radu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina [2-(aminoiminometyl)hydrazíno]octová
Hydrochlorid etylénhydrazínooctanu (7,73 g, 50 mmol) sa zmydelnil 2hodinovým reíluxovaním so 100 ml IN Na -OH. K horúcemu roztoku sa pridal síran 2-metyl-2pseudomočoviny (6,95 g, 50 mmol) a roztok sa refluxoval ďalšie 2 hodiny. Zmes sa zahustila asi na polovičný objem, kedy vypadla tuhá biela látka. Roztok sa ochladil a sfiltroval, čím sa získalo 3,34 g bielej tuhej látky. Rekryštalizácia z vody poskytla 2,41 g (36 %) kyseliny [2-(aminoimmometyl)hydrazíno]octovej ako vysokokryštalickej bielej tuhej látky. Teplota topenia 247-248 °C (rozklad). 'H NMR: (D2O) δ 3.40 (s, 2H).
Príklad 2
Monohydrochlorid kyseliny [2-(aminoiminometyl)hydrazino]octovej
K miešanému roztoku monohydrochloridu monohydrátu kyseliny [2-(amino-iminometyl)hydrazíno]octovej (10 g, 60 mmol) v 300 ml metanolu sa pridalo 0,25 g 10% Pd-C a zmes sa hydrogenovala pri 207 kPa cez noc. Zmes sa sfiltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo dosucha. Zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 4,2 g (42 %) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Teplota topenia 163-165 °C. ’HNMR: (D2O) δ 3.68 (s, 2H).
Príklad 3
Monohydrochlorid fenylmetylesteru kyseliny [2-(aminoiminometyl)hydrazíno]octovej
Plynný HC1 sa prebublával suspenziou kyseliny [2-(aminoiminometyl)hydrazíno]octovej (2,00 g, 15,2 mmol) v 30 ml benzylalkoholu. Reakčná zmes sa miešala asi hodinu, kým všetko neprešlo do roztoku. Surový produkt sa vyzrážal pridaním dietylesteru. Tento materiál sa rekryštalizoval z metanol/etylacetátu. Získalo sa 3,20 g (82 %) monohydrochloridu fenylmetylesteru kyseliny [2-(aminoiminometyljhydrazíno]octovej ako biela kryštalická látka. Teplota topenia 162-164 °C.
‘H NMR: (CDjOD) δ 3.69 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.34-7.42 (m, 5H).
Príklad 4 α-hydrazínobenzénpropiónová kyselina
Roztok LDA (50 ml 1,5M roztoku v ΤΉΡ) v 250 ml suchého THF sa ochladil na -78 °C. K tomu sa po kvapkách pridal roztok etylhydrocinamátu (12,0 g, 68,2 mmol) v 250 ml suchého THF. Roztok sa miešal pri -78 °C 30 minút. Potom sa po kvapkách pridal roztok di-terc-butylazodikarboxylátu (18,84 g, 81,8 mmol) v 100 ml suchého THF. Po 10 minútach sa reakcia ukončila pridaním 14 ml kyseliny octovej a zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Zmes sa delila medzi dietyléter a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom (3x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x 100 ml) a soľankou (lx 100 ml), sušili sa nad síranom sodným a kondenzovali sa. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéli (90/100 hexán/etylacetát), čím sa získalo 15,33 g (55 %) bis-BOC chráneného hydrazinoesteru.
Ester sa previedol do 200 ml dichlórmetanolu. K tomu sa pridalo 120 ml trifluóroctovej kyseliny. Zmes sa miešala pri izbovej teplote 2 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla sa surový produkt previedol do 75 ml IN NaOH a refluxoval sa 2 hodiny. Roztok sa ochladil a extrahoval sa dietyléterom, neutralizoval sa, kondenzoval sa na polovičný objem a sfiltroval sa. Vzniknutá hnedastá tuhá látka sa miešala vo vriacom izopropanole 5 minút, aby sa odstránili sfarbené nečistoty. Filtráciou a sušením sa získalo 3,35 g (27 %) kyseliny α-hydrazínbenzénpropánovej ako tuhá biela látka. Teplota topenia 198-201 °C (rozklad).
'H NMR: (D2O) δ 7.41-7.29 (m, 5H), 3.89 (dd, J=7.6 Hz, IH), 3.23-3.08 (m, 2H).
Príklad 5
Monohydrát kyseliny a-[2-(aminoiminometyl)hydrazín]benzénpropiónovej
Roztok α-hydrazínobenzénpropiónovej kyseliny (3,00 g, 16,7 mmol) a síranu 2-metyl-2-tiopseudomočoviny (2,55 g, 18,3 mmol) v 17 ml IN NaOH sa zahrieval na reflux 2 hodiny. Zmes sa neutralizovala 3N HCI a koncentrovala sa, kým nezačalo zrážanie (asi na polovičný objem). Surový produkt sa sfiltroval a rekryštalizoval z vody. Získalo sa 1,81 g (49 %) monohydrátu kyseliny <x-[2-(aminoiminometyl)hydrazín]benzénpropiónovej. Teplota topenia 127-130 °C (rozklad).
'H NMR: (D2O) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 3.60 (dd, J=8.6 Hz, IH), 3.04 (dd, J=14.6 Hz, IH), 2.86 (dd, J=14.8 Hz, IH). 2-[2-(aminoiminometyl)hydrazín]benzénpropiónová kyselina
Zmes hydrochloridu 2-[(aminoiminometyl)hydrazón]propiónovej kyseliny (10,0 g, 56,4 mmol) (J. Pharm. Sci. 1980, 69, 1000-1004), 1,5 g 10% paládia na uhlíku a 300 ml destilovanej vody sa trepala pod tlakom 345 kPa vodíka pri 25 °C 16 hodín. Zmes sa sfíltrovala. K filtrátu sa pridalo 75 g vodíkovej formy Dowex IR118H silne kyslej katiónovej živice. Zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa zmes sfiltrovala. Živica sa premyla tromi dávkami destilovanej vody. Spojené filtráty a premývky sa vyhodili a živica sa premyla piatimi 200ml dávkami 20% (objem/objem) pyridínu v destilovanej vode. Tieto premývky sa spojili a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku (25 °C, 133 Pa). Vzniknutý biely prášok sa rozpustil v 30 ml horúceho absolútneho etanolu. Zmes sa nechala ochladiť na 25 °C a po 24 hodinách sa vzniknutá zrazenina pozberala filtráciou. Tuhá látka sa sušila (2,66 kPa, 50 °C/24 hodín). Získalo sa 3,8 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Teplota topenia 239-241 °C.
Príklad 6
Monohydrobromid kyseliny [l-(aminoiminometyl)hydrazín] octovej
K miešanej suspenzii hydrogenuhličitanu aminoguanidínu (100 g, 734 mmol) v 200 ml vody sa pridala brómoctová kyselina (100 g, 720 mmol). Po začiatočnom šumení sa homogénny roztok refluxoval cez noc, ochladil sa na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odparilo dosucha. Zvyšok sa rozsuspendoval v 200 ml etanolu za pôsobenia ultrazvukom, tuhá látka sa sfíltrovala. Získalo sa 13,6 g (9 %) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Teplota topenia 163-165 °C.
‘H NMR: (D2O)8 4.25 (s, 2H).
Príklad 7
Kyselina 3-[[imino[l-metyletylidén)hydrazín]metyljaminojpropánová β-alanín (6,00 g, 67,5 mmol) sa rozpustil v 67,5 ml IN NaOH. K tomu sa pridal hydrojodid N-amino-S-metylizotiomočoviny (15,69 g, 67,5 mmol). Zmes sa zahrievala na reflux 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo. Surový produkt sa previedol do 50 ml vody a pridalo sa 50 ml acetónu. Odstránením rozpúšťadla sa získala oranžová tuhá látka, ktorá sa chromatografovala na silike (80/20 chloroform/metanol, potom 60/40 chloroform/metanol), čím sa získalo 5,88 g (47 %) kyseliny 3-[[imino[l-metyletylidén)hydrazín]metyl]amino]propánovej ako bledožltá tuhá látka. Teplote topenia asi 125 °C (rozklad).
’H NMR: (D2O) δ 3.36 (t, J=6 Hz, 2H), 2.35 (t, J=6 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (s, 3H).
Príklad 8
N-(hydrazínometyl)-fl-alanín
3-[[imino[l-metyletylidén)hydrazín]metyl]amino]propánová kyselina (5,88 g, 31,61 mmol) sa rozpustila v 125 ml vody a zahrievala sa na 60 °C počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a produkt sa miešal v zmesi 4 : 1 etanolu a metanolu. Vzniknutá bledooranžová zrazenina sa sfíltrovala a premyla sa etanolom a vysušila sa na 3,16 g (68 %) N-(hydrazínometyl)-p-aIanínu ako svetlooranžová tuhá látka. Teplota topenia asi 177-179 °C.
*H NMR: (D2O) δ 3.39 (t, J=6 Hz, 2H), 2.42 (t, J=6 Hz, 2H).
Príklad 9
N-(dihydrazínometylén)-L-alanín
K suspenzii L-alanínu (10,0 g, 0,11 mmol) a trietylamínu (33,5 ml, 0,24 mmol) v 90 ml etanolu a 6 ml vody sa pridal sírouhlík (7,2 ml, 0,12 mmol). Po miešaní cez noc sa k žltému roztoku pridal metyljodid (7,5 ml, 0,12 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu a zahustila sa na suspenziu. Zvyšok sa rozpustil v 25 ml vody a pridala sa koncentrovaná HCI do okyslenia. Zmes sa extrahovala dietyléterom (3x 100 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým a koncentrovala sa na 18,4 g (93 %) príslušného ditiokarbamátu ako bledožltá tuhá látka s dobrou čistotou. Analyticky čistá vzorka sa získala rekryštalizáciou z dietyléter/hexánu. Teplota topenia 90-92 °C.
‘H NMR: (D2O) δ 4.89 (q, J=7 Hz, IH), 2.59 (s, 3H), 1.52 (d, J=7 Hz, 3H).
K roztoku ditiokarbamátu (5,0 g, 28 mmol) v 50 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridal trifluórmetánsulfonát (3,5 ml, 31 mmol). Zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala sa 20 hodín. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku na bezfarebný olej. Vzniknutý olej sa rozpustil v 5 ml vody a pridal sa 1,0M NaOH (28 mmol). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3x 100 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čím sa získal hustý viskózny olej. Olej sa rozpustil v 25 ml ab solútneho etanolu a pridal sa bezvodý hydrazín (4,4 ml, 0,14 mmol). Zmes sa miešala 1,5 hodiny a vzniknutá tuhá látka (2,5 g) sa oddelila filtráciou. Biely prášok sa ďalej čistil rekryštalizáciou z vody/IPA. Získalo sa 2,2 g (49 %) diaminoguanidínu ako biely prášok. Teplota topenia 174-176 °C (rozklad).
*H NMR: (D2O) δ 3.69 (q, J=7 Hz, IH), 1.20 (d, J=7 Hz, 3H).
Príklad 10
N-(dihydrazínmetylén)-3-alanín
Analogickým postupom ako bol použitý pre N(dihydrazínmetylén)-l-alanín sa β-alanín previedol na N(dihydrazínmetylén)-P-alanín. Teplota topenia 192 °C (rozklad).
’H NMR: (D2O) δ 3.40 (t, J=7 Hz, 2H), 2.48 (t, J=7 Hz, 2H).
Príklad 11
N-(dihydrazínmetylén)-glycín
Roztok metylovaného tiokarbohydrazidu (25,0 g, 101 mmol) a glycínu (6,314 g, 83,98 mmol) v 50 ml vody a 12,5M NaOH (8,89 ml, 111 mmol) sa miešal pod dusíkom pri 75-80 °C 3 hodiny. Roztok sa na ľade zmrazil, stále pod dusíkom, pred pridaním absolútneho etanolu (550 ml v 50ml dávkach), s miešaním za každým pridaním, pokiaľ zrážanie nebolo úplné. Zmes sa potom miešala pri 0 °C 15 minút pred filtráciou. Pozberané tuhé látky sa starostlivo premyli absolútnym etanolom. Sušením sa získal svetloružový prášok (8,04 g). Surová tuhá látka sa rozpustila v 30 ml vody, sfiltrovala sa, aby sa odstránil jemný nerozpustný materiál a potom sa zriedila na objem 250 ml absolútnym etanolom. Zrážanie nastalo takmer okamžite a urýchlilo sa niekoľkosekundovým ultrazvukom. Po státí pri izbovej teplote počas 10 minút sa zmes sfiltrovala, čím sa získal bledoružový prášok (5,25 g, 42 %). Teplota topenia 200 °C (rozklad).
Ή NMR: (D2O) δ 3.78 (s).
Príklad 12 [2-(hydrazínoiminometyl)hydrazm]-octová kyselina
Hydrochlorid etylhydrazínooctanu (9,28 g, 60 mmol) sa zmydelnil 2-hodinovým refluxovaním so 120 ml IN Na -OH. K horúcemu roztoku sa pridal hydrojodid N-amino-S-metylizotiomočoviny (13,98 g, 60 mmol) a roztok sa refluxoval ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo. Surový produkt sa rozpustil v metanole a sfiltroval sa, aby sa odstránil NaCl. Filtrát sa koncentroval a sušil vo vysokom vákuu. Zvyšok sa miešal v 150 ml metanolu cez noc. Vzniknutá biela tuhá látka sa sfiltrovala. Táto tuhá látka sa potom refluxovala v 100 ml metanolu 2 hodiny, aby sa odstránili akékoľvek nečistoty. Zmes sa potom ochladila a sfiltrovala. Vzniknutá tuhá látka sa sušila vo vákuu, čím sa získalo 2,14 g (24 %) [2-(hydrazínoiminometyl)hydrazín]-octovej kyseliny ako belavá tuhá látka. Teplota topenia 201-203 °C (rozklad).
Ή NMR: (DjO)ó 3.39 (s, 2H).
Príklad 13
N-(dihydrazínometylén)-D-alanín
K suspenzii D-alaninu (1,8 g, 20 mmol) a trietylamínu (6,1 ml, 0,44 mmol) v 15 ml etanolu a 1 ml vody sa pridal sírouhlík (1,3 ml, 22 mmol). Po miešaní cez noc sa pridal k žltému roztoku metyljodid (1,4 ml, 22 mmol). Zmes sa miešala 1 hodinu a zahustila sa na suspenziu. Zvyšok sa rozpustil vo vode a pridala sa koncentrovaná HC1 do okyslenia. Zmes sa extrahovala metyl-t-butyléterom (3x 50 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým a koncentrovala sa na žltý olej, ktorý po spracovaní ultrazvukom a pridaní malého množstva hexánu stuhol. Po ďalšom sušení sa získalo 2,9 g žltej tuhej látky. Produkt sa ďalej čistil rekryštalizáciou z dietyléter/hexánu. Získalo sa 1,67 g (47 %) zlúčeniny identifikovanej ako zlúčenina A v tabuľke 9 ako krémová tuhá látka. Teplota topenia 89-91 °C.
‘H NMR: (D2O) δ 4.67 (m, IH), 2.39 (s, 3H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H).
K roztoku ditiokarbamátu zlúčeniny A v tabuľke 9 (15,1 g, 84,3 mmol) v 170 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridal metyltrifluórmetánsulfonát (10,5 ml, 92,7 mmol). Zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala sa 20 hodín. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku na bezfarebný olej. Vzniknutý olej sa rozpustil v 40 ml vody a pridal sa l,0M NaQH (84,3 mmol). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3x 200 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čim sa získal hustý viskózny olej. Olej sa rozpustil v 85 ml absolútneho etanolu a pridal sa bezvodý hydrazín (13,2 ml, 0,42 mmol). Zmes sa miešala 1,5 hodiny a vzniknutá tuhá látka (7,5 g) sa oddelila filtráciou. Biely prášok sa ďalej čistil rekryštalizáciou z vody/IPA. Získalo sa 6,48 g (48 %) titulnej zlúčeniny ako biely prášok. Teplota topenia 175-177 °C.
'H NMR: (D2O) δ 3.69 (q, J=7 Hz, IH), 1.20 (d, J=7 Hz, 3H).
Príklad 14
N-(dihydrazinometylén)-valín
K suspenzii L-valínu (5,0 g, 42,7 mmol) a trietylamínu (13,1 ml, 93,9 mmol) v 30 ml etanolu a 2 ml vody sa pridal sírouhlík (2,8 ml, 47,0 mmol). Po miešaní cez noc sa pridal k žltému roztoku metyljodid (2,9 ml, 0,47 mmol). Zmes sa miešala 2 hodiny a zahustila sa na suspenziu. Zvyšok sa rozpustil v 10 ml vody a pridala sa koncentrovaná HC1 do okyslenia. Zmes sa extrahovala dietyléterom (3x 100 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým a zahustila sa na žltý olej, ktorý po naočkovaní poskytol žltú tuhú látku. Tuhá látka sa suspendovala v hexáne a prefiltrovala sa na 7,7 g zlúčeniny B v tabuľke 9 ako belavá tuhá látka. Filtrát sa ochladil na 0 °C a získala sa druhá úroda 0,27 g zlúčeniny B v tabuľke 9 (celkom 7,97 g, 90 %) ako biela tuhá látka. Teplote topenia 76-78 °C.
'H NMR: (D2O) δ 5.30 (m, IH), 2.40 (m, IH), 1.08 (d, J=7 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7 Hz, 3H).
K roztoku zlúčeniny B v tabuľke 9 (8,0 g, 38,6 mmol) v 60 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridal metyltrifluórmetánsulfonát (4,8 ml, 42,5 mmol). Zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa 20 hodín. Zmes sa zahustila za zníženého tlaku na bezfarebný olej. Vzniknutý olej sa rozpustil v 10 ml a pridal sa l,0M NaOH (38,6 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (3x 100 ml) a organická fáza sa sušila síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, čím sa získal hustý viskózny olej. Olej sa rozpustil v 150 ml izopropylalkoholu a pridal sa monohydrát hydrazínu (9,4 ml, 0,19 mmol). Zmes sa miešala 2 hodiny a pridal sa THF, čo viedlo k získaniu lepšie filtrovateľnej tuhej látky. Filtráciou sa získalo 2,4 g (33 %) titulnej zlúčeniny ako ľahko hygroskopická biela tuhá látka. Teplota topenia 112-116 ’C.
*H NMR: (D2O) δ 3.70 (d, >5.0 Hz, IH), 2.20 (m, IH), 0.97 (d, J=7 Hz, 3H), 0.94 (d, >7.0, 3H).
Príklad 15 (l-(aminohydrazónometyl)hydrazín]-octová kyselina (prosím porovnať so schémou 5)
Príprava 9
K miešanej suspenzii hydrochloridu etylhydrazínooctanu (5,0 g, 32,34 mmol) a N-metylmorfolínu (3,26 g, 32,34 mmol) sa pridal pri 0 °C tuhý (benzyloxykarbonyloxy)sukcínimid (8,06 g, 32,34 mmol). Zmes sa nechala cez noc zahriať na izbovú teplotu a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa suspendoval medzi etylacetát/vodu, vrstvy sa pretrepali, organická fáza sa oddelila a sušila sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa chromatografoval na oxide kremičitom fleš-chromatografiou (eluent 4:1 hexán/etylacetát), čím sa získalo 5,7 g (70 %) titulnej zlúčeniny ako tuhá biela látka. Teplota topenia 95-97 °C. Zvyšok sa čistil v následných reakciách rekryštalizáciou z etylacetát/hexánu, čim sa získala titulná zlúčenina v trochu nižšom výťažku.
'H NMR: (CDClj) δ 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.19 (s, J=7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.77 (brs, 1H), 7.33 (m, 5H).
Príprava 10
K miešanej suspenzii prípravy 9 (3,0 g, 11,89 mmol) v 30 ml etanolu sa pridalo pri izbovej teplote 11,89 ml IN NaOH. K zmesi sa pridalo ďalších 10 ml vody a miešalo sa 1 hodinu (zmes sa stala homogénnym roztokom a potom vypadla tuhá látka). Potom sa pridalo 11,89 ml IN HCI, etanol sa odstránil vo vákuu a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (2x 100 ml). Organické vrstvy sa spojili, sušili nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získalo 2,31 g (87 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia 131-133 °C.
'H NMR: (CDjOD) δ 3.59 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 7.37 (m, 5H).
Príprava 11
K miešanej suspenzii prípravy 10 (25,44 g, 112,7 mmol) v 500 ml etylacetátu sa pridal trimetylsilylizotiokyanát (14,79 g, 112,7 mmol) a zmes sa zahrievala na mierny reflux (80 °C) cez noc. Vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a premyl sa vodou (2x 100 ml). Organická vrstva sa oddelila, sušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a nechal sa stáť pri teplote okolia 3 minúty, kedy sa vytvorila tuhá látka. Tuhá látka sa prefiltrovala, premyla sa dichlórmetánom (100 ml) a sušila sa vo vákuu. Tuhá látka sa suspendovala v horúcom etylacetáte (300 ml), aby sa rozpustili akékoľvek sírne koprodukty a roztierala sa s hexánom (200 ml), čím sa získalo 17,1 g (53 %) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Teplota topenia 148-149 °C.
‘H NMR: (CDjOD) δ 5.20 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), zostávajúce CH2 nepozorovateľné.
Príprava 12
K miešanému roztoku prípravy 11 (5,0 g, 17,64 mmol) v 150 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pridal metyljodid (2,73 g, 19,41 mmol) a vzniknutý roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 7,50 g (kvantitatívne) titulnej zlúčeniny ako žltá pena.
’H NMR: (CDjOD) δ 2.69 (brs, 0.6H), 2.84 (brs, 0.4H), 4.40-4.70 (m, 2H), 5.31 (brs, 2H), 7.46 (m, 5H).
Príprava 13
K intenzívne miešanému roztoku prípravy 12 (25,5 g, 60 mmol) v 100 ml vody sa pri izbovej teplote pridal hydrazínhydrát (6,06 g, 120 mmol), pomaly, do polovičky množstva. K tuhej hmote, ktorá vznikla, sa pridalo 10 ml vody a tuhá látka sa mechanicky rozbila špachtľou. Potom sa pridal zostávajúci hydrazín a roztok sa intenzívne miešal 1 hodinu. Heterogénna zmes sa spracovala ultrazvukom a miešanie pokračovalo až do vytvorenia hustej hmoty. Pridalo sa 50 ml etanolu, tuhá látka sa sfiltrovala, premyla sa etanolom a sušila sa vo vákuu, čím sa získalo 9,24 g (55 % ) titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Teplota topenia 168-170 °C.
’H NMR: (D2O) δ 3.86 (brs, 1H), 4.21 (brs, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.39 (s, 5H).
Kyselina [ 1 -(aminohydrazónomety l)hydrazín]-octo vá
K roztoku prípravy 13 (9,20 g, 32,71 mmol) v 400 ml metanol/voda (asi 2:1 obj.) sa pridal 1,0 g 10% Pd-C a zmes sa hydrogenovala pri 207 kPa 4 hodiny. Katalyzátor sa odfiltroval kremelinou a pridal sa opäť 1,0 g Pd-C. Zmes sa hydrogenovala pri 207 kPa 2,5 hodiny a reakcia pomocou TLC sa ukázala ako úplná (elúcia 85:14:1 dichlórmetán/metanol/kyselina octová). Zmes sa sfiltrovala kremelinou a rozpúšťadlo sa odstránilo asi na 50 ml, kedy sa vyzrážala tuhá látka. Tuhá látka sa sfiltrovala, premyla sa minimálnym množstvom vody a sušila sa vo vákuu, čím sa získalo 3,60 g (75 %) titulnej zlúčeniny ako belavá tuhá látka. Teplota topenia 196-198 °C. Druhá úroda sa získala zahustením filtrátu, kým sa nevytvorila tuhá látka. Filtráciou sa získalo 0,90 g (19 %, celkový výťažok 94 %) ďalšieho materiálu s identickou teplotou topenia.
’H NMR: (DjO) δ 4.06 (s, 2H).
Biologické testy
Zlúčeniny predmetného vynálezu sa testovali na schopnosť znižovať glukózu v krvi a telesnú hmotnosť nasledovne:
KKAy myši sú hlodavčim modelom NIDDM a obezity (Chang, Wyse, Copeland, Peterson a Ledbetter, 1986). Vzorka krvi pred spracovaním sa získala z retroorbitálneho oblúka a myši sa usporiadali do skupín po 6 tak, aby priemerná hladina glukózy v krvi bola v priemere rovnaká vo všetkých skupinách. Testované zlúčeniny sa zmiešali s krmivom v koncentrácii 0,5 % a myši sa nechali konzumovať diétu ad libitum. Kontrolné myši dostávali potravu neupravenú. V deň 0 sa myši odvážili a zásobili kontrolnou potravou alebo potravou upravenou testovanými zlúčeninami. Po 3 dňoch spotreby kontrolného krmiva alebo krmiva spracovaného s testovanými zlúčeninami sa získala vzorka krvi na stanovenie koncentrácie glukózy a zvieratá sa odvážili kvôli stanoveniu straty hmotnosti. Spotreba krmiva sa merala odvážením krmiva poskytnutého na začiatku testu a zvyšku krmiva na konci testu. Spotreba krmiva sa vypočítala odpočítaním hmotnosti zvyšku od hmotnosti na začiatku. Príjem liečiva sa vypočítal násobením spotreby krmiva 0,5 %. Týmto spôsobom sa stanovil príjem liečiva asi ako 500 mg/kg/deň. Údaje o glukóze v krvi sú vyjadrené ako priemerná koncentrácia glukózy v krvi testovanej skupiny delené priemernou koncentráciou glukózy v krvi kontrolnej skupiny (ošetrenie/kontrola alebo O/K). Zlúčeniny, poskytujúce hodnoty O/K rovnajúce sa alebo nižšie ako 0,90 sa považujú za aktívne antihyperglykemické činidlá. Údaje o znížení hmotnosti sú vyjadrené ako percento zmeny telesnej hmotnosti. Zlúčeniny spôsobujúce stratu hmotnosti 1 % alebo menej ako kontrola počas troch dní sa považujú za účinné anti-obezitné činidlá.
SK 282357 Β6
Tabuľka 1
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu
Tabuľka 3
Neúčinné výnimky všeobecného vzorca
Kyselina [2^ammoiminometyl)hydrazíno]octová
NH
NHS-C—NH-NH—CHjCHj—C-OH II O
Kyselina 3-(l-(animoiminometyl)hydraanojpropánová
H9N-C-NH-NHGH2 _C-OH 2 II 2 II
NH O • HCI
Monohydrochloríd kyseliny [2-(ammoimioonietyljhydrazínoj-octovej
N-(hydiaanoiaúnometylén)-glycjn
N-(hydiazíiioininiometylcn)-glycía hydrcchlorid (2:1)
Kyselina 2-[2-{aminomimometyl)hydra* zmojbutánová -
N^dihydrazmoinctylén)-glycÍD
Kyselina 4-[(hydrazmoÍminometyl)Äniino· zmojbutinová
HoN-C-NH-NHCI-U-C-OH
II u o
Kyselina [2-fhydraanoiniioonictyl)hydrizm Jodová
NHj
Tabuľka 4
Konkrétne nárokované zlúčeniny podľa vynálezu
HjN-C-NH-NH-CHj-C-OH
NH O
Kyselina [2^aminointtnometyl)hydraa· nojoctová
NH
I
O II
Kyselina {l-(hydia2miauaometyl)hydndn]octová
HaN-C-NH-NHCHa-C-OH 2 II 2 II
NH O • HCI
Kyselina [2-{aminoimniom.etyl)hydnzínojoctová, DQonohydrochlorid
Tabuľka 2
Príbuzné neúčinné zlúčeniny, ch3 h2n-c-n-n=ch-c-oh 11 11
NH ä
- 0.5 HjSO^
II - II h2n-c-nh-n=ch-c-oh ktoré nie sú nárokované
Sulfát kyseliny [(*mmoimmometyl)metylhydrazóaojoetovq, 2:1
Kyselina [[imino(nftioamino)metyipiydiazóno]octovi
• H2O
Fcnylmetylester kyseliny (2-(uninoiaúnometyl)hydrazino]octovq, monohydrocblorid
Kyselina a[2-(aminoiniinometyl^iydrazíno]benzé&propánoví, monohydrít
H2N—C-NH-N=CHC-OH Kyselina [[imino(metylammo)mctyl]hydO razónojoctová
NH
COOH nceooát
Kyselina [l^axomoiminonietyl)hydrizíoojoctová, moaohydrobromid
HaN ~C-NH -CH3CH2-C-OH
N. O
ΉΗ2
O II .c ''OH
N-(hydražínotfninQmetyl)-p-alMiin
N-(dihydrazínomctylén)-glycúi
Η,Ν-C-NH-NHCHj-C-OH ii ji O
NHa
Kyselina [2-(hydrazínoÍnimometyl)hydiazfnojoctová
N-(dihydrazínometylén)-f}-:alamn
N-(dihydrariiometylén)-L-al&mn ^'-•‘SÄcOOH
H
H2N^ 'j' ?H3
H
N-ídĺhydraziiometylcnJ-D-alaiiíii
COOH
N-(dihydr8zniometyléa)-vslín
Kysdma [l-(iminohydrazónoinetyl^iydrizínojoetová
Tabuľka 5
Známe zlúčeniny nárokované na liečenie NIDDM
OH • HjO • HCl
NH .h/ -CH’
• 0.5 HCl
Kyselina [[uniaoiminometyl)hydfizóno]octová, monohydrochlorid, monohydrát
Kyselina 2-[(inunoiniinometyl)hydrazónojpropinoví, monohydrochlorid '
Kyselina 2-[(amiioiniinometyI)hydrazónojbutínová, monohydrochlorid
N-(hydrizínoixnhometyl)-glycín
N-(hydrizínoiniinomctyl)-glycm, hydiothlorid, 2:1 tr
Kyselina a-[(aminommometyl)hydrazónojbenzénpropánovi
H \
CHjCHjCHjCHjCH/ÍH,
KyseHm 2-[(mmoÍmmometyl)hydnzóaojoktánová, monohydrochlorid
Tabuľka 6
Dávková odozva redukcie hyperglykémie a obezity u KKAy myší pri orálnom podaní N-(dihydrazínometylén)glycínu
KKAy myši sa ošetrili N-(dihydrazínometylén)glycínom, ako je uvedené, s tým rozdielom, že zlúčenina sa zmiešala s krmivom v koncentráciách 0,03, 0,06, 0,10, 0,20,0,30 a 0,40 hmotn. %, takže denné dávky boli 30, 60, 100,200, 300 a 400 mg/kg. Kontrolné myši dostávali neupravené krmivo. Na porovnanie, s N-(dihydrazínometylén)glycínom (N-DHMG) sa podávala 3-guanidínpropiónová kyselina (3-GPA) ako 0,50 hmotn. % prímes v krmive (približná dávka 500 mg/kg/deň). Údaje sú uvedené ako percentuálna zmena koncentrácie glukózy v krvi a telesnej hmotnosti na tretí deň v porovnaní s prvým dňom testu. Priemery +S.E.M. pre n=6 skupiny myší. Štatistická významnosť sa stanovila analýzou odchýlok pomocou software JMP 3.0.2 (SAS Inštitúte).
ídávok hmotn.% zmeny glukózy v krvi hmotn, % zmeny telesnej hmotnosti žiadny •5,8 ±7,1 •0,71 ±0,65
| N-DHMG 0,03 hmota.% | -133 ±10,5 | -0,92 ±0,35 |
| N-DHMG 0,06 hmotú.% | -34,9 ±17,1* | -131 ±2,11 |
| N-DHMG 0,10 hmotn.% | -453 ±6,4’ | -4,04 ±0,76* |
| N-DHMG 03 hmotn.% | •69,9 ±3,2*11 | -832 ±1,05* |
| N-DHMG 0,3 hmotn.% | -70,4±l^JI | -9,94 ±1,62* JI |
| N-DHMG 0,4 hmotn.% | -703 ϋ^’,Π | -103 ±0.97’,Π |
| 3-GPA 0,5 hmotn.% | •38,4 ±4,4* | -5,4 ±0,81* |
*, P <0,05 vs. žiadny
Π, významne nifiie ako 3-GPA (P <0,05)
Tabuľka 7
Zlepšenie intraperitoneálnej znášanlivosti glukózy
Tolerancia voči glukóze sa merala u nediabetických C57BL myší a diabetických KKAy myší. Zvieratám boli aplikované orálne dávky destilovanej vody (kontrola) alebo 100 mg/kg N-(dihydrazínometylén)-glycínu a potom sa nechali hladovať 16-17 hodín. Vzorky krvi na stanovenie glukózy sa získali z retro-orbitálneho oblúka. Vzorky krvi sa získali bezprostredne pred podaním 2 g/kg glukózy I.P. (čas = 0) a 30, 60 a 90 minút po injekcii. Glukóza v krvi sa stanovila pomocou autoanalyzátora glukózy. Údaje sú vyjadrené ako priemer ±S.E.M. pre skupiny 5-6 myší. Štatistická významnosť sa stanovila analýzou odchýlok pomocou software JMP 3.0.2 (SAS Inštitúte).
| v—.x__w CH— : | 0 | ||
| C57BL | KroMrob | 143 ±8 | |
| 30 | 233 ±14 | ||
| 60 | 240±t | ||
| 90 | 226 ±9 | ||
| N^dkydrUho- | 0 | 114 ±9* | |
| 30 | 1M ±iť | ||
| 60 | lSJiť | ||
| 90 | 161 1 19* | ||
| KKAy | Kaotroh | 0 | 111143 |
| 30 | 417 ±10 | ||
| 60 | 469120 | ||
| 90 | 486126 | ||
| N-(diiiydnriao· utyMagiydk | 0 | 115 ± 16 (ΡΦ,12 vl kootrota) | |
| 30 | 363138 | ||
| 60 | 396 1 63 | ||
| 90 | 392161 | ||
| *, P <0,05 potí kontrol· |
SK 282357 Β6
Tabuľka 8
Inhibícia neenzymatickej glykozylácie proteínu
Neenzymatická glykozylácia proteínu sa merala známymi spôsobmi (Dolhofer a Wieland, 1979; Khatami, Suldan, Dávid, Li a Rockey, 1988). Včlenenie 100 mM [14CJD-glukózy do ľudského sérového albumínu sa stanovilo rozpustením ľudského sérového albumínu (Sigma Chemical Co.), [14C]-D-glukózy a glukózy vo fyziologickom soľnom roztoku a inkubáciou pri 37 °C počas 8 dní. Testované zlúčeniny sa pridali k roztoku pri 19,1 mM. Glykozylácia albumínu sa stanovila zrážaním proteínu jedným objemom 12% trichlóroctovej kyseliny, odstredením a dvojnásobným premývaním peletiek 6% trichlóroctovou kyselinou s odstredením po každom premytí. Premyté peletky sa solubilizovali, pridalo sa scintilačné činidlo a začlenenie rádioaktívne značenej glukózy sa stanovilo scintilačným počítaním. Údaje sú vyjadrené ako percentá [14C]-D-glukózy inkorporované do albumínu (priemer dvoch meraní). Štatistická významnosť sa stanovila analýzou odchýliek pomocou software JMP 3.0.2 (SAS Inštitúte).
Schéma 2
Schéma 3
Pridaní látka
Kontrola (žiadna)
N^<HtydrráBOUMtyléa)-gÍycán
1,50
0,96 (P <0,05 voä kortrole)
1,52
0.S1 (P <0,05 voči kontrole)
Monohydroditorid octovej kyxiňy
1,21 (P <0,05 voä kontrole)
1,20 (P <0,10 vo& kontrole)
Tabuľka 9 Medziprodukty c P v-s'yNo»
Zlúčenina A
Zlúčenina B
Schéma 4
Schéma 1 r-h,nh2
S ň H.N-N N-R 1 H H | Met
•Hl
H2 N—X—COjH NaOH
H
H2NN—X—COjH
NaOH
N^x—CO2H Ä h2n-n n-r
H H
H.N—N h2n—N
X- -(CH,) — ŕ —CH—
Schéma 5
CBZOSu .HCl
55%
H ^.N CBZ hr
H
O
vod. NaOH
OEt kvánt.
TMSNCS SYN%
CBZ
H
Jl
CHjl | BOH
CHj syNHo cbzn''n»^soh
H . Hl
HjNNHj | 47%
J2
10% Pd-C
MeOHHjO
NH2 hÄ^NHq
CBZ Ν-'Νχ-χ^'οΗ
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY
1. (I) Aminoguanidínkarboxyláty všeobecného vzorca AG-(CH2)„-CO2R' (I) alebo AG - CH - COjR1 1 (II) R2 d) vo vzorci (II), keď R2 je fenyl, R1 je iný ako vodík,e) vo vzorci (I), keď n je 3, R1 je iný ako vodík,f) zlúčenina nie je N-aminoguanylglicín ani N-aminoguanyl-DL-fenylanín. - 2. Aminoguanidínkarboxyláty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyselinu [2-(aminoiminometyl)hydrazín]octovú, jej monohydrid a monohydro-chlorid jej fenylmetylesteru, monohydrát kyseliny a-[2-(aminoiminometyl)hydrazínjbenzénpropiónovej, monohydrobromid kyseliny [l-(aminoiminometyl)hydrazín] octovej, N-(hydrazínmetyl)-P-alanín, N-(dihydrazínmetylén)-glycín, kyselinu [2-(hydrazmiminometyl)hydrazín]octovú, N-(dihydrazínmetylén)-P-alanín, N-(hydrazínmetylén)-L-alanín, racemickú HN = C(NH2) - NH - NH - CH(CH3) - COOH, N-(dihydrazínmetylén)-D-alanm, N-(dihydrazínmetylén)-valín.
- 3. Aminoguanidínkarboxyláty podľa nároku 1, vybrané zo skupiny, zahrnujúcej kyselinu [2-(aminoiminometyl)hydrazín]octovú a jej monohydrochlorid, N-(dihydrazínominometylén)-glycín, kyselinu [2-(hydrazmiminometyl)hydrazín]octovú a kyselinu [ 1 -(hydrazíniminometyl)hydrazín]octovú.
- 4. Použitie zlúčeniny na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu diabetes mellitus nezávislého na inzulíne alebo obezity, kde zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca (III)HN = C(NH2) - NH - N = CR3 - COOH kde R3 je vodík, metyl, etyl, CH2fenyl alebo n-hexyl.
- 5. Použitie podľa nároku 4, kde zlúčenina je vybraná z: monohydrochloridu kyseliny [(aminoiminometyl)hydrazóno]octovej, monohydrochloridu kyseliny 2-[(aminoiminometyl)hydrazónojpropánovej, monohydrochloridu kyseliny 2-[(aminoiminometyl)hydrazónojbutánovej, N-(hydrazinoiminometyl)-glycínu a jeho hydrochloridu (2:1), kyseliny a-[(aminoiminometyl)hydrazóno]benzénpropánovej a kyseliny 2- [(aminoiminometyl)hydrazóno] oktánovej.Koniec dokumentu a ich farmaceutický prijateľné soli, kde AG jea) N - aminoguanidín,b) N,N - diaminoguanidín aleboc) N,N ,N - triaminoguanidín, kde n je celé číslo od 1 do 5, kde R1 jea) vodík,b) fenyl,c) CrC5 alkyl alebod) CrC3 alkylfenyl a kde R2jea) fenyl,b) Cj-C’io alkyl aleboc) C1-C5 alkylfenyl, s nasledujúcimi výhradami:a) vo vzorci (I), keď n je 2, R1 je iný ako vodík,b) vo vzorci (I), keď n je 1, R1 je iný ako metyl,c) vo vzorci (II), keď R2 je etyl, R1 je iný ako vodík,
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| PCT/US1995/014126 WO1996016031A1 (en) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK64097A3 SK64097A3 (en) | 1997-11-05 |
| SK282357B6 true SK282357B6 (sk) | 2002-01-07 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK640-97A SK282357B6 (sk) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Aminoguanidínkarboxyláty a ich použitie |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6166080A (sk) |
| EP (1) | EP0793646B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10509455A (sk) |
| CN (2) | CN1097580C (sk) |
| AT (1) | ATE205188T1 (sk) |
| AU (1) | AU705893B2 (sk) |
| BR (1) | BR9509741A (sk) |
| CA (1) | CA2202265A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288597B6 (sk) |
| DE (2) | DE793646T1 (sk) |
| DK (1) | DK0793646T3 (sk) |
| EE (1) | EE03392B1 (sk) |
| ES (1) | ES2163531T3 (sk) |
| FI (1) | FI972185A0 (sk) |
| GE (1) | GEP20002026B (sk) |
| HU (1) | HUT77133A (sk) |
| MX (1) | MX9703807A (sk) |
| NO (1) | NO308992B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ297604A (sk) |
| PL (1) | PL184614B1 (sk) |
| PT (1) | PT793646E (sk) |
| RU (1) | RU2162462C2 (sk) |
| SK (1) | SK282357B6 (sk) |
| WO (1) | WO1996016031A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
| SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
| US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
| US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
| US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
| US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
| WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
| BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
| GB201300435D0 (en) * | 2013-01-10 | 2013-02-27 | Medical Res Council | Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases |
| WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
| US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
| WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
| WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
| US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
| JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
| US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
| GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282357B6 (sk) | Aminoguanidínkarboxyláty a ich použitie | |
| AU664710B2 (en) | A method for treatment of metabolic disorders | |
| DE69227512T2 (de) | N6-(hydrazinoiminomethyl)lysin und verfahren zur hemmung der stickstoffbildung im körper | |
| MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
| US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| EP0680469A1 (de) | Aminosäurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP2260022B1 (de) | Substituierte cyclohexyldiamine | |
| CA2478599A1 (en) | Salts of nateglinide | |
| CA3020393A1 (en) | Chiral peptides | |
| US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| US6177453B1 (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
| WO2010078867A1 (de) | Verfahren zur verbesserten bioaktivierung von arzneistoffen | |
| US20030225087A1 (en) | N-alkyl-N-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses | |
| WO2000042001A1 (en) | ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
| JPH08208481A (ja) | 脳障害治療剤 | |
| WO2006134963A1 (ja) | オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤 |