CZ29209U1 - Pevná forma sofosbuviru - Google Patents
Pevná forma sofosbuviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ29209U1 CZ29209U1 CZ2016-32015U CZ201632015U CZ29209U1 CZ 29209 U1 CZ29209 U1 CZ 29209U1 CZ 201632015 U CZ201632015 U CZ 201632015U CZ 29209 U1 CZ29209 U1 CZ 29209U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sofosbuvir
- crystalline
- butanol
- tert
- methanol
- Prior art date
Links
Description
Dosavadní stav techniky
Sofosbuvir je známé léčivo využívané pro léčbu chronických hepatitid typu C. Látka byla prvně popsána v patentové přihlášce WO2008121634. Reprodukcí zde popsaného postupu přípravy látky byla získána amorfní látka s velmi obtížnou možností čištění.
V další patentové přihlášce WO2010135569 byl popsán sofosbuvir v krystalických formách označených 1 až 5. Z těchto pěti forem se však stabilní ukázala jenom jedna a to forma 1. I ta však byla hygroskopická a tudíž ne zcela vhodná pro farmaceutické zpracování. Přihlášce byl rovněž popsán postup přípravy amorfní látky. V této formě se však sofosbuvir jevil významně hygroskopický a jeho zpracování do farmaceutické kompozice se neobešlo bez zvláštních úprav.
V přihlášce WO2011123645 je popsána další krystalická forma 6. Ta se ukázala jako dosud nej vhodnější krystalická forma pro farmaceutické zpracování.
Přesto však pokračuje hledání dalších forem. Je obtížné spojit všechny požadované vlastnosti, jako je dobrá stabilita a vyhovující rozpustnost. Tak například v přihlášce WO2015099989 jsou popsány krystalické formy 7 a 8. Jejich vlastnosti související s možnosti přípravy farmaceutické kompozice však nejsou popsány. Jeví se, že nejsou lepší než u dříve popsané formy 1.
Totéž je platné pro formy označené A až D popsané v přihlášce WO2015126995.
Ukazuje se tedy, že má smysl hledat další krystalické formy. Současné požadované vlastnosti aktivní látky pro farmaceutickou kompozici se mohou měnit v souvislosti se změněnými požadavky na vlastnosti léčiva (například pomalejší rozpouštění).
Podstata technického řešení
Snahou každé farmaceutické firmy je použít do svého lékového přípravku co nejvíce stabilní pevnou formu účinné farmaceutické látky. V případě krystalických forem stabilita formy určitým způsobem koresponduje s její teplotou tání. Předmětem tohoto technického řešení je krystalická forma sofosbuviru (forma 1-7), která se vyznačuje vysokou teplotou tání a tím pádem vysokou stabilitou.
Podrobný popis technického řešení
Předmětem tohoto řešení je krystalická forma sofosbuviru (forma 1-7), která je vysoce stabilní a vyniká vysokou krystalinitou.
V případě krystalických forem stabilita formy určitým způsobem koresponduje s její teplotou tání. Známé stabilní krystalické formy sofosbuviru jsou forma 6 (popsaná v přihlášce WO2011123645) a forma 7 (popsaná v přihlášce WO2015099989). Obě tyto krystalické formy si
-1 CZ 29209 U1 jsou, co se týká teploty tání, velmi podobné. Teploty tání formy 6 a formy 7 se pohybují kolem 118 °C, konkrétně pro formu 6 byla zjištěna teplota tání 116,2 °C a pro formu 7 teplota tání 120,7 °C (DSC analýzy). Krystalická forma 1-7, která je předmětem popsaného technického řešení se vyznačuje teplotou tání 130 °C (DSC analýza, obr. 2), což indikuje vysokou stabilitu této formy. Podle TGA analýzy obsahuje krystalická forma 1-7 rozpouštědlo v obsahu 5,2 % hmotnostních (obr. 3).
Forma 1-7 sofosbuviru vykazuje výrazně krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické difřakce s použitím záření CuKa jsou 3,7; 7,4; 11,9; 15,9; 17,8 a 21,4° ± 0.2° 2-theta. Difrakční píky jsou uvedeny v tabulce 1.
ío Tabulka 1; Difrakční píky formy 1-7 sofosbuviru
Poloha f°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
3,70 | 23,862 | 100,0 |
6,29 | 14,034 | 2,2 |
6,77 | 13,042 | 1,1 |
7,35 | 12,018 | 7,0 |
7,77 | 11,365 | 1,5 |
8,87 | 9,963 | 4,7 |
10,39 | 8,505 | 1,4 |
11,87 | 7,447 | 4,4 |
12,27 | 7,207 | 2,4 |
13,01 | 6,798 | 0,8 |
14,68 | 6,030 | 3,6 |
15,01 | 5,898 | 1,4 |
15,91 | 5,565 | 6,5 |
16,27 | 5,444 | U |
16,64 | 5,324 | 1,8 |
17,77 | 4,986 | 4,5 |
18,50 | 4,792 | 2,7 |
19,63 | 4,520 | 4,1 |
21,39 | 4,151 | 4,7 |
22,07 | 4,024 | 3,2 |
23,00 | 3,864 | 1,7 |
24,65 | 3,609 | 2,3 |
26,68 | 3,339 | 1,0 |
29,64 | 3,011 | 0,8 |
Pevná forma 1-7 sofosbuviru byla jako krystalická příměs pozorována v mnoha produktech krystalizace sofosbuviru z různých rozpouštědel. Při těchto krystalizacích byly primárně izolovány forma 6 (dle WO2011123645) nebo forma 7 (dle WO2015099989). Jak již bylo zmíněno, jako příměs se v některých produktech vyskytovala krystalická forma 1-7 sofosbuviru, která byla poz-2CZ 29209 Ul ději v čisté formě izolována po rekrystalizaci ze směsi terc-butanolu a methanolu v objemovém poměru 2:1 (terc-butanol: methanol). Později byly testovány různé objemové poměry terc-butanolu a methanolu, přičemž jako nejvhodnější poměr pro vznik krystalové formy 1-7 sofosbuviru bez použití krystalizaěních oček vycházel objemový poměr 2:1 až 3:1 (terc-butanol: methanol). Při použití krystalizaěních oček při krystalizaci se tento objemový poměr rozšiřuje na 1:1 až čistý terc-butanol.
Příprava krystalizaěních oček formy 1-7 sofosbuviru zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze sofosbuviru ve směsi terc-butanolu a methanolu;
b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Pro rozpouštění nebo dispergování sofosbuviru v kroku a/ lze použít směs terc-butanolu a methanolu v objemovém poměru 1:1 až 10:1, s výhodou však 2:1 až 3:1 (terc-butanol: methanol). Toto rozpouštění nebo dispergování sofosbuviru v kroku a/ může probíhat v rozmezí od 20 °C po teplotu blízké teplotě varu směsi rozpouštědel, s výhodou při teplotě blízké teplotě varu použité směsí rozpouštědel. Vzniklý roztok lze zfiltrovat. Následně je směs ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 4 °C až 8 °C a nechána krystalovat. Vyloučená pevná forma může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Připravená forma 1-7 sofosbuviru podle tohoto technického řešení může být použita při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. manitol), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol. Objasnění výkresů
Obr. 1: XRPD záznam formy 1-7 sofosbuviru
Obr. 2: DSC záznam formy 1-7 sofosbuviru
Obr. 3: TGA záznam formy 1-7 sofosbuviru
Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení způsobu přípravy sofosbuviru, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího, i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Příklady uskutečnění technického řešení
Příklad 1
Příprava krystalizaěních oček formy 1-7 sofosbuviru
Sofosbuvir (500 mg, 0,944 mmol) byl za mírného refluxu (80 až 90 °C) rozpuštěn v 750 μΐ směsi terc-butanol: methanol = 2:1. Čirý roztok byl za horka zfiltrován a nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně dán krystalovat do lednice. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Pomocí práškové rentgenové difrakce byla potvrzena krystalizační očka formy 1-7 sofosbuviru v čisté formě, bez další krystalické příměsi.
Příklad 2
Příprava krystalizačních oček formy 1-7 sofosbuviru
Sofosbuvir (500 mg, 0,944 mmol) byl za mírného refluxu (80 až 90 °C) rozpuštěn v 1 ml směsi terc-butanol: methanol = 3:1. Čirý roztok byl za horka zfiltrován a nechán zvolna vychladnout na laboratorní teplotu a následně dán krystalovat do lednice. Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny
-3CZ 29209 Ul přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Byla získána krystalizační očka formy 1-7 sofosbuviru, která byla potvrzena pomocí práškové rentgenové difrakce.
Příklad 3
Rekrystalizace sofosbuviru
Sofosbuvir (3 g, 5,67 mmol) byl za mírného refluxu (80 až 90 °C) rozpuštěn v 6 ml směsi tercbutanol: methanol = 4:1. Čirý roztok byl za horka zfiltrován a nechán zvolna chladnout na laboratorní teplotu. Přibližně při teplotě 40 až 50 °C byla směs naočkována produktem z Příkladu 1 nebo Příkladu 2. Směs byla následně umístěna do lednice krystalovat (teplota 4 až 6 °C). Vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny přes noc ve vakuové sušárně při 25 °C. Byla získána krystalická forma 1-7 sofosbuviru (2,67 g), která byla potvrzena pomocí práškové rentgenové difrakce. Seznam-analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X ’PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka '%°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 200 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Claims (3)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Krystal (S)-isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-l(2H)yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(fenoxy)fosforylamino)-propanoátu, sofosbuvir vykazující následující charakteristické difrakční reflexe 3,7; 7,4; 11,9; 15,9; 17,8 a 21,4° ± 0.2° 2-theta, měřeno s použitím záření CuKa.
- 2. Krystal podle nároku 1 vykazuje mezirovinné vzdálenosti 2,3862 nm; 1,2018 nm; 0,9963 nm, 0,5565 nm a 0,4151 nm.
- 3. Krystal podle nároku 1 nebo 2 vykazuje bod tání 130 °C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-32015U CZ29209U1 (cs) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | Pevná forma sofosbuviru |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-32015U CZ29209U1 (cs) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | Pevná forma sofosbuviru |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ29209U1 true CZ29209U1 (cs) | 2016-03-01 |
Family
ID=55456364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2016-32015U CZ29209U1 (cs) | 2016-01-15 | 2016-01-15 | Pevná forma sofosbuviru |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ29209U1 (cs) |
-
2016
- 2016-01-15 CZ CZ2016-32015U patent/CZ29209U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2755950C (en) | Useful pharmaceutical salts of 7-[(3r,4r)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-ylmethyl]-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one | |
US20210251981A1 (en) | Solid forms of berberine ursodeoxycholate and compositions and methods thereof | |
WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
US20140031352A1 (en) | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof | |
CA2963581C (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
KR20170078710A (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
JP2023527412A (ja) | プラルセチニブの固体形態 | |
US10004726B2 (en) | Polymorphs of cocrystals of P-coumaric acid:nicotinamide | |
CZ29209U1 (cs) | Pevná forma sofosbuviru | |
EP3328848A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
CN114026088A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
EP2886543A1 (en) | Crystalline form of mastinib mesylate | |
TWI680977B (zh) | c-Met抑制劑之多晶形式及共晶 | |
US20240140966A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of mcl-1 antagonists | |
WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
WO2020161284A1 (en) | Crystalline form of iclaprim mesylate | |
TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
US20170369475A1 (en) | Flibanserin Hydrate | |
CZ2017207A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami | |
CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20160301 |
|
MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20200115 |