CZ2017207A3 - Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami - Google Patents
Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017207A3 CZ2017207A3 CZ2017-207A CZ2017207A CZ2017207A3 CZ 2017207 A3 CZ2017207 A3 CZ 2017207A3 CZ 2017207 A CZ2017207 A CZ 2017207A CZ 2017207 A3 CZ2017207 A3 CZ 2017207A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- suvorexant
- amorphous
- solid form
- amorphous solid
- amino acid
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká fyzikálně stabilních, amorfních
forem suvorexantu vzorec (I), chemicky [(7/2)-4-(5-
chlor-l,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-l,4-diazepanl-yl][5-methyl-2-(2H-l,2,3-triazol-2-
yl)phenyl]methanonu, stabilizovaných
aminokyselinami, způsoby jejich přípravy. Dalším
řešenímje způsob přípravy stabilizované amorfní
pevné formy suvorexantu, který spočívá v
rozpuštění suvorexantu s aminokyselinou ve
vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel
a/nebo prostým mletím suvorexantu s
aminokyselinou.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká fyzikálně stabilních, amorfních forem suvorexantu vzorec (I), chemicky [(7J?)-4-(5-chlor|?|-1,3 -benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1 -yl] [5-methyl-2-(2H-1,2,3 -triaz ol-2-yl)phenyl]methanonu, stabilizovaných aminokyselinami, způsobů její přípravy.
Cl (I)
Suvorexant je vysoce selektivní antagonista orexinových receptorů 0X1R a OX2R, který se používá k léčbě nespavosti. Léčivý přípravek obsahující suvorexant je v současné době schválen FD A (U. S. Food and Drug Administration) pod názvem Belsomra firmy Měrek a je komerčně dostupný ve čtyřech různých dávkách 5, 10, 15 a 20 mg v jedné tabletě. V klinických studiích tento lékový přípravek ve srovnání s placebem prokázal zrychlený nástupu účinku, tj. usínání a rovněž prodloužením doby spánku.
Dosavadní stav techniky
Suvorexant a jeho syntéza je popsána v patentové přihlášce W02008069997. Reprodukcí postupu uvedeného v této patentové přihlášce byla získána bílá pevná látka vykazující difraktogram a teplotu tání odpovídající formě I, později popsané v patentové přihlášce WO2012148553. V této patentové přihlášce je dále popsána také krystalická Forma II suvorexantu. Obě uvedené formy jsou dle této patentové přihlášky bezvodé a enantiotropně vztažené. Forma I je termodynamicky stabilní při teplotě menší než 35 °C, zatímco Forma II je stabilní při teplotě vyšší než 40 °C. Forma II vykazuje výhodné fyzikálně-chemické vlastnosti ve srovnání s formou I, např. lepší krystalinitu, filtrační vlastnosti, chemickou čistotu. Popis přípravy formy II představuje krystalizaci suvorexantu ze směsi isopropylacetát/heptan za použití sonifikace a oček Formy II při teplotě vyšší než 40 °C. Další polymorfní formy Suvorexantu, formy A, B, C, D, E, G a H jsou popsány v patentové přihlášce WO2014072961.
V této patentové přihlášce jsou dále uvedeny příklady přípravy amorfní formy suvorexantu a jeho pevných disperzí s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty (např. Kollidon VA64). Polymer použitý v kompozici zvyšuje rozpustnost suvorexantu a tím i jeho biodostupnost, je ve vodě rozpustný nebo snadno ve vodě dispergovatelný. Příklady přípravy těchto kompozicí představují dva procesy: a) sprejové sušení roztoku suvorexantu a polymeru, popř. surfaktantu; a b) hot-melt extruzi směsi suvorexantu, polymeru, popř. surfaktantu. Farmaceutické kompozice skládající se ze suvorexantu nebo jeho soli a polymeru, popř. surfaktantu jsou popsány v patentové přihlášce WO2013181174. V patentové přihlášce W02015164160 jsou popsány krystalické soli suvorexantu s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou dodecylsulfonovou a p-toluensulfonovou. V patentové přihlášce W02015158910 jsou popsány amorfní tuhé roztoky suvorexantu nebo jeho solí s využitím stabilizace pomocí polymerní matrice nebo nosiče na bázi S1O2. Proces pro přípravu amorfních forem ve vodě málo rozpustných aktivních farmaceutických látek pomocí vlhké granulace, mezi nimiž je zmíněn také suvorexant, je popsán v patentové přihlášce WO2016020305. Jiné pevné formy suvorexantu dosud nebyly popsány a proto je potřeba po vývoji nových forem, které jsou například výrazně více rozpustné a tím se významně zvyšuje biodostupnost této aktivní farmaceutické látky ve srovnání s krystalickou formou anebo s dosud známými amorfními formami a je tak více výhodná pro použití ve farmaceutických kompozicích.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je stabilizovaná amorfní pevná forma suvorexantu vzorce (I), chemicky [(7J?)-4-(5-chlori|-l,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-l,4-diazepan-l-yl][5-methyl-2-(2H-l,2,3-triaz ol-2-yl)phenyl]methanonu,
(I) její fyzikálně-chemická charakterizace a způsoby její přípravy. Překvapivě bylo zjištěno, že amorfní pevné formy suvorexantu stabilizované vybranými aminokyselinami s výhodou s aminokyselinami ze skupiny fenylalanin, tryptofan vykazují v závislosti na použité aminokyselině, vyšší rychlost rozpouštění v porovnání s amorfní formou suvorexantu. V případě stabilizace amorfního suvorexantu pomocí Á-tryptofanu byla rychlost rozpuštění 33krát vyšší než u krystalické formy I a 5krát vyšší ve srovnání s amorfní formou suvorexantu. V případě stabilizace suvorexantu pomocí L-fenylalaninu byla rychlost rozpouštění shodná s rychlostí rozpouštění amorfní formy bez stabilizace. Tento vzorek však vykazuje nejnižší stabilitu při zatížení vzorku vyšší teplotou. V případě použití jiných aminokyselin jako například valinu, alaninu a prolinu se nepodařilo amorfní vzorek vůbec připravit.
Předmětem vynálezu je tedy amorfní pevná forma suvorexantu vzorce I, chemicky [(7R)-4-(5-chlor^-l ,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1 -yl] [5-methyl-2-(2H-l ,2,3-triaz ol-2-yl)phenyl]methanonu, obsahující alespoň jednou aminokyselinu ke stabilizaci amorfní formy suvorexantu. Ve výhodném provedení je alespoň jedna aminokyselina použita ke stabilizaci amorfní formy suvorexantu je fenylalanin a/nebo tryptofan. Dále je předmětem vynálezu amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná fenylaninem a vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló s maximem pásu 18,4 ± 2° 2 theta. Ještě dále je předmětem vynálezu amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná tryptofanem a vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló s maximem pásu 19,5 ± 2° 2 theta. Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy stabilizované amorfní pevné formy suvorexantu, vyznačující se tím, že je připravena rozpuštěním suvorexantu s aminokyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, nebo prostým mletím suvorexantu s aminokyselinou. Ve výhodném provedení je vybrané vhodné rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel vybráno ze skupiny zahrnující: ketony, estery, étery, amidy, nitrily, nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, vodu nebo jejich směsi, s výhodou v dichlormethanu, acetonu, ethanolu, ethylacetátu, isopropanoul, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, vodě nebo jejich směsi. V dalším výhodném provedení je suvorexant rozpuštěn v aminokyselině, kterou je tryptofan a/nebo fenylalanin. V dalším výhodném provedení je způsob přípravy stabilizované amorfní pevné formy suvorexantu, kde výsledný produkt je izolován odpařením rozpouštědla a/nebo sprej ovým sušením.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je použití amorfní pevné formy suvorexantu obsahující alespoň jednou aminokyselinu ke stabilizaci amorfní formy suvorexantu pro přípravu farmaceutické kompozice. Ve výhodném provedení je amorfní pevné formy suvorexantu obsahující alespoň jednou aminokyselinu použita pro přípravu farmaceutické kompozice, pro léčbu nespavosti a jiných poruch spánku.
• ······ · · • · · · · • · · · · · ·
Popis obrázků
Obr. 1. RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu stabilizované Z-fenylalaninem (mletí)
Obr. 2. RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu stabilizované L-fenylalaninem (sprej ové sušení)
Obr. 3. RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu Ζ,-tryptofanem (mletí)
Obr. 4. RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu L-tryptofanem (sprejové sušení)
Podrobný popis vynálezu
Obecně může farmaceuticky aktivní látka existovat jako krystalická, amorfní nebo semikrystalická. Krystalické účinné látky vykazují uspořádanost na dlouhou vzdálenost (nad 100 A), ostrý bod tání a mohou být popsány příslušnými parametry vnitřní struktury (mřížkové parametry, mezirovinné vzdálenosti, pozice atomů, prostorová grupa symetrie apod.). Amorfní a semikrystalické účinné látky vykazují uspořádanost na krátkou vzdálenost (pod 100Á), teplotu skelného přechodu a jejich strukturu nelze vyjádřit žádnými strukturními parametry. RTG prášková záznam amorfních látek tak vykazuje charakteristické amorfní haló. Přestože jsou krystalické účinné látky ve farmaceutických kompozicích používány častěji, tak amorfní formy ve srovnání s formami krystalickými vykazují řadu výhod jako vyšší rozpustnost, rozpouštěcí rychlost a lepší disoluční profil, což představuje značnou výhodu zejména pro látky s nízkou rozpustností.
Vynález popisuje amorfní pevnou formu suvorexantu stabilizovanou pomocí aminokyselin. Amorfní povaha této pevné formy významně zvyšuje biodostupnost této aktivní farmaceutické látky ve srovnání s krystalickou formou anebo doposud známými amorfními formami a je se tak více výhodná pro použití ve farmaceutických kompozicích.
Příprava zde popsané amorfní pevné formy suvorexantu je provedena mletím nebo rozpuštěním aminokyselin se suvorexantem ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethanol, ethylacetát, isopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je získán společným mletím nebo odpařením rozpouštědla. RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu s Z-fenylalanimem (připraveného podle příkladu 4) je uvedený na obrázku 2. Tato amorfní forma vykazuje v RTG práškovém záznamu • ··· ·····« · · ······ ·· • · · · · ·* · ···· charakteristické amorfní haló s maximem pásu 18,4 ± 2° 2 theta. Difrakční pásy naleží příměsi krystalické příměsi fenylalaninnu. Difrakční pásy náležící krystalickému suvorexantu nejsou přítomny. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s fenylalanimen podle tohoto vynálezu 62,3 °C.
RTG práškový záznam amorfní pevné formy suvorexantu s Z-tryptofanem (připraveného podle příkladu 6) je uvedený na obrázku 4. Tato amorfní forma vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló s maximem pásu 19,5 ± 2° 2 theta. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s tryptofanem podle tohoto příkladu 65,3 °C.
Vzorky amorfní pevné formy suvorexantu stabilizované Z-fenylalaninem a Z-tryptofanem byly spolu s nestabilizovanou amorfní formou suvorexantu vystaveny po dobu po dobu sedmi dnů teplotě 60 °C s 10 % RV. Bylo zjištěno, že vzorky suvorexantu stabilizované aminokyselinami vykazují za testovaných podmínek vyšší stabilitu než amorfní suvorexant bez stabilizace. U amorfní pevné formy bez stabilizace došlo k úplné krystalizaci vzorku na krystalickou formu I. V případě stabilizace amorfní formy suvorexantu pomocí Z-tryptofanu byl vzorek za testovaných podmínek bez změny amorfního stavu (viz tab. 1).
Tabulka 1: Stability amorfních pevných forem suvorexantu
Vzorek | RTG prášková analýza | Výsledek po zatížení vzorku při 60 °C/10 % RV |
amorfní forma (podle příkladu 2) | AMORFNÍ VZOREK | po 7 dnech úplná konverze suvorexantu na formu I |
stabilizovaná amorfní forma (podle příkladu 4) | AMORFNÍ VZOREK s krystalickou příměsí Z-fenylalaninu | po 7 dnech částečná krystalizace suvorexantu na formu I |
stabilizovaná amorfní forma (podle příkladu 6) | AMORFNÍ VZOREK | Amorfní vzorek stabilní nejméně po dobu 7 dní |
Metodou pravé disoluce z disku bylo zjištěno, že při použití stabilizované amorfní formy
2 x/· suvorexantu pomocí Z-tryptofanu je rychlost rozpouštění 300 pg-min' -cm' při stabilizaci • · · ·
2 amorfní formy suvorexantu Z-fenylalaninu byla rychlost rozpouštění 50 pg-min -cm' . Tyto stabilizované amorfní formy suvorexantu budou vykazovat vyšší biodostupnost v porovnání s krystalickou formou suvorexantu a vyšší nebo srovnatelnou rozpustnost v porovnání s nestabilizovanou amorfní formou suvorexantu (viz tab. 2).
Tabulka 2: Rychlost rozpouštění amorfních pevných forem suvorexantu
Vzorek | Rychlost rozpouštění (pg-mín^-cm'2) |
amorfní forma (podle příkladu 2) | 50 |
stabilizovaná amorfní forma (podle příkladu 4) | 50 |
stabilizovaná amorfní forma (podle příkladu 6) | 300 |
Bylo zjištěno, že zvolený způsob stabilizace amorfního stavu suvorexantu neovlivňuje jeho chemickou čistotu.
Připravené amorfní pevné formy suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami podle tohoto vynálezu může být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol. Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
Sprejové sušení
Odstranění rozpouštědla pomocí sprejové sušárny bylo provedeno za pomoci laboratorní sprejové sušárny BUCHI B290. Průtok nosného plynu 40 m /hod., teplota na vstupu 90 °C, teplota na výstupu 58 °C, rychlost dávkování roztoku 9 %, aspirátor 91 %, teplota kondenzační smyčky 0 °C.
Mletí
Mletí vzorků bylo prováděno za pomocí laboratorního kulového mlýnu Mixer Milí MM 200
Retsch®. K mletí byly použity nerezové mlecí nádoby o objemu 25 ml se dvěma nerezovými kuličkami o průměru 12 mm. Vzorky byly melty s frekvencí 25 Hz po dobu 90 min.
RTG prášková difrakce
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20 při setrvání na reflexi 300 s. Měření probíhalo na plochém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy amorfních forem suvorexantu byly měřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce
Rychlost rozpouštění byla změřena na přístroji Sirius Inform. Disky pro pravou disoluci s povrchem dostupným k rozpouštění 50 mm byly připraveny pomocí přídavného lisu. Doba lisování byla 60 sekund pod lisovacím tlakem 80 kg. Disoluce byla provedena v 40 ml roztoku o pH 1,2 (67 mM HC1, 33 mM NaCl), při konstantní rychlosti míchání 100 RPM. Vzorky byly odečítány v 0,5 minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného suvorexantu byla stanovena pomocí integrované UV sondy.
Příklady
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu, a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků. Jakékoliv další modifikace složení či výrobních způsobů jsou možné, pokud budou učiněny v souladu se zachováním stability účinné látek.
Příklad 1
Příprava krystalické formy suvorexantu (forma I)
Krystalický volná báze suvorexantu (forma I) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu (WO 2012/148553). Teplota tání podle DSC 123,7 °C. Rychlost rozpouštění krystalické formy suvorexantu (forma I) 9 pg-mm‘‘-cm' .
Příklad 2
Příprava amorfní formy volné báze suvorexantu (bez stabilizace)
Navážka Suvorexantu (forma I) 4 g byla za pokojové teploty rozpuštěna ve 110 ml acetonu. Tento roztok byl odpařen na vakuové rotační odparce při teplotě 60 °C a tlaku 1,5 kPa. Produkt byl vysušen při 40 °C ve vakuové sušárně při tlaku 20 kPa přes noc. Výtěžek 90 %. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu bez stabilizace podle DSC 68,6 °C. Rychlost rozpouštění krystalické formy suvorexantu (forma I) 50 pg-min' -cm' .
Příklad 3
Příprava amorfní formy volné báze suvorexantu stabilizované fenylalaninem (mletí)
Navážka suvorexantu 397 mg a Z-fenylalaninu 145 mg byla mleta pomocí laboratorního kulového mlýnu. Výtěžek 95 %. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s fenylalanimen podle tohoto příkladu 71,6 °C.
Příklad 4
Příprava amorfní formy volné báze suvorexantu stabilizované fenylalaninem (sprejovým sušením)
Navážka suvorexantu 1400 mg a Á-fenylalaninu 513 mg byla rozpuštěna ve 250 ml směsi tetrahydrofuran:voda (4:1 V\V). Roztok byl sprejově usušen. Výtěžek 75 %. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s fenylalanimen podle tohoto příkladu 62,3 °C. Rychlost rozpouštění krystalické formy suvorexantu(formaI) 50 pg-min^-cm'2.
Příklad 5
9 9 9 9 99 • · · · 9 99 • · · · · 99 ··· 9 9 · 9 9 9 99
Příprava amorfní formy volné báze suvorexantu stabilizované tryptofanem (mletí)
Navážka suvorexantu 404 mg a Z-tryptofanu 183 mg byla mleta pomocí laboratorního kulového mlýnu. Výtěžek 93 %. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s tryptofanem podle tohoto příkladu 76,5 °C.
Příklad 6
Příprava amorfní formy volné báze suvorexantu stabilizované tryptofanem (sprejovým sušením)
Navážka suvorexantu 1370 mg a Z-tryptofanu 621 mg byla rozpuštěna ve 250 ml směsi tetrahydrofuran:voda (4:1 F:P). Roztok byl sprejově usušen. Výtěžek 80 %. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4. Teplota skelného přechodu amorfního suvorexantu s tryptofanem podle tohoto příkladu 65,3 °C. Rychlost rozpouštění krystalické formy suvorexantu (forma I) 300 pg-miri -cm' .
Příklad 7
Stanovení rychlosti rozpouštění
Z připravených pevný forem (krystalický suvorexant (forma I), amorfní suvorexant bez stabilizace, amorfní formy suvorexantu stabilizovaný Z-fenyl alaninem a Z-tryptofanem) byly za pomocí lisu vylisovány disky pro pravou disoluci. Disoluce byla provedena v 40 ml roztoku o pH 1,2 (67 mM HCI, 33 mM NaCI), při konstantní rychlosti míchání 100 RPM. Vzorky byly odebrány v 0,5 minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného suvorexantu byla stanovena pomocí integrované UV sondy.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Amorfní pevná forma suvorexantu vzorce I, chemicky [(7R)-4-(5-chlor^-1,3-benzoxazol-2-yl)-7-methyl-1,4-diazepan-1 -yl] [5-methyl-2-(2H-1,2, 3-triazol-2-yl)phenyl]methanonu, obsahující alespoň jednou aminokyselinu ke stabilizaci amorfní formy suvorexantu.
- 2. Amorfní pevná forma suvorexantu podle nároku 1, kde alespoň jedna aminokyselina použita ke stabilizaci amorfní formy suvorexantu je fenylalanin a/nebo tryptofan.
- 3. Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná fenylaninem podle nároku 1 nebo 2, vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló s maximem pásu18,4 ± 2° 2 theta.
- 4. Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná tryptofanem podle nároku 1 nebo 2, vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló s maximem pásu19,5 ± 2° 2 theta.
- 5. Způsob přípravy stabilizované amorfní pevné formy suvorexantu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je připravena rozpuštěním suvorexantu s aminokyselinou ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, nebo prostým mletím suvorexantu s aminokyselinou.
- 6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že při přípravě suvorexantu s aminokyselinou ve vhodném rozpouštědle je rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel vybrána ze skupiny zahrnující: ketony, estery, étery, amidy, nitrily, nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, vodu ····· ··· ····· ·· · ♦ · · · · · • · · · · · · 9 • ··· ······ · ·..... *··.*. ς ί nebo jejich směsi, s výhodou v dichlormethanu, acetonu, ethanolu, ethylacetátu, isopropanoul, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, vodě nebo jejich směsi.
- 7. Způsob přípravy podle nároků 5 až 6, vyznačující se tím, že aminokyselinou je tryptofan a/nebo fenylalanin.
- 8. Způsob přípravy podle nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že výsledný produkt je izolován odpařením rozpouštědla a/nebo sprejovým sušením.
- 9. Použití amorfní pevné formy suvorexantu podle nároků 1 až 4, pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 10. Použití amorfní pevné formy suvorexantu podle nároku 10, pro léčbu nespavosti a jiných poruch spánku.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2017-207A CZ2017207A3 (cs) | 2017-04-13 | 2017-04-13 | Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2017-207A CZ2017207A3 (cs) | 2017-04-13 | 2017-04-13 | Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2017207A3 true CZ2017207A3 (cs) | 2018-04-04 |
Family
ID=61756358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2017-207A CZ2017207A3 (cs) | 2017-04-13 | 2017-04-13 | Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2017207A3 (cs) |
-
2017
- 2017-04-13 CZ CZ2017-207A patent/CZ2017207A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
WO2020230028A1 (en) | New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2 (trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer | |
JP2015525227A (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
KR20210013554A (ko) | Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태 | |
JP2008501024A (ja) | 混合コクリスタルおよびそれを含んでなる製薬学的組成物 | |
US11603363B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
CZ2016391A3 (cs) | Farmaceutická formulace olaparibu | |
IL267772A (en) | Polymorphic forms of RAD1901-2HCL | |
US20220267334A1 (en) | Crystalline forms of an orally available, selective kit and pdgfr kinase inhibitor | |
WO2013160916A1 (en) | Sunitinib malate solid dispersion | |
JP2020500936A (ja) | ピリジノイルピペリジン5−ht1fアゴニストに関する組成物および方法 | |
US10053427B2 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
JP2021529783A (ja) | Rad1901−2hclの多形形態 | |
CZ2017207A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu stabilizovaná aminokyselinami | |
US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
KR20010074473A (ko) | 형태 Ⅵ의 5,6-디클로로-2-(이소프로필아미노)-1-(β-L-리보푸라노실)-1H-벤즈이미다졸 | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
CA3087392A1 (en) | Crystalline forms of niraparib tosylate | |
WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
CA3080657A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
JP2018515477A (ja) | 免疫調節薬の新規な結晶形 | |
WO2022263263A1 (en) | Crystalline form of avacopan | |
CZ2015250A3 (cs) | Amorfní formy vemurafenibu | |
KR20240035495A (ko) | 나트륨 n-(8-(2-하이드록시벤조일)아미노)카프릴레이트 다형체 형태 a |