JP2553090B2 - 組織グルタチオンレベル向上剤 - Google Patents
組織グルタチオンレベル向上剤Info
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- JP2553090B2 JP2553090B2 JP62180030A JP18003087A JP2553090B2 JP 2553090 B2 JP2553090 B2 JP 2553090B2 JP 62180030 A JP62180030 A JP 62180030A JP 18003087 A JP18003087 A JP 18003087A JP 2553090 B2 JP2553090 B2 JP 2553090B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は組織グルタチオンレベル向上剤に関する。更
に詳細にはγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチル
エステルを有効成分とする組織グルタチオンレベルの向
上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療剤に
関する。
に詳細にはγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチル
エステルを有効成分とする組織グルタチオンレベルの向
上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療剤に
関する。
背景技術 グルタチオンは生体内組織に広く存在し、細胞内の主
な還元剤であり、触媒・代謝・輸送そして細胞保護に重
要な役割を演じている。特に細胞保護において、グルタ
チオンは、（１）グルタチオンパーオキシダーゼにより
活性酸素種やフリーラジカルを還元して消滅させたり、
（２）グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼにより毒
物と反応し、グルタチオン抱合体として細胞外に排出す
ることにより作用を発揮し、抗酸化，解毒をはじめとし
て、放射線障害保護，温度耐性を高める等の役割をにな
っている。
な還元剤であり、触媒・代謝・輸送そして細胞保護に重
要な役割を演じている。特に細胞保護において、グルタ
チオンは、（１）グルタチオンパーオキシダーゼにより
活性酸素種やフリーラジカルを還元して消滅させたり、
（２）グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼにより毒
物と反応し、グルタチオン抱合体として細胞外に排出す
ることにより作用を発揮し、抗酸化，解毒をはじめとし
て、放射線障害保護，温度耐性を高める等の役割をにな
っている。
したがって、組織グルタチオンが疾患や老化等により
低下すると、組織は傷害を受けやすくなる。そのような
場合、組織グルタチオンを正常値まで回復させることは
細胞機能の回復に重要であり、また正常の場合でも、組
織グルタチオンを増加させればさらに細胞保護機能を高
めることができると考えられている。実際、グルタチオ
ンやいくつかのチオール化合物を変異原性物質や癌原性
物質に対する防御、さらにはそれらによって生じた動物
肝腫瘍の縮少を目的として使用し、有効だったとの報告
もある。
低下すると、組織は傷害を受けやすくなる。そのような
場合、組織グルタチオンを正常値まで回復させることは
細胞機能の回復に重要であり、また正常の場合でも、組
織グルタチオンを増加させればさらに細胞保護機能を高
めることができると考えられている。実際、グルタチオ
ンやいくつかのチオール化合物を変異原性物質や癌原性
物質に対する防御、さらにはそれらによって生じた動物
肝腫瘍の縮少を目的として使用し、有効だったとの報告
もある。
しかし、問題点として、グルタチオンそのものを投与
しても、血中半減期が数分と短く組織グルタチオン上昇
にあまり有効でないことがあげられる。その理由は、グ
ルタチオン自体は効率良く細胞に取込まれず、一旦分解
されてペプチドや構成アミノ酸の形で細胞に取込まれ
て、再合成される必要があるためと考えられる。
しても、血中半減期が数分と短く組織グルタチオン上昇
にあまり有効でないことがあげられる。その理由は、グ
ルタチオン自体は効率良く細胞に取込まれず、一旦分解
されてペプチドや構成アミノ酸の形で細胞に取込まれ
て、再合成される必要があるためと考えられる。
以上の問題点を克服し、組織グルタチオン上昇能にお
いてグルタチオンよりも優秀な化合物として、２−オキ
ソチアゾリジン−４−カルボキシレート，γ−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−システイン，γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−シ
ステイニル−グリシンエチルエステル（グルタチオンモ
ノエチルエステル）等が、ヒトリンパ腫細胞や動物を用
いた実験により知られるようになってきた（例えば、Cu
rr.Top.Cell.Regul.,26巻,383〜394頁,1985年;Fed.Pro
c.,43巻,3031−3042頁,1984年）。
いてグルタチオンよりも優秀な化合物として、２−オキ
ソチアゾリジン−４−カルボキシレート，γ−Ｌ−グル
タミル−Ｌ−システイン，γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−シ
ステイニル−グリシンエチルエステル（グルタチオンモ
ノエチルエステル）等が、ヒトリンパ腫細胞や動物を用
いた実験により知られるようになってきた（例えば、Cu
rr.Top.Cell.Regul.,26巻,383〜394頁,1985年;Fed.Pro
c.,43巻,3031−3042頁,1984年）。
発明の開示 本発明者らは、先に、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−シス
テインエチルエステルが、優れた組織グルタチオン向上
作用を有し、白内障，肝疾患，腎疾患をはじめとする各
種疾患の治療及び予防に有効であることを発見した（特
願昭61−157798年）。そこで、グルタチオンパーオキシ
ダーゼの基質として知られるγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−
システインエチルエステル（Flohら,Z.Klin.Chem.u.K
lin.Biochem.,8巻,149−155頁（1970））についても鋭
意検討を進めた結果、良好な白内障発症防止作用を有す
ることを見出し本発明に到達したものである。
テインエチルエステルが、優れた組織グルタチオン向上
作用を有し、白内障，肝疾患，腎疾患をはじめとする各
種疾患の治療及び予防に有効であることを発見した（特
願昭61−157798年）。そこで、グルタチオンパーオキシ
ダーゼの基質として知られるγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−
システインエチルエステル（Flohら,Z.Klin.Chem.u.K
lin.Biochem.,8巻,149−155頁（1970））についても鋭
意検討を進めた結果、良好な白内障発症防止作用を有す
ることを見出し本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、下記式 で表わされるγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチ
ルエステルを有効成分とする。組織グルタチオンレベル
の向上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療
剤である。
ルエステルを有効成分とする。組織グルタチオンレベル
の向上剤，肝疾患治療剤，白内障治療剤及び腎疾患治療
剤である。
上記式は還元型の化合物を示すが、上記式の化合物
が、２分子間の脱水素反応によりジスルフィド結合（−
Ｓ−Ｓ−）を形成し２量体となった、酸化型γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−システインメチルエステル（酸化型２量
体）も、本発明の範囲に含まれる。
が、２分子間の脱水素反応によりジスルフィド結合（−
Ｓ−Ｓ−）を形成し２量体となった、酸化型γ−Ｌ−グ
ルタミル−Ｌ−システインメチルエステル（酸化型２量
体）も、本発明の範囲に含まれる。
発明を実施するための最良の形態 本化合物は、従来グルタチオンパーオキシダーゼの基
質として知らせた公知の化合物であり、有機化学的合成
法については（１）Flohら,Z.Klin.Chem.u.Klin.Bioc
hem.,8巻,149−155頁（1970）に記載がある。別法とし
て、（２）BergmannとZervasの,Z.Physil.Chem.,221巻,
51−54頁（1933）に記載のグルタミン酸のモノエチルエ
ステル化の方法を応用して、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−
システインをモノエチルエステル化して合成することも
できる。ただし、かくして得られるγ−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−システインメチルエステル・塩酸塩中には、通常
５〜10％のジエステル体が混入している。純粋な目的物
は、例えば、塩酸塩をアミン等の塩基で中和した後、イ
オン交換樹脂等で精製することにより得ることができ
る。
質として知らせた公知の化合物であり、有機化学的合成
法については（１）Flohら,Z.Klin.Chem.u.Klin.Bioc
hem.,8巻,149−155頁（1970）に記載がある。別法とし
て、（２）BergmannとZervasの,Z.Physil.Chem.,221巻,
51−54頁（1933）に記載のグルタミン酸のモノエチルエ
ステル化の方法を応用して、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−
システインをモノエチルエステル化して合成することも
できる。ただし、かくして得られるγ−Ｌ−グルタミル
−Ｌ−システインメチルエステル・塩酸塩中には、通常
５〜10％のジエステル体が混入している。純粋な目的物
は、例えば、塩酸塩をアミン等の塩基で中和した後、イ
オン交換樹脂等で精製することにより得ることができ
る。
本化合物は、組織グルタチオンレベルの向上作用を持
ち、そのことにより種々の細胞の賦活あるいは壊死防止
に役立つものである。そして、本発明の薬剤は、（１）
組織グルタチオンレベルの低下が白内障，高血圧，動脈
硬化，糖尿病，胃潰瘍，癌，腎臓病，呼吸器疾患，脳及
び心疾患等各種成人病の一因となっていることが考えら
れることから、これら各種疾患の予防および治療に有効
であり、さらに鎮咳去痰，中毒，各種アレルギー疾患，
皮膚疾患，日焼け防止，抗ガン剤副作用軽減，放射線傷
害保護，耐熱性増大にも優れた効果を発揮すると共に、
（２）肝疾患治療剤として、肝炎，脂肪肝，肝硬変等の
肝疾患の治療および予防に有効である。また、（３）例
えば、制ガン剤の腎毒性の中和作用も有しており、腎疾
患の治療及び予防にも有効なことが期待される。
ち、そのことにより種々の細胞の賦活あるいは壊死防止
に役立つものである。そして、本発明の薬剤は、（１）
組織グルタチオンレベルの低下が白内障，高血圧，動脈
硬化，糖尿病，胃潰瘍，癌，腎臓病，呼吸器疾患，脳及
び心疾患等各種成人病の一因となっていることが考えら
れることから、これら各種疾患の予防および治療に有効
であり、さらに鎮咳去痰，中毒，各種アレルギー疾患，
皮膚疾患，日焼け防止，抗ガン剤副作用軽減，放射線傷
害保護，耐熱性増大にも優れた効果を発揮すると共に、
（２）肝疾患治療剤として、肝炎，脂肪肝，肝硬変等の
肝疾患の治療および予防に有効である。また、（３）例
えば、制ガン剤の腎毒性の中和作用も有しており、腎疾
患の治療及び予防にも有効なことが期待される。
また、各種チオール化合物が、SH基に由来する抗酸化
・還元作用，重金属との結合作用などに基づき、肝疾
患，中毒，眼疾患，鎮咳去痰をはじめとした種々の疾患
に適用されており、SH基を有する本化合物は、それ自身
及び代謝物として各種薬効を発揮することも期待でき
る。
・還元作用，重金属との結合作用などに基づき、肝疾
患，中毒，眼疾患，鎮咳去痰をはじめとした種々の疾患
に適用されており、SH基を有する本化合物は、それ自身
及び代謝物として各種薬効を発揮することも期待でき
る。
本発明の化合物は、経口的に、あるいは静脈内，筋肉
内，皮下，直腸内，経皮，点眼等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられ
る。
内，皮下，直腸内，経皮，点眼等の非経口的に投与され
る。経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，顆粒
剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが挙げられ
る。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプン，結晶
セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ス，メチルセルロース，ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；アルギン酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウムなど
の崩壊剤を用いて通常の方法により成形することができ
る。
セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチルセルロー
ス，メチルセルロース，ポリビニルピロリドンなどの結
合剤；アルギン酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウムなど
の崩壊剤を用いて通常の方法により成形することができ
る。
丸剤，顆粒剤，散剤も同様に上記の賦形剤等を用いて
通常の方法によって成形することができる。
通常の方法によって成形することができる。
液剤，懸濁剤は、例えばトリカプリリン，トリアセチ
ンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコ
ール類などを用いて通常の方法により成形される。カプ
セル剤は、顆粒剤，散剤あるいは液剤などをゼラチンな
どのカプセルに充填することによって成形される。
ンなどのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコ
ール類などを用いて通常の方法により成形される。カプ
セル剤は、顆粒剤，散剤あるいは液剤などをゼラチンな
どのカプセルに充填することによって成形される。
静脈内，筋肉内，皮下投与の剤型としては、水性ある
いは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。これ
らには例えば生理食塩水，エタノール，プロピレングリ
コールなどの溶媒，必要に応じて防腐剤，安定剤などが
用いられる。
いは非水性溶液剤などの形態にある注射剤がある。これ
らには例えば生理食塩水，エタノール，プロピレングリ
コールなどの溶媒，必要に応じて防腐剤，安定剤などが
用いられる。
直腸内投与のためにはゼラチンソフトカプセルなどの
通常の坐剤が挙げられる。
通常の坐剤が挙げられる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げら
れる。これらは通常の方法によって成形される。
れる。これらは通常の方法によって成形される。
点眼剤は、例えば炭酸水素ナトリウム，亜硫酸水素ナ
トリウム，ホウ酸などから成る中性附近の緩衝液を用
い、必要に応じて防腐剤，安定剤，浸透圧調節剤等を加
えて調製することができる。
トリウム，ホウ酸などから成る中性附近の緩衝液を用
い、必要に応じて防腐剤，安定剤，浸透圧調節剤等を加
えて調製することができる。
本発明の化合物を組織グルタチオンの向上剤もしくは
肝疾患治療剤，白内障治療剤，腎疾患治療剤として用い
る場合、患者の症状の程度により異なるが、通常成人１
日あたり2mg〜20g程度を用いる。投与法は経口ないし非
経口的に、１日１ないし８回に分割投与することができ
る。
肝疾患治療剤，白内障治療剤，腎疾患治療剤として用い
る場合、患者の症状の程度により異なるが、通常成人１
日あたり2mg〜20g程度を用いる。投与法は経口ないし非
経口的に、１日１ないし８回に分割投与することができ
る。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
合成例１ γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチル
エステルの合成と精製 （ｉ） エステル化 γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイン・１水和物6g
（約22.4mmol）のメタノール懸濁液（50ml）に、塩化水
素含有メタノール（東京化成製，塩酸含有量85〜95％）
75mlを加え、室温で２時間攪拌した。塩化水素を加えた
時点で、サスペンジョンは溶液となった。反応液を予め
０℃に冷却したエーテル（950ml）にそそぎ、攪拌しな
がら一夜放置し、結晶を析出させた。このものを瀘別
し、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチルエステ
ル塩酸塩5.04g（75％）を得た。
エステルの合成と精製 （ｉ） エステル化 γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイン・１水和物6g
（約22.4mmol）のメタノール懸濁液（50ml）に、塩化水
素含有メタノール（東京化成製，塩酸含有量85〜95％）
75mlを加え、室温で２時間攪拌した。塩化水素を加えた
時点で、サスペンジョンは溶液となった。反応液を予め
０℃に冷却したエーテル（950ml）にそそぎ、攪拌しな
がら一夜放置し、結晶を析出させた。このものを瀘別
し、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチルエステ
ル塩酸塩5.04g（75％）を得た。
（ii） 精製 上記γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システインメチルエス
テル塩酸塩5gを水90mlに溶解し、アンモニア水で中和し
た後、水を加えて最終容量を100mlにした。これを水で
良く洗浄したBIO−RAD社製AG50W・アンモニウム型カラ
ム（樹脂量15ml）,AG1・アセテート型カラム（樹脂量35
ml）に続けて通し、最後にカラム容積分の水で洗浄し
た。溶出液と洗液を合せ、凍結乾燥してγ−Ｌ−グルタ
ミル−Ｌ−システインメチルエステル3.9gを得た。
テル塩酸塩5gを水90mlに溶解し、アンモニア水で中和し
た後、水を加えて最終容量を100mlにした。これを水で
良く洗浄したBIO−RAD社製AG50W・アンモニウム型カラ
ム（樹脂量15ml）,AG1・アセテート型カラム（樹脂量35
ml）に続けて通し、最後にカラム容積分の水で洗浄し
た。溶出液と洗液を合せ、凍結乾燥してγ−Ｌ−グルタ
ミル−Ｌ−システインメチルエステル3.9gを得た。
精製標品は、資生堂製CAPCELL PAK C18逆相カラム
（直径4.6mm,長さ25cm）を用い、流速1ml/min,アセトニ
トリル（20％）,0.1％トリフルオロ酢酸（80％）の条件
で溶出した時、保持時間3.3分の単一ピークを示した。
（直径4.6mm,長さ25cm）を用い、流速1ml/min,アセトニ
トリル（20％）,0.1％トリフルオロ酢酸（80％）の条件
で溶出した時、保持時間3.3分の単一ピークを示した。
実施例１ Ｌ−ブチオニンスルホキシミンにより発症さ
せた実験的白内障に対する本化合物の発症防止作用 実験的白内障は、Calvinらの、Science,233巻,553−5
55頁（1986）の方法に準じて作製した。すなわち、ICR
系雄性マウスに4mmol/kgのＬ−ブチオニンスルホキシミ
ンを生後９日目から生後11日目まで、１日４回２時間半
毎に３日間連続皮下投与する事により、白内障を発症さ
せた。白内障の発症率は生後16日目に判定した。被検薬
物は生後９日目から生後11日目の３日間,L−ブチオニン
スルホキシミン投与各１時間前に１日４回皮下投与し、
ついで生後12日目と13日目に被検薬単独を１日４回２時
間半毎に皮下投与する事により、16日目の白内障発症防
止効果を検定した。
せた実験的白内障に対する本化合物の発症防止作用 実験的白内障は、Calvinらの、Science,233巻,553−5
55頁（1986）の方法に準じて作製した。すなわち、ICR
系雄性マウスに4mmol/kgのＬ−ブチオニンスルホキシミ
ンを生後９日目から生後11日目まで、１日４回２時間半
毎に３日間連続皮下投与する事により、白内障を発症さ
せた。白内障の発症率は生後16日目に判定した。被検薬
物は生後９日目から生後11日目の３日間,L−ブチオニン
スルホキシミン投与各１時間前に１日４回皮下投与し、
ついで生後12日目と13日目に被検薬単独を１日４回２時
間半毎に皮下投与する事により、16日目の白内障発症防
止効果を検定した。
第１表に、各被検薬の白内障発症防止成績を示した。
なお表中の白内障発症率とは、被検動物数（一群10匹）
に占める白内障動物の割合を、白内障眼率とは全眼数に
占める白内障眼の割合をあらわしている。
なお表中の白内障発症率とは、被検動物数（一群10匹）
に占める白内障動物の割合を、白内障眼率とは全眼数に
占める白内障眼の割合をあらわしている。
すなわち、本化合物はＬ−ブチオニンスルホキシミン
によって発症する実験的白内障に対して、強い発症防止
作用を有している事がわかる。
によって発症する実験的白内障に対して、強い発症防止
作用を有している事がわかる。
Claims (4)
- 【請求項１】下記式で表わされるγ−Ｌ−グルタミル−
Ｌ−システインメチルエステル又はその酸化型２量体 を有効成分とする組織グルタチオンレベル向上剤。 - 【請求項２】肝疾患治療のために用いられる特許請求の
範囲第１項記載の組織グルタチオンレベル向上剤。 - 【請求項３】白内障治療のために用いられる特許請求の
範囲第１項記載の組織グルタチオンレベル向上剤。 - 【請求項４】腎疾患治療のために用いられる特許請求の
範囲第１項記載の組織グルタチオンレベル向上剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62180030A JP2553090B2 (ja) | 1987-07-21 | 1987-07-21 | 組織グルタチオンレベル向上剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62180030A JP2553090B2 (ja) | 1987-07-21 | 1987-07-21 | 組織グルタチオンレベル向上剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6426516A JPS6426516A (en) | 1989-01-27 |
| JP2553090B2 true JP2553090B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=16076244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62180030A Expired - Fee Related JP2553090B2 (ja) | 1987-07-21 | 1987-07-21 | 組織グルタチオンレベル向上剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2553090B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992018120A1 (fr) * | 1991-04-15 | 1992-10-29 | Teijin Limited | Traitement preventif ou curatif pour l'ischemie, les troubles tissulaires induits par la reperfusion et l'arythmie, ainsi que les troubles pulmonaires provoques par un radical libre d'oxygene active |
| US5631234A (en) * | 1991-04-15 | 1997-05-20 | Teijin Limited | Method for treating ischemia-reperfusion tissue injury |
| US5624955A (en) * | 1995-05-03 | 1997-04-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Compounds that enhance the concentration of glutathione in tissues |
| CN1235543A (zh) * | 1996-09-12 | 1999-11-17 | 三共株式会社 | 含有曲格列酮的谷胱甘肽还原酶活性增强剂 |
| IL123887A0 (en) | 1997-04-02 | 1998-10-30 | Sankyo Co | Dithiolan derivatives their use and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2000169443A (ja) * | 1998-10-02 | 2000-06-20 | Sankyo Co Ltd | ジチオ―ル誘導体 |
| WO2000020385A1 (fr) * | 1998-10-02 | 2000-04-13 | Sankyo Company, Limited | Derives de dithiol |
-
1987
- 1987-07-21 JP JP62180030A patent/JP2553090B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6426516A (en) | 1989-01-27 |
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