RU2162462C2 - Аминогуанидинкарбоксилаты - Google Patents
Аминогуанидинкарбоксилаты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2162462C2 RU2162462C2 RU97110081/04A RU97110081A RU2162462C2 RU 2162462 C2 RU2162462 C2 RU 2162462C2 RU 97110081/04 A RU97110081/04 A RU 97110081/04A RU 97110081 A RU97110081 A RU 97110081A RU 2162462 C2 RU2162462 C2 RU 2162462C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrazinomethylene
- diabetes
- mmol
- mice
- acetic acid
- Prior art date
Links
- -1 Aminoguanidine carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine Chemical compound NNC(N)=NN JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims description 5
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 2
- KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triaminoguanidine Chemical compound NN=C(N)N(N)N KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid;hydrate Chemical compound O.NN=CNNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(N)=NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZNPOREVBTVSEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)NCC(O)=O XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N Br.NN=CN(N)CC(=O)O Chemical compound Br.NN=CN(N)CC(=O)O UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 3
- RTZLPSUDDQWQGE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triaminoguanidine Chemical compound NNC(NN)=NN RTZLPSUDDQWQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 47
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 30
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 30
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 22
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC(NN)=NCC(O)=O ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 8
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical class NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 8
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 0 *C(C(O)=O)=NNC(N)=N Chemical compound *C(C(O)=O)=NNC(N)=N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- BKNCNTHTCZULAC-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)O.NN=CNN Chemical compound Cl.C(C)(=O)O.NN=CNN BKNCNTHTCZULAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSBRSHIQIANGKS-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=O.OS(O)(=O)=O SSBRSHIQIANGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n'-diaminomethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NN\C=N\N OTKZQCSZPYXWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008727 cellular glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N=C(NN)NN RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZQORLZXPHDDU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)propanedioic acid Chemical class NCC(C(O)=O)C(O)=O ZTZQORLZXPHDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]acetic acid Chemical compound NNN=CNCC(O)=O BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- HAMSKXWIYCEQEO-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)(=O)O.NN=CNN Chemical compound Br.C(C)(=O)O.NN=CNN HAMSKXWIYCEQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010052806 Drug tolerance increased Diseases 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001479493 Sousa Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZHQOWSIQLLVNIR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethylhydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNN.CC(O)=O ZHQOWSIQLLVNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n'-amino-n-hydrazinylmethanimidamide Chemical compound CC(O)=O.NNN\C=N\N XQZZSJQCHLCCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N anisole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1 IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical class CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описываются новые соединения формулы I или II AG-(CH2)n-CO2R1, AG-CH(R2)-CO2R1 (1), где AG является (а) N-аминогуанидином, (b) N,N '-диаминогуанидином или (с) N, N', N"-триаминогуанидином, где n является целым числом от 1 до 5; R1 является (а) водородом, (b) фенилом, (с) C1-C5 алкилом или (d) C1-C3 алкил-фенилом и R2 является (а) фенилом, (b) C1-C10 алкилом или (с) C1-C5 алкил-фенилом, при следующих условиях: (а) в формуле I, кода n равно 2 или 3, R1 не является водородом; (b) в формуле I, когда n равно 1, R1 не является метилом; (с) в формуле II, когда R2 является этилом или фенилом, R не является водородом; (d) соединение не является N-аминогуанилглицином или N-аминогуанил-DL-фенилаланином. Свойства новых соединений делают их применимыми для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). 2 з.п. ф-лы, 9 табл.
Description
Данная заявка является частичным продолжением заявки США с серийным номером 08/344274, зарегистрированной 23 ноября 1994, находящейся в настоящее время на стадии рассмотрения.
Данное изобретение представляет новые соединения и новый способ лечения: инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД); осложнений диабета, происходящих в результате избыточного неферментативного гликозирования белков при инсулиннезависимом и инсулинзависимом сахарном диабете; нарушенной толерантности к глюкозе и ожирения.
Предпосылки создания изобретения
Инсулиннезависимый сахарный диабет, или ИНСД, и диабет типа II являются синонимами. Больные ИНСД имеют необычайно высокие концентрации глюкозы в крови на голодный желудок и замедленное клеточное поглощение глюкозы после еды или после диагностического теста, известного как тест на толерантность к глюкозе. ИНСД диагностируется на основании общепризнанных критериев (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Инсулиннезависимый сахарный диабет, или ИНСД, и диабет типа II являются синонимами. Больные ИНСД имеют необычайно высокие концентрации глюкозы в крови на голодный желудок и замедленное клеточное поглощение глюкозы после еды или после диагностического теста, известного как тест на толерантность к глюкозе. ИНСД диагностируется на основании общепризнанных критериев (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Инсулинзависимый сахарный диабет, ИЗСД, и диабет типа I являются синонимами. Больные ИЗСД имеют ненормально высокие концентрации глюкозы в крови на голодный желудок и замедленное клеточное поглощение глюкозы после приема пищи или после диагностического теста, известного как тест на толерантность к глюкозе. ИЗСД диагностируется на основе общепринятых критериев (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988).
Нарушенная толерантность к глюкозе появляется, когда степень метаболического клиренса глюкозы из крови меньше, чем обычно существующая в основном у населения после того, как стандартная доза глюкозы была принята перорально или введена парентерально (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988). Нарушенная толерантность к глюкозе может также наблюдаться при ИНСД, ИЗСД, диабете беременных и ожирении. Нарушенная толерантность к глюкозе может также встречаться у лиц, не отвечающих критериям для этих заболеваний. Нарушенная толерантность к глюкозе у лиц без диабета является фактором, предрасполагающим к развитию ИНСД.
Ожирение является состоянием, при котором происходит увеличение содержания жировой ткани в теле, приводя к избыточному весу тела выше норм, принятых для возраста, пола, роста и телосложения данного человека (Bray, Obesity, an Endocrine Perspective, p.2303, Multihormonal Systems and Disorders (1989)). Принятые нормы определялись смертностью по данным страхования жизни и заболеваемостью в связи со строением тела. Чрезмерная смертность, которая наблюдается среди лиц с ожирением, происходит в результате заболеваний, к которым предрасполагает это состояние. Они включают рак, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания пищеварительной системы, респираторные заболевания и сахарный диабет.
У больных с хронической гипергликемией, такой, которая присутствует при инсулиннезависимом сахарном диабете и инсулинзависимом диабете, глюкозозависимое перекрестное связывание белков происходит со скоростью выше нормальной (Bunn, American Journal of Medicine, vol. 70, p. 325, 1981), приводя к измененной структуре белков (Brownlee, Chapter 18, Diabetes Mellitus, p. 279, 1990). Избыточное неферментативное гликозирование белков способствует осложнениям при диабете и осложнениям при старении людей без диабета, таким как нейропатии, нефропатии, ретинопатия, гипертензия и атеросклероз (Brownlee, 1990, выше).
Гипергликемия определяется как концентрация глюкозы в крови, превышающая принятую норму для основного населения (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
В то время как взаимоотношение между этими состояниями известно, было бы целесообразно иметь лекарственный препарат, которым можно лечить или предотвращать все из них.
Изложение информации
В JP 54128523 (Chem. Abstr. 92: 75899h) сообщается о том, что 3-(1-(аминометил)гидразино))пропановая кислота является фунгицидом и инсектицидом. О синтезе N-(гидразиноиминометил)-глицина сообщается у: Gante, J.Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Некоторые алкилид-аминогуанидиновые производные описаны в патенте США 5272165, с названием "Подавление повышенного гликозирования белков в организме - применение 2-алкилиденаминогуанидиновых производных, используемых, например, для лечения сопутствующих диабету эффектов или, особенно, предотвращения окрашивания зубов". Аминогуанидиновые аналоги аргинина раскрыты в DE 4244539-A1 и WO 9104-023A. В патенте США 5132453 раскрыто, что N6-(гидразино: имино:метил)-лизин применим в качестве ингибитора образования окиси азота и для лечения гипертензии. В EP-230-037-A раскрыты некоторые новые 2-замещенные гуанидиновые производные, обладающие противоишемической и кардиопротекторной активностью. В патенте США 3412105 раскрывается β-арил-N-гуанидино-( β-аланины или α-карбокси- β-аланины), как ингибиторы МАО-пролонгированные гипотензивные средства.
В JP 54128523 (Chem. Abstr. 92: 75899h) сообщается о том, что 3-(1-(аминометил)гидразино))пропановая кислота является фунгицидом и инсектицидом. О синтезе N-(гидразиноиминометил)-глицина сообщается у: Gante, J.Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Некоторые алкилид-аминогуанидиновые производные описаны в патенте США 5272165, с названием "Подавление повышенного гликозирования белков в организме - применение 2-алкилиденаминогуанидиновых производных, используемых, например, для лечения сопутствующих диабету эффектов или, особенно, предотвращения окрашивания зубов". Аминогуанидиновые аналоги аргинина раскрыты в DE 4244539-A1 и WO 9104-023A. В патенте США 5132453 раскрыто, что N6-(гидразино: имино:метил)-лизин применим в качестве ингибитора образования окиси азота и для лечения гипертензии. В EP-230-037-A раскрыты некоторые новые 2-замещенные гуанидиновые производные, обладающие противоишемической и кардиопротекторной активностью. В патенте США 3412105 раскрывается β-арил-N-гуанидино-( β-аланины или α-карбокси- β-аланины), как ингибиторы МАО-пролонгированные гипотензивные средства.
Краткое изложение изобретения
Данное изобретение, в частности, представляет:
(I) Соединение формулы I или II:
AG-(CH2)n-CO2R1
или
или их фармакологически приемлемые соли,
где AG является
a) N-аминогуанидином,
b) N,N'-диаминогуанидином или
c) N,N',N''-триаминогуанидином;
где n является целым числом из 1-5;
где R1 является
a) водородом,
b) фенилом,
c) C1-C5 алкилом или
d) C1-C3 алкилфенилом и
где R2 является
a) водородом,
b) фенилом,
c) C1-C10 алкилом или
d) C1-C5 алкилфенилом
при следующих условиях:
a) в формуле I, когда n равно 2, R1 не является водородом;
b) в формуле I, когда n равно 1, R1 не является метилом;
c) в формуле II, когда R2 является этилом, R1 не является водородом;
d) в формуле II, когда R2 является фенилом, R1 не является водородом и
e) в формуле I, когда n равно 3, R1 не является водородом.
Данное изобретение, в частности, представляет:
(I) Соединение формулы I или II:
AG-(CH2)n-CO2R1
или
или их фармакологически приемлемые соли,
где AG является
a) N-аминогуанидином,
b) N,N'-диаминогуанидином или
c) N,N',N''-триаминогуанидином;
где n является целым числом из 1-5;
где R1 является
a) водородом,
b) фенилом,
c) C1-C5 алкилом или
d) C1-C3 алкилфенилом и
где R2 является
a) водородом,
b) фенилом,
c) C1-C10 алкилом или
d) C1-C5 алкилфенилом
при следующих условиях:
a) в формуле I, когда n равно 2, R1 не является водородом;
b) в формуле I, когда n равно 1, R1 не является метилом;
c) в формуле II, когда R2 является этилом, R1 не является водородом;
d) в формуле II, когда R2 является фенилом, R1 не является водородом и
e) в формуле I, когда n равно 3, R1 не является водородом.
2) способ лечения или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета у пациента, подверженного диабету или заболевшего ИНСД, включающий системное введение количества, эффективного для лечения и предотвращения ИНСД соединения формулы III:
где R3 является водородом, метилом, этилом, CH2-фенилом или н-гексилом.
где R3 является водородом, метилом, этилом, CH2-фенилом или н-гексилом.
Для общих формул I и II связывание фрагмента AG не является принципиальным, т. е. связь с примыкающим атомом углерода может находиться у любого одного атома азота фрагмента AG. Оставшиеся атомы азота фрагмента AG не замещены.
Количество атомов углерода в содержащих углерод заместителях указывается префиксом "Ci-Cj", где i является наименьшим числом атомов углерода, a j является самым большим числом атомов углерода.
Примеры алкильных групп, имеющих от 1 до 10 атомов углерода, включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, т-бутил, н-пентил, изоамил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и другие их изомерные формы.
Примеры фармацевтически приемлемых солей с присоединением кислоты включают: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, комфорсульфонат, циклопентан-пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Доза соединения по формуле I-III, которая должна применяться, находится между 0,1 и 100 мг/кг веса тела в сутки. Предпочтительная доза составляет 1-50 мг/кг/сут. Введение может быть пероральным, парентеральным, интраназальным, буккальным, сублингвальным, интраректальным или трансдермальным путем. Пероральный путь введения предпочтителен.
Новые соединение этого изобретения представлены общими формулами I и II. Известные соединения, заявляемые для использования при лечении ИНСД, представлены формулой III.
Из соединений этого изобретения, представленных общими формулами I и II, соединения, перечисленные в таблице 1, являются особенно предпочтительными, и предпочтительно их применение при лечении ИНСД и его осложнений.
В таблице 2 содержится перечень родственных соединений, которые не заявлены. Они включены, чтобы продемонстрировать удивительное действие заявляемых соединений путем демонстрации того, что эти соединения, которые близко родственны заявляемым соединениям, не считаются активными в самой высокой испытанной дозе.
В таблице 3 содержится список соединений в рамках общего объема, заключенного в общих формулах I и II, которые не проявляют активности в самых высоких испытанных дозах и, таким образом, составляют исключение, что видно по условиям пункта 1, формулы.
Таблица 4 содержит список новых соединений, конкретно заявляемых в изобретении. Методики их получения даны ниже.
Таблица 5 содержит перечень известных соединений, которые заявлены в изобретении для применения при лечении ИНСД.
Таким образом, это изобретение представляет новые и известные соединения, обладающие неожиданными и удивительными противодиабетическими свойствами.
Введение соединений этого изобретения мышам ККАу в дозе, равной примерно 100-500 мг/кг/сут, приводит к частичному улучшению или полному устранению гипергликемии на этой модели инсулиннезависимого сахарного диабета у грызунов (конкретные соединения перечислены в таблицах 4 и 5; смотрите Chang, Wyse, Copeland, Peterson and Ledbetter, Diabetes 1985, p. 466, 1986). Мышки ККАу являются инсулинорезистентными (Chand et al., выше), и обнаружение того, что уровень глюкозы в крови у неголодающих мышей снижен у этих животных, указывает на то, что инсулиновая резистентность, наиболее вероятно, меньше после лечения заявляемыми соединениями. Мыши ККАу имеют избыточный вес по сравнению с нормальными, аутбредными мышами (Chand et al., выше), и введение соединений этого изобретения приводит к потере веса.
Введение N-(дигидразинметилен)-глицина, предпочтительного соединения в этой серии, мышам ККАу с диабетом в течение 4 дней снижало уровень глюкозы в крови у не голодных животных (см. таблицу 6). Доза, равная 60 мг/кг/сутки, вызывала 35% снижение уровня глюкозы в крови, что было статистически значимо по сравнению с контролем. Более высокие дозы давали еще большее снижение концентраций глюкозы в крови. 3-Гуанидинпропионовая кислота в дозе 500 мг/кг/сутки давала примерно такое же снижение концентрации глюкозы в крови, которое достигалось при дозе 60 мг/кг/сутки N-(дигидразинметилен)-глицина.
Введение N-(дигидразинметилен)-глицина мышам ККАу с диабетом в течение 4 дней снижало вес тела животных (см. таблицу 6). Доза, равная 100 мг/кг/сутки, вызывала 4% снижение веса тела, что было статистически значимо по сравнению с контролем. Более высокие дозы вызывали еще большее снижение избыточного веса тела у мышей ККАу. 3-Гуанидинпропионовая кислота в дозе 500 мг/кг/сутки давала примерно такое же снижение веса тела у мышей ККАу, которое достигалось при помощи дозы 100 мг/кг/сутки N- (дигидразинметилен)-глицина.
Введение N-(дигидразинметилен)- глицина нормальным мышам C57BL в дозе 100 мг/кг снижало концентрацию глюкозы в крови на голодный желудок у этих животных (таблица 7).
Введение N-(дигидразинметилен)-глицина мышам ККАу с диабетом или нормальным мышам C57BL в дозе 100 мг/кг приводит к улучшенной глюкозной толерантности, что демонстрируется более низкими уровнями глюкозы после инъекции стандартной дозы глюкозы для исследования (таблица 7).
Неферментативное гликозирование белков является первоначальной стадией в глюкозависимом перекрестном связывании белков (Brownlee, выше). Неферментативное гликозирование человеческого сывороточного альбумина снижается in vitro N- (дигидразинметилен)-глицином, N-(гидразиниминометил)-глицином и [2-(аминоиминометил)гидразин] -уксусной кислоты моногидрохлоридом (таблица 8). Аминогуанидин, который, как было показано ранее, подавляет неферментативное гликозирование белков in vitro (Khatami, Suldan, David, Li and Rockey, Life Sciences, vol. 43, p. 1725-1731, 1988) и in vivo (Brownlee, выше) также эффективен и в этом исследовании (таблица 8). 3-Гуанидинпропионовая кислота не действовала на неферментативное гликозирование альбумина в этом исследовании.
У пациентов с сахарным диабетом присутствует несколько метаболических нарушений, которые было бы целесообразно скорректировать: ненормально повышенный уровень глюкозы в крови после приема пищи и на голодный желудок, замедленный клиренс глюкозы из кровотока (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type 1) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) и избыточное гликозирование белков, которое способствует развитию диабетических осложнений (Brownlee, выше). Кроме того, с инсулиннезависимым сахарным диабетом часто связано ожирение, и оно отягощает нарушенный метаболизм глюкозы у этих больных (Horton and Jeanrenaud, Chapter 27, Obesity and Diabetes Mellitus, 1990). При оптимальном лечении инсулиннезависимого сахарного диабета должны корректироваться все эти нарушения. Избыточное гликозированние белков, такое, которое может происходить при инсулиннезависимом сахарном диабете и инсулинзависимом сахарном диабете, можно предотвратить путем блокирования химической реакции глюкозы и молекул белка (Brownlee, выше) и снижения ненормального повышения концентрации глюкозы в крови при диабетическом состоянии (Holman and Turner, Diabetic Medicine, 5: 582-588, 1988; Benjamin and Sacks, Clin. Chem., 4015: 683-687, 1994). Наиболее желательное лечение должно действовать двумя путями, так чтобы более полно снизить степень неферментативного гликозирования белков.
Заявляемые соединения обладают способностью положительно воздействовать на многие метаболические дефекты, сопровождающие сахарный диабет, и предотвращать метаболические нарушения с помощью более чем одного механизма, что четко отличает их фармакологическое действие от действия других гуанидиновых соединений, которые ранее были заявлены в качестве средств лечения сахарного диабета. Заявляемые соединения неожиданно превосходят аминогуанидин, диаминогуанидин, 3-гуанидинпропионовую кислоту и метформин при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета, так как они проявляют более полный спектр желаемой активности и эффективны в более низких дозах.
Заявляемые соединения представляют неожиданные преимущества при лечении сахарного диабета по сравнению с диамингуанидином и аминогуанидином, так как заявляемые соединения действуют метаболически со снижением избыточных концентраций глюкозы в крови, а также блокированием неферментативного гликозирования белков. Заявляемые соединения неожиданно превосходят амино- и диаминогуанидин при лечении нарушенной толерантности к глюкозе или ожирения, так как у аминогуанидина и диаминогуанидина отсутствует эффективность в этом отношении. Аминогуанидин и диаминогуанидин подавляют неферментативное гликозирование белков in vitro и образование конечных продуктов усиленного гликозирования in vivo (Kumari, Umar, Bansal and Sahid, Diabetes, 40; 1079-1084, 1991). На основании этого подавления неферментативного гликозирования белков, предположили, что аминогуанидин будет полезен при лечении диабета (Brownlee, выше). Аминогуанидин не действует на уровень глюкозы в крови у нормальных грызунов или крыс, которым создали диабет с помощью инъекции аллоксана или стрептозотоцина (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, выше; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi and Nagai, Diabetes, 41:47-52, 1992; Edelstein and Brownlee, Diabetologia, 35: 95-97, 1992; Oxiund and Andreassen, Diabeterologia, 35: 19-25, 1992). Диаминогуанидин не действует на уровень глюкозы в крови нормальных крыс и с диабетом, вызванным аллоксаном (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, выше). Аминогуанидин не влияет на вес тела нормальных крыс или крыс с диабетом (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, выше; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi and Nagai, выше; Oxiund and Andreassen, Diabetoljgia, 35:19-25, 1992) или приводит к увеличению веса тела человека и крыс (Baylin, Horakova, and Beaven, Experientia, 31: 562, 1975). Диаминогуанидин не влияет на вес тела нормальных крыс и крыс с диабетом, вызванным аллоксаном (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, выше). Действие аминогуанидина или диаминогуанидина на толерантность к глюкозе еще нужно выявить.
Заявляемые соединения неожиданно превосходят 3-гуанидинпропионовую кислоту при лечении сахарного диабета, так как последняя менее активна в отношении регуляции гипергликемии и у нее отсутствует способность подавлять неферментативное гликозирование белков. Заявляемые соединения неожиданно превосходят 3-гуанидинпропионовую кислоту при лечении нарушенной толерантности к глюкозе или ожирения благодаря большей активности этих соединений. Ранее было показано, что 3-гуанидинпропионовая кислота снижает гипергликемию и избыточный вес тела и улучшает толерантность к глюкозе у грызунов с диабетом (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse and de Souza, J.Pharm. And Exp. Therapeutics, 266: 1454-1462, 1933). Предпочтительное соединение в этом пункте, (N-дигидразинметилен)-глицин, активнее 3-гуанидинпропионовой кислоты по снижению ненормально повышенных уровней глюкозы в крови и веса тела у мышей ККАу. Для снижения уровня глюкозы в крови у мышей ККАу на 20% необходимо 130 мг/кг/сутки последнего соединения. Сходное снижение уровня глюкозы в крови могло достигаться с помощью дозы, равной 30 мг/кг/сутки, N-(гидразинметилен)-глицина. N-(дигидразинметилен)-глицин, введенный мышам ККАу в дозе 60 мг/кг/сутки, был примерно также эффективен, как и 3-гуанидинпропионовая кислота в дозе 500 мг/кг/сутки. 3-Гуанидинпропионовая кислота улучшает толерантность к глюкозе у мышей ККАу с диабетом при введении с пищей в виде 1% примеси, которая должна поставлять дозу, равную примерно 1000 мг/кг/сутки (патент США 5132324). Для сравнения, N-(дигидразинметилен)-глицин улучшал толерантность к глюкозе у нормальных мышей C57BL и мышей ККАу с диабетом при введении в дозе 100 мг/кг/сутки. В отношении снижения веса тела доза 100 мг/кг/сутки N-(дигидразинметилен)- глицина была примерно также эффективна, как и 500 мг/кг/сутки 3-гуанидинпропионовой кислоты. 3-Гуанидинпропионовая кислота не подавляет неферментативное гликозилирование альбумина in vitro в противоположность заявляемым соединениям.
Заявляемые соединения неожиданно превосходят метформин при лечении сахарного диабета, непереносимости глюкозы, ожирения, так как последний менее активен при испытании на той же модели на животных, что и заявляемые соединения. К тому же в отношении его эффективности по снижению веса тела и предотвращению неферментативного гликозирования белков, данные, опубликованные для метформина, являются противоречивыми и не демонстрируют стабильных результатов. Как было показано ранее, метформин снижает гипергликемию у больных с инсулиннезависимым диабетом при введении в дозе 1000-3000 мг/сутки и повышает скорость клиренса глюкозы у таких больных при введении в дозе 1500-2500 мг/сутки (Baily, Diabetes Саге, 15:755-772, 1992). Грызуны менее чувствительны к метформину, чем люди, и поэтому необходимы более высокие дозы, чтобы продемонстрировать гликемические эффекты (Baily, Flatt, Wilcock and Day, Frontiers in Diabetes Research, p. 277-282, 1990; Penicaud, Hitier, Ferre and Girard, Biochem. J. 262:881- 885, 1989). Хроническое пероральное введение метформина снижает гипергликемию при введении новорожденным мышам с вызванным стрептозотоцином диабетом в дозе 100 мг/кг/сутки (Rossetti, DeFronzo, Gherzi, Stein et al., Metabolism, 39:425-435, 1990), мышам DBM в дозе 400 мг/кг/сутки (Baily, Flatt, Wilcock and Day, выше), крысам Zucker fa/fa в дозе 350 мг/кг/сутки (Penicaud, Hitier, Ferre and Girard, выше) и мышам KKAy в дозе 300 мг/кг/сутки или более (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, выше). Хроническое пероральное введение метформина не влияло на концентрацию глюкозы в крови у нормальных мышей, получающих 250 мг/кг/сутки, у мышей с диабетом, вызванным стрептозотоцином, получающих 250 мг/кг/сутки (Baily, Flatt, Wilcock and Day, выше) или мышей ob/ob с диабетом, получающих 250 мг/кг/сутки (Baily, Flatt and Ewan, Arch. Int. Pharmacodyn., 282:233-239, 1986). Острое введение 264 мг/кг метформина или его аналога буформина в дозе 132 мг/кг не влияло на уровень глюкозы в крови у крыс (Tutwiler and Bridi, Diabetes, 27:868-876, 1978). Когда предпочтительное соединение по этой формуле, N-(дигидразинметилен)-глицин испытывали на мышах ККАу, он был более активен, чем метформин в отношении снижения ненормально повышенного уровня глюкозы в крови на этой модели. Чтобы снизить уровень глюкозы в крови у мышей ККАу на 25%, требовалось 300 мг/кг/сутки метформина и (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse and de Sousa, выше). Сходное снижение уровня глюкозы в крови могло достигаться с помощью дозы 30-60 мг/кг/сутки N-(дигидразинметилен)-глицина. В отношении повышения толерантности к глюкозе сообщалось, что метформин не влиял на толерантность к глюкозе у нормальных мышей, когда его давали в дозе 750 мг/кг (Tutwiler and Bridi, выше) или у нормальных мышей, которым давали 50 мг/кг (Baily, Flatt, Wilcock and Day, выше). Когда его давали нормальным мышам или крысам с вызванным стрептозотоцином диабетом в дозе 250 мг/кг толерантность к пероральному приему глюкозы повышалась (Baily, Flatt, Wilcock and Day, выше). Для сравнения, N- (дигидразинметилен)-глицин повышал толерантность к глюкозе при введении нормальным мышам C57BL или мышам ККАу с диабетом в более низкой дозе, 100 мг/кг. В отношении снижения веса тела, было сообщено, что метформин вызывает потерю веса у больных инсулиннезависимым диабетом, лечившихся в течение одного года (Baily, выше) или не имеет значительного действия на вес тела больных инсулиннезависимым диабетом с ожирением, лечившихся в течение того же срока (Multi-centre Study, Diabetologia, 24:404-411, 1983). Метформин не вызывал потери веса у мышей ob/ob с диабетом при введении в дозе 240 мг/кг/сутки или у мышей с вызванным стрептозотоцином диабетом при введении в дозе 60 мг/кг/сутки (Lord, Atkins and Baily, Diabetologia 25:108-113, 1983). Метформин вызывал статистически значимую потерю веса у мышей ККАу, леченных 1700 мг/кг/сутки этого соединения, но не оказывал этого действия, когда его давали в более низких дозах (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse and de Souza, выше). Для сравнения, когда N-(дигидразинметилен)-глицин вводили мышам ККАу в дозе 100 мг/кг/сутки, он был примерно также эффективен, как и метформин в дозе 1700 мг/кг/сутки в отношении получения потери веса у линии мышей с ожирением (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse and de Souza, выше). Сообщалось, что метформин подавляет неферментативное гликозирование эритроцитных плазменных мембран в концентрациях, равных 0,5 и 5 микромолей на литр, на основе его способности предотвращать снижение основных параметров плазменных мембран, при спектроскопии с использованием электронного парамагнитного резонанса, инкубированных с глюкозой in vitro (Freisleben, Rucket, Wiernsperger and Zimmer, Biochemical Pharmacology, 43:1185-1194, 1992). При высоких концентрациях, 50 и 100 микромолей на литр, метформин обладал обратным эффектом и давал очень низкий основной показатель. Следовательно, можно было ожидать, что то, что уменьшит или усилит ли метформин неферментативное гликозирование белков у пациентов с диабетом, должно зависеть от концентрации метформина в сыворотке лечившихся пациентов. У людей с диабетом, которые получали 1 грамм метформина перорально, среднее значение Cmax концентрации в плазме составляет 3,24 микрограмм на миллилитр (или 25 микромолей на литр) (Tucker, Casey, Phillips, Connor et al., Br. J.Clin. Pharmacol. , 2: 235-246, 1981) и поэтому находится в промежутке между наивысшей концентрацией, которая, как показано, снижает неферментативное гликозирование эритроцитов, и самой низкой концентрацией, которая, как показано, стимулирует этот процесс. На основании опубликованных значений уровня метформина в плазме у пациентов с диабетом нельзя сделать заключение, будет ли метформин подавлять неферментативное гликозирование белков или будет усиливать процесс тем же путем при назначении в качестве терапии для больных.
Основные методы получения соединений этого изобретения представлены на схемах 1-4. Конкретные примеры для ряда этих методик можно найти в экспериментальных методиках, представленных в описании предпочтительного осуществления. Путем применения других исходных материалов и реагентов могут быть получены разнообразные соединения этого изобретения. В следующих источниках изложены методики, касающиеся основных методов синтеза соединений этого изобретения.
Схема 1: Gante, J.Chem.Ber.1968, 101, 1195. Armarego, W.L.F.; Kobayashi, T. J. Chem. Soc.(C) 1971, 238. Evans, D.A.; Britton, T.С.; Dorow, R.L.; Dellaria, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395. Evans, D.A.; Britton, T.C.; Dorow, R.L.; Dellaria, J.F. Tetrahedron 1988, 44, 5525.
Схема 3: Gut, J.; Hesoun, D.; Novacek, A. Coll. Czech. Chem. Comm. 1966, 31, 2014. Miura, К.; Ikeda, M.; Kondo, T.; Setogawa, K. Chem. Abstr. 1962, 56: 4767b. Pankaskie, M.; Abdel-Monern, M.M. J. Pharm. Sci. 1980, 69, 1000.
Схема 4: Lee, К. ; Kim, S.; Um, H.; Synthesis 1989, 638. Reddy, T.I.; Bhawal, B.M.; Rajappa, S. Tetrahedron 1993, 49, 2101.
Методы отбора in vivo и in vitro.
Описание предпочтительных осуществлений
Следующие экспериментальные процедуры являются конкретными примерами, в которых описывается получение ряда соединений этого изобретения.
Следующие экспериментальные процедуры являются конкретными примерами, в которых описывается получение ряда соединений этого изобретения.
Пример 1: [2-(аминоиминометил)гидразин]-уксусная кислота
Этилгидразинацетата гидрохлорид (7,73 г, 50 ммолей) омыляли с помощью нагревания в колбе с обратным холодильником в 100 мл 1N NaOH в течение 2 часов. Затем к горячему раствору добавляли сульфат 2-метил-2-тиопсевдомочевины (6,95 г, 50 ммолей) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов. Смесь концентрировали до ≈1/2 объема, во время чего осаждалось более твердое вещество. Раствор охлаждали и фильтровали с получением 3,34 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из воды давала 2,41 г (36%) [2-аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты в виде белого твердого вещества с высокой концентрацией. Т. пл.: 247-248oC (разл.); 1H ЯМР: (D2O) δ 3,40 (s, 2H).
Этилгидразинацетата гидрохлорид (7,73 г, 50 ммолей) омыляли с помощью нагревания в колбе с обратным холодильником в 100 мл 1N NaOH в течение 2 часов. Затем к горячему раствору добавляли сульфат 2-метил-2-тиопсевдомочевины (6,95 г, 50 ммолей) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов. Смесь концентрировали до ≈1/2 объема, во время чего осаждалось более твердое вещество. Раствор охлаждали и фильтровали с получением 3,34 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из воды давала 2,41 г (36%) [2-аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты в виде белого твердого вещества с высокой концентрацией. Т. пл.: 247-248oC (разл.); 1H ЯМР: (D2O) δ 3,40 (s, 2H).
Пример 2: Моногидрохлорид [2-(аминоиминометил) гидразин]- уксусной кислоты
К перемешиваемому раствору моногидрата монохлорида [(аминоиминометил)гидразон] -уксусной кислоты (10 г, 60 ммолей) в метаноле (300 мл) добавляли 10% Pd-C (0,25 г) и смесь гидрогенизировали при давлении 206,7·103 н/м2 (30 фунт/дюйм2). Смесь фильтровали и растворитель выпаривали до сухости. Остаток перекристаллизовывали из EtOH с получением 4,2 г (42%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества (т. пл. 163-165oC). 1H ЯМР (D2O) δ 3,68 (с, 2H).
К перемешиваемому раствору моногидрата монохлорида [(аминоиминометил)гидразон] -уксусной кислоты (10 г, 60 ммолей) в метаноле (300 мл) добавляли 10% Pd-C (0,25 г) и смесь гидрогенизировали при давлении 206,7·103 н/м2 (30 фунт/дюйм2). Смесь фильтровали и растворитель выпаривали до сухости. Остаток перекристаллизовывали из EtOH с получением 4,2 г (42%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества (т. пл. 163-165oC). 1H ЯМР (D2O) δ 3,68 (с, 2H).
Пример 3: [2-(аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты фенилметилового эфира моногидрохлорид
HCl (г) пропускали через суспензию [2-(аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты (2,00 г, 15.2 ммоля) в бензиловом спирте (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно часа до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Неочищенный продукт осаждали путем добавления Et2O. Это вещество перекристаллизовывали из MeOH/EtOAc с получением монохлорида фенилметилового эфира [2- (аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты (3,20 г, 82 о) в виде твердого кристаллического вещества.
HCl (г) пропускали через суспензию [2-(аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты (2,00 г, 15.2 ммоля) в бензиловом спирте (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно часа до тех пор, пока все не перейдет в раствор. Неочищенный продукт осаждали путем добавления Et2O. Это вещество перекристаллизовывали из MeOH/EtOAc с получением монохлорида фенилметилового эфира [2- (аминоиминометил)гидразин]-уксусной кислоты (3,20 г, 82 о) в виде твердого кристаллического вещества.
Т.пл.: 162-164oC.
1H ЯМР (CD3OD): δ 3,69 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 7,34-7,42(м, 5H).
Пример 4: α-гидразинбензолпропановая кислота
Раствор ЛДА (50 мл 1,5 М раствора в ТГФ) в 250 мл безводного ТГФ охлаждали до -78oC. К этому раствору по каплям добавляли раствор этилгидроциннамата (12,0 мл, 68,2 ммоля) в 250 мл безводного ТГФ. Раствор перемешивали при -78oC в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилазокарбоксилата (18,84 г, 81,8 ммоля) в 100 мл безводного ТГФ. Через 10 мин реакцию останавливали путем добавления 14 мл HOAc и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разделяли между Et2O и водой. Водный слой экстрагировали Et2O (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 х 100 мл) и рассолом (1 х 100 мл), сушили сульфатом натрия и конденсировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на двуокиси кремния (90/10 гексан/EtOAc) с получением 15,33 г (55%) бис-БОК- защищенного гидразинового эфира. Эфир собирали в 200 мл CH2Cl2. К этому раствору добавляли 120 мл тиофторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя неочищенный продукт собирали в 75 мл 1N NaOH и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали, экстрагировали Et2O, нейтрализовали, конденсировали до половины объема, охлаждали и фильтровали. Полученное коричневатое твердое вещество перемешивали в кипящем i-PrOH в течение 5 мин для удаления окрашенных примесей. Фильтрация и высушивание давали 3,35 г (27%) α-гидразинбензолпропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Раствор ЛДА (50 мл 1,5 М раствора в ТГФ) в 250 мл безводного ТГФ охлаждали до -78oC. К этому раствору по каплям добавляли раствор этилгидроциннамата (12,0 мл, 68,2 ммоля) в 250 мл безводного ТГФ. Раствор перемешивали при -78oC в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор ди-трет-бутилазокарбоксилата (18,84 г, 81,8 ммоля) в 100 мл безводного ТГФ. Через 10 мин реакцию останавливали путем добавления 14 мл HOAc и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь разделяли между Et2O и водой. Водный слой экстрагировали Et2O (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2 х 100 мл) и рассолом (1 х 100 мл), сушили сульфатом натрия и конденсировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на двуокиси кремния (90/10 гексан/EtOAc) с получением 15,33 г (55%) бис-БОК- защищенного гидразинового эфира. Эфир собирали в 200 мл CH2Cl2. К этому раствору добавляли 120 мл тиофторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя неочищенный продукт собирали в 75 мл 1N NaOH и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Раствор охлаждали, экстрагировали Et2O, нейтрализовали, конденсировали до половины объема, охлаждали и фильтровали. Полученное коричневатое твердое вещество перемешивали в кипящем i-PrOH в течение 5 мин для удаления окрашенных примесей. Фильтрация и высушивание давали 3,35 г (27%) α-гидразинбензолпропановой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т. пл.: 198-201oC (разл.) 1H ЯМР (D2O) δ 7,41-7,29 (м, 5H), 3,89 (дд, J = 7,6 Гц, 1H), 3,23-3,08 (м, 2H).
Пример 5: Моногидрат α -[2-(аминоиминометил)гидразин] бензолпропановой кислоты
Раствор α-гидразинбензолпропановой кислоты (3,00 г, 16,7 ммоля) и сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (2,55 г, 18,3 ммоля) в 17 мл 1N NaOH нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 3N HCl и концентрировали до тех пор, пока не начиналось осаждение (примерно, 1/2 объема). Неочищенный продукт фильтровали и перекристаллизовывали из воды с получением 1,81 г (49%) моногидрата α -[2-(аминоиминометил)гидразин] бензолпропановой кислоты.
Раствор α-гидразинбензолпропановой кислоты (3,00 г, 16,7 ммоля) и сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (2,55 г, 18,3 ммоля) в 17 мл 1N NaOH нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 3N HCl и концентрировали до тех пор, пока не начиналось осаждение (примерно, 1/2 объема). Неочищенный продукт фильтровали и перекристаллизовывали из воды с получением 1,81 г (49%) моногидрата α -[2-(аминоиминометил)гидразин] бензолпропановой кислоты.
Т. пл.: 127-130oC (разл). 1H ЯМР: (D2O) δ 7,40-7,27 (м, 5H), 3,60 (дд, J = 8,6 Гц, 1H), 3,04 (дд, J = 14,6 Гц, 1H), 2,86 (дд, J = 14,8 Гц, 1H).
2-[2-(Аминоиминометил)гидразин]пропановая кислота.
Смесь 10,0 г (55,4 ммоля) гидрохлорида 2-[(аминоиминометил) гидразин] пропановой кислоты (J. Pharmaceut. Sci. 1980, 69, 1000- 1004), 1,5 г 10% палладия на угле и 300 мл дистиллированной воды встряхивали при давлении водорода 344,5·103 н/м2 (50 фунт/дюйм2) в течение 16 часов при 25oC. Смесь фильтровали. К фильтрату добавляли 75 г сильно кислотной катионобменной смолы Dowex IR118H в водородной форме. Смесь перемешивали 1 час и затем смесь фильтровали. Смолу промывали три раза 150 мл порциями дистиллированной воды. Объединенный фильтрат и промывные воды отбрасывали и смолу промывали пятью 200 мл порциями 20% (объем/объем) пиридина в дистиллированной воде. Эти промывные воды объединяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении (25oC, 1 торр). Полученный белый порошок растворяли в 30 мл кипящей в колбе с обратным холодильником дистиллированной воды и полученный раствор разбавляли 90 мл горячего абсолютного спирта. Смеси давали охладиться до 25oC и через 24 часа осадок, который при этом образовывался, собирали фильтрованием. Твердое вещество сушили (20 торр/50oC/24 часа) с получением 3,8 г вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества, т. пл. 239-241oC.
Пример 6: Моногидробромид [1-(аминоиминометил) гидразин] уксусной кислоты
К перемешиваемой суспензии бикарбоната аминогуанидина (100 г, 734 ммоля) в воде (200 мл) добавляли бромуксусную кислоту (100 г, 720 ммолей). После первоначального вспенивания гомогенный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали до сухости. Остаток суспендировали в EtOH (200 мл) и диспергировали с помощью ультразвука. Твердое вещество отфильтровывали с получением 13,6 г (9%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества (т. пл. 163-165oC). 1H ЯМР (D2O) δ 4,25 (с, 2H).
К перемешиваемой суспензии бикарбоната аминогуанидина (100 г, 734 ммоля) в воде (200 мл) добавляли бромуксусную кислоту (100 г, 720 ммолей). После первоначального вспенивания гомогенный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали до сухости. Остаток суспендировали в EtOH (200 мл) и диспергировали с помощью ультразвука. Твердое вещество отфильтровывали с получением 13,6 г (9%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества (т. пл. 163-165oC). 1H ЯМР (D2O) δ 4,25 (с, 2H).
Пример 7: 3-[[имино[(1-метилэтилиден)гидразин] метил]амино] пропановая кислота
β-аланин (6,00 г, 67,5 ммоля) растворяли в 67,5 мл 1N NaOH. К этому раствору добавляли гидройодид N-амино-S-метилизотиомочевины (15,69 г, 67,5 ммоля). Смесь нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт собирали в примерно 50 мл воды и добавляли 50 мл ацетона. Удаление растворителя давало оранжевое твердое вещество, которое подвергали хроматографии на двуокиси кремния (80/20 CHCl3/MeOH, затем 60/40 CHCl3/MeOH) с получением 5,88 г (47%) 3-[[имино[(1- метилэтилиден)гидразин] метил] амино] пропановой кислоты в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Т. пл.: - 125oC (разл.). 1H ЯМР: (D2O) δ 3,36 (т. J = 6 Гц, 2H), 2,35 (т, J = 6 Гц, 2H), 1,87 (с, 3H), 1,80 (с, 3H).
β-аланин (6,00 г, 67,5 ммоля) растворяли в 67,5 мл 1N NaOH. К этому раствору добавляли гидройодид N-амино-S-метилизотиомочевины (15,69 г, 67,5 ммоля). Смесь нагревали до кипения в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт собирали в примерно 50 мл воды и добавляли 50 мл ацетона. Удаление растворителя давало оранжевое твердое вещество, которое подвергали хроматографии на двуокиси кремния (80/20 CHCl3/MeOH, затем 60/40 CHCl3/MeOH) с получением 5,88 г (47%) 3-[[имино[(1- метилэтилиден)гидразин] метил] амино] пропановой кислоты в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Т. пл.: - 125oC (разл.). 1H ЯМР: (D2O) δ 3,36 (т. J = 6 Гц, 2H), 2,35 (т, J = 6 Гц, 2H), 1,87 (с, 3H), 1,80 (с, 3H).
ПРИМЕР 8: N-(гидразиниминометил)- β-аланин
3-[[имино[(1-метилэтилиден)гидразин]метил]амино]пропановую кислоту (5,88 г, 31,61 ммоля) растворяли в 125 мл воды и нагревали при 60oC в течение 72 час. Растворитель выпаривали и продукт перемешивали в смеси 4:1 EtOH и MeOH. Полученный бледно-оранжевый осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили с получением 3,16 г (68%) N-(гидразиниминометил)- β-аланина в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Т.пл.:177-179oC. 1H ЯМР: (D2O) δ 3,39 (т, J = 6 Гц, 2H), 2,42 (т, J = 6 Гц, 2H).
3-[[имино[(1-метилэтилиден)гидразин]метил]амино]пропановую кислоту (5,88 г, 31,61 ммоля) растворяли в 125 мл воды и нагревали при 60oC в течение 72 час. Растворитель выпаривали и продукт перемешивали в смеси 4:1 EtOH и MeOH. Полученный бледно-оранжевый осадок отфильтровывали, промывали этанолом и сушили с получением 3,16 г (68%) N-(гидразиниминометил)- β-аланина в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Т.пл.:177-179oC. 1H ЯМР: (D2O) δ 3,39 (т, J = 6 Гц, 2H), 2,42 (т, J = 6 Гц, 2H).
Пример 9: N-(дигидразинметилен)-1-аланин
К суспензии L-аланина (10,0 г, 0,11 моля) и триэтиламина (33,5 мл, 0,24 моля) в EtOH (90 мл) и H2O (6 мл) добавляли дисульфид углерода (7,2 мл, 0,12 моля). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (7,5 мл, 0,12 моля). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали до густой суспензии. Остаток растворяли в H2O (25 мл) и добавляли HCl до кислой реакции. Смесь экстрагировали Et2O (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 18,4 г (93%) соответствующего дитиокарбамата в виде бледно-желтого твердого вещества с хорошей чистотой. Аналитически чистый образец получали путем перекристаллизации из Et2O/гексана: т. пл. 90-92oC; 1H ЯМР (D2O) δ 4,89 (кв, J =7 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H), 1,52 (д, J = 7 Гц, 3H).
К суспензии L-аланина (10,0 г, 0,11 моля) и триэтиламина (33,5 мл, 0,24 моля) в EtOH (90 мл) и H2O (6 мл) добавляли дисульфид углерода (7,2 мл, 0,12 моля). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (7,5 мл, 0,12 моля). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали до густой суспензии. Остаток растворяли в H2O (25 мл) и добавляли HCl до кислой реакции. Смесь экстрагировали Et2O (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением 18,4 г (93%) соответствующего дитиокарбамата в виде бледно-желтого твердого вещества с хорошей чистотой. Аналитически чистый образец получали путем перекристаллизации из Et2O/гексана: т. пл. 90-92oC; 1H ЯМР (D2O) δ 4,89 (кв, J =7 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H), 1,52 (д, J = 7 Гц, 3H).
К раствору дитиокарбамата (5,0 г, 28 ммолей) в метиленхлориде (50 мл) при 0oC добавляли метилтрифторметансульфонат (3,5 мл, 31 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением до получения бесцветного масла. Полученное масло растворяли в H2O (5 мл) и добавляли 1,0 М NaOH (28 ммолей). Смесь экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4). После фильтрации растворитель удаляли под вакуумом с получением густого вязкого масла. Это масло растворяли в абсолютном EtOH (25 мл) и добавляли безводный гидразин (4,4 мл, 0,14 моля). Смесь перемешивали в течение 1,5 часа и твердое вещество (2,5), которое при этом образовывалось, собирали путем фильтрации. Белый порошок дополнительно очищали путем кристаллизации из H2O/ИФК с получением 2,2 г (49%) диамингуанидина в виде белого порошка: т. пл. 174-176oC (разл.); 1H ЯМР (D2O) δ 3,69 (кв., J = 7 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 7 Гц, 3H).
Пример 10: N-(дигидразинметилен)-β-аланин
С помощью процедуры, аналогичной примененной для получения N-(дигидразинметилен)-1-аланина, β-аланин превращали в N- (дигидразинметилен)- β-аланин (т.пл. 192oC, разл.). 1H ЯМР (D2O) 3,40 (т. 2H, J = 7 Гц), 2,48 (т, 2H, J= 7 Гц).
С помощью процедуры, аналогичной примененной для получения N-(дигидразинметилен)-1-аланина, β-аланин превращали в N- (дигидразинметилен)- β-аланин (т.пл. 192oC, разл.). 1H ЯМР (D2O) 3,40 (т. 2H, J = 7 Гц), 2,48 (т, 2H, J= 7 Гц).
Пример 10: N-(дигидразинметилен)-глицин
Раствор метилированного тиокарбогидразида (25,0 г, 101 ммоль) и глицина (6,314 г, 83,98 ммоля) в воде (50 мл) и 12,5 N NaOH (8,89 мл, 111 ммолей) перемешивали в атмосфере азота при 75-80oC в течение 3 часов. Раствор охлаждали на льду, в то время как он все еще находился в атмосфере азота, перед добавлением порциями абсолютного этанола (550 мл 50 мл порциями), перемешивая после каждого добавления до тех пор, пока не завершалось осаждение. Затем смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oC перед фильтрованием. Собранное твердое вещество тщательно промывали абсолютным спиртом. Высушивание давало легкий розовый порошок (8,04 г). Неочищенное твердое вещество растворяли в воде (30 мл), фильтровали для удаления некоторого количества тонко измельченного нерастворимого вещества и затем разводили до объема, равного 250 мл, абсолютным этанолом. Осаждение начиналось почти сразу же и ускорялось с помощью обработки ультразвуком в течение нескольких секунд. После стояния при комнатной температуре в течение 10 мин смесь фильтровали с получением бледно-розового порошка (5,25 г, 42%, т.пл. 200oC, разл.). 1H ЯМР (D2O) 3,78 (с).
Раствор метилированного тиокарбогидразида (25,0 г, 101 ммоль) и глицина (6,314 г, 83,98 ммоля) в воде (50 мл) и 12,5 N NaOH (8,89 мл, 111 ммолей) перемешивали в атмосфере азота при 75-80oC в течение 3 часов. Раствор охлаждали на льду, в то время как он все еще находился в атмосфере азота, перед добавлением порциями абсолютного этанола (550 мл 50 мл порциями), перемешивая после каждого добавления до тех пор, пока не завершалось осаждение. Затем смесь перемешивали в течение 15 минут при 0oC перед фильтрованием. Собранное твердое вещество тщательно промывали абсолютным спиртом. Высушивание давало легкий розовый порошок (8,04 г). Неочищенное твердое вещество растворяли в воде (30 мл), фильтровали для удаления некоторого количества тонко измельченного нерастворимого вещества и затем разводили до объема, равного 250 мл, абсолютным этанолом. Осаждение начиналось почти сразу же и ускорялось с помощью обработки ультразвуком в течение нескольких секунд. После стояния при комнатной температуре в течение 10 мин смесь фильтровали с получением бледно-розового порошка (5,25 г, 42%, т.пл. 200oC, разл.). 1H ЯМР (D2O) 3,78 (с).
Пример 12: [2-гидразиниминометил)гидразин]уксусная кислота
Этилгидразинацетата гидрохлорид (9,28 г, 60 ммолей) омыляли путем нагревания в колбе с обратным холодильником в 120 мл 1N NaOH в течение 2 часов. К горячему раствору затем добавляли гидройодид N-амино-S-метилизотиомочевины (13,98 г, 60 ммолей) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт растворяли в метаноле и фильтровали для удаления NaCl. Фильтрат конденсировали и сушили при высоком вакууме. Остаток затем перемешивали со 150 мл MeOH в течение ночи. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество затем кипятили в колбе с обратным холодильником в 100 мл MeOH в течение 2 часов для удаления загрязняющих примесей. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением 2,14 г (24%) [2-гидразиниминометил)гидразин]уксусной кислоты в виде не
совсем белого твердого вещества. Т. пл.: 201-203oC (разл.) 1H ЯМР: (D2O) δ 3,39 (с, 2H).
Этилгидразинацетата гидрохлорид (9,28 г, 60 ммолей) омыляли путем нагревания в колбе с обратным холодильником в 120 мл 1N NaOH в течение 2 часов. К горячему раствору затем добавляли гидройодид N-амино-S-метилизотиомочевины (13,98 г, 60 ммолей) и раствор нагревали в колбе с обратным холодильником дополнительно в течение 2 часов. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт растворяли в метаноле и фильтровали для удаления NaCl. Фильтрат конденсировали и сушили при высоком вакууме. Остаток затем перемешивали со 150 мл MeOH в течение ночи. Полученное белое твердое вещество отфильтровывали. Это твердое вещество затем кипятили в колбе с обратным холодильником в 100 мл MeOH в течение 2 часов для удаления загрязняющих примесей. Затем смесь охлаждали и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением 2,14 г (24%) [2-гидразиниминометил)гидразин]уксусной кислоты в виде не
совсем белого твердого вещества. Т. пл.: 201-203oC (разл.) 1H ЯМР: (D2O) δ 3,39 (с, 2H).
Пример 13: N-(дигидразинметилен)-d-аланин
К суспензии D-аланина (1,8 г, 20 ммолей) и триэтиламина (6,1 мл, 44 ммоля) в EtOH (15 мл) и H2O (1 мл) добавляли дисульфид углерода (1,3 мл, 22 ммоля). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (1,4 мл, 22 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали до густой взвеси. Остаток растворяли в H2O и добавляли концентрированную HCl до кислой реакции раствора. Смесь экстрагировали метил-т-бутиловым эфиром (3 х 50 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого масла, которое с помощью обработки ультразвуком и добавления небольшого количества гексана превращалось в твердое вещество. При дальнейшем высушивании получали 2,9 г желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации (EtO2/гексан) с получением 1,67 г (47%) соединения, идентифицированного как соединение А из таблицы 9, в виде кремового твердого вещества: т. пл. 89-91oC; 1H ЯМР (D2O) δ 4,67 (ср, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,32 (д, J = 7,0 Гц, 3H).
К суспензии D-аланина (1,8 г, 20 ммолей) и триэтиламина (6,1 мл, 44 ммоля) в EtOH (15 мл) и H2O (1 мл) добавляли дисульфид углерода (1,3 мл, 22 ммоля). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (1,4 мл, 22 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали до густой взвеси. Остаток растворяли в H2O и добавляли концентрированную HCl до кислой реакции раствора. Смесь экстрагировали метил-т-бутиловым эфиром (3 х 50 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого масла, которое с помощью обработки ультразвуком и добавления небольшого количества гексана превращалось в твердое вещество. При дальнейшем высушивании получали 2,9 г желтого твердого вещества. Продукт дополнительно очищали путем перекристаллизации (EtO2/гексан) с получением 1,67 г (47%) соединения, идентифицированного как соединение А из таблицы 9, в виде кремового твердого вещества: т. пл. 89-91oC; 1H ЯМР (D2O) δ 4,67 (ср, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,32 (д, J = 7,0 Гц, 3H).
К раствору дитиокарбамата соединения А из таблицы 9 (15,1 г, 84,3 ммоля) в метиленхлориде (170 мл) при 0oC добавляли метилтрифторметансульфонат (10,5 мл, 92,7 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении до бесцветного масла. Полученное масло растворяли в H2O (40 мл) и добавляли 1,0 М NaOH (84,3 ммоля). Смесь экстрагировали EtOAc (3 х 200 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4). После фильтрации растворитель удаляли под вакуумом с получением густого вязкого масла. Масло растворяли в абсолютном EtOH (85 мл) и добавляли безводный гидразин (13,2 мл, 0,42 моля). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов и образовавшееся твердое вещество (7,5 г) собирали фильтрованием. Белый порошок дополнительно очищали путем перекристаллизации из H2O/ИФК с получением 6,48 г (48%) соединения, названного в заголовке, в виде белого порошка: т. пл. 175-177oC; 1H ЯМР (D2O) δ 3,69 (кв., J = 7,0 Гц, 1H), 1,20 (д, J = 7 Гц, 5H).
Пример 14: N-(дигидразинметилен)-валин
К суспензии L-валина (5,0 г, 42,7 ммоля) и триэтиламина (13,1 мл, 93,9 ммоля) в EtOH (30 мл) и H2O (2 мл) добавляли дисульфид углерода (2 мл, 47,0 ммолей). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (2,9 мл, 47,0 ммолей). Микстуру перемешивали в течение 2 часов и концентрировали до густой взвеси. Остаток растворяли в H2O (10 мл) и добавляли концентрированную HCl до кислой реакции раствора. Смесь экстрагировали Et2O (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого масла, которое после внесения затравки давало желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в гексане и фильтровали с получением 7,7 г соединения В из таблицы 9, в виде не совсем белого твердого вещества. Фильтрат охлаждали до 0oC с получением второй порции, равной 0,27 г соединения В из таблицы 9 (7,97 г всего, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 76-78oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ 530 (м, 1 H), 2,40 (м, 1H), 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,04 (д, J= 7,0 Гц, 3H).
К суспензии L-валина (5,0 г, 42,7 ммоля) и триэтиламина (13,1 мл, 93,9 ммоля) в EtOH (30 мл) и H2O (2 мл) добавляли дисульфид углерода (2 мл, 47,0 ммолей). После перемешивания в течение ночи к желтому раствору добавляли метилйодид (2,9 мл, 47,0 ммолей). Микстуру перемешивали в течение 2 часов и концентрировали до густой взвеси. Остаток растворяли в H2O (10 мл) и добавляли концентрированную HCl до кислой реакции раствора. Смесь экстрагировали Et2O (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4) и концентрировали с получением желтого масла, которое после внесения затравки давало желтое твердое вещество. Твердое вещество суспендировали в гексане и фильтровали с получением 7,7 г соединения В из таблицы 9, в виде не совсем белого твердого вещества. Фильтрат охлаждали до 0oC с получением второй порции, равной 0,27 г соединения В из таблицы 9 (7,97 г всего, 90%) в виде белого твердого вещества: т. пл. 76-78oC; 1H ЯМР (CDCl3) δ 530 (м, 1 H), 2,40 (м, 1H), 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,04 (д, J= 7,0 Гц, 3H).
К раствору соединения В из таблицы 9 (8,0 г, 38,6 ммоля) в метиленхлориде (60 мл) при 0oC добавляли метилтрифторметансульфонат (4,8 мл, 42,5 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Смесь концентрировали под пониженным давлением до бесцветного масла. Полученное масло растворяли в H2O (10 мл) и добавляли 1,0 М NaOH (38,6 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3 х 100 мл) и органическую фазу сушили (MgSO4). После фильтрации растворитель удаляли под вакуумом с получением густого вязкого масла. Масло растворяли в изопропиловом спирте (150 мл) и добавляли моногидрат гидразина (9,4 мл, 0,19 моля). Смесь перемешивали в течение 2 часов и добавляли ТГФ, что давало в результате более фильтруемое твердое вещество. Фильтрация давала 2,4 г (33%) соединения, указанного в заголовке, в виде слегка гигроскопичного белого твердого вещества: т. пл,: 112-116oC; 1H ЯМР (D2O) δ 3,70 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 2,20 (м, 1H), 0,97 (д, J = 7,0 Гц, 3H), 0,94 (д, J = 7,0 Гц, 3H).
Пример 15: [1-(аминогидразонметил)гидразин]уксусная кислота ( см. схему 5)
Получение соединения 9
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида этилгидразинацетата (5,0 г, 32,34 ммоля) и N-метилморфолина (3,26 г, 32,34 ммоля) добавляли при 0oC твердый N-(6ензилоксикарбонилокси)сукцинимид (8,06 г, 32,34 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали между EtOAc/H2O, слои встряхивали, органические вещества отделяли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали с помощью тонкослойной хроматографии на SiO2 (элюент гексан/EtOAc) с получением 5,7 г (70%) вещества заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 95-97oC. Остаток при последующих реакциях очищали путем перекристаллизации из EtOAc/гексана с получением вещества, названного в заголовке, со слегка более низким выходом. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 3,66 (с, 2H), 4,19 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,77 (уш. с., 1H), 7,33 (м, 5H).
Получение соединения 9
К перемешиваемой суспензии гидрохлорида этилгидразинацетата (5,0 г, 32,34 ммоля) и N-метилморфолина (3,26 г, 32,34 ммоля) добавляли при 0oC твердый N-(6ензилоксикарбонилокси)сукцинимид (8,06 г, 32,34 ммоля). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали между EtOAc/H2O, слои встряхивали, органические вещества отделяли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли и остаток хроматографировали с помощью тонкослойной хроматографии на SiO2 (элюент гексан/EtOAc) с получением 5,7 г (70%) вещества заголовка в виде белого твердого вещества, т. пл. 95-97oC. Остаток при последующих реакциях очищали путем перекристаллизации из EtOAc/гексана с получением вещества, названного в заголовке, со слегка более низким выходом. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.27 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 3,66 (с, 2H), 4,19 (кв., J = 7,0 Гц, 2H), 5,13 (с, 2H), 6,77 (уш. с., 1H), 7,33 (м, 5H).
Получение соединения 10.
К перемешиваемой суспензии препарата 9 (3,0 г, 11,89 ммоля) в EtOH (30 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор NaOH (1N, 11,89 мл). К смеси дополнительно добавляли H2O (10 мл) и перемешивали в течение 1 часа (смесь становилась гомогенным раствором, а затем осаждалось твердое вещество). Затем добавляли водный раствор HCl (1N, 11,89 мл), этанол удаляли под вакуумом и водный раствор экстрагировали с помощью EtOAc (2 х 100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли с получением 2,31 г (87%) вещества заголовка в виде белого твердого вещества. Т. пл. 131- 133oC. 1H ЯМР (CD3OD) δ 3,59 (с, 2H), 5,15 (с, 2 H), 7,37 (м, 5H).
Получение соединения 11
К перемешиваемой суспензии препарата 10 (25,44 г, 112,7 ммоля) в EtOAc 500 мл) добавляли триметилсилилизотиоцианат (14,79 г, 112,7 ммоля) и смесь нагревали при легком нагревании (80oC) в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали H2O (2 х 100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали до сухости. Маслянистый остаток растворяли в CH2Cl2 и оставляли стоять при комнатной температуре на 3 минуты, на срок, во время которого образуется твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали CH2Cl2 (100 мл) и сушили под вакуумом. Твердое вещество суспендировали в горячем EtOAc (300 мл), чтобы растворить какое-то количество серы, связанной с побочными продуктами, и растирали с гексаном (200 мл) с получением 17,1 г вещества заголовка (53%) в виде твердого белого вещества. Т. пл. 148-149oC. 1H ЯМР (CD3OD) δ 5,20 (с, 2H), 7,30 (м, 5H) оставшиеся CH2 не наблюдаются.
К перемешиваемой суспензии препарата 10 (25,44 г, 112,7 ммоля) в EtOAc 500 мл) добавляли триметилсилилизотиоцианат (14,79 г, 112,7 ммоля) и смесь нагревали при легком нагревании (80oC) в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали H2O (2 х 100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и растворитель выпаривали до сухости. Маслянистый остаток растворяли в CH2Cl2 и оставляли стоять при комнатной температуре на 3 минуты, на срок, во время которого образуется твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали CH2Cl2 (100 мл) и сушили под вакуумом. Твердое вещество суспендировали в горячем EtOAc (300 мл), чтобы растворить какое-то количество серы, связанной с побочными продуктами, и растирали с гексаном (200 мл) с получением 17,1 г вещества заголовка (53%) в виде твердого белого вещества. Т. пл. 148-149oC. 1H ЯМР (CD3OD) δ 5,20 (с, 2H), 7,30 (м, 5H) оставшиеся CH2 не наблюдаются.
Получение соединения 12
К перемешиваемому раствору препарата 11 (5,0 г, 17,64 ммоля) в EtOH (150 мл) при комнатной температуре добавляли метилйодид (2,73 г, 19,41 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 7,50 г (количест.) вещества заголовка в виде желтой пены. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2,69 (ушир. с., 6 H), 2,84 (ушир.с., 0,4H), 4,40-4,70 (м, 2H), 5,31 (ушир.с., 2H), 7,46 (м, 5H).
К перемешиваемому раствору препарата 11 (5,0 г, 17,64 ммоля) в EtOH (150 мл) при комнатной температуре добавляли метилйодид (2,73 г, 19,41 ммоля) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 7,50 г (количест.) вещества заголовка в виде желтой пены. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2,69 (ушир. с., 6 H), 2,84 (ушир.с., 0,4H), 4,40-4,70 (м, 2H), 5,31 (ушир.с., 2H), 7,46 (м, 5H).
Получение соединения 13
К энергично перемешиваемому раствору препарата 12 (25,5 г, 60 ммолей) в H2O (100 мл) при комнатной температуре медленно добавляли гидразина гидрат (6,06 г, 120 ммолей), до тех пор, пока не будет добавлена 1/2. К образовавшейся твердой массе добавляли H2O (10 мл) и твердое вещество разбивали механически с помощью шпателя. Затем добавляли оставшийся гидразин и раствор энергично перемешивали в течение 1 часа. Гетерогенную смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивание продолжали до тех пор, пока не образовывалась густая масса. Добавляли EtOH (50 мл), твердое вещество отфильтровывали, промывали EtOH и сушили под вакуумом с получением 9,24 г (55%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества, т. пл. 168-170oC. 1H ЯМР (D2O) δ 3,86 (ушир.с, 1 H), 4,21 (ушир.с., 1 H), 5,17 (с, 2 H), 7,39 (с, 5 H).
К энергично перемешиваемому раствору препарата 12 (25,5 г, 60 ммолей) в H2O (100 мл) при комнатной температуре медленно добавляли гидразина гидрат (6,06 г, 120 ммолей), до тех пор, пока не будет добавлена 1/2. К образовавшейся твердой массе добавляли H2O (10 мл) и твердое вещество разбивали механически с помощью шпателя. Затем добавляли оставшийся гидразин и раствор энергично перемешивали в течение 1 часа. Гетерогенную смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивание продолжали до тех пор, пока не образовывалась густая масса. Добавляли EtOH (50 мл), твердое вещество отфильтровывали, промывали EtOH и сушили под вакуумом с получением 9,24 г (55%) вещества, названного в заголовке, в виде белого твердого вещества, т. пл. 168-170oC. 1H ЯМР (D2O) δ 3,86 (ушир.с, 1 H), 4,21 (ушир.с., 1 H), 5,17 (с, 2 H), 7,39 (с, 5 H).
[1-(гидразиниминометил)гидразин]уксусная кислота
К раствору препарата 13 (9,20 г, 32,71 ммоля) в MeOH/H2O (400 мл, ≈ 2,1 объем/объем) добавляли 10% Pd-C (1,0 г) и смесь гидрогенизировали при 206,7 · 103 н/м2 (30 фунтов/дюйм2) в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и снова добавляли 10% Pd-C (1,0 г). Смесь гидрогенизировали при 206,7 · 103 н/м2 (30 фунтов/дюйм2) в течение 2,5 часов и определяли завершение гидрогенизации с помощью ТСХ (элюент CH2Cl2/MeOH/HCO2H 85: 14: 1). Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли до ≈ 50 мл, и в это время осаждалось твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали минимальным количеством H2O и сушили под вакуумом с получением 3,60 г (75%) соединения, названного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 196-198oC. Вторую порцию получали путем концентрации фильтрата до образования твердого вещества. Фильтрование давало дополнительно 0,90 г (19%, общий выход: 94%) вещества, имеющего идентичную температуру плавления. 1H ЯМР (D2O) δ 4,06 (с, 2 H).
К раствору препарата 13 (9,20 г, 32,71 ммоля) в MeOH/H2O (400 мл, ≈ 2,1 объем/объем) добавляли 10% Pd-C (1,0 г) и смесь гидрогенизировали при 206,7 · 103 н/м2 (30 фунтов/дюйм2) в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывали через диатомовую землю и снова добавляли 10% Pd-C (1,0 г). Смесь гидрогенизировали при 206,7 · 103 н/м2 (30 фунтов/дюйм2) в течение 2,5 часов и определяли завершение гидрогенизации с помощью ТСХ (элюент CH2Cl2/MeOH/HCO2H 85: 14: 1). Смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель удаляли до ≈ 50 мл, и в это время осаждалось твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали минимальным количеством H2O и сушили под вакуумом с получением 3,60 г (75%) соединения, названного в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества. Т. пл. 196-198oC. Вторую порцию получали путем концентрации фильтрата до образования твердого вещества. Фильтрование давало дополнительно 0,90 г (19%, общий выход: 94%) вещества, имеющего идентичную температуру плавления. 1H ЯМР (D2O) δ 4,06 (с, 2 H).
Биологическое испытание
Соединения этого изобретения были испытаны на их способность снижать уровень глюкозы в крови и вес тела следующим образом.
Соединения этого изобретения были испытаны на их способность снижать уровень глюкозы в крови и вес тела следующим образом.
Мыши ККАу служат моделями ИНСД и ожирения на грызунах (Chang, Wyse, Copeland, Peterson and Ledbetter, 1986). Образец крови до лечения получали из ретроорбитального синуса и мышей распределяли на группы по 6 животных, так что средний уровень глюкозы в крови до лечения был в среднем одинаковым во всех группах. Испытуемые соединения смешивали с пищей до концентрации 0,5% и мышам давали потреблять пищу по желанию. Контрольные мыши получали питание без добавок. В день 0 мышей взвешивали и давали контрольную пищу или пищу с добавкой испытуемых соединений. Через 3 дня после потребления контрольной пищи или пищи с добавками испытуемых соединений получали образец крови для определения концентрации глюкозы и животных взвешивали для определения потери веса. Потребление пищи определяли путем взвешивания корма, предоставленного в начале испытания, и остатка корма в конце испытания. Потребление корма рассчитывали путем вычитания веса остатка из веса предоставленного корма. Потребление лекарства рассчитывали путем умножения потребления пищи на 0,5%. С использованием этого метода определено, что прием лекарства составил примерно 500 мг/кг/сутки. Данные по уровню глюкозы в крови представлены в виде средней концентрации глюкозы в крови в испытуемой группе, деленной на средний уровень глюкозы в крови в контрольной группе (лечившаяся/контрольная или Л/К). Соединения, дающие в результате Л/К значения, равные или менее 0,90, считаются активными противогликемическими средствами. Данные по потере веса выражены в виде процента изменения веса тела. Соединения, дающие в результате снижение на 1% или более по сравнению с контролем веса тела через три дня, считаются активными средствами против ожирения.
Claims (3)
1. Аминогуанидинкарбоксилаты формулы I или II
AG-(CH2)n-CO2R1
где AG является: (a) N-аминогуанидином, (b) N,N'-диаминогуанидином или (c) N',N',N''-триаминогуанидином,
где n является целым числом от 1 до 5; R1 является: (a) водородом, (b) фенилом, (c) C1-C5 алкилом или (d) C1-C3 алкил-фенилом;
R2 является (a) фенилом, (b) C1-C10 алкилом или (c) C1-C5 алкил-фенилом,
при следующих условиях: (a) в формуле I, когда n равно 2 или 3, R1 не является водородом; (b) в формуле I, когда n равно 1, R1 не является метилом; (c) в формуле II, когда R2 является этилом или фенилом, R1 не является водородом; и (d) соединение не является N-аминогуанилглицином или N-аминогуанил-DL-фенилаланином.
AG-(CH2)n-CO2R1
где AG является: (a) N-аминогуанидином, (b) N,N'-диаминогуанидином или (c) N',N',N''-триаминогуанидином,
где n является целым числом от 1 до 5; R1 является: (a) водородом, (b) фенилом, (c) C1-C5 алкилом или (d) C1-C3 алкил-фенилом;
R2 является (a) фенилом, (b) C1-C10 алкилом или (c) C1-C5 алкил-фенилом,
при следующих условиях: (a) в формуле I, когда n равно 2 или 3, R1 не является водородом; (b) в формуле I, когда n равно 1, R1 не является метилом; (c) в формуле II, когда R2 является этилом или фенилом, R1 не является водородом; и (d) соединение не является N-аминогуанилглицином или N-аминогуанил-DL-фенилаланином.
2. Соединение по п.1, выбранное из [2-(аминоиминометил)гидразино]уксусной кислоты, ее моногидрохлорида и ее фенилметилового эфира, моногидрохлорида, α-[2-(аминоиминометил)гидразино]бензолпропановой кислоты моногидрата, [1-(аминоиминометил)гидразино] уксусной кислоты моногидробромида, N-(гидразиниминометил)-β-аланина, N-(дигидразинметилен)глицина, [2-(гидразиниминометил)гидразино] уксусной кислоты, N-(дигидразинметилен)-β-аланина, N-(дигидразинметилен)-L-аланина, рацемической NH=C(NH2)-NH-NH-CH(CH3)-COOH, N-(дигидразинметилен)-d-аланина и N-(дигидразинметилен)валина.
3. Соединение по п. 1, выбранное из [2-(аминоиминометил)гидразино]уксусной кислоты и ее моногидрохлорида, N-(дигидразинметилен)глицина, [2-(гидразиниминометил)гидразино]уксусной кислоты и [1-(гидразиниминометил)гидразино]уксусной кислоты.
Приоритет по пунктам:
23.11.1994 - п. 1; п. 2, кроме N-(дигидразинометилен)-d-аланина и N-(дигидразинометилен)валина; п. 3, кроме [1-(гидразиноиминометил)гидразино] уксусной кислоты;
07.06.1995 - п.2 - для N-(дигидразинометилен)-d-аланина и N-(дигидразинометилен)валина; п.3 - для [1-(гидразиноиминометил)гидразино]уксусной кислоты.
23.11.1994 - п. 1; п. 2, кроме N-(дигидразинометилен)-d-аланина и N-(дигидразинометилен)валина; п. 3, кроме [1-(гидразиноиминометил)гидразино] уксусной кислоты;
07.06.1995 - п.2 - для N-(дигидразинометилен)-d-аланина и N-(дигидразинометилен)валина; п.3 - для [1-(гидразиноиминометил)гидразино]уксусной кислоты.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
US08/344,274 | 1994-11-23 | ||
US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
US08/484,547 | 1995-06-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97110081A RU97110081A (ru) | 1999-05-20 |
RU2162462C2 true RU2162462C2 (ru) | 2001-01-27 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97110081/04A RU2162462C2 (ru) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Аминогуанидинкарбоксилаты |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6166080A (ru) |
EP (1) | EP0793646B1 (ru) |
JP (1) | JPH10509455A (ru) |
CN (2) | CN1097580C (ru) |
AT (1) | ATE205188T1 (ru) |
AU (1) | AU705893B2 (ru) |
BR (1) | BR9509741A (ru) |
CA (1) | CA2202265A1 (ru) |
CZ (1) | CZ288597B6 (ru) |
DE (2) | DE793646T1 (ru) |
DK (1) | DK0793646T3 (ru) |
EE (1) | EE03392B1 (ru) |
ES (1) | ES2163531T3 (ru) |
FI (1) | FI972185A0 (ru) |
GE (1) | GEP20002026B (ru) |
HU (1) | HUT77133A (ru) |
MX (1) | MX9703807A (ru) |
NO (1) | NO308992B1 (ru) |
NZ (1) | NZ297604A (ru) |
PL (1) | PL184614B1 (ru) |
PT (1) | PT793646E (ru) |
RU (1) | RU2162462C2 (ru) |
SK (1) | SK282357B6 (ru) |
WO (1) | WO1996016031A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2654910C2 (ru) * | 2013-01-10 | 2018-05-25 | Медикал Рисёрч Каунсил | Производные бензилиденгуанидина и их терапевтическое применение для лечения заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2654910C2 (ru) * | 2013-01-10 | 2018-05-25 | Медикал Рисёрч Каунсил | Производные бензилиденгуанидина и их терапевтическое применение для лечения заболеваний, связанных с неправильным сворачиванием белков |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2162462C2 (ru) | Аминогуанидинкарбоксилаты | |
AU664710B2 (en) | A method for treatment of metabolic disorders | |
CA2029420C (en) | Pharmaceutical compositions and methods for inhibition of maillard's reaction | |
US5312985A (en) | Method of synthesizing the precursor pyruvamide | |
US5132324A (en) | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (niddm) | |
US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
JP2001511151A (ja) | 表皮又は皮膚疾患部の処理方法と形質転換動物 | |
US4309445A (en) | d-Fenfluramine for modifying feeding behavior | |
US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
US5955617A (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
US5599841A (en) | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders | |
JPS5953909B2 (ja) | 3−フェノキシピリジンモノサルフェ−トおよびその製法 | |
CA2482937A1 (en) | A novel crystal of anhydride of a quinoxalinedione derivative | |
WO2006134963A1 (ja) | オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤 | |
JPH08208481A (ja) | 脳障害治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031114 |