HUT77133A - Amino-guanidin-karboxilátok nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére - Google Patents
Amino-guanidin-karboxilátok nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77133A HUT77133A HU9701701A HU9701701A HUT77133A HU T77133 A HUT77133 A HU T77133A HU 9701701 A HU9701701 A HU 9701701A HU 9701701 A HU9701701 A HU 9701701A HU T77133 A HUT77133 A HU T77133A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrazino
- acetic acid
- glycine
- aminoiminomethyl
- acid
- Prior art date
Links
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 21
- -1 Aminoguanidine carboxylates Chemical class 0.000 title claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methanehydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound N\N=C\NNCC(O)=O FBWUQOCZUAQETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-(aminohydrazinylidene)methyl]hydrazinyl]acetic acid Chemical compound NNN=CNNCC(O)=O ZSTYYFFNSBKYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamohydrazonoyl)amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)N(N)CC(O)=O HRLLBWIAWUMBRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N (2e)-2-(diaminomethylidenehydrazinylidene)octanoic acid Chemical compound CCCCCC\C(C(O)=O)=N/N=C(N)N SLEMVTMJWXHEBP-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N (2r)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)N=C(NN)NN SZLPXEIPKKJLGV-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- AQQGUZUCRPKLSR-UHFFFAOYSA-N NN=CNN=C(C(=O)O)CC Chemical compound NN=CNN=C(C(=O)O)CC AQQGUZUCRPKLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-triaminoguanidine Chemical compound NN=C(N)N(N)N KPTSBKIDIWXFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N Br.NN=CN(N)CC(=O)O Chemical compound Br.NN=CN(N)CC(=O)O UWXXGSOYXQPZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNDXSCCKBDZHNH-UHFFFAOYSA-N NN=CNN=CC(=O)O Chemical compound NN=CNN=CC(=O)O PNDXSCCKBDZHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 63
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 63
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 40
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 23
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 3-guanidinopropanoic acid Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC([O-])=O KMXXSJLYVJEBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminoguanidine Chemical compound NN(N)C(N)=N FQQQSNAVVZSYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-(dihydrazinylmethylideneamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N=C(NN)NN RQFYXICWQNFXJQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVBMQRATDDYKAU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carbamohydrazonoylhydrazinyl)acetic acid Chemical compound NNC(=N)NNCC(O)=O QVBMQRATDDYKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydrazinylmethylideneamino)acetic acid Chemical compound NNC(NN)=NCC(O)=O ISDMMAMTIMFUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- CPSGNGJYPSKNBN-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-6-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]hexanoic acid Chemical compound NNN=CNCCCC[C@H](N)C(O)=O CPSGNGJYPSKNBN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHAQYOABCHNFO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-methylthiourea hydroiodide Chemical compound I.CN(N)C(N)=S YVHAQYOABCHNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- KYJNVSMTPGUARM-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylidenehydrazinylidene)acetic acid Chemical compound NC(N)=NN=CC(O)=O KYJNVSMTPGUARM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methanehydrazonoylhydrazinylidene)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)=NNC=NN DLGKXTTVDIGPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]acetic acid Chemical compound NNN=CNCC(O)=O BUFICAGIEQZREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXIHXUUAFMSDM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)NN\C=N\N YZXIHXUUAFMSDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 2-[[amino(hydrazinyl)methylidene]amino]acetic acid Chemical compound NNC(=N)NCC(O)=O XJHZGOPHYCNIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBXVOPFOOGJJN-UHFFFAOYSA-N 2-[amino(carbamimidoyl)amino]acetic acid Chemical compound NC(=N)N(N)CC(O)=O KZBXVOPFOOGJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 3-(dihydrazinylmethylideneamino)propanoic acid Chemical compound NNC(NN)=NCCC(O)=O PLCWUGVOZVCBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKEQIJQBUDLEIY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-aminohydrazinyl)methylideneamino]propanoic acid Chemical compound NNN=CNCCC(O)=O UKEQIJQBUDLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)azobenzene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 JCYPECIVGRXBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGMIBDFECNLNN-UHFFFAOYSA-N C(CN(CN)N)C(=O)O Chemical compound C(CN(CN)N)C(=O)O ULGMIBDFECNLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JAGZUIGGHGTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical class NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N [[amino(methylsulfanyl)methylidene]amino]azanium;iodide Chemical compound [I-].CSC(N)=[NH+]N NYMQJWVULPQXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(e)-hydrazinylidenemethyl]hydrazinyl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.NN=CNNCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYKXUDAETHEDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000008727 cellular glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000062 effect on obesity Effects 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=S XLTUPERVRFLGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 238000013116 obese mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A jelen találmány tárgya új amino-guanidin-karboxilátok nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére.
A jelen találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekkel új módszerrel kezelhető a nem inzulinfüggő diabetes mellitus (NIDDM) és a nem inzulinfüggő és inzulinfüggő diabetes mellitusban a proteinek túlzott nem enzimatikus glikozilezéséből eredő komplikációk, valamint az elhízás és a megromlott glükóztolerancia.
A nem inzulinfüggő diabetes mellitus vagy NIDDM valamint a II. típusú diabetes szinonim fogalmak. Az NIDDM-es páciensek abnormálisán magas vércukor koncentrációval rendelkeznek éhezés és étkezés utáni késleltetett sejt glükóz felvétel után vagy a glükóz tolerancia tesztként ismert diagnosztikai teszt után. Az NIDDM diagnosztizálása felismert kritériumok alapján történik (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes
Aktaszám: 85581-4123 KY/hzs • · · ·
-2Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Az inzulinfüggő diabetes mellitus, az IDDM és az I. típusú diabetes is szinonim fogalmak. Az IDDM-es pácienseknek abnormálisán magas a vérglükóz koncentrációja éhezés és étkezés utáni késleltetett glükóz sejtfelvétel után vagy a glükóz tolerancia tesztként ismert diagnosztikai teszt után. Az IDDM diagnosztizálása elismert kritériumok alapján történik (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988).
A glükóz tolerancia akkor romlik meg, hogyha a vérből a glükóz anyagcsere útján történő kiürülésének sebessége kisebb mint ami rendszeresen előfordul az általános népességben, azután, hogy orálisan vagy parenterálisan standard glükóz dózist adagoltunk (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988). A glükóz tolerancia megromlása előfordulhat NIDDM, IDDM és terhességi diabetes valamint elhízás esetében. A glükóz tolerancia megromolhat akkor is, ha egyeseknél nem teljesülnek az ilyen betegségekkel szembeni diagnosztikai kritériumok. A megromlott glükóz tolerancia nem diabeteszes egyéneknél hajlamosító tényező az NIDDM kifejlődéséhez.
Az elhízás olyan megnövekedett testzsír tartalommal jellemezhető állapot, amely túlsúlyt eredményez az illető korához, neméhez, testmagasságához és testfelépítéséhez megfelelő elfogadott normákhoz képest (Bray, Obesity, An Endocrine Perspective, p. 2303, Multihormonai Systems and Disorders (1989). Az elfogadott normákat az életbiztosítási mortalitás ta-3pasztalat és a test összetételhez viszonyított morbiditás előfordulása határozza meg. Ez a mortalitás felesleg, amely az elhízott egyénekben fordul elő, olyan betegségekből ered, amelyeket ez az állapot predesztinál. Ilyenek a rák, a szív- érrendszeri betegségek, az emésztési betegségek, a légzési betegségek és a diabetes mellitus.
A krónikus hiperglikémiában szenvedő páciensek esetében, pl. a nem inzulinfüggő diabetes és inzulinfüggő diabetes esetében, a glükózfüggő protein térhálósodás olyan mértékben fordul elő, amely a norma felett van (Bunn, American Journal of Medicine, 70. kötet, 325. o., 1981) és ez megváltozott tercier protein szerkezetet eredményez (Brownlee, 18. fejezet, Diabetes Mellitus, 279. o., 1990). A túlzott nem-enzimatikus protein glikozilezés hozzájárul a diabeteszes komplikációkhoz és a nem diabeteszes embereknél az öregedés komplikációihoz, ilyenek pl. a neuropátia, a nefropátia, a retinopátia, a magas vérnyomás és az érelmeszesedés (Brownlee, 1990, supra).
A hiperglikémia definíciója az általános népességnél elfogadott norma feletti vércukor koncentráció (American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988).
Míg az ilyen állapotok közötti összefüggés ismeretes, előnyös lenne olyan gyógyszert előállítani, amely képes kezelni vagy megelőzni valamennyi ilyen állapotot.
A 3-(1 -amino-metil)-hidrazino))-propánsav ismeretes a JP 54128523-ból (Chemical Abstract 92:75899h) mint fungicid és inszekticid hatású vegyület. Az N-(hidrazino-imino-metil)-glicin szintézise megtalálható a Gante, J. Chem. Bér. 1968, 101, 1195
-4irodalomban. Bizonyos alkilid-amino-guanidin-származékok leírása az 5,272,165 számú USA szabadalmi leírásban található, melynek címe Testproteinek előrehaladott glikozilezésének meggátlása 2-alkilidén-amino-guanidin-származékok alkalmazásával, pl. diabeteszes mellékhatások kezelésére vagy különösen fogfoltosodás megelőzésére. Az arginin amino-guanidin analógjainak leírása a DE 4244539-A1 és WO 9104-023-A dokumentumokban található. Az 5,132,453 számú USA szabadalmi leírásban N6-(hidrazino-imino-metil)-lizin leírása található, amely a nitrogén(ll)oxid képződést gátolja és amely magas vérnyomás kezelésére használható. A 230-037-A számú európai szabadalmi bejelentésben bizonyos új 2-szubsztituált-guanidinszármazékok találhatók, amelyek antiischémiás és kardioprotektív hatásúak. A 3,412,105 számú USA szabadalmi leírásban p-aril-N-guanidino-(3-alaninok vagy a-karboxi-3-alaninok) találhatók, mint MAO inhibitorok és hosszan ható vérnyomáscsökkentők.
A jelen találmány tárgya
1) (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, ahol AG jelentése
a) N-amino-guanidin,
b) Ν,Ν'-diamino-guanidin, vagy
c) Ν,Ν',Ν’’-triamino-guanidin; ahol n 1 és 5 közötti egész szám; ahol R1 jelentése
a) hidrogénatom,
b) fenilcsoport, • * · · · • · · · · • · · · · · ·
-5c) 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
d) 1-3 szénatomos alkil-fenilcsoport; és ahol R2 jelentése
a) hidrogénatom,
b) fenilcsoport,
c) 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy
d) 1-5 szénatomos alkil-fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy:
a) az (I) képletben, ha n értéke 2, R1 hidrogénatomtól eltérő;
b) az (I) képletben, ha n értéke 1, R1 metiltől eltérő;
c) a (II) képletben, ha R2 etilcsoport, R1 hidrogénatomtól eltérő;
d) a (II) képletben, ha R2 fenilcsoport, R1 hidrogénatomtól eltérő;
e) az (I) képletben, ha n értéke 3, R1 hidrogénatomtól eltérő.
2) a találmány további tárgya egy (III) képletű vegyület alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére vagy megelőzésére NIDDM-ben szenvedő vagy arra érzékeny páciensek esetében oly módon, hogy egy (III) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk az NIDDM megelőzésére vagy kezelésére, ahol R3 hidrogénatom, metil-, etilcsoport, CH2-fenil- vagy n-hexilcsoport.
Az (I) és (II) általános képletben az AG fragmens kapcsolódása nem specifikus, azaz a szomszédos szénatomhoz az AG fragmens bármelyik nitrogénatomján kapcsolódhat. Az AG fragmens többi nitrogénatomja nem szubsztituált.
• · · ·
-6A széntartalmú csoportok szénatom számát a Ci-Cj jelző jelöli, ahol i a szénatom számok közül a legalacsonyabb és j pedig a legmagasabb szénatom számot jelöli.
Az 1-10 szénatomos alkilcsoportok lehetnek például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, t-butil-, n-pentil-, izoamil-, η-hexil-, n-heptil-, η-oktil-, n-nonil-, n-decil-csoport és ezek egyéb izomer formái.
A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közé tartoznak a következők: acetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzol-szulfonát, biszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentán-propionát, diglükonát, dodecil-szulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2hidroxi-etán-szulfonát, laktát, maleát, metán-szulfonát, 2naftalin-szulfonát, nikotinét, oxalát, palmoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propionát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, tozilát és undekanoát.
A (l)-(lll) általános képletű vegyületek alkalmazott dózisa 0,1 és 100 mg/testsúly kg között változhat naponta. Az előnyös dózis napi 1-50 mg/kg. Az adagolás történhet orálisan, parenterálisan, intranazálisan, bukkálisan, szublingválisan, intrarektálisan vagy transzdermálisan. Előnyös az orális adagolás.
Az (I) és (II) általános képletű találmány szerinti vegyületek újak, az NIDDM kezelésére alkalmazható ismert vegyületeket pedig a (III) képlettel jellemezhetjük.
A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az 1. táblázatban felsorolt vegyüle-7tek és előnyös hatásuk az NIDDM kezelésében és annak komplikációinak kezelésében mutatkozik.
A 2. táblázat nem igényelt hasonló vegyületek listáját tartalmazza. Ezeket azért mutatjuk be, hogy ezzel demonstráljuk az igényelt vegyületek meglepő hatását úgy, hogy bemutatjuk azt, hogy ezek a vegyületek, amelyek igen hasonlóak az igényelt vegyietekhez, nem tekinthetők hatékonynak a legmagasabb tesztelt dózisnál.
A 3. táblázat az (I) és (II) általános képlet alá eső vegyületek listáját tartalmazza, amelyek a legmagasabb tesztelt dózisnál nem mutattak hatást és ezért kivételt képeznek, ahogy azt az 1. igénypontban szereplő megkötések mutatják.
A 4. táblázat a találmány szerinti külön igényelt új vegyületek listáját tartalmazza és ezek előállítását is az alábbiakban közöljük.
Az 5. táblázat az NIDDM kezelésére alkalmas ismert vegyületek listáját tartalmazz.
így a találmány mind új, mind ismert vegyületekre kiterjed, melyek meglepően és váratlanul antidiabetikus tulajdonságokat mutatnak.
A találmány szerinti vegyületeket KKAy egereknek adagoljuk 100-500 mg/kg/nap körülbelüli dózisban és ez részben vagy teljesen lecsökkenti a hiperglikémiát ezen a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő rágcsáló modellen (a konkrét vegyületeket a 4. és 5. táblázatban soroljuk fel; lásd Chang, Wyse Copeland, Peterson and Ledbetter, Diabetes 1985, 466. o. 1986). A KKAy egerek inzulin rezisztensek (Chang és tsai, lásd fent) és az a tény, hogy azt találjuk, hogy a nem éhező • · • · · · ··
-8vércukorszint ezekben az állatokban csökken, azt mutatja, hogy az igényelt vegyületekkel történő kezelés után igen valószínű, hogy kisebb az inzulin rezisztencia. A KKAy egerek a normálissal összevetve elhízott, vérfelfrissített egerek (Chang és tsai, lásd fent) és a találmány szerinti vegyületek adagolása súlyveszteséget eredményez.
A sorozathoz tartozó előnyös N-(dihidrazino-metilén)-glicin adagolásával KKAy diabetikus egereknek 4 napon keresztül azt érjük el, hogy az állatok nem éhező vércukorszintje csökken, Isd. 6. táblázat. 60 mg/kg/nap dózis a vércukorszintet 35 %-kal csökkenti, ami a kontrolihoz képest statisztikailag szignifikáns. Nagyobb dózisokkal még nagyobb vércukor koncentráció csökkenést lehet elérni. 3-Guanidino-propionsav 500 mg/kg/nap adagolással kb. hasonló vércukor koncentráció csökkenést értünk el, mint 60 mg/kg/nap N-(dihidrazino-metilén)-glicin adagolásával.
Az N-(dihidrazino-metilén)-glicin adagolása 4 napig diabeteszes KKAy egereknek az állatok testsúlyát csökkentette, Isd.
6. táblázat. 100 mg/kg/nap dózis 4 %-kal csökkenti a testsúlyt, ami a kontrolihoz képest statisztikailag szignifikáns. Nagyobb dózisok még nagyobb túlsúly csökkenést okoznak a KKAy egereknél. 500 mg/kg/nap 3-guanidino-propionsav kb. hasonlóan csökkenti a KKAy egerek testsúlyát mint 100 mg/kg/nap N(dihidrazino-metilén)-glicin.
N-(dihidrazino-metilén)-glicin adagolásával normális C57BL egereknek 100 mg/kg dózisban az éhező vércukor koncentráció az állatok esetében csökken, Isd. 7. táblázat.
-9Hogyha N-(dihidrazino-metilén)-glicint adagolunk diabeteszes KKAy egereknek vagy normális C57BL egereknek 100 mg/kg dózisban, akkor megjavul a glükóz tolerancia, amint azt a csökkentett vércukorszintek mutatják egy standard glükóz tesztdózis befecskendezése után, Isd. 7. táblázat.
A proteinek nem-enzimatikus glikozilezése a kezdeti lépés a glükózfüggő protein térhálósításnál (Brownlee, Isd. fent). A humán szérum albumin nem-enzimatikus glikozilezése N(dihidrazino-metilén)-glicin, N-(hidrazino-imÍno-metil)-glicin és [2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-mono-hidroklorid ecetsav in vitro adagolással csökken, Isd. 8. táblázat. Az amino-guanidin, amely előzőleg kimutatva gátolja in vitro a proteinek nemenzimatikus glikozilezését (Khatami, Suldan, Dávid, Li, és Rockey, Life Sciences, 43. kötet, 1725-1731 o., 1988) és in vivő (Brownlee, Isd. fent) szintén hatékony ebben a kísérletben, Isd.
8. táblázat. A 3-guanidino-propionsavnak nem volt hatása ebben a kísérletben az albumin nem-enzimatikus glikozilezésére.
A diabetes mellitusban szenvedő páciensek esetében sok anyagcsere rendellenesség lép fel, melyeket hasznos lenne korrigálni: a táplált és éheztetett állapotban abnormálisán megnövelt vércukorszint, a glükóz véráramba történő késleltetett kiürülése (American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988; American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988) és a proteinek túlzott glikozilezése, ami hozzájárul a diabeteszes komplikációk kialakulásához (Brownlee, Isd. fent). Továbbá az elhízás gyakran összefügg a nem inzulinfüggő diabetes mellitus-szal és fokozza a rendelle• ·
-10nes glükóz anyagcserét ezeknél a pácienseknél (Horton és Jeanrenaud, 27. fejezet, Obesity and Diabetes Mellitus, 1990).
A nem inzulinfüggő diabetes mellitus optimális kezelése ezen rendellenességeket mind korrigálná. A proteinek túlzott glikozilezését, mint amilyen felléphet a nem inzulinfüggő diabetes mellitusban és az inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő pácienseknél, meg lehet akadályozni úgy, hogy blokkoljuk a glükóz és protein molekulák kémiai reakcióját (Brownlee, Isd. fent) és csökkentjük a diabeteszes állapotban abnormálisán megnövekedett vércukor koncentrációt (Holman és Turner, Diabetic Medicine, 5:582-588, 1988; Benjámin és Sacks, Clin Chem., 4015:683-687, 1994). A legkívánatosabb kezelés mindkét módszerrel történhet úgy, hogy teljesen lecsökkenjen a nem-enzimatikus protein glikozilezés sebessége.
A találmány szerinti vegyületek pozitívan hatnak több anyagcsere rendellenességre, melyek a diabetes mellituszból erednek és megakadályozzák az anyagcsere hiányosságait több mint egy mechanizmus révén és ez világosan megkülönbözteti farmakológiai hatásait más guanidin vegyületek hatásaitól, melyeket előzőleg használtunk diabetes mellitus kezelésére. Az igényelt vegyületek váratlanul jobbak, mint az amino-guanidin, diamino-guanidin, 3-guanidino-propionsav és metformin az NIDDM kezelésében, mert a kívánt hatások teljesebb spektrumát nyújtják és alacsonyabb dózisokban hatnak.
A találmány szerinti vegyületek meglepő előnyt mutatnak a diamino-guanidinnel és amino-guanidinnel összevetésben a diabetes mellitus kezelésében, minthogy az igényelt vegyületek metabolikusan hatnak, csökkentik a túlzott vércukor koncentrá-11 ciót és egyidejűleg közvetlenül gátolják a proteinek nemenzimatikus glikozilezését. Az igényelt vegyületek váratlanul jobb hatást mutatnak az amino-guanidinhez és diaminoguanidinhez képest a megromlott glükóz tolerancia és az elhízás kezelésében, minthogy az amino-guanidin és a diaminoguanidin e tekintetben hatástalan. Az amino-guanidin és a diamino-guanidin gátolja in vitro a proteinek nem-enzimatikus glikozilezését és in vivő a kialakult glikozilezési végtermékek képződését (Kumari, Umar, Bansal és Sahib, Diabetes, 40:10791084, 1990). A nem-enzimatikus protein glikozilezés gátlása alapján az amino-guanidint mint a diabetes kezelésére alkalmas vegyületet ajánlották (Brownlee, Isd. fent). Az aminoguanidinnak nincs hatása a normális rágcsálók vagy patkányok glükóz vércukorszintjére, mely állatokat alloxánnal vagy sztreptozotocinnal beoltva tettünk diabetikussá (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, Isd. fent; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi és Nagai, Diabetes, 41:47-52, 1992; Edelstein és Brownlee,
Diabetologia, 35:96-97, 1992; Oxlund és Andreassen,
Diabeterologia, 35:19-25, 1992). A diamino-guanidinnak sincs hatása a normális vagy aloxán diabetikus patkányok vércukorszintjére (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, Isd. fent). Az aminoguanidin nem hat a normális vagy diabeteszes patkányok testsúlyára (Kumari, Umar, Bansal, Sahib, Isd. fent; Yagihashi, Kamijo, Baba, Yagihashi és Nagai, Isd. fent; Oxlund és Andreassen, Diabetologia, 35:19-25, 1992) vagy megnöveli az ember és a patkányok testsúlyát (Baylin, Horakova és Beaven, Experientia, 31:562, 1975). A diamino-guanidin a normális vagy alloxán diabeteszes patkányok testsúlyát nem befolyásolja
-12(Kumari, Umar, Bansal, Sahib, Isd. fent). Az amino-guanidin vagy diamino-guanidin hatását a glükóz toleranciájára még meg kell vizsgálni.
Az igényelt vegyületek váratlan többlethatást mutatnak a 3guanidino-propionsavhoz képest a diabetes mellitus kezelésében, minthogy utóbbi kevésbé hatásos a hiperglikémia ellen és nem rendelkezik azzal a tulajdonsággal, hogy gátolja a proteinek nem-enzimatikus glikozilezését. A találmány szerinti vegyületek váratlanul jobb hatást mutatnak a 3-guanidinopropionsavnál a megromlott glükóz tolerancia vagy az elhízás kezelésében, mert ezen vegyületek nagyobb hatásúak. A 3guanidino-propionsavról kimutattuk, hogy csökkenti a hiperglikémiát és a túlzott testsúlyt valamint javítja a diabeteszes rágcsálóknál a glükóz toleranciát (Meglásson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse, és de Souza, J. Pharm. and Exp. Therapeutics, 266:1454-1462, 1993). A találmány szerinti előnyös vegyület az N-(dihidrazino-metilén)-glicin hatásosabb mint a 3-guanidino-propionsav az abnormálisán megnövelt vércukorszint csökkentésében és az abnormálisán megnövelt testsúly csökkentésében KKAy egereknél. Utóbbi vegyületből 130 mg/kg/nap szükséges ahhoz, hogy 20 %-kal csökkenthető legyen a KKAy egerek vércukorszintje. Hasonló vércukorszint csökkenést lehetett elérni 30 mg/kg/nap N-(dihidrazino-metilén)glicin alkalmazásával. 60 mg/kg/nap N-(dihidrazino-metilén)glicin adagolásával KKAy egereknek kb. ugyanazt a hatást lehet elérni mint 500 mg/kg/nap 3-guanidino-propionsav adagolásával. A 3-guanidino-propionsav javítja a glükóz toleranciát diabeteszes KKAy egereknél, hogyha a táplálékba 1 %-os elegy fór• ·
-13májában keverjük be és ez kb. 1000 mg/kg/nap dózist szolgáltat (Isd. az 5,132,324 számú USA szabadalmi leírást), összehasonlításképpen az N-(dihidrazino-metilén)-glicin javította a normális C57BL és diabeteszes KKAy egerek glükóz toleranciáját 100 mg/kg/nap adagban. A testsúly csökkentéssel kapcsolatban 100 mg/kg/nap N-(dihidrazino-metilén)-glicin adagolásával kb. ugyanazt lehet elérni mint 500 mg/kg/nap 3-guanidinopropionsav adagolásával. A 3-guanidino-propionsav nem gátolja az albumin nem-enzimatikus glikozilezését in vitro, az igényelt vegyietekkel ellentétben.
Az igényelt vegyületek váratlanul jobb hatást mutatnak a metforminnál diabetes mellitus, glükóz intolerancia és elhízás kezelésében, minthogy az utóbbi kevésbé hatékony, hogyha ugyanolyan állati modellen vizsgáljuk, mint az igényelt vegyületeket. A testsúlycsökkentő hatás tekintetében és a nemenzimatikus protein-glikozilezés megelőzése tekintetében a metformin leírt adatai ellentmondásosak és nem mutatnak konzisztens eredményt. A metformin előzőleg kimutatva csökkenti a hiperglikémiát nem inzulinfüggő diabeteszes pácienseknél 1000-3000 mg/nap dózisban adagolva és növeli a glükóz elválasztás sebességét ilyen pácienseknél 1500-2500 mg/nap adagolásnál (Bailey, Diabetes Care, 15:755-772, 1992). A rágcsálók kevésbé érzékenyek az embernél a metforminra és ezért nagyobb dózisok szükségesek a testsúlyra vetítve glikémiás hatás kimutatásához (Bailey, Flatt, Wilcock, és Day, Frontiers in Diabetes Research, 277-282 o. 1990; Penicaud, Hitier, Ferre és Girard, Biochem. J. 262:881-885, 1989). Krónikus orális metformin adagolással csökken a hiperglikémia újszülött ·*··
-14sztreptozotocin diabeteszes patkányoknak 100 mg/kg/nap dózisban adagolva (Rossetti, DeFronzo, Gherzi, Stein és tsai, Metabolism, 39:425-435, 1990), DBM egereknek 400 mg/kg/nap dózisban adagolva (Bailey, Flatt, Wilcock és Day, Isd. fent), Zucker fa/fa patkányoknak 350 mg/kg/nap dózisban adagolva (Penicaud, Hitier, Ferre és Girard, Isd. fent) és KKAy egereknek 311 mg/kg/nap dózisban vagy ennél nagyobb dózisban adagolva (Meglásson, Wilson, Yu, Robinson, de Souza, Isd fent). A metformin krónikus orális adagolása nem befolyásolja normális egerek vércukor koncentrációját 250 mg/kg/nap dózisban és sztreptozotocin diabeteszes egereknél 250 mg/kg/nap dózisban (Bailey, Flatt, Wilcock és Day, Isd. fent) vagy diabeteszes ob/ob egereknél 250 mg/kg/nap dózisban (Bailey, Flatt és Ewan, Arch. Int. Pharmacodyn., 282:233-239, 1986). Ha 264 mg/kg metformint vagy analógját, a buformint 132 mg/kg dózisban akut adagoljuk, akkor ez a patkányok vércukorszintjét nem befolyásolja (Tutwiler és Bridi, Diabetes, 27:868-876, 1978). Hogyha az előnyös N-(dihidrazino-metilén)-glicint teszteljük KKAy egereken, akkor az hatékonyabb mint a metformin ebben a modellben az abnormálisán megnövekedett vércukorszint lecsökkentésében. Ahhoz, hogy a KKAy egerek vércukorszintjét 25 %-kal csökkentsük, 300 mg/kg/nap metforminra van szükség (Meglásson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse és de Souza, Isd. fent). A vércukorszint hasonló csökkentését 30-60 mg/kg/nap N(dihidrazino-metilén)-glicin adagolásával lehetett elérni. A metformint glükóz toleranciájának növelése szempontjából állítólag nem befolyásolja normális patkányoknál a glükóz toleranciát, hogyha 750 mg/kg dózisban adagoljuk (Tutwiler és Bridi, • · ····
-15Isd. fent) vagy normális egereken, ha 50 mg/kg dózisban adagoljuk (Bailey, Flatt, Wilcock és Day, Isd. fent), összehasonlításképpen az N-(dihidrazino-metilén)-glicin a glükóz toleranciát növeli, ha normális C57BI vagy diabeteszes KKAy egérnek adagoljuk alacsonyabb, azaz 100 mg/kg dózisban. A testsúly csökkentés szempontjából a metformin súlycsökkenést okoz nem inzulinfüggő diabeteszes pácienseknél, akiket 1 évig kezelünk (Bailey, Isd. fent) vagy nincs lényeges hatás az elhízott nem inzulinfüggő diabeteszes páciensek testsúlyában, akiket hasonlóan hosszú ideig kezeltünk (Multi-centre Study, Diabetologia, 24:404-411, 1983). A metformin nem okozott súlycsökkenést a diabeteszes ob/ob egereken 240 mg/kg/nap dózis adagolása esetén, vagy sztreptozotocin diabeteszes egereknél 60 mg/kg/nap dózis adagolásánál.(Lord, Atkins, és Bailey, Diabetologia 25:108-113, 1983). A metformin statisztikailag szignifikáns súlycsökkenést okozott KKAy egereknél, melyeket 1700 mg/kg/nap találmány szerinti vegyülettel kezeltünk, de ez a súlycsökkenés nem volt szignifikáns alacsonyabb dózisok esetében (Meglásson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse, és de Souza, Isd. fent). összehasonlításképpen, hogyha N(dihidrazino-metilén)-glicint adagoltunk KKAy egereknek 100 mg/kg/nap dózisban, akkor ez kb. olyan hatásos volt mint 1700 mg/kg/nap metformin adagolása az elhízott egértörzsek testsúlyának csökkentésében (Meglásson, Wilson, Yu, Robinson, Wyse és de Souza, Isd. fent). A metformin gátolta az eritrocita plazmamembránok nem-enzimatikus glikozilezését 0,5 - 5 mikromól/liter koncentrációban arra a képességére alapozva, hogy megelőzi az in vitro glükózzal inkubált plazmamembránok « · ····
-16elektron paramágneses rezonancia spektroszkópia rendű paramétereinek csökkenését (Freisleben, Ruckert, Wiernsperger, és Zimmer, Biochemical Pharmacology, 43:1185-1194, 1992). Magasabb koncentrációkban, 50 - 100 mikromól/liter koncentrációban a metforminnak fordított volt a hatása és igen alacsony rendű paramétert okozott. Tehát az a tény, hogy vajon a metformintól várható-e, hogy csökkenti vagy növeli a proteinek nem-enzimatikus glikozilezését a diabeteszes pácienseknél, a kezelt páciensek vérében lévő metformin koncentrációjától függ. Azoknál a diabeteszes pácienseknél, akik 1 g metformint kaptak orálisan, az átlagos Cmax plazmakoncentráció 3,24 mikrogram/ml vagy 25 mikromól/l (Tucker, Casey, Phillips, Connor és tsai, Br. J. Clin. Pharmacol., 2:235-26, 1981), ezért ez az érték az eritrociták nem-enzimatikus glikozilezését csökkentő legmagasabb koncentráció és az eljárást stimuláló legalacsonyabb koncentráció között fekszik. A publikált metformin plazmaszintek alapján diabeteszes pácienseknél nem lehet semmilyen következtetést levonni arra nézve, hogy a metformin gátolja-e a proteinek nem-enzimatikus glikozilezését vagy elősegíti valamilyen módon az eljárást, hogyha ezt a szert a pácienseknek terápiásán adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek előállításának általános módszereit az 1-4. reakcióvázlat tartalmazza. Ezeknek az eljárásoknak a példa szerinti bemutatását a leírásban találjuk. Más kiindulási anyagok és reagensek alkalmazásával egyéb találmány szerinti vegyületek állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek általános szintézisére vonatkozóan a következő irodalmakat említjük.
»*>· ·
MU «* « * · * · · a · • * · · · · t ·· ···· « ·♦
-171 .Reakcióvázlat: Gante, J. Chem. Bér. 1968, 101, 1195. Armarego, W.L.F.; Kobayashi, T.J. Chem. Soc. (C) 1971, 238.
Evans, D.A.; Britton, T.C.; Dorow, R.L.; Dellaria, J.F.J. Am.
Chem. Soc. 1986, 108, 6395. Evans, D.A.; Britton, T.C.; Dorow,
R.L.; Dellaria, J.F. Tetrahedron 1988, 44, 5525.
3. Reakcióvázlat: Gut, J.; Hesoun, D.; Novacek, A. Coll.
Czech. Chem. Comm. 1966, 31, 2014. Miura, K.; Ikde, M.;
Kondo, T.; Setogawa, K. Chem. Abstr. 1962, 56:4767b.
Pankaskie, M.; Abdel-Monem, M.M. J. Pharm. Sci. 1980, 69,
1000.
4, Reakcióvázlat: Lee, K.; Kim, S.; Um, H.; Park, H. Synthesis 1989, 638. Reddy, T.I.; Bhawal, B.M.; Rajappa, S. Tetrahedron 1993, 49, 2101.
A következő példák a találmány szerinti számos vegyület előállítását illusztrálják.
1. Példa f2-(Amino-imino-metil)-hidrazino1-ecetsav
7,73 g, 50 mmól etil-hidrazino-acetát-hidrokloridot elszappanosítunk úgy, hogy 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt 100 ml 1 N-nátrium-hidroxidban. A forró oldathoz 6,95 g, 50 mmól 2-metil-2-tiopszeudo-karbamid-szulfátot adagolunk és az oldatot még 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet fél térfogatra bepároljuk, ezalatt fehér szilárd anyag csapódik ki. Az oldatot lehűtjük, leszűrjük. 3,34 g fehér szilárd anyagot kapunk. Vízből átkristályosítva 2,41 g, 36 % [2(amino-imino-metil)-hidrazinoj-ecetsavat kapunk igen kristályos fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 247248°C-on olvad; 1H NMR: (D2O) δ 3,40 (s, 2H).
-18·· JV *
• · »· · • ·
2. Példa f2-(amino-imino-metil)-hidrazinol-, monohidroklorid-ecetsav g, 60 mmól [(amino-imino-metil)-hidrazono]-, monohidroklorid, monohidrát-ecetsav 300 ml metanolos kevert oldatához 0,25 g 10 %-os palládium-csontszenet adagolunk és az elegyet 30 psi nyomáson egész éjjel hidrogénezzük. Leszűrjük, szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 4,2 g, 42 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 163-165°C-on olvad. 1H NMR (D2O) δ 3,68 (s, 2H).
3. Példa f2-(amino-imino-metil)-hidrazinol-ecetsav-fenil-metilészter-mono-hidroklorid
2,00 g, 15,2 mmól [2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav 30 ml benzil-alkoholos szuszpenzióján keresztül sósavgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet egy óra hosszat keverjük, ameddig minden oldatba nem kerül. A nyers terméket dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Ezt az anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 3,20 g, 82 % [2-(amino-imino-metil)hidrazino]-ecetsav-fenil-metil-észter-mono-hidrokloridot kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely 162-164°C-on olvad. 1H NMR (CD3O): δ 3,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,34-7,42 (m, 5H).
4. Példa g-Hidrazino-benzol-propánsav ml LDA 1,5 mólos tetrahidrofurános oldatát 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban -78°C-ra hűtjük. Ehhez hozzácsepegtetjük 12 ml, 68,2 mmól etil-hidro-cinnamát 250 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatát. Az oldatot -78°C-on 30 percig kever‘•8 ...j • •ve • * •
·· ·
-19jük. Hozzácsepegtetünk 18,84 g, 81,8 mmól di-terc-butil-azodikarboxilátot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. 10 perc múlva a reakciót 14 ml ecetsav hozzáadásával befagyasztjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet dietil-éterrel és vízzel kirázzuk. A vizes fázist 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1x100 ml telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és kondenzáljuk. A nyers terméket szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 90:10 arányú elegyével eluálva 15,33 g, 55 % bisz-BOC védett hidrazino-észtert kapunk. Az észtert 200 ml diklór-metánnal felvesszük és ehhez hozzáadunk 120 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a nyers terméket 75 ml 1 N-nátrium-hidroxidban felvesszük, 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot lehűtjük, dietil-éterrel extraháljuk, semlegesítjük, fél térfogatra kondenzáljuk, lehűtjük, leszűrjük. A kapott barnás szilárd anyagot forrásban lévő izopropanolban 5 percig keverjük, így a színes szennyeződéseket eltávolítjuk. Leszűrjük, szárítjuk. 3,35 g, 27 % a-hidrazinobenzol-propánsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely bomlás közben 198-201°C-on olvad.
1H NMR: (D2O) δ 7,41-7,29 (m, 5H), 3,89 (dd, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,23-3,08 (m, 2H).
5. Példa g-í2-( Ami no-i mi no-metil)-hi drazinol-benzol-propán sav-monohidrátl • · · · · • · · · • · · · ······· ·*
-203,00 g, 16,7 mmól α-hidrazino-benzol-propánsav és 2,55 g,
18,3 mmól 2-metil-2-tio-pszeudo-karbamid-szulfát 17 ml 1Nnátrium-hidroxiddal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet 3N-sósavval semlegesítjük, bepároljuk, ameddig a kicsapódás meg nem indul (kb. fél térfogat). A nyers terméket leszűrjük, vízből átkristályosítjuk. 1,81 g, 49 % a-[2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-benzol-propánsavmonohidrátot kapunk monohidrát formájában, amely bomlás közben 127-130°C-on olvad. 1H NMR: (D2O) δ 7,40-7,27 (m, 5H), 3,60 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 14,6 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 14,8 Hz, 1H).
2-í2-(Amino-imino-metil)-hidrazino1-propánsav
10,0 g, 55,4 mmól 2-[(amino-imino-metil)-hidrazono]propánsav-hidroklorid (J. Pharmaceut. Sci. 1980, 69, 10001004), 1,5 g, 10 %-os palládium/csontszén és 300 ml desztillált víz elegyét 50 psi hidrogénnyomáson 16 óra hosszat 25°C-on rázzuk. Az elegyet leszűrjük, a szűrlethez 75 g Dowex IR118H hidrogén formájú erősen savas kationcserélő gyantát adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A gyantát három 150 ml-es desztillált víz adaggal mossuk. Az egyesített szűrletet és a mosófolyadékokat eltávolítjuk, a gyantát 5x200 ml 20 térfogat/térfogat %-os desztillált vízben oldott piridinnel mossuk. Ezeket a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson 25°C-on 1 torr nyomáson bepároljuk. A kapott fehér port feloldjuk 30 ml visszafolyató hűtő alatt forralt desztillált vízben és a maradék oldatot 90 ml forró abszolút etanollal hígítjuk. Az elegyet hagyjuk 25°C-ra lehűlni és 24 óra múlva a keletkező csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot 20
-21 torr nyomáson, 50°C-on 24 óra hosszat szárítjuk. 3,8 g címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 239-241°C-on olvad.
6. Példa
-(Amino-imino-metil)-hidrazino-ecetsav-mono-hidrobromid
100 g, 734 mmól amino-guanidin-bikarbonát 200 ml vízzel készített kevert szuszpenziójához 100 g, 720 mmól brómecetsavat adunk. A kezdeti pezsgés után a homogén oldatot egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, szobahőmérsékletre lehűtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 200 ml etanolban szuszpendáljuk, ultrahanggal kezeljük és a szilárd anyagot leszűrve 13,6 g, 9 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 163-165°C-on olvad.
1H NMR (D2O) δ 4,25 (s, 2H).
7. Példa
3-fflmino-f(1 -met il-etil idén)-hidrazi nol-metill-ami nol-propánsav
6,00 g, 67,5 mmól β-alanint feloldunk 67,5 ml 1N-nátriumhidroxidban. Ehhez hozzáadunk 15,69 g, 67,5 mmól N-amino-Smetil-izotio-karbamid-hidrojodidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1,5 óra hosszat melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyers terméket kb. 50 ml vízben felvesszük és 50 ml acetont adunk hozzá. Az oldószert eltávolítva narancsszínű szilárd anyagot kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk. Kloroform és metanol 80:20 arányú elegyét, majd kloroform és metanol 60:40 arányú elegyét használjuk eluáló szerként, 5,88 g, 47 % 3-[[imino[(1 -metil-etilidén)-hidrazino]-metil]-aminojpropánsavat kapunk halvány narancsszínű szilárd anyag forrná-22jában, op. 125°C körül (bomlik). 1H NMR: (D2O) δ 3,36 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,80 (s, 3H).
8. Példa
N-(Hidrazino-imino-metil)-B-alanin
5,88 g, 31,61 mmól 3-[[imino[(1 -meti l-éti I i dén)-h i d ráz i no]metil]-amino]-propánsavat feloldunk 125 ml vízben és 60°C-ra melegítjük 72 óra hosszat. Az oldószert bepároljuk, a terméket etanol és metanol 4:1 arányú elegyében keverjük. A kapott halvány narancsszínű csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk. 3,16 g, 68 % N-(hidrazino-imino-metil)-p-alanint kapunk halvány narancsszínű szilárd anyag formájában, op. 177179°C. 1H NMR: (D2O) δ 3,39 (t, J = 6Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6 Hz, 2H).
9. Példa
N-(Dihidrazino-metilén)-1 -a lan in
10,0 g, 0,11 mól L-alanin és 33,5 ml, 0,24 mól trietil-amin 90 ml etanollal és 6 ml vízzel készített szuszpenziójához 7,2 ml, 0,12 mól szén-diszulfidot adunk. Egész éjjel keverjük, hozzáadunk a sárga oldathoz 7,5 ml, 0,12 mól metil-jodidot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük és bepárolva szuszpenziót kapunk. A maradékot feloldjuk 25 ml vízben és addig adunk hozzá koncentrált sósavat, ameddig savas nem lesz. Az elegyet 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. 18,4 g, 93 % megfelelő ditiokarbamátot kapunk halványsárga szilárd anyag formájában kellő tisztaságban. Egy analitikai tisztaságú mintát kapunk dietiléterből és hexánból átkristályosítva, amely 90-92°C-on olvad.
• · · ·
-231H NMR (D20) δ 4,89 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7 Hz, 3H).
5,0 g, 28 mmól ditio-karbamát 50 ml metilén-kloridos oldatához 0°C-on 3,5 ml, 31 mmól metil-trifluor-metán-szulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 20 óra hoszszat keverjük. Csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olajat kapunk. A kapott olajat 5 ml vízben feloldjuk és hozzáadunk 1 mólos 28 mmól nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítva sűrű viszkózus olajat kapunk. Az olajat 25 ml abszolút etanolban feloldjuk, hozzáadunk 4,4 ml, 0,14 mól vízmentes hidrazint. Az elegyet 1,5 óra hosszat keverjük és a 2,5 g kapott szilárd anyagot leszűrjük. A fehér port víz és IPA elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk. 2,2 g, 49 % diamino-guanidint kapunk fehér por formájában, amely 174-176°C-on bomlás közben olvad.
1H NMR (D2O) δ 3,69 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7 Hz,
3H).
10. Példa
N-(Dihidrazino-metilén)-B-alanin
Az N-(dihidrazino-metilén)-1-alaninnál alkalmazott eljárás analógiájára β-alanint N-(dihidrazino-metilén)-p-alaninná alakítunk, amely bomlás közben 192°C-on olvad. 1H NMR (D2O) 3,40 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 7 Hz).
11. Példa
N-(Dihidrazino-metilén)-qlicin
25,0 g, 101 mmól metilezett tio-karbo-hidrazid és 6,314 g, 83,98 mmól glicin 50 ml vízzel és 8,89 ml, 111 mmól 12,5 N• ·
-24nátrium-hidroxiddal készített oldatát nitrogénáramban 75-80°Con 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot lehűtjük jégben, miközben még a nitrogénben van, majd 50 ml-es részletekben hozzáadunk 550 ml abszolút etanolt. Minden adagolás közben addig keverjük, ameddig a kiválás teljessé nem válik. Az elegyet 15 percig 0°C-on szűrés előtt keverjük. Az izolált szilárd anyagot abszolút etanollal alaposan mossuk. Szárítás után világos rózsaszínű port kapunk 8,04 g mennyiségben. A nyers szilárd anyagot 30 ml vízben oldjuk, leszűrjük. A finom oldhatatlan anyagot eltávolítjuk, majd abszolút etanollal 250 ml térfogatra hígítjuk. Majdnem azonnal elkezdődik a csapadék kiválás, melyet néhány másodpercnyi ultrahangos kezeléssel meggyorsítunk. Szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk, majd leszűrjük és így halvány rózsaszínű port kapunk 5,25 g mennyiségben, 42 %-os termeléssel, op. 200°C, bomlik. 1H NMR (D2O) 3,78 (s).
12. Példa f2-(Hidrazino-imino-metiD-hidrazino1-ecetsav
9,28 g, 60 mmól etil-hidrazino-acetát-hidrokloridot elszappanosítunk úgy, hogy 120 ml 1 N-nátrium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat. A forró oldathoz ezután 13,98 g, 60 mmól N-amino-S-metil-izo-tio-karbamidhidrojodidot adunk és az oldatot még 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyers terméket metanolban feloldjuk, a nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk, magas vákuumban szárítjuk. A maradékot egész éjjel keverjük 150 ml metanollal, a kapott fehér szilárd anyagot leszűrjük, majd visszafolyató hűtő alatt 100 ml metanolban melegítjük 2 óra hosszat, hogy az esetleges • · · ·
-25szennyeződéseket eltávolítsuk. Az elegyet ezután lehűtjük, leszűrjük, a kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. 2,14 g, 24 % [2-(hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsavat kapunk fehéres szilárd anyag formájában, op. 201-203°C, bomlik.
1H NMR: (D2O) δ 3,39 (s, 2H).
13. Példa
N-(Dihidrazino-metilén)-d-alanin
1,8 g, 20 mmól D-alanin és 6,1 ml, 44 mmól trietil-amin 15 ml etanollal és 1 ml vízzel készített szuszpenziójához 1,3 ml, 22 mmól szén-diszulfidot adunk. Egész éjjel keverjük, hozzáadunk a sárga oldathoz 1,4 ml, 22 ml metil-jodidot. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, bepárolva szuszpenziót kapunk. A maradékot vízben oldjuk és addig adunk hozzá koncentrált sósavat, amíg savas nem lesz. Az elegyet 3x50 ml metil-t-butil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A kapott sárga olajat ultrahanggal és kis mennyiségű hexánnal kezelve megszilárdítjuk. További szárítás után 2,9 g sárga szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva tovább tisztítjuk. 1,67 g, 47 %
9. példa szerinti A vegyületet kapunk krémszínű szilárd anyag formájában, amely 89-91°C-on olvad. 1H NMR (D2O) δ 4,67 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H)'
15,1 g, 84,3 mmól 9. táblázat szerinti A vegyület ditiokarbamátjának 170 ml metilén-kloridos oldatához 10,5 ml, 92,7 mmól metil-trifluor-metán-szulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 20 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott színtelen olajat 40 ml vízben oldjuk. Hozzáadunk 1 moláros 84,3 mmól nátrium-hidroxidot. Az • ·
-26elegyet 3x200 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sűrű viszkózus olajat kapunk. Az olajat 85 ml abszolút etanolban oldjuk és hozzáadunk 13,2 ml, 0,42 mól vízmentes hidrazint. 1,5 óra hosszat keverjük, a keletkezett
7,5 g szilárd anyagot leszűrjük. A fehér port kristályosítással víz és IPA elegyéből tovább tisztítjuk. 6,48 g, 48 % címszerinti vegyületet kapunk fehér por formájában, op. 175-177°C. H NMR (D2O) δ 3,69 (q, J = 7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7 Hz, 3H).
14. Példa
N-(Dihidrazino-metilén)-valin ,0 g, 42,7 mmól L-valin és 13,1 ml, 93,9 mmól trietil-amin 30 ml etanollal és 2 ml vízzel készített szuszpenziójához 2,8 ml, 47,0 mmól szén-diszulfidot adunk. Egész éjjel keverjük és hozzáadunk a sárga oldathoz 2,9 ml, 47,0 mmól metil-jodidot. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, szárazra pároljuk. A kapott szuszpenziót feloldjuk 10 ml vízben és addig adunk hozzá koncentrált sósavat, amíg savas nem lesz. Az elegyet 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk és a szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk. Sárga olajat kapunk, amely beoltás után sárga szilárd anyagot eredményez. A szilárd anyagot hexánban szuszpendáljuk, leszűrjük. 7,7 g, 9. táblázat szerinti B vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. A szűrletet 0°C-ra hűtjük és újabb 0,27 g, 9. táblázat szerinti B vegyületet kapunk. Összesen 7,97 g, 97 % B vegyület keletkezik fehér szilárd anyag formájában, amely 76-78°C-on olvad. 1H NMR (CDCI3) δ 5,30 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
-278,0 g, 38,6 mmól 9. táblázat szerinti B vegyület 60 ml metilén-kloridos oldatához 4,8 ml, 42,5 mmól metil-trifluor-metánszulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 20 óra hosszat keverjük. Csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olajat kapunk. A kapott olajat 10 ml vízben oldunk és hozzáadunk 38,6 ml 1,0 mól nátrium-hidroxidot. Az elegyet 3x100 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és sűrű viszkózus olajat kapunk. Az olajat 150 ml izopropil-alkoholban oldjuk, hozzáadunk 9,4 ml, 0,19 mól hidrazin-monohidrátot. 2 óra hosszat keverjük, hozzáadunk tetrahidrofuránt, így még inkább szűrhető szilárd anyagot kapunk. Leszűrve 2,4 g, 33 % címszerinti vegyületet kapunk enyhén higroszkopikus fehér szilárd anyag formájában, op. 112116°C. 1H NMR (D2O) δ 3,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
15. Példa f1 -(Amino-hidrazono-metil)-hidrazinol-ecetsav
5. Reakcióvázlat
9. Referenciapélda
5,0 g, 32,34 mmól etil-hidrazino-acetát-hidroklorid és 3,26 g, 32,34 mmól N-metil-morfolin kevert szuszpenziójához 0°C-on 8,06 g, 32,34 mmól N-benziloxi-karboniloxi-szukcinimidet adunk. Az elegyet hagyjuk egész éjjel melegedni szobahőmérsékletre és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és víz között szuszpendáljuk, a fázisokat kirázzuk. A szerves anyagokat elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot szilícium-dioxidon gyors-28-
kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. 5,7 g, 70 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 95-97°C-on olvad. A maradékot a következő reakciókban etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. A címszerinti vegyületet enyhén alacsonyabb termeléssel kapjuk. 1H NMR (CDCI3) δ 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,19 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,77 (széles s, 1H), 7,33 (m, 5H).
10. Referenciapélda
3,0 g, 11,89 mmól 9. referenciapélda szerinti 30 ml etanolos kevert szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 1 normál vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 11,89 ml mennyiségben szobahőmérsékleten. Az elegyhez még 10 ml vizet adunk és 1 óra hosszat keverjük. Az elegy homogén oldattá válik, majd a szilárd anyag kicsapódik. Hozzáadunk ezután 11,89 ml 1 normál vizes sósavat és az etanolt vákuumban eltávolítjuk, a vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk. 2,31 g, 87 % fehér szilárd címszerinti vegyületet kapunk, op. 131-133°C. 1H NMR (CD3OD) δ 3,59 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,37 (m, 5H).
11. Referenciapélda
25,44 g, 112,7 mmól 10. referenciapélda szerinti 500 ml etil-acetáttal készített kevert szuszpenzióhoz 14,79 g, 112,7 mmól trimetil-szilil-izotiocianátot adunk. Az elegyet enyhe 80°C-os reflux alatt egész éjjel melegítjük, a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert • ·
-29szárazra pároljuk, az olajos maradékot diklór-metánban feloldjuk, szobahőmérsékleten 3 percig állni hagyjuk. Ezalatt szilárd anyag keletkezik, ezt leszűrjük, 100 ml diklór-metánnal mossuk, vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot 300 ml forró etanolban szuszpendáljuk és így a kénszerű mellékterméket feloldjuk és 200 ml hexánnal eldörzsöljük. 17,1 g, 53 % címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, op. 148-149°C.
1H NMR (CD3OD) δ 5,20 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), a maradék CH2 nem figyelhető meg.
12. Referenciapélda
5,0 g, 17,64 mmól 11. referenciapélda szerinti vegyület 150 ml etanolos kevert oldatához szobahőmérsékleten 2,73 g, 19,41 mmól metil-jodidot adunk és a kapott oldatot egész éjjel keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 7,50 g, 100 % címszerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában. 1H NMR (CD3OD) δ 2,69 (széles s, 6H), 2,94 (széles s, 0,4 H), 4,40-4,70 (m, 2H), 5,31 (széles s, 2H), 7,46 (m, 5H).
13. Referenciapélda
25,5 g, 60 mmól 12. referenciapélda szerinti vegyület 100 ml vizes intenzíven kevert oldatához szobahőmérsékleten 6,06 g, 120 mmól hidrazin-hidrátot adagolunk lassan, ameddig a felét hozzá nem adjuk. Hozzáadunk 10 ml vizet a szilárd anyaghoz, amely keletkezik és a szilárd anyagot mechanikusan spatulával feltörjük. A maradék hidrazint ezután hozzáadjuk és az oldatot 1 óra hosszat intenzíven keverjük. A heterogén elegyet ultrahanggal kezeljük, majd addig keverjük, ameddig sűrű massza nem keletkezik. Hozzáadunk 50 ml etanolt, a szilárd anyagot leszűrjük, etanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. 9,24 g, 55 %
-30címszerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 168-170°C-on olvad. 1H NMR (D2O) δ 3,86 (széles s, 1H), 4,21 (széles s, 1H), 5,17 (s, 2H), 7,39 (s, 5H).
[1 -(Hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav
9,20 g, 32,71 mmól 13. referenciapélda szerinti vegyület 400 ml metanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyével készített oldatához 1,0 g 10 %-os palládium-csontszenet adunk és az elegyet 4 óra hosszat 30 psi nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort diatóma földön keresztül leszűrjük és hozzáadunk még 1 g 10 %-os palládium-csontszenet. Az elegyet 30 psi nyomáson 2,5 órát hidrogénezzük és a reakciót TLC-vel meghatározva teljesnek találjuk. Eluálószerként diklór-metán, metanol és hangyasav 85:14:1 arányú elegyét használjuk. Az elegyet diatóma földön keresztül leszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és 50 ml-re bepároljuk. Ezalatt szilárd anyag csapódik ki. A szilárd anyagot leszűrjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. 3,60 g, 75 % fehéres színű szilárd terméket kapunk, op. 196-198°C. Egy második termelést kapunk úgy, hogy a szűrletet addig sűrítjük be, ameddig szilárd anyag nem keletkezik. Leszűrve 0,90 g, 19 % (összesen 94 %) további anyagot kapunk olvadáspontja ugyanaz. 1H NMR (D2O) δ 4,06 (s, 2H).
Biológiai tesztelés
A találmány szerinti vegyületek azon képességét vizsgáltuk, hogy csökkentik-e a vércukorszintet és a testsúlyt. A vizsgálatokat az alábbi módon végeztük: KKAy egerek NIDDM és elhízás rágcsáló modelljei (Chang, Wyse, Copeland, Peterson, és Ledbetter, 1986). Egy előkezelt vérmintát kapunk a retroorbitális sinuszból és az egereket 6-os csoportokba osztjuk be • · ··
-31 úgy, hogy átlagosan valamennyi csoportban azonos legyen az átlagos előkezelt vércukorszint. A tesztvegyületeket a táplálékban keverjük 0,5 %-os koncentrációban és az egereket hagyjuk az ételt tetszőlegesen elfogyasztani. A kontroll egerek kiegészítés nélkül rágcsálótáplálékot kaptak. A 0. napon lemértük az egereket és az egereknek kontroll táplálékot vagy a tesztvegyületekkel kiegészített táplálékot adunk. A kontroll táplálék elfogyasztása után 3 nappal vagy a tesztvegyületekkel kiegészített táplálék elfogyasztása után 3 nappal vérmintát kapunk a glükóz koncentráció meghatározására és az állatokat a súlyveszteség meghatározására lemérjük. A táplálék fogyasztást úgy mérjük, hogy megmérjük a tanulmány elején adott táplálékot és a tanulmány végén megmaradt táplálékot. A táplálék fogyasztását úgy számítjuk ki, hogy a maradék súlyát kivonjuk az odaadott táplálék súlyából. A gyógyszerbevételt úgy számítjuk ki, hogy megszorozzuk a táplálékfogyasztást 0,5 %-kal. Ilyen módszerrel a gyógyszerbevételt meghatározva ennek értéke 500 mg/kg/nap. A vércukor adatokat az alábbiak szerint fejezzük ki: átlagos vércukor koncentráció a tesztcsoportban osztva az átlagos vércukor szinttel a kontroll csoportban (kezelés/kontroll vagy T/C). A vegyületek, amelyeknél a T/C értékek egyenlőek vagy kisebbek mint 0,90, hatásos antihiperglikémiás szerek. A súlyveszteség adatokat a testsúly százalékos változásában fejezzük ki.
A vegyületeket, amelyek a kontroll testsúlyát 1 %-kal vagy jobban csökkentik 3 nap alatt, hatékony elhízás elleni szernek tekintjük.
• ·
-321. TÁBLÁZAT
A találmány szerinti előnyös vegyületek h2n-c-nh-nh-ch2-c-oh II II
NH O h2n-c-nh-nhch2-c-oh ii II
NH O • HCI o
h2n-c-nh-nhch2-c-oh ^N o nh2 [2-(Amino-imino-metil)-hidrazino-ecetsav [2-(Amino-imino-metil)-hidrazino]
-ecetsav-mono-hidroklorid
N-(Hidrazino-imino-metil)-glicin
N-(Hidrazino-imino-metil)-glicin, hidroklorid (2:1)
N-(Dihidrazino-metilén)-glicin ([2-(hidrazino-imino-metil-hidrazino]-ecetsav nh2
I
II
NH
OH [1 -(hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav • · · ·
-332. TÁBLÁZAT
Hasonló, nem igényelt hatástalan vegyületek
CH3 i 3
H2N—C—N—N=CH—C—OH
ÍÍh « • 0.5 H2SO4 [(Amino-imino-metil)-metilhidrazono]-ecetsav, szulfát (2:1)
N'
II .NO, h2n—c—nh-n=ch—c—oh [[lmino-(nitroamino)-metil]-hidrazono]-ecetsav
H2N—C—NH-N=CH—C—OH
H,C .N [[lmino-(metilamino)-metil]hidrazonoj-ecetsav
H ^N ''c' II
NH
O
II ,C
OH
H
O2N^N'xC''
II
NH
Η í?
OH
-34···· «« • · · • ·
I · · ·· ···· ·* · ·· • 9
3. TÁBLÁZAT
Az általános körbe tartozó hatástalan kivételek
NH nh2-c—nh-nh—ch2ch2—c—oh 0
3-[1 -(Amino-imino-metil)-hidrazino]-propánsav h2n-c-nh-nh-ch2-c—och, II 2 II 2
NH O ^CH3
H2N-C-NH-NH-CH—C—OH II II
NH O
2-[2-(Amino-imino-metil)-hidrazinoj-butánsav h2n-c-nh-nh-ch—c-oh ii II
NH O
COOH
4-[(Hidrazino-imino-metil)-amino]
-butánsav • · «
-**··
-354. TÁBLÁZAT
A találmány szerinti külön igényelt vegyületek h9n-c-nh-nh-ch2-c-oh 2 II II
NH O [2-(Amino-imino-metil)-hidrazino]
-ecetsav h2n-c-nh-nhch2-c-oh 2 ii II
NH O . HCI [2-(Amino-imino-metil)-hidrazino] -ecetsav, mono-hidroklorid h9n-c-nh-nh-ch2-c-o—ch9 2 ll 2 ll
NH O
• HCI [2-(Amino-imino-metil)-hidrazino]· -ecetsav, fenil-metil-észter mono-hidroklorid
h9n-c-nh-nh-ch—C-OH
II
NH
II o
Alfa[2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-benzol-propánsav, monohidrát
HoO
H2N'
ΗρΝ
NH
II
COOH H CH, racemát c
II
NH
• HBr [1 -(Amino-imino-metil)-hidrazino] -ecetsav, mono-hidrobromid
H2N-C-NH-CH2CH2—c-oh II * ll
NH,
N-(Hidrazino-imino-metil)-p-alanin * ο
-36» « « · · · « · · · · ·« »r «a · ·*
Ο
4. Táblázat - folytatás oh (Dihidrazino-metilén)-glicin h2n-c-nh-nhch2-c-oh
h2n
COOH [2-(Hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav
N-(Dihidrazino-metilén)-p-alanin h2n
NH h2n.
‘NH
CHq
Λ
COOH
H,N.
‘NH
CH3
N-(Dihidrazino-metilén)-L-alanin
N-(Dihidrazino-metilén)-d-alanin h2n.
‘N^ '^N^'^COOH H h2n.
h2n.
'Ν'
H
NH H3C\x% ^N ch3
COOH
N-(Dihidrazino-metilén)-valin nh2
I
OH [-(Amino-hidrazono-metil)-hidrazinoj-ecetsav
NH
-375. TÁBLÁZAT
NIDDM kezelésére igényelt ismert vegyületek • > * · » 4 4 · · • · · · · » · ·· ·«·· · ·»
II
NH
NH-N=CH—C—OH II O • H2O • HCI [(Amino-imino-metil)-hidrazono]-ecetsav, mono-hidroklorid, monohidrát
H2N
NH
J^n^n^c°oh Η I CH3
HCI
2-[(Amino-imino-metil)-hidrazono]-propánsav, mono-hidroklorid
NH · HCI
II h2n-°'-n-'%-COOH H <
CH,
2-[(Amino-imino-metil)hidrazono]-butánsav, mono-hidroklorid
Η H ^N ^N.
HoN x II
NH
O
II
X
OH
N-(Hidrazino-imino-metil)-glicin
H
ΗΛΓ X II
NH
O
H II
Oh • 0.5 HCI
h2n
NH
II
C^ XN. N H
COOH
CH2CH2CH2CH2CH2CH3
N-(Hidrazino-imino-metil)-glicin, hidroklorid (2:1) a-[(Amino-imino-metil)-hidrazono]-benzol-propánsav
2-[(Amino-imino-metil)hidrazono]-oktánsav, mono-hidroklorid
-38• ·
6. TÁBLÁZAT
N-(Dihidrazino-metilén)-glicin orális adagolásra adott dózisreakció hiperglikémia és elhízás csökkentésére KKAy egereken
A KKAy egereket a fent leírt módon N-(dihidrazino-metilén)glicinnel kezeltük azzal a különbséggel, hogy a vegyületet 0,03, 0,06, 0,10, 0,20, 0,30 és 0,40 %-ban kevertük a táplálékhoz úgy, hogy a napi dózis mintegy 30, 60, 100, 200, 300 és 400 mg/kg legyen. A kontroll egereknek kiegészítés nélküli táplálékot adtunk, összehasonlításképpen az N-(dihidrazino-metilén)glicinhez, 3-guanidino-propionsavat (3-GPA) adagoltunk 0,50 %-os keverék formájában a táplálékhoz napi 500 mg/kg dózisban. Az adatok a vércukorszint és a testsúly százalékos változását mutatják a tanulmány 3. napján a -1. naphoz viszonyítva. Középérték ±S.E.M. n=6 egér/csoport. A statisztikai szignifikanciát variancia analízissel határoztuk meg, JMP 3.0.2 szoftver alkalmazásával (SAS Intézet). *: P<0,05 vs.0, lényegesen kisebb mint 3-GPA (P<0,05).
| Adagolás | Vércukor %-os változása | Testsúly %-os változása |
| 0 | -5,8±7,1 | 0,71±0,65 |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,03% | -13,5±10,5 | -0,92±0,35 |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,06% | -34,9±17,1* | -1,51 ±2,11 |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,10% | -45,2±6,4* | -4,04±0,76* |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,2% | -69,9±3,2*1f | -8,22+1,05* |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,3% | -70,4±1,5*U | -9,94±1,62*1f |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | ||
| 0,4% | -70,3±3,9*H | -10,3±1,62*51 |
| 0,5% 3-GPA | -38,4±4,4* | -5,4±0,81* |
-407. TÁBLÁZAT
Intraperitoneális glükóz tolerancia javulása A glükóz toleranciát nem diabéteszes C57BI egereken és diabetikus KKAy egereken mértük. Az állatoknak orális szondán keresztül desztillált vizet (kontroll) vagy 100 mg/kg N(Dihidrazino-metilén)-glicint adagoltunk, majd 16-17 óra hosszat éheztettük az állatokat. A glükóz meghatározáshoz vérmintákat vettünk a retro-orbitális szinuszból. A mintákat közvetlenül a 2 g/kg glükóz intraperitoneális adagolása előtt kaptuk (idő=0) valamint az injekciózás után 30, 60 és 90 perccel. A vércukorszintet glükóz autoanalizátorral határoztuk meg. Az adatokat középérték ±S.E.M.-ben fejeztük ki csoportonként 5-6 egérre. A statisztikai szignifikanciát variancia analízissel határoztuk meg, JMP 3.0.2 szoftver alkalmazásával (SAS intézet). *; P<0,05 vs. kontroll.
| Egértörzs | Csoport | Idő (perc) | Vércukor (mg/dl) |
| C57BL | Kontroll | 0 | 143±8 |
| 30 | 233±14 | ||
| 60 | 240±8 | ||
| 90 | 226±9 | ||
| N-(dihidrazino- -metilén)-glicin | 0 | 114±9* | |
| 30 | 174±17* | ||
| 60 | 153+7* | ||
| 90 | 161±19* | ||
| KKAy | Kontroll | 0 | 188±43 |
| 30 | 487+10 | ||
| 60 | 469±20 | ||
| 90 | 486±26 | ||
| N-(dihidrazino- -metilén)-glicin | 0 | 115±16 (P=0,12 vs. kontroll) | |
| 30 | 383±38* | ||
| 60 | 396±63 | ||
| 90 | 392+67 |
-42• · · · · · · • · · · · 4 • · · · 4 · · ·· ···· · ··
8. Táblázat
Protein nem-enzimatikus glikozilezésének gátlása A protein nem enzimatikus glikozilezését ismert módszerekkel mértük (Dolhofer és Wieland, 1979; Khatami, Suldan, Dávid, Li, és Rockey, 1988). A 100 mikromól [14C]-D-glükóz beépülését az emberi szérum-albuminba úgy határoztuk meg, hogy humán szérum-albumint (Sigma Chemical Co.), [14C]-glükózt és glükózt fiziológiás sóoldatban feloldottunk és 37°C-on 8 napig inkubáltunk. A tesztvegyületeket az oldathoz 19,1 mikromól mennyiségben adagoltuk. Az albumin glikozilezését a protein 1 térfogat 12 %-os triklór-ecetsavval történő kicsapásával határoztuk meg, centrifugáltuk és a pelletet kétszer mostuk 6 %-os triklór-ecetsavval, miközben minden mosás után centrifugáltuk. A mosott pelletet feloldottuk, hozzáadtunk szcintillátort és a radiojelzett glükóz beépülését folyadékszcintillációs számlálással határoztuk meg. Az adatokat az albuminba beépült [14C]glükóz százalékával fejeztük ki (2 mérés átlagát vettük). A statisztikai szignifikanciát variancia analízissel határoztuk meg JMP 3.0.2 szoftver alkalmazásával (SAS Intézet).
| Hozzáadott anyag | Beépült [14C]-glükóz % |
| Kontroll (0) | 1,50 |
| Amino-guanidin | 0,96 (P<0,05 vs. kontroll) |
| 3-Guanidin-propionsav | 1,52 |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | 0,81 p<0,05 vs. kontroll) |
| N-(hidrazino-imino-metil)-glicin | 1,21 (P<0,05 vs. kontroll) |
| mono-hidroklorid-ecetsav | 1,29 (P<0,10 vs. kontroll) |
-407. TÁBLÁZAT
Intraperitoneális glükóz tolerancia javulása A glükóz toleranciát nem diabéteszes C57BI egereken és diabetikus KKAy egereken mértük. Az állatoknak orális szondán keresztül desztillált vizet (kontroll) vagy 100 mg/kg N(Dihidrazino-metilén)-glicint adagoltunk, majd 16-17 óra hosszat éheztettük az állatokat. A glükóz meghatározáshoz vérmintákat vettünk a retro-orbitális szinuszból. A mintákat közvetlenül a 2 g/kg glükóz intraperitoneális adagolása előtt kaptuk (idő=0) valamint az injekciózás után 30, 60 és 90 perccel. A vércukorszintet glükóz autoanalizátorral határoztuk meg. Az adatokat középérték ±S.E.M.-ben fejeztük ki csoportonként 5-6 egérre. A statisztikai szignifikanciát variancia analízissel határoztuk meg, JMP 3.0.2 szoftver alkalmazásával (SAS intézet). *: P<0,05 vs. kontroll.
| Egértörzs | Csoport | Idő (perc) | Vércukor (mg/dl) |
| C57BL | Kontroll | 0 | 143±8 |
| 30 | 233±14 | ||
| 60 | 240±8 | ||
| 90 | 226±9 | ||
| N-(dihidrazino- -metilén)-glicin | 0 | 114±9* | |
| 30 | 174±17* | ||
| 60 | 153±7* | ||
| 90 | 161+19* | ||
| KKAy | Kontroll | 0 | 188±43 |
| 30 | 487±10 | ||
| 60 | 469+20 | ||
| 90 | 486±26 | ||
| N-(dihidrazino- -metilén)-glicin | 0 | 115±16 (P=0,12 vs. kontroll) | |
| 30 | 383+38* | ||
| 60 | 396±63 | ||
| 90 | 392±67 |
-428. Táblázat
Protein nem-enzimatikus glikozilezésének gátlása A protein nem enzimatikus glikozilezését ismert módszerekkel mértük (Dolhofer és Wieland, 1979; Khatami, Suldan, Dávid, Li, és Rockey, 1988). A 100 mikromól [14C]-D-glükóz beépülését az emberi szérum-albuminba úgy határoztuk meg, hogy humán szérum-albumint (Sigma Chemical Co.), [14C]-glükózt és glükózt fiziológiás sóoldatban feloldottunk és 37°C-on 8 napig inkubáltunk. A tesztvegyületeket az oldathoz 19,1 mikromól mennyiségben adagoltuk. Az albumin glikozilezését a protein 1 térfogat 12 %-os triklór-ecetsavval történő kicsapásával határoztuk meg, centrifugáltuk és a pelletet kétszer mostuk 6 %-os triklór-ecetsavval, miközben minden mosás után centrifugáltuk. A mosott pelletet feloldottuk, hozzáadtunk szcintillátort és a radiojelzett glükóz beépülését folyadékszcintillációs számlálással határoztuk meg. Az adatokat az albuminba beépült [14CJglükóz százalékával fejeztük ki (2 mérés átlagát vettük). A statisztikai szignifikanciát variancia analízissel határoztuk meg JMP 3.0.2 szoftver alkalmazásával (SAS Intézet).
| Hozzáadott anyag | Beépült [14C]-glükóz % |
| Kontroll (0) | 1,50 |
| Amino-guanidin | 0,96 (P<0,05 vs. kontroll) |
| 3-Guanidin-propionsav | 1,52 |
| N-(dihidrazino-metilén)-glicin | 0,81 p<0,05 vs. kontroll) |
| N-(hidrazino-imino-metil)-glicin | 1,21 (P<0,05 vs. kontroll) |
| mono-hidroklorid-ecetsav | 1,29 (P<0,10 vs. kontroll) |
Claims (5)
1. (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sója, ahol
AG jelentése
a) N-amino-guanidin,
b) Ν,Ν'-diamino-guanidin, vagy
c) N,N',N-triamino-guanidin; ahol n értéke 1-5 közötti egész szám; ahol
R1 jelentése
a) hidrogénatom,
b) fenilcsoport,
c) 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy
d) 1-3 szénatomos alkil-fenilcsoport; és ahol R2 jelentése
a) fenilcsoport,
b) 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy
c) 1-5 szénatomos alkil-fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy:
a) az (I) képletben, ha n 2 vagy 3, R1 hidrogénatomtól eltérő;
b) az (I) képletben, ha n jelentése 1, R1 hidrogénatomtól vagy metilcsoporttól eltérő; és
c) a (II) képletben, ha R2 etil- vagy fenilcsoport, R1 hidrogénatomtól eltérő.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
-45[2-(amino-imino-metil-hidrazino]-ecetsav, monohidridje, fenil-metil-észtere vagy mono-hidrokloridja, a-[2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-benzol-propánsavmonohidrát, [1-(amino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav-monohidrobromid,
N-(hidrazino-imino-metil)-p-alanin,
N-(dihidrazino-metilén)-glicin, [2-(hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav,
N-(dihidrazino-metilén)-0-alanin,
N-(dihidrazino-metilén)-L-alanin, racém HN=C (NH2)-NH-NH-CH(CH3)-COOH,
N-(dihidrazino-metilén)-d-alanin, és
N-(dihidrazino-metilén)-valin.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet [2-(amino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav és monohidrokloridja,
N-(dihidrazino-metilén)-glicin, [2-(hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav, és [1-(hidrazino-imino-metil)-hidrazino]-ecetsav.
4- A (III) képletű vegyület alkalmazása nem inzulinfüggő diabetes mellitus vagy elhízás kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer gyártására, ahol R3 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy n-hexilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület lehet [(amino-imino-metil)-hidrazono]-ecetsav, mono-hidroklorid, * »4» .46- ί · ·..·
2-[(amino-imino-metil)-hidrazono]-propánsav, monohidroklorid,
2-[(amino-imino-metil)-hidrazono]-butánsav, monohidroklorid,
N-(hidrazino-imino-metil)-glicin és hidrokloridja (2:1), a-[(amino-imino-metil)-hidrazono]-benzol-propánsav, és
2-[(amino-imino-metil)-hidrazono]-oktánsav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34427494A | 1994-11-23 | 1994-11-23 | |
| US08/484,547 US5994577A (en) | 1994-11-23 | 1995-06-07 | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77133A true HUT77133A (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=26993832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701701A HUT77133A (hu) | 1994-11-23 | 1995-11-13 | Amino-guanidin-karboxilátok nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6166080A (hu) |
| EP (1) | EP0793646B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10509455A (hu) |
| CN (2) | CN1097580C (hu) |
| AT (1) | ATE205188T1 (hu) |
| AU (1) | AU705893B2 (hu) |
| BR (1) | BR9509741A (hu) |
| CA (1) | CA2202265A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288597B6 (hu) |
| DE (2) | DE793646T1 (hu) |
| DK (1) | DK0793646T3 (hu) |
| EE (1) | EE03392B1 (hu) |
| ES (1) | ES2163531T3 (hu) |
| FI (1) | FI972185A0 (hu) |
| GE (1) | GEP20002026B (hu) |
| HU (1) | HUT77133A (hu) |
| MX (1) | MX9703807A (hu) |
| NO (1) | NO308992B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ297604A (hu) |
| PL (1) | PL184614B1 (hu) |
| PT (1) | PT793646E (hu) |
| RU (1) | RU2162462C2 (hu) |
| SK (1) | SK282357B6 (hu) |
| WO (1) | WO1996016031A1 (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9526331D0 (en) * | 1995-12-22 | 1996-02-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU3117497A (en) | 1996-05-21 | 1997-12-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
| EP0957909A1 (en) * | 1997-02-13 | 1999-11-24 | Smithkline Beecham Plc | Use of nitric oxid synthase inhibitors for the treatment of diabetes |
| SE9702457D0 (sv) * | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Pharmacia & Upjohn Ab | Screening |
| US6001578A (en) * | 1997-06-26 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Ab | Methods of screening for modulators of uncoupling protein-2 (UCP-2) as potential treatments for obesity |
| US6288124B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-09-11 | Rima Kaddurah-Daouk | Methods of inhibiting undesirable cell growth using an aminoguanidine compound |
| US6169115B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-01-02 | Rima Kaddurah-Daouk | Use of aminoguanidine analogs for the treatment of diseases of the nervous system |
| US6815421B1 (en) * | 2001-03-22 | 2004-11-09 | Osteopharm Inc. | Polypeptides for use in ameliorating effects of aging in mammals |
| WO2009133152A1 (en) * | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Becton, Dickinson And Company | Method and system for measuring a sample to determine the presence of and optionally treat a pathologic condition |
| BRPI0822909B8 (pt) * | 2008-06-26 | 2021-05-25 | Laboratorios Silanes S A De C V | sal de glicinato de metformina para o controle da glicose sanguínea |
| GB201300435D0 (en) * | 2013-01-10 | 2013-02-27 | Medical Res Council | Benzylideneguanidine Derivatives and Therapeutic Use for the Treatment of Protein Misfolding Diseases |
| WO2016171038A1 (ja) * | 2015-04-23 | 2016-10-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | ガス発生剤、及びそれを用いた発泡体の製造方法 |
| US20170056352A1 (en) * | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Rgenix, Inc. | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OF beta-GUANIDINOPROPIONIC ACID WITH IMPROVED PROPERTIES AND USES THEREOF |
| WO2018160178A1 (en) | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Rgenix, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of b-guanidinopropionic acid with improved properties and uses thereof |
| WO2021119316A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Rgenix, Inc. | Methods of treating cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412105A (en) | 1966-01-05 | 1968-11-19 | American Home Prod | beta-aryl-n-guanidino-beta-alanines |
| US3943253A (en) * | 1974-06-27 | 1976-03-09 | Barer Sol J | Guanido acids as fungicides |
| JPS54128523A (en) | 1978-03-29 | 1979-10-05 | Nippon Carbide Ind Co Ltd | 3-guanidinoamino propionic acid and its preparation |
| US5130324A (en) * | 1984-03-19 | 1992-07-14 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US5272165A (en) * | 1984-03-19 | 1993-12-21 | The Rockefeller University | 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor |
| US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| IT1201511B (it) | 1985-12-23 | 1989-02-02 | Italfarmaco Spa | Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono |
| US5059712A (en) | 1989-09-13 | 1991-10-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body |
| GB9200114D0 (en) | 1992-01-04 | 1992-02-26 | Scras | Dual inhibitors of no synthase and cyclooxygenase |
-
1995
- 1995-11-08 PT PT95939672T patent/PT793646E/pt unknown
- 1995-11-08 DE DE0793646T patent/DE793646T1/de active Pending
- 1995-11-13 CN CN95196384A patent/CN1097580C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 MX MX9703807A patent/MX9703807A/es unknown
- 1995-11-13 US US08/952,717 patent/US6166080A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 ES ES95939672T patent/ES2163531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 GE GEAP19953797A patent/GEP20002026B/en unknown
- 1995-11-13 BR BR9509741A patent/BR9509741A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 AU AU42796/96A patent/AU705893B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 DK DK95939672T patent/DK0793646T3/da active
- 1995-11-13 DE DE69522580T patent/DE69522580T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 PL PL95320361A patent/PL184614B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701701A patent/HUT77133A/hu unknown
- 1995-11-13 WO PCT/US1995/014126 patent/WO1996016031A1/en active IP Right Grant
- 1995-11-13 CZ CZ19971369A patent/CZ288597B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 JP JP8516882A patent/JPH10509455A/ja not_active Ceased
- 1995-11-13 CA CA002202265A patent/CA2202265A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 RU RU97110081/04A patent/RU2162462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 SK SK640-97A patent/SK282357B6/sk unknown
- 1995-11-13 EE EE9700094A patent/EE03392B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AT AT95939672T patent/ATE205188T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 EP EP95939672A patent/EP0793646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 NZ NZ297604A patent/NZ297604A/en unknown
-
1997
- 1997-05-22 NO NO972346A patent/NO308992B1/no unknown
- 1997-05-22 FI FI972185A patent/FI972185A0/fi unknown
-
1999
- 1999-11-08 US US09/435,717 patent/US6329545B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 CN CN02106295A patent/CN1377642A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77133A (hu) | Amino-guanidin-karboxilátok nem inzulinfüggő diabetes mellitus kezelésére | |
| AU664710B2 (en) | A method for treatment of metabolic disorders | |
| MXPA97003807A (en) | Carboxylates of aminoguanidine for the treatment of the diabetes mellitus not dependent of the insul | |
| US5256697A (en) | Method of administering pyruvate and methods of synthesizing pyruvate precursors | |
| HU215390B (hu) | Eljárás N,N'-diacetil-cisztin szerves bázisokkal képzett sói és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US5132324A (en) | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (niddm) | |
| US5994577A (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| JP2000502684A (ja) | Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類 | |
| US20020082448A1 (en) | Aminoguanidine carboxylates for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| US4153710A (en) | N-(4-[2-(pyrazole-1-carbonamide)-ethyl]-benzenesulphonyl)-urea | |
| US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
| US6184216B1 (en) | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus | |
| EP1140803A1 (en) | ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
| IE56574B1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP2859935B2 (ja) | 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 | |
| Semina et al. | Mechanism of action of phosphorylacetic acid hydrazides as memory enhancers and neuroptotectors | |
| WO2011122991A1 (ru) | Производное индола, проявляющее антигипертензивное действие, и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: BIOVITRUM AB., SE |