NO308992B1 - Aminoguanidinkarboksylater og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av ikke- insulinavhengig diabetes mellitus - Google Patents
Aminoguanidinkarboksylater og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av ikke- insulinavhengig diabetes mellitus Download PDFInfo
- Publication number
- NO308992B1 NO308992B1 NO972346A NO972346A NO308992B1 NO 308992 B1 NO308992 B1 NO 308992B1 NO 972346 A NO972346 A NO 972346A NO 972346 A NO972346 A NO 972346A NO 308992 B1 NO308992 B1 NO 308992B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aminoiminomethyl
- hydrazino
- dihydrazinomethylene
- mmol
- acid
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 20
- -1 Aminoguanidine carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC(NN)=NCC(O)=O ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical group N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-(aminohydrazinylidene)methyl]hydrazinyl]acetic acid Chemical compound NNN=CNNCC(O)=O ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]acetic acid Chemical compound NNN=CNCC(O)=O BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N=C(NN)NN RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- RTZLPSUDDQWQGE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triaminoguanidine Chemical compound NNC(NN)=NN RTZLPSUDDQWQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanehydrazonoylhydrazinylidene)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)=NNC=NN DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid;hydrate Chemical compound O.NN=CNNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XEEVUOXQQMLCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N Br.NN=CN(N)CC(=O)O Chemical compound Br.NN=CN(N)CC(=O)O UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N (2e)-2-(diaminomethylidenehydrazinylidene)octanoic acid Chemical compound CCCCCC\C(C(O)=O)=N/N=C(N)N SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diaminoguanidine Chemical compound NNC(N)=NN JGGFDEJXWLAQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJEGYCPVNVCNSX-UHFFFAOYSA-N NN=CNN=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound NN=CNN=C(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 VJEGYCPVNVCNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 59
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 58
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 33
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 16
- KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 3-guanidinopropanoic acid Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC([O-])=O KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 3-[[amino-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)methylidene]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)=NNC(=N)NCCC(O)=O AYYSHIPOZVFBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CNNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- AEGZIHWQMVJNQE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-6-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound NNC(N)=NCCCC[C@H](N)C(O)=O AEGZIHWQMVJNQE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)NN\C=N\N QOLQUFWYBXMLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURGSGFLDQWKEN-UHFFFAOYSA-N 2-[amino-[(aminohydrazinylidene)methyl]amino]acetic acid Chemical compound NNN=CN(N)CC(O)=O GURGSGFLDQWKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KHZVLGLEHBZEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- ZAQRIDPUFKWJDQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC(O)=O ZAQRIDPUFKWJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000804 electron spin resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036344 tooth staining Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som kan anvendes for behandling av: ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM); diabetiske komplikasjoner resulterende fra overdreven ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner i ikke-insulinavhengig diabetes mellitus; svekket glukosetoleranse; og fedme. Oppfinnelsen angår også anvendelse av en kjent forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling av de ovenfor angitte sykdommer.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, eller NIDDM og diabetes Type n er synonyme,. NIDDM-pasienter har en unormalt høy blodglukosekonsentrasjon fastende og et forsinket cellulært opptak av glukose etter måltider eller etter en diagnostisk test kjent som glukosetoleranse-testen. NIDDM diagnostiseres basert på erkjente kriterier (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) .
Insulin-avhengig diabetes mellitus, IDDM, og
diabetes Type I er synonyme. IDDM-pasienter har en unormalt høy blodglukosekonsentrasjon fastende og forsinket cellulært opptak av glukose etter måltider eller etter en diagnostisk test kjent som glukosetoleransetesten. IDDM diagnostiseres basert på erkjente kriterier (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988).
Svekket glukosetoleranse oppstår når graden av metabolsk rensing av glukose fra blodet er mindre enn hva som vanligvis finner sted i den generelle populasjon etter en standard dose av glukose er blitt administrert oralt eller parenteralt (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988). Svekket glukosetoleranse kan oppstå i individer som ikke oppfyller de diagnostiske kriterier for disse sykdomstilstan-der. Svekket glukosetoleranse i ikke-diabetiske individer er en predisponerende faktor for utvikling av NIDDM.
Fedme er en tilstand hvori det er en økning i kroppsfettinnholdet resulterende i en overdreven kroppsvekt utover de aksepterte normer for alder, kjønn, høyde og kropps-bygning (Bray, Obesity, An Endocrine Perspective, s. 2303, Multihormonal Systems and Disorders (1989)). Aksepterte normer er blitt bestemt ved livsforsikringsselskapenes døde-lighetserfåring og ved forekomst av sykelighet i relasjon til kroppssammensetning. Den overdrevne dødelighet som finner sted i fete individer resulterer fra sykdommer som predispo-neres av denne tilstand. De innbefatter kreft, cardiovasku-lær sykdom, fordøyelsessykdom, respirasjonssykdom og diabetes mellitus.
I pasienter med kronisk hyperglycemi slik som oppstår i ikke-insulin-avhengig diabetes og insulin-avhengig diabetes, oppstår en glukose-avhengig protein—tverrbinding i en grad utover normen (Bunn, American Journal of Medicine, Vol. 70, s. 325, 1981) resulterende i forandret tertiær proteinstruktur (Brownlee, kapittel 18, Diabetes Mellitus,
s. 279, 1990). Overdreven ikke-enzymatisk glykosylering av■ proteiner bidrar til diabetiske komplikasjoner og komplikasjoner ved aldring i ikke-diabetiske mennesker, slik som neuropati, nefropati, retinopati, hypertensjon og arterioskle-rose (Brownlee, 1990, supra).
Hyperglycemi er definert som blodglukosekonsentrasjon utover den aksepterte norm for den generelle populasjon (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Selv om forholdet mellom disse tilstander er kjent, ville det være en fordel å ha et legemiddel som kan behandle eller forhindre alle disse.
Informasjonsbeskrivelse
3-(1-(aminomethyl)hydrazino))-propansyre er rapportert i JP 54128523 (Chem.Abstr. 92:75899h) å være et fungicid og insekticid. Syntesen av N-(hydrazinoiminomethyl)—glycin er rapportert i: Gante, J. Chem. Ber. 1968, 101, 1195. Enkelte alkylid-aminoguanidinderivater er beskrevet i US patentskrift 5 272 165 med tittel "Inhibiting advanced glycosylation of body proteins - using 2-alkylidene-amino:guanidine deriv.,
used e.g. for treating diabetic side-effeets or esp. preventing tooth staining." Aminoguanidinanaloger av arginin er beskrevet i DE 4244539-A1 og WO 9104-023-A. US patentskrift 5 132 453 beskriver at N6-(hydrazino-imino-methyl)-lysin er anvendbar som en inhibitor av nitrogenoksyddannelse og for behandling av hypertensjon. EP-230-037-A beskriver visse nye 2-substituerte guanidinderivater med antiischemisk og cardio-beskyttende aktivitet. US patentskrift 3 412 105 beskriver p-aryl-N-guanidino-((3-alaniner eller a-carboxy-(3-alaniner) som MAO-inhibitorer og lengevirkende hypotensive midler.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er kjennetegnet ved formel I eller II
hvori AG er
(a) N-aminoguanidin,
(b) N,N<1->diaminoguanidin, eller (c) N,N',N"-triaminoguanidin;
hvori n er et hele tall fra 1-5;
hvori R<1> er
(a) hydrogen,
(b) fenyl,
(c) Ci-Cs-alkyl, eller
(d) Ci-C5-alkyl-fenyl; og
hvori R<2> er
(a) fenyl,
(b) Ci-Cio-alkyl, eller
(c) Ci-C5-alkyl-fenyl,
med følgende forbehold:
(a) i formel I, når n er 2 eller 3, er Rx forskjellig
fra hydrogen;
(b) i formel I, når n er én, er Rx forskjellig fra
methyl;
(c) i formel II, når R2 er ethyl eller fenyl, er Rx
forskjellig fra hydrogen; og
(d) forbindelsen av formel I er forskjellig fra N-(hydrazinometyl)glycin; og (e) i formel II, når AG er N-aminoguanidin og R2 er
benzyl, er Rx forskjellig fra hydrogen. Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus eller fedme, hvori forbindelsen er av formel III
hvori R3 er H, methyl, ethyl, benzyl eller n-hexyl.
For de generiske formler I og II er bindingen av AG-fragmentet uspesifisert, dvs. bindingen til det tilstøtende carbon kan også oppstå ved enhver av nitrogenene av AG-fragmentene av AG-fragmentet. De gjenværende nitrogener av AG-fragmentet er usubstituert.
Eksempler på alkylgrupper som har fra 1 til 10 carbonatomer innbefatter for eksempel methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, n-pentyl, isoamyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl og andre isomere former derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter innbefatter: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, camferat, camfersulfonat, cyklopentanpropionat, digluconat, dodecyl-sulfat, ethansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonat, laktat, maleat, methan-sulfonat, 2-naftalensulfdnat, nicotinat, oxalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, thiocyanat, tosylat og unde-canoat.
Dosen av forbindelsene av formel I-III som skal anvendes er mellom 0,1 og 100 mg/kg kroppsvekt daglig. Den foretrukne dose er 1 - 50 mg/kg/dag. Administreringen kan være ved oral, parenteral, intranasal, buccal, sublingual, intrarektal eller transdermal rute. Den orale rute foretrek-kes .
Nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt ved de generiske formler I og II. Kjente forbindelser for anvendelse ved behandling av NIDDM er representert ved formel III.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen, representert ved generisk formel I og II, er forbindelsene angitt i Tabell I spesielt foretrukne og deres foretrukne anvendelighet er ved behandling av NIDDM og dets komplikasjoner.
Tabell 2 inneholder en liste av beslektede forbindelser som ikke kreves. Disse er innbefattet for å demon-strere den overraskende effekt av de krevde forbindelser ved å vise at disse forbindelser, som er nært beslektet med de krevde forbindelser, ikke betraktes som aktive ved den høyeste testede dose.
Tabell 3 inneholder en liste av forbindelser innen den generiske ramme som omfattes av de generiske formler I og II som sviktet i å utvise aktivitet ved den høyeste testede dose, og som således utgjør de unntak som sees i forbeholdene i i krav 1.
Tabell 4 inneholder en liste av nye forbindelser spesifikt krevet ifølge oppfinnelsen. Prosedyrer for deres fremstilling er angitt i avsnitt 4.
Tabell 5 inneholder en liste over kjente forbindelser som kreves for anvendelse ved behandling av NIDDM.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således nye og kjente forbindelser med overraskende og uventede anti-diabetiske egenskaper.
Administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til KKAy-mus i en dose på ca. 100 - 500 mg/kg/dag resulterer i delvis eller fullstendig bedring av hyperglycemi i denne gnagermodell av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (spesifikke forbindelser er oppført i Tabell 4 og 5; se Chang, Wyse, Copeland, Peterson og Ledbetter, Diabetes 1985, s. 466, 1986). KKAy-mus er insulin-resistente (Chang et al, supra) og den observasjon at det ikke-fastende blodglukosenivå reduseres i disse dyr indikerer at insulinresistens
mest sannsynlig er mindre ved behandling med de krevede forbindelser. KKAy-mus er fete sammenlignet med normale, ut-avlede mus (Chang et al, supra), og administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen resulterer i vekttap.
Administrering av N-(dihydrazinomethylen)-glycin, den foretrukne forbindelse i denne serie, til diabetiske KKAy-mus i 4 dager reduserte det ikke-fastende blodglukosenivå av dyrene (se Tabell 6). En dose på 60 mg/kg/dag fremkalte en 35 % reduksjon i blodglukosenivået som var statistisk signifikant sammenlignet med. kontrollen. Høyere doser fremkalte enda større reduksjoner i blodglukosekonsentrasjonen. 3-guanidinopropionsyre til 500 mg/kg/dag fremkalte en tilnærmet lignende reduksjon i blodglukosekonsentrasjonen som ble oppnådd med 60 mg/kg/dag av N-(dihydrazinomethylen)-glycin.
Administrering av N-(dihydrazinomethylen)-glycin til diametiske KKAy-mus i 4 dager reduserte kroppsvekten av dyrene (se Tabell 6). En dose på 100 mg/kg/dag fremkalte en 4 % reduksjon i kroppsvekt som var statistisk signifikant sammenlignet med kontrollen. Høyere doser fremkalte en enda større reduksjon i overskudd av kroppsvekt i KKAy-mus. 3-guanidinopropionsyre til 500 mg/kg/dag fremkalte en tilnærmet lik reduksjon i kroppsvekten av KKAy*-mus som ble oppnådd med 100 mg/kg/dag av N-(dihydrazinomethylen)-glycin.
Administrering av N-(dihydrazinomethylen)-glycin til normale C57BL-mus til 100 mg/kg reduserte den fastende blodglukosekonsentrasjon av disse dyr (Tabell 7).
Administrering av N-(dihydrazinomethylen)-glycin til diabetiske KKAy-mus eller normale C57BL-mus til 100 mg/kg resulterte i forbedret glukosetoleranse som vist ved lavere blodglukosenivåer etter injeksjon av en standard testdose av glukose (Tabell 7).
Ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner er det første trinn i glukose-avhengig tverrbinding av proteiner (Brownlee, supra). Ikke-enzymatisk glycosylering av humant serum-albumin reduseres av N-(dihydrazinomethylen)-glycin, N-(hydrazinoiminomethyl)-glycin og [2-(aminoiminomethyl)-hydrazino]-, monohydroklorideddiksyre in vitro (Tabell 8). Aminoguanidin, som tidligere har blitt vist å inhibere ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner in vitro (Khatami, Suldan, David, Li og Rockey, Life Sciences, vol. 43, s. 1725 - 1731, 1988) og in vivo (Brownlee, supra), er også effektiv i denne utprøvning (Tabell 8).
3-guanidinopropionsyre hadde ingen effekt på ikke-enzymatisk glykosylering av albumin i denne utprøvning.
I pasienter med diabetes mellitus er det flere metabolske forstyrrelser som det ville være av terapeutisk fordel å korrigere: det unormalt forhøyede blodnivå av glukose i ikke-fastet og fastet tilstand, den forsinkede rensing av glukose fra blodstrømmen (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988), og den overdrevne glykosylering av proteiner som bidrar til utvikling av diabetiske komplikasjoner (Brownlee, supra).
Enn videre er fedme hyppig assosiert med ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus og forverrer den forstyrrede glukosemetabolisme i disse pasienter (Horton and Jeanrenaud, kapittel 27, Obesity and Diabetes Mellitus, 1990). Den opti-male behandling av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus ville kunne korrigere alle disse forstyrrelser. Overdreven glykosylering av proteiner, slik som kan oppstå i ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus og insulin-avhengig diabetes mellitus-pasienter, kan forhindres ved blokkering av den kjemiske reaksjon av glukose og proteinmolekyler (Brownlee, supra) og redusere den unormale økning av blod-glukosekonsentras jonen i den diabetiske tilstand (Holman and Turner, Diabetic Medicine, 5:582-588, 1988; Benjamin and Sacks, Clin Chem., 4015:683-687, 1994). Den mest ønskelige behandling ville virke ved begge metoder for mer fullstendig å redusere graden av ikke-enzymatisk proteinglykosylering.
Det er de krevde forbindelsers evne til positivt å påvirke multiple metabolske defekter omfattende diabetes mellitus, og forhindre metabolske defekter ved mere enn én mekanisme som klart skiller deres farmakologiske virkninger fra andre guanidinforbindelser som tidligere er blitt krevet som behandlinger av diabetes mellitus. De krevede forbindelser er uventet bedre enn aminoguanidin, diaminoguanidin, 3-guanidinopropionsyre og metformin ved behandlingen av NIDDM fordi de gir et mere fullstendig spektrum av ønskelige akti-viteter og er effektive i lavere doser.
De krevede forbindelser gir uventede fordeler ved behandling av diabetes mellitus sammenlignet med diaminoguanidin og aminoguanidin da de krevede forbindelser virker metabolske for å redusere overdreven blodglukosekonsentrasjon, så vel som direkte å blokkere ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner. De krevede forbindelser er uventet bedre enn aminoguanidin og diaminoguanidin ved behandling av svekket glukosetoleranse eller fedme da aminoguanidin og diaminoguanidin mangler virksomhet i dette henseende. Aminoguanidin og diaminoguanidin inhiberer ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner in vitro og dannelsen av fremskredne glykosyle-ringssluttprodukter in vivo (Kumari, Umar, Bansal og Sahib, Diabetes, 40:1079-1084, 1991). Basert på dets inhibering av ikke-enzymatisk proteinglykosylering har aminoguanidin vært foreslått å ha anvendelse ved behandling av diabetes (Brownlee, supra). Aminoguanidin har ingen effekt på blodglukosenivået av normale gnagere eller rotter gjort diabetiske ved injeksjon av alloxan eller streptozotocin (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, supra; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi og Nagai, Diabetes, 41:47-52, 1992; Edelstein og Brownlee, Diabetologia, 35:96-97, 1992; Oxlund og Andreassen, Diabeterologia, 35:19-25, 1992). Diaminoguanidin har ingen effekt på blodglukosenivået av normale eller alloxan-diabetiske rotter (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, supra). Aminoguanidin har ingen effekt på kroppsvekten av normale eller diabetiske rotter (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, supra; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi og Nagai, supra; Oxlund
og Andreassen, Diabetologia, 35:19-25, 1992), eller resulterer i en økning i kroppsvekt av mennesker og rotter (Baylin, Horakova, and Beaven, Experientia, 31:562, 1975). Diaminoguanidin påvirker ikke kroppsvekten av normale eller alloxan-diabetiske rotter (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, supra). En effekt av aminoguanidin eller diaminoguanidin på glukosetoleransen har hittil ikke blitt demonstrert.
De krevede forbindelser er uventet bedre enn 3-guanidinopropionsyre ved behandling av diabetes mellitus da den sistnevnte er mindre kraftig ved kontrollen av hyperglycemi og mangler evnen til å inhibere den ikke-enzymatiske glycosylering av proteiner. Foreliggende forbindelser er uventet bedre enn 3-guanidinopropionsyre ved behandling av svekket glukosetoleranse eller fedme på grunn av den større styrke av disse forbindelser. 3-guanidinopropionsyre har tidligere blitt vist å redusere hyperglycemi og overskudd av kroppsvekt og forbedre glukosetoleransen i diabetiske gnagere (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse og de Souza, J.Pharm, and Exp. Therapeutics, 266:1454-1462, 1993). Den foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen, N-(dihydrazinomethylen)-glycin, er mer kraftig enn 3-guanidinopropionsyre til å redusere unormalt forhøyet blodglukosenivå og kroppsvekt av KKAy-mus. For å redusere blodglukosenivået av KKAy i mus med 20 % er det nødvendig med 130 mg/kg/dag av den sistnevnte forbindelse. En lignende reduksjon i blodglukosenivået kan oppnås ved en dose på 30 mg/kg/dag av N-(dihydrazinomethylen)-glycin. N-(dihydrazinomethylen)-glycin administrert til KKAy-mus til 60 mg/kg/dag var tilnærmet like effektiv som 500 mg/ kg/dag av 3-guanidinopropionsyre. 3-guanidinopropionsyre forbedrer glukosetoleransen i diabetiske KKAy-mus når den administreres i maten som en 1 % blanding som vil avgi en dose på tilnærmet 1000 mg/kg/dag (US patentskrift 5 132 324). Sammenligningsvis forbedret N-(dihydrazinomethylen)-glycin glukosetoleransen av normale C57BL og diabetiske KKAy-mus når den ble administrert til 100 mg/kg/dag. Med hensyn til reduksjon av kroppsvekt var 100 mg/kg/dag av N-(dihydrazino-methylen) -glycin tilnærmet like effektiv som 500 mg/kg/dag av 3-guanidinopropionsyre. 3-guanidinopropionsyre inhiberer ikke den ikke-enzymatiske glycosylering av albumin in vitro i mot-setning til foreliggende forbindelser.
Foreliggende forbindelser er uventet bedre enn metformin ved behandling av diabetes mellitus, glukose-intoleranse og fedme da den sistnevnte er mindre kraftig når den ble testet ved den samme dyremodell som foreliggende forbindelser. Også med hensyn til dens virksomhet til å redusere kroppsvekt og forhindre ikke-enzymatisk proteinglycosylering er de angitte data for metformin selvmotsigende og gir ikke et forenlig resultat. Metformin har tidligere blitt vist å redusere hyperglycemi i ikke-insulinavhengige diabetiske pasienter når den administreres til 1000 - 3000 mg/dag og å øke graden av glukose ved rensing i slike pasienter når den administreres til 1500 - 2500 mg/dag (Bailey, Diabetes Care, 15:755-772, 1992). Gnagere er mindre følsomme overfor metformin enn mennesker og høyere doser (basert på kroppsvekt)
er derfor nødvendig for å vise glycemiske effekter (Bailey, Flatt, Wilcock og Day, Frontiers in Diabetes Research, s.
277 - 282, 1990; Penicaud, Hitier, Ferre og Girard, Biochem. J. 262:881-885, 1989). Kronisk oral administrering av metformin reduserer hyperglycemi når den administreres til neo-natale streptozotocin-diabetiske rotter til 100 mg/kg/dag (Rossetti, DeFronzo, Gherzi, Stein et al. Metabolism, 39:425-435, 1990), til DBM-mus til 400 mg/kg/dag (Bailey, Flatt, Wilcock og Day, supra), til Zucker fa/fa-rotter til 350 mg/kg/dag (Penicaud, Hitier, Ferre og Girard, supra), og til KKAy-mus til 300 mg/kg/dag eller mer (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, supra). Kronisk oral administrering av metformin påvirket ikke blodglukosekonsentrasjonen i normale mus som mottok 250 mg/kg/dag, i streptozotocin-diabetiske mus som mottok 250 mg/kg/dag (Bailey, Flatt, Wilcock og Day, supra), eller diabetiske ob/ob-mus som mottok 250 mg/kg/dag (Bailey, Flatt og Ewan, Arch. Int. Pharmacodyn, 282:233-239, 1986). Akutt administrering av 264 mg/kg metformin eller dens analoge buformin til 132 mg/kg påvirket ikke blodglukosenivået av rotter (Tutwiler og Bridi, Diabetes, 27:868-876, 1978) . Når den foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen, N-(dihydrazinomethylen)-glycin ble bestet i KKAy-mus var den mere kraftig enn metformin til å redusere det unormalt forhøye-de blodglukosenivå i denne modell. For å redusere blodglukosenivået av KKAy-mus med 25 % var det nødvendig med 300 mg/kg/dag av metformin (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse, og de Souza, supra). En lignende reduksjon i blodglukosenivået kunne oppnås med en dose på 30 - 60 mg/kg/dag av N-(dihydrazino-methylen) -glycin. Med hensyn til økning av glukosetoleransen er metformin blitt rapportert ikke å påvirke glukosetoleransen i normale rotter når den gis til en dose på 750 mg/kg (Tutwiler og Bridi, supra) eller i normale mus når den gis til 50 mg/kg (Bailey, Flatt, Wilcock og Day, supra). Når den ble gitt til normale mus eller streptozotocin-diabetiske rotter til 250 mg/ kg oralt ble glukosetoleransen øket (Bailey, Flatt, Wilcock og Day, supra). Sammenligningsvis øket N-(dihydrazinomethylen)-glycin glukosetoleransen når den ble administrert til normale C57BL eller diabetiske KKAy-mus ved en nedre dose av 100 mg/kg. Med hensyn til reduksjon av kroppsvekten er metformin blitt rapportert å forårsake vekttap i ikke-insulinavhengige diabetiske pasienter som ble behandlet i ett år (Bailey, supra) eller å ikke ha noen signifikant effekt på kroppsvekten av
fete ikke-insulin-avhengige diabetiske pasienter behandlet i en lignende tidsperiode (Multi-centre Study, Diabetologia, 24:404-4il, 1983). Metformin forårsaket ikke vekttap i diabetiske ob/ob-mus når den ble administrert til 240 mg/kg/ dag eller streptozotocin-diabetiske mus når den ble administrert til 60 mg/kg/dag (Lord, Atkins og Bailey, Diabetologia 25:108-113, 1983). Metformin forårsaket statistisk signifikant vekttap i KKAy-mus behandlet med 1700 mg/kg/dag av forbindelsen, men ikke når lavere doser ble gitt (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse og de Souza, supra). Når N-(dihydrazinomethylen)-glycin sammenligningsvis ble administrert til KKAy-mus til 100 mg/kg/dag var den tilnærmet like effektiv som 1700 mg/kg/dag av metformin til å fremkalle vekttap i denne fete musestamme (Meglasson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse og de Souza, supra). Metformin er blitt rapportert å inhibere ikke-enzymatisk glykosylering av erythrocyttplasma
membraner ved konsentrasjoner på 0,5 og 5 mikromol pr. liter, basert på dens evne til å forhindre reduksjon i de elektron-paramagnetiske resonansspektroskopirekkefølgeparametre av plasmamembraner inkubert med glukose in vitro (Freisleben, Ruckert, Wiernsperger, og Zimmer, Biochemical Pharmacology, 43:1185-1194, 1992). Ved høyere konsentrasjoner, 50 og 100 mikromol pr. liter, hadde metformin en motsatt effekt og forårsaket en meget lav ordensparameter. Hvorvidt metformin kan forventes å redusere eller forverre ikke-enzymatisk glykosylering av proteiner i diabetiske pasienter, vil således avhenge av konsentrasjonen av metformin i serum av de behandlede pasienter. I diabetiske mennesker administrert 1 gram av metformin oralt er den midlere Cmakg plasmakonsentrasjon 3,24 mikrogram pr. milliliter (eller 25 mikromol pr. liter)
(Tucker, Casey, Phillips, Connor et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2:235-246, 1981), og ligger derfor midtveis mellom den høyeste konsentrasjon som er vist å redusere den ikke-enzymatiske glykosylering av erythrocytter og den laveste konsentrasjon som er vist å stimulere prosessen. Basert på de publiserte metforminplasmanivåer i diabetiske pasienter kan ingen konklusjon trekkes med hensyn til hvorvidt metformin vil inhibere den ikke-enzymatiske glykosylering av proteiner eller forverre prosessen på en eller annen måte når den administreres som en terapi til pasienter.
Generelle metoder for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i Reaksjonsskjema 1-4. Spesifikke eksempler for et utall av disse teknikker kan finnes i forsøksprosedyrene angitt i "beskrivelse av den foretrukne utførelsesform". Ved anvendelse av andre utgangsmaterialer og reaktanter kan de forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles. Følgende referanser diskuterer prosedyrer som angår de generelle synteser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Reaksjonsskjema 1: Gante, J.Chem, Ber. 1968, 101, 1195. Armarego, W.L.F.; Kobayashi, T. J. Chem. Soc. (C) 1971, 238. Evans, D.A.; Britton, T.C.; Dorow, R.L.; Dellaria, J.F. J.Am. Chem. Soc. 1986, 108, 6395, Evans, D.A.; Britton, T.C.; Dorow, R.L.; Dellaria, J.F. Tetrahedron 1988, 44, 5525. Reaksjonsskjema 3; Gut, J.; Hesoun, D.; Novacek, A. Coll. Czech, Chem, Comm. 1966, 31, 2014. Miura, K.; Ikeda, M.; Kondo, T.; Setogawa, K. Chem. Abstr. 1962, 56:4767b. Pankaskie, M.; Abdel-Monem, M.M. J. Pharm. Sei. 1980, 69, 1000.
Reaksjonsskjema 4: Lee, K.; Kim, S.; Um, H.; Park, H. Synthe-sis 198 9, 63 8. Reddy, T.I.; Bhawal, B.M.; Rajappa, S. Tetrahedron 1993, 49, 2101.
In vivo og in vitro screeningprotokoller.
Beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
De etterfølgende forsøksprosedyrer er spesifikke eksempler som beskriver fremstillingen av et utall forbindelser ifølge oppfinnelsen: Eksempel 1: [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-eddiksyre
Ethylhydrazinoacetathydroklorid (7,73 g, 50 mmol) ble forsåpet ved tilbakeløpskokning i 100 ml IN NaOH i 2 timer. Til den varme løsning ble det deretter tilsatt 2-methyl-2-thiopseudoureasulfat (6,95 g, 50 mmol) og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2 timer. Blandingen ble konsentrert til tilnærmet det halve volum, ved hvilket tidspunkt et hvitt fast materiale utfeltes. Løsningen ble avkjølt og filtrert under dannelse av 3,34 g av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering fra vann ga 2,41 g (36 %) [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-eddiksyre som et høykrystallinsk hvitt fast materiale. Sm.p.: 247 - 248° C (dek); <1>H NMR: (D20) 6 3,40 (s, 2H).
Eksempel 2: [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-, monohydroklorideddiksyre
Til en omrørt løsning av [(aminoiminomethyl)-hydrazono]-, monohydroklorid-monohydrateddiksyre (10 g, 60 mmol) i 300 ml methanol ble det tilsatt 0,25 g 10 % Pd-C og blandingen ble hydrogenert ved 2,1 kg/cm 2 over natten. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra EtOH under dannelse av 4,2 g (42 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (sm.p. 163 - 165° C). <1>H NMR (D20) 6 3,68 (s, 2H).
Eksempel 3: [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-eddiksyrefenyl-methylester-monohydroklorid
HCl-gass ble boblet gjennom en suspensjon av [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-eddiksyre (2,00 g, 15,2 mmol) i 30 ml benzylalkohol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 1 time inntil alt forelå i løsning. Det urene produkt ble ut-felt ved tilsetning av Et20. Dette materiale ble omkrystallisert fra MeOH/EtOAc under dannelse av [2-(aminoiminomethyl)-hydrazino]-eddiksyre-fenylmethylestermonohydroklorid (3,20 g, 82 %) som et hvitt krystalinsk fast materiale.
Sm.p.: 162 - 164° C
<1>H NMR (CD3OD): 6 3,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,34 - 7,42
(m, 5H).
Eksempel 4: a-hydrazinobenzenpropansyre
En løsning av LDA (50 ml av en 1,5M løsning i THF) i 250 ml tørr THF ble avkjølt til -78° C. Til denne ble det dråpevis tilsatt en løsning av ethylhydrocinnamat (12,0 ml, 68,2 mmol) i 250 ml tørr THF. Løsningen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. En løsning av di-tert-butyl-azodicarboxylat (18,84 g, 81,8 mmol) i 100 ml tørr THF ble deretter dråpevis tilsatt. Etter 10 minutter ble reaksjonen stanset ved tilsetning av 14 ml HOAc og fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom Et20 og vann. Det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 100 ml Et20. De kombinerte organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml mettet vandig NaHCO^ og 1 x 100 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og kondensert. Det urene produkt ble kromatografert på silica (90/10 hexan/EtOAc) under dannelse av 15,33 g (55 %) av den bis-BOC-beskyttede hydrazinoester. Esteren ble tatt opp i 200 ml CH2C12. Til dette ble det tilsatt 120 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet ble det urene produkt tatt opp i 75 ml IN NaOH og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Løsningen ble avkjølt, ble ekstrahert med Et20, ble nøytralisert, kondensert til halogen, ble avkjølt og filtrert. Det resulterende brunaktige faste materiale ble omrørt i kokende i-PrOH i 1 5 minutter for å fjerne fargede urenheter. Filtrering og tørking ga 3,35 g (27 %) av ot-hydrazinobenzenpropansyre som et hvitt fast materiale.
Sm.p.: 198 - 201° C (dek). 1H NMR: (D20) 6 7,41 - 7,29 (m, 5H) , 3,89 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 3,23 - 3,08 (m, 2H).
Eksempel 5 a-[2-(aminoiminomethyl)hydrazinojbenzenpropan-syremonohydrat
En løsning av ot-hydrazinobenzenpropansyre (3,00 g, 16,7 mmol) og 2-methyl-2-thiopseudoureasulfat (2,55 g, 18,3 mmol) i 17 ml IN NaOH ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Blandingen ble nøytralisert med 3N HC1 og ble konsentrert inntil utfelling startet (ca. 1/2 volum). Det urene produkt ble filtrert og omkrystallisert fra vann under dannelse av 1,81 g (49 %) a-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]-benzenpropansyre-monohydrat som et monohydrat. Sm.p.: 127 - 130° C (dek). <1>H NMR: (D20) & 7,40 - 7,27 (m, 5H), 3,60 (dd, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,04 (dd, J = 14,6 Hz, 1H) , 2,86 (dd, J = 14,8 Hz, 1H). 2-[2-(aminoiminomethyl)hydrazino]propansyre
En blanding av 10,0 g (55,4 mmol) 2-[(aminoimino-methyl) hydrazono]propansyrehydroklorid (J. Pharmaceut. Sei. 1980, 69, 1000-1004), 1,5 g 10 % palladium-på-carbon og 300
ml destillert vann ble ristet under 3,5 kg/cm 2 hydrogentrykk i 16 timer ved 25° C. Blandingen ble filtrert. Til filtratet ble det tilsatt 75 g "Dowex"IR118H sterk sur kationbytterharpiks i hydrogenform. Blandingen ble omrørt
i 1 time og blandingen ble deretter filtrert. Harpiksen ble vasket med tre 100 ml porsjoner destillert vann. Det kombinerte filtrat og vaskeløsninger ble kastet og harpiksen ble vasket med fem 200 ml porsjoner 20 % (vol/vol) pyridin i destillert vann. Disse vaskeløsninger ble kombinert og løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk (25° C, 1 torr). Det resulterende hvite pulver ble oppløst i 30 ml tilbakeløpskokende destillert vann og den resulterende
løsning ble fortynnet med 90 ml varm absolutt ethanol. Blandingen fikk avkjøles til 25° C og etter 24 timer ble det dannede bunnfall oppsamlet ved filtrering. Det faste materiale ble tørket (20 torr/50°C/24 timer) under dannelse av 3,8 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale, sm.p. 239 - 241° C.
Eksempel 6: [1-(aminoiminomethyl)hydrazino]-eddiksyre-mono-hydrobromid
Til en omrørt suspensjon av aminoguanidinbicarbonat (100 g, 734 mmol) i 200 ml vann ble det tilsatt bromeddiksyre (100 g, 720 mmol). Etter en begynnelsesbrusning ble den homo-gene løsning kokt under tilbakeløpskjøling over natten, ble avkjølt til omgivende temperatur og løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble suspendert i 200 ml EtOH og ble lydbehandlet. Det faste materiale ble filtrert under dannelse av 13,6 g (9 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale (sm.p. 163 - 165° C), ^ NMR (D20) 6 4,25 (s, 2H).
Eksempel 7: 3-[[imino[(1-methylethyliden)hydrazino]-methyl]-amino]propansyre
|3-alanin (6,00 g, 67,5 mmol) ble oppløst i 67,5 ml IN NaOH. Til dette ble det tilsatt N-amino-S-methylisothio-urea-hydrojodid (15,69 g, 67,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1,5 time. Løsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble tatt opp i ca. 50 ml vann og 50 ml aceton ble tilsatt. Fjerning av løsningsmidlet ga et oransje fast materiale som ble kromatografert på silica (80/20 CHCl3/MeOH og deretter 60/40 CHCl3/MeOH) under dannelse av 5,88 g (47 %) av 3-[[ imino[(1-methylethyliden)hydrazino]-methyl]-amino]-propansyre som et blekt oransje fast materiale. Sm.p: ^125° C (dek). <1>E NMR: (D20) 6 3,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
Eksempel 8: N-(hydrazinoiminomethyl)-|3-alanin
3-[[imino[(1-methylethyliden)hydrazino]methyl]-amino]propansyre (5,88 g, 31,61 mmol) ble oppløst i 125 ml vann og ble oppvarmet til 60° C i 72 timer. Løsningsmidlet
ble fordampet og produktet ble omrørt i en 4:1 blanding av EtOH og MeOH. Det resulterende blekoransje bunnfall ble filtrert, ble vasket med ethanol og tørket under dannelse av 3,16 g (68 %) N-(hydrazinoiminomethyl)-(3-alanin som et blekt oransje fast materiale. Sm.p.: 177 - 179° C. "'"H NMR: (D20) 6 3,39 (t, J = 6 Hz, 2H) , 2,42 (t, J = 6 Hz, 2H) .
Eksempel 9: N-(dihydrazinomethylen)-1-alanin
Til en suspensjon av L-alanin (10,0 g, 0,11 mol) og triethylamin (33,5 ml, 0,24 mol) i 90 ml EtOH og 6 ml H20 ble tilsatt carbondisulfid (7,2 ml, 0,12 mol). Etter omrøring over natten ble methyljodid (7,5 ml, 0,12 mol) tilsatt til den gule løsning. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble konsentrert til en oppslemming. Residuet ble oppløst i 25 ml H20 og konsentrert HC1 ble tilsatt inntil blandingen var sur. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml Et.,0 og den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av 18,4 g (93 %) av det tilsvarende dithiocarbamat som et blekt gult fast materiale med god renhet. En analytisk ren prøve ble erholdt ved omkrystallisering fra Et20/hexan: sm.p. 90 -
92° C; <1>H NMR (D20) 6 4,89 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 1,52 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Til en løsning av dithiocarbamatet (5,0 g, 28 mmol) i 50 ml methylenklorid ved 0° C ble det tilsatt methyltrifluormethansulfonat (3,5 ml, 31 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til en fargeløs olje. Den resulterende olje ble oppløst i 5 ml H20 og 28 mmol 1,0 M NaOH ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml EtOAc og den organiske fase ble tørket (MgS04). Etter filtrering ble løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av en tykk viskøs olje. Oljen ble oppløst i 25 ml absolutt EtOH og vannfri hydrazin (4,4 ml, 0,14 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og det faste materiale (2,5 g) som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering. Det hvite pulver ble ytterligere renset ved krystallisering fra H20/IPA under dannelse av 2,2 g (49 %) av diaminoguanidinet som et hvitt pulver: sm.p. 174 - 176° C (dek); <X>H NMR (D20) 6 3,69 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3 H).
Eksempel 10: N-(dihydrazinomethylen)-p-alanin
Ved en prosedyre analog med den som ble anvendt for N-(dihydrazinomethylen)-1-alanin, ble p-alanin omdannet til N-(dihydrazinomethylen)-|3-alanin (sm.p. 192° C, dek).
<1>H NMR (D20) 3,40 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7 Hz).
Eksempel 11: N-(dihydrazinomethylen)-glycin
En løsning av methylert thiocarbohydrazid (25,0 g, 101 mmol) og glycin (6,314 g, 83,98 mmol) i 50 ml vann og 12,5 N NaOH (8,89 ml, 111 mmol) ble omrørt under nitrogen ved 75 - 80° C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt med is mens den fremdeles var under nitrogen før porsjonsvis tilsetning av absolutt ethanol (550 ml i 50 ml porsjoner), idet blandingen ble omrørt mellom hver tilsetning inntil utfellingen var fullført. Blandingen ble deretter omrørt i 15 minutter ved 0° C før filtrering. Det oppsamlede faste materiale ble vasket grundig med absolutt ethanol. Tørking ga et lyst lyserødt pulver (8,04 g). Det urene faste materiale ble oppløst i 30 ml vann, ble filtrert for å fjerne noe fint uløselig materiale og ble deretter fortynnet til et volum på 250 ml med absolutt ethanol. Utfelling startet praktisk talt umiddelbart og ble akselerert ved lydbehandling i noen få sekunder. Etter henstand ved romtemperatur i 10 minutter ble blandingen filtrert under dannelse av et blekt rosa pulver (5,25 g, 42 %, sm.p. 200° C, dek). <1>H NMR (D20) 3,78 (s) .
Eksempel 12: [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre
Ethylhydrazinoacetat-hydroklorid (9,28 g, 60 mmol) ble forsåpet ved tilbakeløpskoking i 120 ml IN NaOH i 2 timer. Til den varme løsning ble det deretter tilsatt N-amino-S-methylisothiourea-hydrojodid (13,98 g, 60 mmol) og løsningen ble kokt under tilbakeløpskoking i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble oppløst i methanol og ble filtrert for å fjerne NaCl. Filtratet ble kondensert og tørket ved høyvakuum. Residuet ble deretter omrørt med 150 ml MeOH over natten. Det resulterende hvite faste materiale ble filtrert. Dette faste materiale ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 100 ml MeOH i 2 timer for å fjerne enhver urenhet. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert. Det resulterende faste materiale ble tørket i vakuum under dannelse av 2,14 g (24 %) av [2-(hydrazinoiminomethyl)-hydrazino]eddiksyre som et off-hvitt fast materiale. Sm.p: 201 - 203° C (dek). <1>H NMR: (D20) 6 3,39 (s, 2H) .
Eksempel 13: N-(dihydrazinomethylen)-d-alanin
Til en suspensjon av D-alanin (1,8 g, 20 mmol) og triethylamin (6,1 ml, 44 mmol) i 15 ml EtOH og 1 ml H20 ble det tilsatt carbondisulfid (1,3 ml, 22 mmol). Etter omrøring over natten ble methyljodid (1,4 ml, 22 mmol) tilsatt til den gule løsning. Blandingen ble omrørt i 1 time og ble konsentrert til en oppslemming. Residuet ble oppløst i H20 og konsentrert HC1 ble tilsatt inntil blandingen var sur. Blandin-
gen ble ekstrahert med methyl-t-butylether (3 x 50 ml), og den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannel-
se av en gul olje som med lydbehandling og tilsetning av en liten mengde av hexan stivnet. Etter ytterligere tørking ble 2,9 g gult fast materiale erholdt. Produktet ble ytterligere renset ved omkrystallisering (Et20/hexan) under dannelse av 1,67 g (47 %) av forbindelsen identifisert som forbindelse A
i Tabell 9 som et kremfarget fast materiale: sm.p. 89 - 91° C;
<X>H NMR (D20) 6 4,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H) .
Til en løsning av dithiocarbamatet av Forbindelse A
i Tabell 9 (15,1 g, 84,3 mmol) i 170 ml methylenklorid ved 0°C ble det tilsatt methyltrifluormethansulfonat (10,5 ml, 92,7 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til en fargeløs olje. Den resulterende olje ble oppløst i 40 ml H20 og 84,3 mmol 1,0 M NaOH ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 200 ml EtOAc og den organiske fase ble tørket (MgS04). Etter filtrering ble løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av en tykk viskøs olje. Oljen ble oppløst i 85 ml absolutt EtOH og vannfrift hydrazin (13,2 ml, 0,42 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og det faste materiale (7,5 g) som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering. Det hvite pulver ble ytterligere renset ved krystallisering fra H20/IPA under dannelse av 6,48 g (48 %) av tittelforbindelsen som et hvitt pulver: sm.p. 175 - 177° C;
H NMR (D20) 6 3,69 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
Eksempel 14: N-(dihydrazinomethylen)-valin
Til en suspensjon av L-valin (5,0 g, 42,7 mmol) og triethylamin (13,1 ml, 93,9 mmol) i 30 ml EtOH og 2 ml H20 ble det tilsatt carbondisulfid (2,8 ml, 47,0 mmol). Etter om-røring over natten ble methyljodid (2,9 ml, 47,0 mmol) tilsatt til den gule løsning. Blandingen ble omrørt i 2 timer og ble konsentrert til en oppslemming. Residuet ble oppløst i 10 ml H20 og konsentrert HC1 ble tilsatt inntil blandingen var sur. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml Et20 og den organiske fase ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av en gul olje som etter såing ga et gult fast materiale. Det faste materiale ble suspendert i hexan og ble filtrert under dannelse av 7,7 g av Forbindelse B i Tabell 9 som et off-hvitt fast materiale. Filtratet ble avkjølt til 0° C under dannelse av en andre masse på 0,27 g av Forbindelse B i Tabell 9 (7,97 g totalt, 90 %) som et hvitt fast materiale: sm.p. 76 - 78° C;
<1>H NMR (CDC13) 6 5,30 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
Til en løsning av Forbindelse B i Tabell 9 (8,0 g, 38,6 mmol) i 60 ml methylenklorid ved 0° C ble det tilsatt methyltrifluormethansulfonat (4,8 ml, 42,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til en farge-løs olje. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml H20 og 38,6 ml 1,0 M NaOH ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml EtOAc og den organiske fase ble tørket (MgSO^). Etter filtrering ble løsningsmidlet fjernet i vakuum under
> dannelse av en tykk viskøs olje. Oljen ble oppløst i 150 ml isopropylalkohol og hydrazinmonohydrat (9,4 ml, 0,19 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og THF ble tilsatt, hvilket resulterte i et mer filtrerbart fast
materiale. Filtrering ga 2,4 g (33 %) av tittelforbindelsen som et svakt hygroskopisk hvitt fast materiale. sm.p. 112 - 116° C; <1>H NMR (D20) 6 3,70 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Eksempel 15: [1-(aminohydrazonomethyl)hydrazino]eddiksyre (Det henvises til Reaksjonsskjema 5).
Fremstilling av 9
Til en omrørt suspensjon av ethylhydrazinoacetat-hydroklorid (5,0 g, 32,34 mmol) og N-methylmorfolin (3,26 g, 32,34 mmol) ved 0° C ble det tilsatt fast N-(benzyloxy-carbonyloxy)succinimid (8,06 g, 32,34 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til omgivende temperatur over natten og løsningsmid-let ble fjernet i vakuum. Residuet ble suspendert mellom EtOAc/H20, lagene ble ristet, de organiske bestanddeler ble fraskilt og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble kromatografert via Si02 flashkromatografi (elueringsmiddel 4:1 hexan/EtOAc) under dannelse av 5,7 g (70 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale med smeltepunkt 95 - 97° C. Residuet i etterfølgende reaksjoner ble renset ved omkrystallisering fra EtOAc/hexan under dannelse av tittelforbindelsen i et ubetydelig lavere utbytte. <X>H NMR (CDC13) 6 1,27 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3,66 (s, 2 H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 6,77 (brs, 1 H), 7,33 (m, 5 H).
Fremstilling av 10
Til en omrørt suspensjon av Fremstilling 9 (3,0 g, 11,89 mmol) i 30 ml EtOH ved omgivende temperatur ble det tilsatt vandig NaOH (IN, 11,89 ml). Til blandingen ble det tilsatt ytterligere 10 ml H.,0 og blandingen ble omrørt i 1
time. (Blandingen ble en homogen løsning hvorpå et fast materiale utfeltes). Vandig HC1 (1 N, 11,89 ml) ble deretter tilsatt og ethanolen ble fjernet i vakuum og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 100 ml EtOAc. De organiske lag ble kombinert, ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble
fjernet under dannelse av 2,31 g (87 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale. Sm.p. 131 - 133° C.
,1H NMR (CD3OD) 6 3,59 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 7,37 (m, 5 H).
Fremstilling av 11
Til en omrørt suspensjon av Fremstilling 10 (25,44 g, 112,7 mmol) i 500 ml EtOAc ble det tilsatt trimethylsilyliso-thiocyanat (14,79 g, 112,7 mmol) og blandingen ble oppvarmet til forsiktig tilbakeløpskoking (80° C) over natten. Den resulterende løsning ble avkjølt til omgivende temperatur og ble vasket med 2 x 100 ml H20. Det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over Na2S04 og løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble oppløst i CH2C12 og fikk stå ved omgivende temperatur i 3 minutter under hvilket tidsrom et fast materiale ble dannet. Det faste materiale ble filtrert, ble vasket med 100 ml CH2C12 og ble tørket i vakuum. Det faste materiale ble oppslemmet i 300 ml varm EtOAc for å oppløse ethvert svovel-relatert biprodukt og ble triturert med 200 ml hexan under dannelse av 17,1 g av tittelforbindelsen (53 %) som et hvitt fast materiale, sm.p. 148 - 149° C. <1>H NMR (CD3OD) 6 5,20 (s, 2 H), 7,30 (m, 5 H), gjenværende CH2 var ikke observert.
Fremstilling av 12
Til en omrørt løsning av Fremstilling 11 (5,0 g, 17,64 mmol) i 150 ml EtOH ved omgivende temperatur ble det tilsatt methyljodid (2,73 g, 19,41 mmol) og den resulterende løsning ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 7,50 g (kvantitativt) av tittelforbindelsen som et gult skum. <1>H NMR (CT>3OD) <5 2,69 (brs, 6 H), 2,84 (brs, 0,4H), 4,40-4,70 (m, 2H), 5,31 (brs, 2H), 7,46 (m, 5H).
Fremstilling av 13
Til en kraftig omrørt løsning av Fremstiling 12 (25,5 g, 6 0 mmol) i 100 ml H20 ved omgivende temperatur ble det tilsatt hydrazinhydrat (6,06 g, 120 mmol) langsomt inntil halvparten var blitt tilsatt. 10 ml H20 ble tilsatt til den faste masse som var blitt dannet, og det faste materiale ble brutt opp mekanisk med en spatel. Det gjenværende hydrazin ble deretter tilsatt og løsningen ble kraftig omrørt i 1 time. Den heterogene blanding ble lydbehandlet og omrøringen ble fortsatt inntil en tykk masse var blitt dannet. 50 ml EtOH ble tilsatt, det faste materiale ble filtrert, ble vasket med EtOH og tørket i vakuum under dannelse av 9,24 g (55 %) av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale. Sm.p. 16 8 -
170° C. <X>H NMR (D20) 6 3,86 (brs, 1 H), 4,21 (brs, 1 H),
5,17 (s, 2 H) , 7,39 (s, 5 H) .
[1-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre
Til en løsning av Fremstilling 13 (9,20 g, 32,71 mmol) i MeOH/H-O (400 ml, ~2:1 v/v) ble tilsatt 1,0 g 10 % Pd-C og blandingen ble hydrogenert ved 2,1 kg/cm 2 i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom diatoméjord og 1,0 g 10 % Pd-C ble igjen tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved 2,1 kg/cm 2 i 2,5 timer og ble bestemt å være fullført ved TLC (elueringsmiddel 85:14:1 CH2/Cl2/MeOH/HC02H). Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord og løsningsmidlet ble fjernet til ca. 50 ml, ved hvilket tidspunkt et fast materiale utfeltes. Det faste materiale ble filtrert, ble vasket med en minimal mengde av H20 og ble tørket i vakuum under dannelse av 3,60 g (75 %) av tittelforbindelsen som et off-hvitt fast materiale, smeltepunkt 196 - 198° C. En andre masse ble erholdt ved konsentrering av filtratet inntil et fast materiale ble dannet. Filtrering ga 0,90 g (19 %, totalt utbytte: 94 %) av ytterligere materiale med identisk smeltepunkt. <1>H NMR (D20) 6 4,06 (s, 2 H).
Biologisk testing
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble testet med hensyn til deres evne til å redusere blodglukose og kroppsvekt som følger: KKAy-mus er gnagermodeller på NIDDM og fedme (Chang, Wyse, Copeland, Peterson og Ledbetter, 1986) . En forbehand-let blodprøve ble erholdt fra retro-orbital sinus og musene ble arrangert i grupper på 6 slik at det midlere forbehand-lingsblod-glukosenivå var det samme gjennomsnittlig i alle grupper. Testforbindelsene ble blandet i f6ret til en konsentrasjon på 0,5 % og musene fikk innta dietten ad libitum. Kontrollmus mottok usupplert får. På dag 0 ble musene veiet for å gi kontrollfor eller får supplert med testforbindelser. Etter 3 dagers forbruk av kontrollfor eller for supplementert med testforbindelsene ble en blodprøve erholdt for bestemmelse av glukosekonsentrasjonen og dyrene ble veiet for bestemmelse av vekttap. Forforbruk ble målt ved veiing av foret tilveiebragt ved begynnelsen av studien og forresten ved slutten av studiet. Forforbruket ble beregnet ved subtrahering av vekten av residuet fra vekten av de gitte for. Legemiddelinntaket ble beregnet ved multiplisering av forforbruket med 0,5 %. Under anvendelse av denne metode ble legemiddelinntaket bestemt til å være ca. 500 mg/kg/dag. Blodglukosedata er uttrykt som den midlere blodglukosekonsen-tras jon i testgruppen dividert med det midlere blodglukosenivå i kontrollgruppen (behandling/kontroll eller T/C). Forbindelser resulterende i T/C-verdier lik eller mindre enn 0,90 ble betraktet å være aktive anti-hyperglycemiske midler. Vekttapdata er uttrykt som prosents forandring i kroppsvekt. Forbindelser resulterende i en reduksjon på 1 % eller mer mindre enn kontrollen i kroppsvekt over tre dager ble betraktet å være aktive anti-fedmemidler.
Tabell 6
Dose-respons for reduksjon i hyperglycemia og fedme i KKAy-mus ved oral administrering av N-(dihydrazinomethylen)-glycin
KKAy-mus ble behandlet med N-(dihydrazinomethylen)-glycin som beskrevet ovenfor, bortsett fra at forbindelsen ble blandet i fåret til 0,03, 0,06, 0,10, 0,20, 0,30 og 0,40 % slik at de daglige angitte doser var tilnærmet 30, 60, 100, 200, 300 og 400 mg/kg. Kontrollmusene mottok usupplert får. For sammenligning med N-(dihydrazinomethylen)-glycin, 3-guanidinopropionsyre (3-GPA) ble administrert som en 0,50 % blanding i fåret (tilnærmet dose, 500 mg/kg/dag). Dataene er vist som den prosentvise forandring i blodglukosekonsentrasjonen og kroppsvekt på Dag 3 sammenlignet med Dag 1 av studien. Middelverdier + S.E.M. for n=6 mus/gruppe. Statistisk signifikans ble bestemt ved variansanalyse under anvendelse av JMP 3.0.2 program (SAS Institute). * f P<0,05 vs. Nil; 11, signifikant mindre enn 3-GPA (P<0,05).
Tabell 7
Forbedring av intraperitoneal glukosetoleranse
Glukosetoleranse ble målt i ikke-diabetiske C57BL-mus og diabetiske KKAy-mus. Dyrene ble dosert ved oral slange-foring med destillert vann (kontroll) eller 100 mg/kg N-(di-hydrazinomethylen) -glycin ble deretter fastet i 16-17 timer. Blodprøver for glukosebestemmelse ble erholdt fra retro-orbital sinus. Prøver ble erholdt umiddelbart før administrering av 2 g/kg glukose I.P. (Tid = 0) og 30, 60 og 90 minutter etter injeksjonen. Blodglukose ble bestemt under anvendelse av en glukoseautoanalysator. Dataene er uttrykt som middelverdier + S.E.M. for 5-6 mus pr. gruppe. Statistisk signifikans ble bestemt ved variansanalyser under anvendelse av JMP 3.0.2 program (SAS Institute). <*>, P<0,05 vs. Kontroll.
Tabell 8
Inhibering av ikke-enzymatisk glykosylering av protein Ikke-enzymatisk glykosylering av protein ble målt under anvendelse av etablerte metoder (Dolhofer og Wieland, 1979; Khatami, Suldan, David, Li, og Rockey, 1988). Inkorporering av 100 mM [14C]-D-glukose i humant serumalbumin ble bestemt ved oppløsning av humant serumalbumin (Sigma Chemical Co.), [14C]-glukose, og glukose i en fysiologisk saltvannsoppløsning og inkubering ved 37° C i 8 dager. Testforbindelsene ble tilsatt til løsningen til 19,1 mM. Glykosylering av albumin ble bestemt ved utfelling av proteinet med 1 volum 12 % trikloreddiksyre, sentrifugering og vasking av pelleten to ganger med 6 % trikloreddiksyre, og med sentrifugering etter hver vask. Den vaskede pellet ble oppløse-lig? jort, seintillasjonsmiddel ble tilsatt og inkorporeringen av radiomerket glukose ble bestemt ved væskescintillasjons-telling. Dataene er uttrykt som prosent av [14C]-glukose inkorporert i albumin (middelverdien av 2 målinger). Statistisk signifikans ble bestemt ved variansanalyser under anvendelse av JMP 3.0.2 programvare (SAS Institute).
Claims (5)
1. Forbindelse,
karakterisert ved formel I eller II
hvori AG er (a) N-aminoguanidin, (b) N,N'-diaminoguanidin, eller (c) N,N',N"-triaminoguanidin;
hvori n er et hele tall fra 1-5;
hvori R<1> er (a) hydrogen, (b) fenyl, (c) C^Cg-alkyl, eller (d) Ci-Cg-alkyl-fenyl; og
hvori R<2> er (a) fenyl, (b) C^-C^-alkyl, eller (c) C^Cg-alkyl-fenyl,
med følgende forbehold: (a) i formel I, når n er 2 eller 3, er Rj forskjellig fra hydrogen; (b) i formel I, når n er én, er Rx forskjellig fra methyl; (c) i formel II, når R2 er ethyl eller fenyl, er Rx forskjellig fra hydrogen; og (d) forbindelsen av formel I er forskjellig fra N-(hydrazinometyl)glycin; og (e) i formel II, når AG er N-aminoguanidin og R2 er benzyl, er Rx forskjellig fra hydrogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre, dens monohydrid, og dens fenylmethylester-monohydroklorid, a- [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]benzenpropansyremonohydrat, [1-(aminoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre-monohydrobromid, N-(hydrazinoiminomethyl)-p-alanin, N-(dihydrazinomethylen)glycin, [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre, N-(dihydrazinomethylen)-P-alanin, N-(dihydrazinomethylen)-L-alanin,
racemisk HN=C(NH2) -NH-NH-CH (CH3) -COOH, N-(dihydrazinomethylen)-d-alanin, og N-(dihydrazinomethylen)valin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra [2-(aminoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre og dens monohydroklorid,
N-(dihydrazinomethylen)glycin, [2-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre, og [1-(hydrazinoiminomethyl)hydrazino]eddiksyre.
4. Anvendelse av en forbindelse for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus eller fedme, hvori forbindelsen er av formel III
hvori R<3> er H, methyl, ethyl, benzyl eller n-hexyl.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er valgt fra [(aminoiminomethyl)hydrazono]eddiksyre-monohydroklorid, 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]propansyre-monohydroklorid, 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]butansyre-monohydroklorid, N-(hydrazinoiminomethyl)glycin og dets hydroklorid (2:1), a-[(aminoiminomethyl)hydrazono]benzenpropansyre, og 2-[(aminoiminomethyl)hydrazono]oktansyre.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
PCT/US1995/014126 WO1996016031A1 (en) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972346D0 NO972346D0 (no) | 1997-05-22 |
NO972346L NO972346L (no) | 1997-07-23 |
NO308992B1 true NO308992B1 (no) | 2000-11-27 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO972346A NO308992B1 (no) | 1994-11-23 | 1997-05-22 | Aminoguanidinkarboksylater og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av ikke- insulinavhengig diabetes mellitus |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6166080A (no) |
EP (1) | EP0793646B1 (no) |
JP (1) | JPH10509455A (no) |
CN (2) | CN1097580C (no) |
AT (1) | ATE205188T1 (no) |
AU (1) | AU705893B2 (no) |
BR (1) | BR9509741A (no) |
CA (1) | CA2202265A1 (no) |
CZ (1) | CZ288597B6 (no) |
DE (2) | DE793646T1 (no) |
DK (1) | DK0793646T3 (no) |
EE (1) | EE03392B1 (no) |
ES (1) | ES2163531T3 (no) |
FI (1) | FI972185A0 (no) |
GE (1) | GEP20002026B (no) |
HU (1) | HUT77133A (no) |
MX (1) | MX9703807A (no) |
NO (1) | NO308992B1 (no) |
NZ (1) | NZ297604A (no) |
PL (1) | PL184614B1 (no) |
PT (1) | PT793646E (no) |
RU (1) | RU2162462C2 (no) |
SK (1) | SK282357B6 (no) |
WO (1) | WO1996016031A1 (no) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
GB201300435D0 (en) * | 2013-01-10 | 2013-02-27 | Medical Res Council | Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases |
WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO308992B1 (no) | Aminoguanidinkarboksylater og anvendelse av disse for fremstilling av et medikament for behandling av ikke- insulinavhengig diabetes mellitus | |
CA2029420C (en) | Pharmaceutical compositions and methods for inhibition of maillard's reaction | |
DE60121294T2 (de) | Dihydro-1,3,5-triazinaminderivate und ihre therapeutischen verwendungen | |
AU664710B2 (en) | A method for treatment of metabolic disorders | |
JPH06506455A (ja) | 神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法 | |
EP1435930A2 (en) | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications | |
EP2260022B1 (de) | Substituierte cyclohexyldiamine | |
MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
JP2000502684A (ja) | N―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類 | |
MXPA02011160A (es) | Inhibidores del transporte de fosfato. | |
US4233310A (en) | Antiarteriosclerotic N-(mercaptoacyl)-histidines | |
US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
US5955617A (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
DE69813354T2 (de) | Mittel zur Behandlung von Herzkrankheiten | |
WO1992011234A1 (de) | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
KR20010089822A (ko) | ((아미노이미노메틸)아미노)알칸카르복스아미드 및 이의치료법에서의 용도 | |
DE2146861C3 (de) | N- [4-(ß-o-Anisamidö -äthyO-benzolsulfonyl] -N"cyclopentylcarbamid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
CA2852214A1 (fr) | Derives aminosteroidiens anti-diabetiques | |
DE2146861B2 (de) | N- eckige klammer auf 4-(ss- spitze klammer auf o-anisamido spitze klammer zu -aethyl)-benzolsulfonyl eckige klammer zu -n'-cyclopentylcarbamid und verfahren zu seiner herstellung |