JP6918824B2 - ２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物の結晶形 - Google Patents
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物の結晶形 Download PDFInfo
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Description
本開示は、化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体の結晶形に関するものであり、化合物１は、以下の構造を有する：
本開示はまた、化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形を調製するプロセスにも関する。本開示はさらに結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を投与することを含む哺乳類において細胞***周期７（Ｃｄｃ７）を阻害する方法、ならびに哺乳類において細胞***周期７が介在するがんを治療する方法に関する。
がんの特徴は壊れた制御メカニズムを伴った異常な細胞増殖である。ほとんどのがん細胞は正常組織の細胞よりも速く増殖する。細胞***周期の間に、染色体の複製は必須であり、細胞***周期のＳ期におけるＤＮＡの複製は厳重に調節されている。ＤＮＡ複製の阻害はがん治療のための有効な治療法であることが確認されており、たとえば、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）、ゲムシタビン及び５−フルオロウラシルの活性代謝産物のようなＤＮＡ複製阻害剤は臨床現場でのがんの治療のための治療剤として広く使用されている。
Ｃｄｃ７は進化上よく保存されたセリン／スレオニンキナーゼであり、ＤＮＡ複製の開始にて重要な役割を担うことが知られている。Ｃｄｃ７のキナーゼ活性はその活性化パートナーとの結合によって制御される。Ｇ１期の後期からＳ期までで、Ｃｄｃ７はＤｂｆ４（ＡＳＫとしても知られる）と複合体を形成し、Ｃｄｃ７の基質をリン酸化してＧ１期からＳ期までの移行を制御する。最近の研究は、Ｃｄｃ７がＤＮＡ複製及びＤＮＡ損傷のシグナル伝達経路双方にて重要な役割を担っていることを報告している。
近年、Ｃｄｃ７はがんの治療にとって魅力的な標的と見なされている。Ｃｄｃ７の過剰発現は、乳癌、直腸結腸癌及び肺癌に関連する腫瘍を含む多数のがん細胞株及び臨床腫瘍にて観察されている。一部のがん細胞株では、活性化因子Ｄｂｆ４の染色体コピー数の増加が見いだされている。興味深いことに、がん細胞株及び形質転換されていない線維芽細胞株はｓｉＲＮＡを用いたＣｄｃ７発現の抑制に対して異なる応答を示す。ｓｉＲＮＡを用いたＣｄｃ７発現の抑制はがん細胞株にてＳ期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導するのに対して、正常細胞では、それはｐ５３活性に依存してＧ１期停止を誘導する。さらに、Ｃｄｃ７は複製ストレスを受けている細胞で活性化され、ヒドロキシ尿素とエトポシドによって誘導されるアポトーシスはＣｄｃ７を下方調節した細胞にて増加する。従って、Ｃｄｃ７阻害剤は、単剤としてまたは他の化学療法剤との併用で、選択的ながん治療に有用であり得る。
Ｈｏｍｍａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２、ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０５３３０３の国内移行手続き（ＷＯ２０１１／１０２３９９として公開された）はＣｄｃ７の有効な阻害剤である化合物を開示している。該化合物は試験管内及び生体内でＣｄｃ７キナーゼ活性を阻害するのに有用であり、細胞増殖の障害、特にがんの治療に有用である。
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２はさらに、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びがんのような増殖性疾患を含む、Ｃｄｃ７キナーゼに関連する疾患、障害または状態の治療または治療法のための方法を開示している。
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び／またはその互変異性体（粗化合物１）の合成は米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８にて記載された。医薬組成物の大規模な製造は化学者及び化学技術者に多数の難題をもたらしている。これらの難題の多くが大量の試薬の取り扱い及び大規模な反応の制御に関する一方で、最終的な活性のある生成物の製造及び取り扱いは、本明細書で医薬活性物質とも呼ばれる最終的な結晶形の性質に関連付けられる特定の難題をもたらす。活性産物が高収率で調製され、安定であり、単離の準備ができているべきであるだけでなく、製造プロセスも所望の結晶形が信頼性高く且つ一貫して作られるように制御されなければならない。合成、単離、大量貯蔵、医薬製剤化及び長期保存を含む製造プロセスの各ステップで医薬品の結晶形の安定性及び純度が考慮されなければならない。
医薬組成物を調製するのに使用される医薬活性物質はできるだけ純粋であるべきであり、長期保存におけるその安定性は種々の環境条件下で保証されるべきである。分解産物は毒性である可能性があり、または単に組成物の効能の低下を生じ得るので、これらの特性は医薬組成物における意図されない分解産物の出現を防ぐのに有用である。
医薬化合物の大規模製造についての主要な関心事の１つは、活性物質が安定な結晶多形体を有して一貫した処理パラメータ及び医薬品質を確保すべきであるということである。不安定な結晶形が使用されると、結晶多形体は製造及び／または保存中に変化して品質管理の問題及び製剤の不揃いを生じる可能性がある。そのような変化は製造プロセスの再現性に影響を与え、医薬組成物の製剤化に課せられる高品質及び厳密な要件を満たさない最終製剤を生じる可能性がある。この点で、その物理的及び化学的な安定性を改善することができる医薬組成物の固体状態に対する任意の変化は、同じ薬剤のあまり安定ではない形状に対する有意な優位性を付与することが一般に言及されるべきである。さらに、活性物質を一貫して作る堅牢な製造プロセスが開発されることが決定的である。近接した溶解度を持つ複数の結晶形の存在は医薬化合物の大規模製造にて困難な難題を作り出している。
化合物が溶液またはスラリーから結晶化する場合、それは、「多形」と呼ばれる特性である異なる空間格子配列と共に結晶化してもよい。結晶形のそれぞれは「多形体」として知られる。所与の物質の多形体は同じ化学組成を有する一方で、それらは、たとえば、溶解性、解離、真の密度、溶解、融点、結晶形状、圧密挙動、流動性及び／または固体状態の安定性のような１以上の物性に関して互いに異なってもよい。
上記で一般的に記載されているように、薬剤の多形挙動は薬理学で非常に重要であり得る。多形体によって示される物性の差異は、たとえば、保存安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造で重要）、ならびに溶解速度（生体利用効率を決定するのに重要な因子）のような実践的パラメータに影響を及ぼす。安定性における差異は、化学的反応性における変化（たとえば、別の多形体である場合に比べて１つの多形体である場合、剤形がより迅速に変色するような、差次的酸化）、機械的な変化（たとえば、動力学的に有利な多形体は熱力学的にさらに安定な多形体に変換するので、錠剤は保存の際に崩壊する）、またはその双方（たとえば、１つの多形体の錠剤は高湿度で分解にさらに感受性である）から生じることができる。加えて、結晶の物性は加工において重要であり得る。たとえば、１つの多形体は固体形状を凝集させて固体の取り扱いの困難さを高める溶媒和物を形成する可能性が高くてもよい。或いは、粒子の形状及びサイズ分布は別の多形体に比べて１つの多形体の間で異なって、医薬活性物質を濾過して不純物を取り除く場合の難題を増やす可能性がある。
改善された化学的及び物理的な特性を有する薬物製剤が所望される一方で、そのような製剤についての既存の分子の新しい薬剤形状（たとえば、多形体及び他の新しい結晶形）を調製するための予測可能な手段がない。これらの新しい形状は、製造及び組成物の使用に共通する様々な環境に対して物性で一貫性を提供する。従って、試験管内及び生体内でＣｄｃ７キナーゼ活性を阻害するのに有用である、細胞増殖の疾病、特にがん及びＣｄｃ７キナーゼ活性に関連する他の疾病の治療に有用であり、ならびに大規模な製造及び製剤化に好適な特性を有する新しい薬剤形状に対するニーズがある。
本開示は、結晶性の２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体に関するものであり、化合物１は以下の構造を有する：
これらの形状は、大規模な製造、医薬製剤化及び／または保存に有用である特性を有する。本開示はまた、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載されているような幾つかの疾患、障害または状態の治療を含む、前記化合物の使用方法にも関する。
本開示の一部の実施形態は、薬学上許容できるキャリアまたは希釈剤と、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体とを含む医薬組成物に関する。
本開示の一部の実施形態は、有効量の結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を投与することによってＣｄｃ７キナーゼ阻害剤を必要とする対象を治療する方法に関する。
本開示の一部の実施形態は、前記方法に関するものであり、化合物は化合物１の結晶形Ｉである。本開示の一部の追加の実施形態は、前記方法に関するものであり、化合物は化合物１の結晶形Ａである。本開示の一部の追加の実施形態は、前記方法に関するものであり、化合物は化合物１の結晶形Ｉと化合物１の結晶形Ａの混合物である。
本開示の一部の実施形態は、化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形を調製する方法に関する。本開示の一部の実施形態は、前記方法を対象とし、化合物は化合物１の結晶形Ｉである。本開示の一部の追加の実施形態は、前記方法を対象とし、化合物は化合物１の結晶形Ａである。本開示の一部の追加の実施形態は、前記方法に関するものであり、化合物は化合物１の結晶形Ｉと化合物１の結晶形Ａの混合物である。
後に続く記載では、「ＸＲＰＤ」はＸ線粉末回折を意味し、「ｓｓＮＭＲ」は固体核磁気共鳴を意味し、「ＯＲＴＥＰ」はオークリッジ熱楕円体プログラムを意味する。
定義及び略語
上記及び記載の全体を通して使用されるとき、以下の用語は、指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
上記及び記載の全体を通して使用されるとき、以下の用語は、指示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、「ｗｔ％」及び「重量％」は相互交換可能に使用され、重量百分率を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「結晶性化合物」、「化合物」及び「化合物の結晶形」は相互交換可能に使用される。
本明細書で使用されるとき、用語「化合物１の結晶形」及び「結晶性の化合物１」は相互交換可能に使用される。
本明細書で使用されるとき、用語「化合物１の粗標品」及び「粗化合物１」は、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び／またはその互変異性体を指す。粗化合物１の合成は米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された。非限定例として、粗化合物１の互変異性体化は粗化合物１のピラゾール基及びピリミジン基で生じてもよい。粗化合物１で生じてもよい互変異性体化の具体例には、
が挙げられる。
含まれる互変異性体の異性体構造の具体的な非限定例は、
含まれる互変異性体の異性体構造の具体的な非限定例は、
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンである。
本明細書で使用されるとき、用語「形状Ｉ」及び「化合物１の結晶形Ｉ」は相互交換可能に使用され、図１、２、７及び８にて示されるデータによって一部の実施形態で特徴付けられるような、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体の結晶形Ｉを記載している。
本明細書で使用されるとき、用語「形状Ａ」及び「化合物１の結晶形Ａ」は相互交換可能に使用され、図３、４、７及び９にて示されるデータによって一部の実施形態で特徴付けられるような、２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体の結晶形Ａを記載している。
本明細書で使用されるとき、用語「形状Ａ／Ｉ」及び「化合物１の結晶形Ａ／Ｉ」は相互交換可能に使用され、化合物１の結晶形Ａと化合物１の結晶形Ｉの混合物を記載している。
本明細書で使用されるとき、「結晶性の」は、構成要素である原子、分子またはイオンが高度に規則的な化学構造を有する規則的に秩序のある反復三次元パターンで詰め込まれている固体を指す。本出願の目的では、用語「結晶形」及び「多形体」は同義語であり、その用語は異なる特性（たとえば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣ走査の結果または異なる１３Ｃ固体ＮＭＲパターン）を有する結晶間を区別する。
本明細書で使用されるとき、「実質的に結晶性の」は、少なくとも特定の重量パーセントの結晶である化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状を指す。特定の重量比率には、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％が挙げられる。一部の実施形態では、実質的に結晶性は少なくとも７０％結晶性である固体形状を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性は少なくとも８０％結晶性である固体形状を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性は少なくとも８５％結晶性である固体形状を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性は少なくとも９０％結晶性である固体形状を指す。一部の実施形態では、実質的に結晶性は少なくとも９５％結晶性である固体形状を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「水和物」は、溶媒分子が、少なくとも１：１の水：２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び／またはその互変異性体の定義された化学量論の量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を指し、たとえば、一水和物、二水和物及び三水和物が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、用語「半水和物」は、溶媒分子が、０．５：１の水：２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン及び／またはその互変異性体の定義された化学量論の量で存在するＨ２Ｏである溶媒和物を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「用量強度」は剤形に存在する特定の化合物の量を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「混合物」は組み合わせの相状態（たとえば、液体または液体／結晶）にかかわらず混合物の組み合わせた要素を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「播種」は、結晶化を開始するための溶液または混合物への結晶性物質の添加を指す。
本明細書で使用されるとき、粒度分布の用語「Ｄ１０」は試料質量の１０％がＤ１０の直径よりも小さな直径の粒子で構成される粒径を指す。
本明細書で使用されるとき、粒度分布の用語「Ｄ５０」は試料質量の５０％がＤ５０の直径よりも小さな直径の粒子で構成される粒径を指す。
本明細書で使用されるとき、粒度分布の用語「Ｄ９０」は試料質量の９０％がＤ９０の直径よりも小さな直径の粒子で構成される粒径を指す。
本明細書で使用されるとき、「結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体」等はすべて、結晶性の化合物１及びその互変異性体形態のすべてを意味するように理解される。非限定例として、結晶性の化合物１の互変異性体化は結晶性の化合物１のピラゾール基及びピリミジン基で生じてもよい。化合物１で生じてもよい互変異性体化の具体例には、
互変異性体の異性体構造の具体的な非限定例は、
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物、及び
２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物である。
態様の１つでは、本開示は、結晶性の２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体に関するものであり、化合物１は以下の構造を有する：
本明細書で提供されるのは、化合物１の結晶形を記載するための様々な特徴付け情報である。しかしながら、当業者にとって特定の形状が所与の組成物に存在することを決定するのにそのような情報すべてが必要とされるわけではないことが理解されるべきである。特定の形状の決定は、特定の形状の存在を立証するのに十分であると当業者が認識する特徴付け情報の一部を用いて達成することができ、たとえば、一本の区別するピークでさえ、そのような特定の形状が存在することを当業者が十分に理解するのに十分であり得る。
本開示の結晶形の少なくとも１つは大規模な医薬製剤の製造に好適な固体形状を作る特性を有する。結晶形の少なくとも１つは、低い吸湿性及び化学的な且つ光学的な安定性を含む望ましい物理的な及び化学的な特性を提供することができる。非限定例として、化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａは双方とも、２５℃または４０℃で吸湿性ではない。さらなる非限定例として、化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａは双方とも、６０℃／７５％の相対湿度（開放）で少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。さらなる非限定例として、化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａは双方とも、８０℃（閉鎖）にて少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。
本開示の一部の実施形態は化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状を対象とし、その際、固体形状の少なくとも特定の重量比率が結晶性である。一部の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状は実質的に結晶性である。化合物１の結晶性のまたは実質的に結晶性の形状の非限定例には化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａが挙げられる。本開示の一部の実施形態は化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状を対象とし、その際、固体形状の少なくとも特定の重量比率が結晶性であり、それは、固体形状の特定の重量比率から１以上の指定される結晶形を排除する。特定の重量比率には、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％が挙げられる。固体形状の特定の重量比率が結晶性である場合、固体形状の残りは化合物１及び／またはその互変異性体の非晶質形状である。
本開示の他の実施形態は結晶形である、または実質的に結晶形である化合物１及び／またはその互変異性体を対象とする。結晶形は結晶性の化合物１の特定の重量比率であってもよい。特定の重量比率には、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％及び９９．９％が挙げられる。化合物１及び／またはその互変異性体の特定の重量比率が指定された結晶形である場合、化合物１の残りは化合物１の非晶質形状の若干の組み合わせであり、化合物１の１以上の結晶形は指定された結晶形を排除する。一部の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状は少なくとも９５重量％の結晶形である。一部の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状は少なくとも９０重量％の結晶形である。一部の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状は少なくとも８５重量％の結晶形である。一部の実施形態では、化合物１及び／またはその互変異性体の固体形状は少なくとも８０重量％の結晶形である。
化合物１の固体形状の以下の記載では、本開示の実施形態は、本明細書で考察されているような１以上の特性によって特徴付けられるような化合物１及び／またはその互変異性体の特定の結晶形を参照して記載されてもよい。結晶形を特徴付ける記載も使用して化合物１の結晶形に存在してもよい異なる結晶形の混合物を記載してもよい。しかしながら、化合物１の特定の結晶形は、特定の結晶形を参照することに関して、またはそれを気にせずに、本明細書に記載されているような多形体の特徴の１以上によっても特徴付けられてもよい。
特定の結晶形を解析することについては、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）結晶解析が一般に使用される。本明細書及びクレームの全体を通して、角度２θとして与えられる１以上のＸＲＰＤの特徴的なピークを用いて化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形が特定される場合、２θ値のそれぞれは所与の値±０．２度を意味すると理解される。ＸＲＰＤの値（特に、低い角度側での値（ｄ値は大きい）は試料の粉砕状態に応じてややシフトしてもよいことが言及される。
本明細書及びクレームの全体を通して、面間隔（ｄ）として与えられる１以上のＸＲＰＤの特徴的なピークを用いて化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形が特定される場合、ｄ値のそれぞれは所与の値±０．２オングストロームを意味すると理解される。
本明細書及びクレームの全体を通して、ｐｐｍで表現される１以上の１３Ｃ ＮＭＲの特徴的なピークを用いて化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形が特定される場合、ｐｐｍ値のそれぞれは所与の値±０．５ｐｐｍを意味すると理解される。
一部の実施形態では、本開示は、結晶性の化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体を提供し、化合物１は以下の構造を有する：
一部の実施形態では、結晶性の化合物１は、４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、及び１６．３±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶性の化合物１は、４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、２６．４±０．２、及び２７．０±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の他の実施形態では、結晶性の化合物１は、２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、及び５．４±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。さらなる実施形態では、結晶性の化合物１は、２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．４±０．２、５．０±０．２、３．４±０．２、及び３．２±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の他の実施形態では、結晶性の化合物１は、１５９．７±０．５、１５８．４±０．５、１４５．１±０．５、１４０．６±０．５、１３５．５±０．５、１２１．２±０．５、１１４．５±０．５、６０．４±０．５、５３．８±０．５、４６．５±０．５、及び１４．５±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを有する固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とする。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１は化合物１の結晶形Ｉである。図１は化合物１の結晶形ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
一部の実施形態では、形状Ｉは１５．２±０．２、１７．８±０．２、及び２７．６±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、及び２７．６±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２、及び２７．６±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２、２０．４±０．２、２６．４±０．２、２７．０±０．２、２７．６±０．２、及び３０．４±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ｉは５．８±０．２、５．０±０．２、及び３．２±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．８±０．２、５．４±０．２、５．０±０．２、及び３．２±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．８±０．２、５．４±０．２、５．０±０．２、４．３±０．２、３．４±０．２、３．３±０．２、３．２±０．２、及び２．９±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ｉは図１にて示されるようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。
図２は化合物１の結晶形１の１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。
一部の実施形態では、形状Ｉは３２．２±０．５、３０．２±０．５、２９．３±０．５、２８．２±０．５、２５．３±０．５、及び２４．８±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ｉは１５９．７±０．５、１５８．４±０．５、１４５．１±０．５、１４４．８±０．５、１４０．６±０．５、１３５．７±０．５、１３５．３±０．５、１２１．２±０．５、１１４．７±０．５、１１４．５±０．５、６０．４±０．５、５３．８±０．５、４６．５±０．５、３２．２±０．５、３０．２±０．５、２９．３±０．５、２８．２±０．５、２５．３±０．５、２４．８±０．５、及び１４．５±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ｉは図２で示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを実質的に特徴とする。
図８は水素原子を省略した化合物１の結晶形Ｉの結晶構造のＯＲＴＥＰ図を示す。
一部の実施形態では、形状Ｉは無色の結晶によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ｉは角柱結晶によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ｉは単斜晶系によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状ＩはＰ２１（＃４）空間群によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ｉは単結晶格子のパラメータ：ａ＝６．２２６３（１）Å；ｂ＝４３．５００７（８）Å；ｃ＝６．７９４４（２）Å；β＝１１７．２０７（２）°；及びＶ＝１６３６．６５（６）Å３によって特徴付けられる。一部の他の実施形態では、形状Ｉは実施例１４にてリストにされている結晶学的パラメータのいずれかによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、形状Ｉは図８で示されるような水素原子を実質的に省略したＯＲＴＥＰ図によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、形状Ｉは特徴的なピーク１７．４±０．４ｃｍ−１及び肩ピークとしてのおよそ１１ｃｍ−１を含む低周波ラマン分光分析によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、６０℃での水／ＤＭＳＯにおける形状Ｉの溶解度は実質的に図７にて示されるとおりである。
一部の実施形態では、形状Ｉは２５℃では吸湿性ではない。一部の実施形態では、形状Ｉは４０℃では吸湿性ではない。一部の実施形態では、形状Ｉは２５℃から４０℃までの温度では吸湿性ではない。
一部の実施形態では、形状Ｉは８０℃（閉鎖環境）にて少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。一部の実施形態では、形状Ｉは６０℃／７５％の相対湿度（開放環境）にて少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１は化合物１の結晶形Ａである。
図３は化合物１の結晶形ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを示す。
一部の実施形態では、形状Ａは１７．６±０．２、１８．２±０．２、及び１９．７±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、及び１９．７±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１９．７±０．２、２６．５±０．２、２７．１±０．２、及び２９．９±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１９．７±０．２、２４．１±０．２、２６．５±０．２、２７．１±０．２、及び２９．９±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ａは５．１±０．２、４．９±０．２、及び４．５±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは２１．５±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．５±０．２、５．１±０．２、４．９±０．２、及び４．５±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは２１．５±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．５±０．２、５．１±０．２、４．９±０．２、４．５±０．２、３．４±０．２、３．３±０．２、及び３．０±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは２１．５±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．５±０．２、５．１±０．２、４．９±０．２、４．５±０．２、３．７±０．２、３．４±０．２、３．３±０．２、及び３．０±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ａは図３にて示されるようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。
図４は化合物１の結晶形Ａの１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを示す。
一部の実施形態では、形状Ａは３２．１±０．５、３０．８±０．５、２８．８±０．５、及び２５．２±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とする。一部の実施形態では、形状Ａは１５９．７±０．５、１５８．５±０．５、１４４．８±０．５、１４０．６±０．５、１３５．６±０．５、１２１．０±０．５、１１４．６±０．５、６０．３±０．５、５３．４±０．５、４６．６±０．５、３２．１±０．５、３０．８±０．５、２８．８±０．５、２５．２±０．５、及び１４．５±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを特徴とする。
一部の実施形態では、形状Ａは図４で示されるような固体１３Ｃ ＮＭＲパターンを実質的に特徴とする。
図９は水素原子を省略した化合物１の結晶形Ａの結晶構造のＯＲＴＥＰ図を示す。
一部の実施形態では、形状Ａは無色の結晶によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ａは板状結晶によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ａは単斜晶系によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状ＡはＣ２（＃５）空間群によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ａは格子パラメータ：ａ＝１２．０３１（２）Å；ｂ＝６．２４６０（８）Å；ｃ＝２１．９４７（４）Å；β＝９５．２６（１）°；及びＶ＝１６４２．３（４）Å３によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形状Ａは実施例１４にてリストにされている結晶学的パラメータのいずれかによって特徴付けられる。
一部の実施形態では、形状Ａは図９で示されるような水素原子を実質的に省略したＯＲＴＥＰ図によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、形状Ａは特徴的なピーク１５．６±０．４ｃｍ−１を含む低周波ラマン分光法によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、６０℃での水／ＤＭＳＯにおける形状Ａの溶解度は実質的に図７にて示されるとおりである。
一部の実施形態では、形状Ａは２５℃では吸湿性ではない。一部の実施形態では、形状Ａは４０℃では吸湿性ではない。一部の実施形態では、形状Ａは２５℃から４０℃までの温度では吸湿性ではない。
一部の実施形態では、形状Ａは８０℃（閉鎖環境）にて少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。一部の実施形態では、形状Ａは６０℃／７５％の相対湿度（開放環境）にて少なくとも８週間、化学的に且つ光学的に安定である。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１は化合物１の結晶形Ｉと化合物１の結晶形Ａの混合物である。
使用方法及び医薬組成物
化合物１及び／またはその互変異性体、及びその結晶形はがんの予防または治療のための作用物質として有用である。従って、化合物１は哺乳類（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）にて過剰なまたは異常なＣｄｃ７の作用を阻害するのに使用することができる。
化合物１及び／またはその互変異性体、及びその結晶形はがんの予防または治療のための作用物質として有用である。従って、化合物１は哺乳類（たとえば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）にて過剰なまたは異常なＣｄｃ７の作用を阻害するのに使用することができる。
一部の実施形態では、本開示は結晶性の２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物を提供し、化合物１は以下の構造を有する：
一部の実施形態では、本開示は化合物１の結晶形Ｉを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は化合物１の結晶形Ａを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本開示は化合物１の結晶形Ｉと化合物１の結晶形Ａの混合物を含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は哺乳類において細胞***周期７を阻害する方法を提供し、それは有効量の結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体、または結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、本開示は哺乳類におけるがんの治療方法を提供し、前記がんには細胞***周期７が介在し、それは有効量の結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体、または結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体、または結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物はがんの治療に有用である。がんの非限定例には、結腸直腸癌（たとえば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリープ性結腸直腸癌、消化管間質性腫瘍）、肺癌（たとえば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（たとえば、膵管癌、膵臓内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（たとえば、乳頭腺腫、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（たとえば、浸潤性乳管内癌、非浸潤性乳管内癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（たとえば、卵巣上皮癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、悪性度の低い卵巣癌）、精巣腫瘍、前立腺癌（たとえば、ホルモン依存性の前立腺癌、非ホルモン依存性の前立腺癌）、肝臓癌（たとえば、肝細胞癌、原発性肝臓癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（たとえば、髄質甲状腺癌）、腎臓癌（たとえば、腎細胞癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌）、子宮癌（たとえば、子宮頸癌、子宮体の癌、子宮肉腫）、脳腫瘍（たとえば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（たとえば、基底細胞癌、悪性黒色腫）、肉腫（たとえば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（たとえば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、未知の原発癌が挙げられ、がん増殖阻害剤、がん転移抑制剤、アポトーシス促進剤、等。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体、または結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物は、血液癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、膵臓癌、等の治療に有用である。
結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体、または結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物は経口で投与することができる。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物は経口剤形に製剤化される。一部のさらなる実施形態では、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物は経口で投与される。
本開示の医薬組成物の経口剤形の例には、カプセル剤のような経口製剤が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の結晶形Ｉを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の結晶形Ａを含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の結晶形Ｉまたは化合物１の結晶形Ａを含み、さらに増量剤を含む。一部の実施形態では、前記増量剤はマンニトールまたはラクトースである。一部の実施形態では、前記増量剤は医薬組成物の４９から９０ｗｔ％までの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の結晶形Ｉまたは化合物１の結晶形Ａを含み、さらに流動促進剤を含む。一部の実施形態では、前記流動促進剤はコロイド状二酸化珪素である。一部の実施形態では、前記流動促進剤は医薬組成物の１から４ｗｔ％までの量で存在する。
一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の結晶形Ｉと化合物１の結晶形Ａとの混合物を含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体と、マンニトール及びラクトースから選択される少なくとも１つの増量剤とを含む。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体と、マンニトールとを含み、マンニトールは医薬組成物の４９から９０ｗｔ％までの量で存在する。
一部の実施形態では、本開示の医薬組成物は結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体と、ラクトースとを含み、ラクトースは医薬組成物の４９から９０ｗｔ％までの量で存在する。
上述の実施形態のいずれかでは、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む本開示の医薬組成物はさらにコロイド状二酸化珪素を含む。一部の実施形態では、コロイド状二酸化珪素は医薬組成物の１から４ｗｔ％までの量で存在する。
一部の実施形態では、結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物はカプセル剤の形態である。
一部の実施形態では、前記カプセル剤はさらに少なくとも１つの増量剤と少なくとも１つの流動促進剤とを含む。一部の実施形態では、前記増量剤はマンニトールである。一部の実施形態では、前記流動促進剤はコロイド状二酸化珪素である。
一部の実施形態では、カプセル剤の形態での結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体を含む医薬組成物は、カプセル殻を除くカプセルの重量に対して５〜１５ｗｔ％の化合物１及び／またはその互変異性体の結晶形と、８５〜９５ｗｔ％の増量剤と、０．５〜２ｗｔ％の流動促進剤とを含む。一部の実施形態では、増量剤はマンニトールである。一部の実施形態では、流動促進剤はコロイド状二酸化珪素である。一部の実施形態では、カプセル殻はカプセル剤の総重量に対して２０〜３０ｗｔ％を構成する。
一部の実施形態では、結晶形は化合物１の結晶形Ｉである。一部の実施形態では、結晶形は化合物１の結晶形Ａである。一部の実施形態では、結晶形は化合物１の結晶形Ａと化合物１の結晶形Ｉの混合物である。
本開示の医薬組成物における結晶性の化合物１及び／またはその互変異性体の量は医薬組成物の形態に応じて変化する一方で、それは一般に、医薬組成物全体の重量に対して０．０１から９９．９ｗｔ％までの、たとえば、５から７０ｗｔ％までのような２から８５ｗｔ％までの量で存在する。
本開示の医薬組成物における添加剤の量は医薬組成物の形態に応じて変化する一方で、それは一般に、医薬組成物全体の重量に対して１から９９．９ｗｔ％までに、たとえば、１０から９０ｗｔ％までの量で存在する。
本開示の結晶形は安定であり、低い毒性を有し、安全に使用することができる。１日用量は哺乳類の状態及び体重、投与経路等に応じて変化する一方で、たとえば、本開示の結晶形については、がんの治療のために本明細書に記載されている医薬組成物の形態で哺乳類に経口で投与することができる。一部の実施形態では、成人（体重約６０ｋｇ）に投与される用量は１日１回または２回経口で３０ｍｇである。
一般的な合成法
本明細書に記載されている結晶形を調製する方法の発見は結晶形の近接する相対溶解度のゆえに特に難題だった。実際、本開示の安定した且つ一貫性のある製造プロセスの開発は化合物の結晶化挙動及び関連する熱力学の十分な理解を必要とした。態様の１つでは、化合物１の結晶形Ｉは、ＤＭＳＯと、水、アセトニトリル及びアセトンから選択される少なくとも１つの他の溶媒とを含む混合物から化合物１及び／またはその互変異性体の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
本明細書に記載されている結晶形を調製する方法の発見は結晶形の近接する相対溶解度のゆえに特に難題だった。実際、本開示の安定した且つ一貫性のある製造プロセスの開発は化合物の結晶化挙動及び関連する熱力学の十分な理解を必要とした。態様の１つでは、化合物１の結晶形Ｉは、ＤＭＳＯと、水、アセトニトリル及びアセトンから選択される少なくとも１つの他の溶媒とを含む混合物から化合物１及び／またはその互変異性体の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
一部の実施形態では、混合物はＤＭＳＯと水とを含む。一部の実施形態では、混合物は１０：１〜１２：１のＤＭＳＯ：水の体積比を含む。一部の実施形態では、ＤＭＳＯは化合物１のｇ当たり９．６から１０．６ｍＬまでのＤＭＳＯの量で存在する。一部の実施形態では、水の濃度はＤＭＳＯと水の総量に対して０から８ｗｔ％に及ぶ。
一部の実施形態では、混合物はＤＭＳＯとアセトンとを含む。一部の実施形態では、混合物は１０：１のＤＭＳＯ：アセトンの体積比を含む。一部の実施形態では、混合物はＤＭＳＯとアセトンと水とを含む。一部の実施形態では、混合物は２．４：１：１のＤＭＳＯ：アセトン：水の体積比を含む。
別の態様では、化合物１の結晶形Ｉは、ＤＭＳＯと水を含む混合物にて化合物１の結晶形Ａ、または化合物１の結晶形Ａの化合物１の結晶形Ｉとの混合物をスラリーにすることを含む方法によって得られる。
一部の実施形態では、スラリーは約３００ｒｐｍで撹拌される。一部の実施形態では、スラリーは５５℃から６５℃までの温度に加熱される。一部の実施形態では、スラリーは１２から２６時間までのおよその時間、撹拌される。一部の実施形態では、湿式ミルを介して化合物１の結晶形Ａと、ＤＭＳＯ及び水を含む混合物とを含むスラリーを循環させる。
本開示の別の態様では、化合物１の結晶形Ａは、ＤＭＳＯとエタノールと水とを含む混合物から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
一部の実施形態では、混合物は１．６：１：３．５のＤＭＳＯ：エタノール：水の体積比を含む。
別の態様では、化合物１の結晶形Ａは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはトルエンから選択される少なくとも１つの溶媒を含む溶液から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
別の態様では、化合物１の結晶形Ａは、水と、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン及びトリフルオロエタノールから選択される少なくとも１つの溶媒とを含む混合物から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
別の態様では、化合物１の結晶形Ａは水とエタノールとを含む混合物から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
別の態様では、化合物１の結晶形Ａはヘプタンと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタン−２−オンから選択される少なくとも１つの溶媒とを含む混合物から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
別の態様では、化合物１の結晶形Ａはジイソプロピルエーテルと、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタン−２−オンから選択される少なくとも１つの溶媒とを含む混合物から化合物１の粗標品を再結晶化するステップを含む方法によって得られる。
別の態様では、本開示は本明細書で開示されている幾つかの実施形態のいずれか１つの化合物を調製するプロセスを提供し、該プロセスは、
（ｉ）（Ａ１−１ａ）ＤＭＳＯにて化合物１を混合して溶液を形成し、溶液を５０℃から６０℃までの温度に加熱することと、
（ｉｉ）（Ａ１−１ｂ）任意で溶液を濾過することと、
（ｉｉｉ）（Ａ１−２）５０℃から６０℃までの温度に予め加熱した水を溶液に加えて混合物を形成する一方で、５０℃から６０℃までの混合物の内部温度を維持することと、
（ｉｖ）（Ａ１−３）化合物１の結晶形Ｉの種でステップ（Ａ１−２）の混合物に播種し、第１の播種した混合物を形成することと、
（ｖ）（Ａ１−４）５０℃から６０℃までの温度に予め加熱した水を第１の播種した混合物に加えて第２の播種した混合物を形成する一方で、５０℃から６０℃までの第２の播種した混合物の内部温度を維持し、５０℃から６０℃までの温度で第２の播種した混合物を撹拌することと、
（ｖｉ）（Ａ１−４）ステップ（Ａ１−４）から生じる第２の播種した混合物を熟成させて化合物１の結晶形Ｉを提供することとを含む。
（ｉ）（Ａ１−１ａ）ＤＭＳＯにて化合物１を混合して溶液を形成し、溶液を５０℃から６０℃までの温度に加熱することと、
（ｉｉ）（Ａ１−１ｂ）任意で溶液を濾過することと、
（ｉｉｉ）（Ａ１−２）５０℃から６０℃までの温度に予め加熱した水を溶液に加えて混合物を形成する一方で、５０℃から６０℃までの混合物の内部温度を維持することと、
（ｉｖ）（Ａ１−３）化合物１の結晶形Ｉの種でステップ（Ａ１−２）の混合物に播種し、第１の播種した混合物を形成することと、
（ｖ）（Ａ１−４）５０℃から６０℃までの温度に予め加熱した水を第１の播種した混合物に加えて第２の播種した混合物を形成する一方で、５０℃から６０℃までの第２の播種した混合物の内部温度を維持し、５０℃から６０℃までの温度で第２の播種した混合物を撹拌することと、
（ｖｉ）（Ａ１−４）ステップ（Ａ１−４）から生じる第２の播種した混合物を熟成させて化合物１の結晶形Ｉを提供することとを含む。
一部の実施形態では、ステップ（Ａ１−１ａ）〜（Ａ１−４）のいずれか１つに存在する溶媒の総量は化合物１のｇ当たり９．６から１０．６ｍＬの溶媒に及び、その際、溶媒はＤＭＳＯと水とを含む。
一部の実施形態では、ステップ（Ａ１−１ａ）〜（Ａ１−４）のいずれか１つに存在する水の濃度は水とＤＭＳＯの総量に対して０から８ｗｔ％に及ぶ。
一部の実施形態では、ステップ（Ａ１−３）における水の濃度は水とＤＭＳＯの総量に対して３．５から４．３ｗｔ％に及ぶ。
一部の実施形態では、ステップ（Ａ１−３）の種晶についての粒度分布は、２から６μｍまでのＤ１０、９から３２μｍまでのＤ５０または３２から６２μｍまでのＤ９０によって特徴付けられる。
一部の実施形態では、ステップ（Ａ１−３）で加えられる種晶の量は化合物１の総量に対して０．５から１．０ｗｔ％に及ぶ。
略語
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＥ：イソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル
％ｅｅ：エナンチオマー過剰％
ｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ｍ／ｚ：質量対電荷
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＰ ＬＣ−ＭＳ：逆相液体クロマトグラフィ−質量分光分析
ＲＴ：室温
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｂｒ：広い
Ｊ：結合定数
ｒｐｍ：分当たりの回転
％：重量百分率（特定されない限り）
本明細書では、ブタン−２−オンはメチルエチルケトン（ＭＥＫとして略記される）とも呼ばれる。
以下の実施例では、混合溶媒系で示される比は特定されない限り体積比である。加えて、％は特定されない限りｗｔ％を意味する。
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＩＰＥ：イソプロピルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル
％ｅｅ：エナンチオマー過剰％
ｈｒ：時間
ｍｉｎ：分
ｍ／ｚ：質量対電荷
ＭＳ：質量スペクトル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＰ ＬＣ−ＭＳ：逆相液体クロマトグラフィ−質量分光分析
ＲＴ：室温
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ｓ：一重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｂｒ：広い
Ｊ：結合定数
ｒｐｍ：分当たりの回転
％：重量百分率（特定されない限り）
本明細書では、ブタン−２−オンはメチルエチルケトン（ＭＥＫとして略記される）とも呼ばれる。
以下の実施例では、混合溶媒系で示される比は特定されない限り体積比である。加えて、％は特定されない限りｗｔ％を意味する。
一般的な方法
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴のスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６にて６００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００分光計によって得た。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴のスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６にて６００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００分光計によって得た。
固体炭素−１３核磁気共鳴（１３Ｃ ｓｓＮＭＲ）
固体炭素−１３（１３Ｃ）核磁気共鳴のスペクトルは、４ｍｍのＨ−Ｆ／Ｘ二重共鳴プローブであるＣＰＭＡＳプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。７００ミリ秒の接触時間、１０秒の緩和遅延及び１００ｋＨｚのＳＰＩＮＡＬ６４のデカップリングによる１２．５ｋＨｚでのプロトン／炭素−１３の交差分極を利用してスペクトルを収集した。フーリエ変換前のスペクトルに１０Ｈｚの線幅拡大を適用した。化学シフトを較正するための内部標準としてＴＭＳを使用した。二次参照としてのグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用いてＴＭＳの尺度で化学シフトを報告した。
固体炭素−１３（１３Ｃ）核磁気共鳴のスペクトルは、４ｍｍのＨ−Ｆ／Ｘ二重共鳴プローブであるＣＰＭＡＳプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。７００ミリ秒の接触時間、１０秒の緩和遅延及び１００ｋＨｚのＳＰＩＮＡＬ６４のデカップリングによる１２．５ｋＨｚでのプロトン／炭素−１３の交差分極を利用してスペクトルを収集した。フーリエ変換前のスペクトルに１０Ｈｚの線幅拡大を適用した。化学シフトを較正するための内部標準としてＴＭＳを使用した。二次参照としてのグリシンのカルボニル炭素（１７６．７０ｐｐｍ）を用いてＴＭＳの尺度で化学シフトを報告した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンは４０ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕ Ｋα放射線と共にＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いて収集した。およそ１００ｍｇの試料を粉末回折の解析用のＶｅｒｏＷｈｉｔｅＰｌｕｓ試料ホルダーの５０ｍｍの直径の中央で穏やかに平坦にした。０．０２５°の２θの刻み幅と刻み当たり０．４秒のデータ収集時間と共に２θ／θでロックした結合角を用いて２．９°〜３５°の２θの連続走査として試料を測定した。試料測定は周囲条件下で行い、データ解析はすべてＥＶＡバージョン９．０ソフトウエアを用いて行った。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンは４０ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕ Ｋα放射線と共にＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いて収集した。およそ１００ｍｇの試料を粉末回折の解析用のＶｅｒｏＷｈｉｔｅＰｌｕｓ試料ホルダーの５０ｍｍの直径の中央で穏やかに平坦にした。０．０２５°の２θの刻み幅と刻み当たり０．４秒のデータ収集時間と共に２θ／θでロックした結合角を用いて２．９°〜３５°の２θの連続走査として試料を測定した。試料測定は周囲条件下で行い、データ解析はすべてＥＶＡバージョン９．０ソフトウエアを用いて行った。
一部の実施形態では、Ｘ線粉末回折のパターンは５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて収集した。室温でシリコン板に試料を置いた。０．０２°の刻み幅及び６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。
水分含量
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計（Ｈｉｒａｎｕｍａ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｍｅｔｅｒ ＡＱ−７，Ｈｉｒａｎｕｍａ Ｓａｎｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の製品）を用いて水分含量を測定した。
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ水分計（Ｈｉｒａｎｕｍａ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｍｅｔｅｒ ＡＱ−７，Ｈｉｒａｎｕｍａ Ｓａｎｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．の製品）を用いて水分含量を測定した。
単結晶Ｘ線回折
グラファイトで単色化したＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）でＸ線回折データを記録した。データの収集は２５℃で行った。結晶構造は直接法を介して解き、完全マトリクス最小二乗法を用いて精密化した。非水素原子を異方性に精密化し、水素原子を幾何的に配置し、騎乗モデルを用いて精密化した。ＳＨＥＬＸＬ−９７を用いて実施された直接解及び精密化計算を除いて計算はすべてＣｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ結晶学ソフトウエアパッケージ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて実施した。パッキング図はＭｅｒｃｕｒｙを用いて生成した。
グラファイトで単色化したＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｒ−ＡＸＩＳ ＲＡＰＩＤ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）でＸ線回折データを記録した。データの収集は２５℃で行った。結晶構造は直接法を介して解き、完全マトリクス最小二乗法を用いて精密化した。非水素原子を異方性に精密化し、水素原子を幾何的に配置し、騎乗モデルを用いて精密化した。ＳＨＥＬＸＬ−９７を用いて実施された直接解及び精密化計算を除いて計算はすべてＣｒｙｓｔａｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ結晶学ソフトウエアパッケージ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて実施した。パッキング図はＭｅｒｃｕｒｙを用いて生成した。
ラマン分光法
９７６ｎｍの励起レーザーを伴ったＳｕｒｅＢｌｏｃｋ ＴＲＵＭＩＣＲＯモジュール（Ｏｎｄａｘ Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を備えたＲＸＮ１システムと空冷ＣＣＤ検出器（Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を用いて低周波ラマンスペクトルを収集した。１０秒間の露出で１０倍の対物レンズを用いてデータを収集した。イオウを用いてラマンシフトを較正した。
９７６ｎｍの励起レーザーを伴ったＳｕｒｅＢｌｏｃｋ ＴＲＵＭＩＣＲＯモジュール（Ｏｎｄａｘ Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｒｏｖｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を備えたＲＸＮ１システムと空冷ＣＣＤ検出器（Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）を用いて低周波ラマンスペクトルを収集した。１０秒間の露出で１０倍の対物レンズを用いてデータを収集した。イオウを用いてラマンシフトを較正した。
実施例１．種々の溶液からの化合物１の結晶形Ａの再結晶化
種々の溶媒条件にて化合物１の結晶形Ａの再結晶化を検討した。表１に示すように、化合物１の結晶形Ａを１２の溶媒に溶解した。水、ヘプタンまたはＩＰＥの１つを貧溶媒として加え、飽和状態を維持した。ヘプタンにおける再結晶化によって、徐々に冷却した後、解析に十分な量の固体を得た。ＸＲＰＤ及びＴＧＡ／ＤＳＣの解析はＭＥＫまたはＴＨＦ／ＩＰＥから得られた固体が非晶質であることを示した（表１）。ＴＨＦ、トリフルオロエタノール、ＴＨＦ／ヘプタン、クロロホルム／ヘプタン、クロロホルム／ＩＰＥ及びトリフルオロエタノール／ＩＰＥから得られた結晶はＸＲＰＤ及びＴＧＡ／ＤＳＣの解析によって溶媒和物として特徴付けられた。他の溶媒すべてから得られた結晶はＸＲＰＤ解析に基づいて化合物１の結晶形Ａであることが確認された。
種々の溶媒条件にて化合物１の結晶形Ａの再結晶化を検討した。表１に示すように、化合物１の結晶形Ａを１２の溶媒に溶解した。水、ヘプタンまたはＩＰＥの１つを貧溶媒として加え、飽和状態を維持した。ヘプタンにおける再結晶化によって、徐々に冷却した後、解析に十分な量の固体を得た。ＸＲＰＤ及びＴＧＡ／ＤＳＣの解析はＭＥＫまたはＴＨＦ／ＩＰＥから得られた固体が非晶質であることを示した（表１）。ＴＨＦ、トリフルオロエタノール、ＴＨＦ／ヘプタン、クロロホルム／ヘプタン、クロロホルム／ＩＰＥ及びトリフルオロエタノール／ＩＰＥから得られた結晶はＸＲＰＤ及びＴＧＡ／ＤＳＣの解析によって溶媒和物として特徴付けられた。他の溶媒すべてから得られた結晶はＸＲＰＤ解析に基づいて化合物１の結晶形Ａであることが確認された。
５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＸ線粉末回折パターンを収集した。室温にて試料をシリコン板上に置いた。０．０２°の刻み幅と６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。
実施例２．ＤＭＳＯ／エタノール／水を用いた化合物１の結晶形Ａの調製
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（１５６０ｍＬ）とエタノール（９３０ｍＬ）に粗化合物１（３００ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８５℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、細粉を除去する濾過を行い、残留物をＤＭＳＯ（１０４０ｍＬ）とエタノール（６２０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。濾液と細粉を除去する濾過後の洗浄溶液を合わせ、７５℃〜８５℃で撹拌した。沈殿物がないことを確認した後、同じ温度で１時間以上かけて水（５５８０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、２時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（３０００ｍＬ）とアセトン（１５００ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ａ、２０７．３ｇ、収率６９．１％）を得た。得られた化合物１の結晶形Ａの結晶（１９３．３ｇ）をＪｅｔ Ｍｉｌｌにて粉砕し、結晶粉末（粉砕した生成物、形状Ａの結晶、１８８．９ｇ）を得た。得られた結晶は２．５％の水を含有し、２１．５、１０．９、７．３、５．４、５．０、４．９、４．５、３．７、３．４、３．３及び３．０Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８；Ｏ，６．８５；Ｓ，９．１５．実験値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．８０；Ｎ，２０．０３；Ｓ，９．０９
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（１５６０ｍＬ）とエタノール（９３０ｍＬ）に粗化合物１（３００ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８５℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、細粉を除去する濾過を行い、残留物をＤＭＳＯ（１０４０ｍＬ）とエタノール（６２０ｍＬ）の混合溶液で洗浄した。濾液と細粉を除去する濾過後の洗浄溶液を合わせ、７５℃〜８５℃で撹拌した。沈殿物がないことを確認した後、同じ温度で１時間以上かけて水（５５８０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、２時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（３０００ｍＬ）とアセトン（１５００ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ａ、２０７．３ｇ、収率６９．１％）を得た。得られた化合物１の結晶形Ａの結晶（１９３．３ｇ）をＪｅｔ Ｍｉｌｌにて粉砕し、結晶粉末（粉砕した生成物、形状Ａの結晶、１８８．９ｇ）を得た。得られた結晶は２．５％の水を含有し、２１．５、１０．９、７．３、５．４、５．０、４．９、４．５、３．７、３．４、３．３及び３．０Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８；Ｏ，６．８５；Ｓ，９．１５．実験値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．８０；Ｎ，２０．０３；Ｓ，９．０９
５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＸ線粉末回折パターンを収集した。室温にて試料をシリコン板上に置いた。０．０２°の刻み幅と６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。
実施例３．ＤＭＳＯ／アセトンを用いた化合物１の結晶形Ｉの調製
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）に粗化合物１（３５ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７０℃〜８０℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、細粉を除去する濾過を行い、残留物をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液と細粉を除去する濾過後の洗浄溶液とを合わせ、７０℃〜８０℃で撹拌した。沈殿物がないことを確認した後、混合物を５０℃〜６０℃に冷却させた。冷却の後、同じ温度で１時間以上かけてアセトン（１７５０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、アセトン（３５０ｍＬ）で洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、２６．５ｇ、収率７５．７％）を得た。得られた化合物１の結晶形Ｉの結晶（２１．５ｇ）をＪｅｔ Ｍｉｌｌにて粉砕し、結晶粉末（粉砕した生成物、形状Ｉの結晶、１８．２ｇ）を得た。得られた結晶は２．６％の水を含有し、２１．６、１０．９、７．２、５．８、５．４、５．０、４．３、３．４、３．３、３．２及び２．９Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８；Ｏ，６．８５；Ｓ，９．１５．実験値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．７３；Ｎ，１９．８４；Ｓ，９．１２
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（１０５ｍＬ）に粗化合物１（３５ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７０℃〜８０℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、細粉を除去する濾過を行い、残留物をＤＭＳＯ（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液と細粉を除去する濾過後の洗浄溶液とを合わせ、７０℃〜８０℃で撹拌した。沈殿物がないことを確認した後、混合物を５０℃〜６０℃に冷却させた。冷却の後、同じ温度で１時間以上かけてアセトン（１７５０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、アセトン（３５０ｍＬ）で洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、２６．５ｇ、収率７５．７％）を得た。得られた化合物１の結晶形Ｉの結晶（２１．５ｇ）をＪｅｔ Ｍｉｌｌにて粉砕し、結晶粉末（粉砕した生成物、形状Ｉの結晶、１８．２ｇ）を得た。得られた結晶は２．６％の水を含有し、２１．６、１０．９、７．２、５．８、５．４、５．０、４．３、３．４、３．３、３．２及び２．９Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８；Ｏ，６．８５；Ｓ，９．１５．実験値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．７３；Ｎ，１９．８４；Ｓ，９．１２
５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＸ線粉末回折パターンを収集した。室温にて試料をシリコン板上に置いた。０．０２°の刻み幅と６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。
実施例３−２．ＤＭＳＯ／アセトニトリルを用いた化合物１の結晶形Ｉの調製
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に粗化合物１（１ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８０℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、同じ温度で１時間以上かけてアセトニトリル（５０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。混合物を６０℃〜７０℃に冷却させ、同じ温度で１時間以上混合物を撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、８６２ｍｇ、収率８６．２％）を得た。
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に粗化合物１（１ｇ）を懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８０℃に加熱することによって溶解した。溶解を確認した後、同じ温度で１時間以上かけてアセトニトリル（５０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。混合物を６０℃〜７０℃に冷却させ、同じ温度で１時間以上混合物を撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、８６２ｍｇ、収率８６．２％）を得た。
実施例３−３．エタノール／水を用いた化合物１の結晶形Ａの調製
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。粗化合物１（９．５３ｇ）をエタノール及び水の溶液（１００／１、ｖ／ｖ、４００ｍＬ）に懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８５℃に加熱した。同じ温度でエタノール・水の溶液（１００／１、ｖ／ｖ、３８０ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を得た。溶液を２０℃〜３０℃に冷却させ、１６時間撹拌した。濾過によって結晶を回収し、エタノール（６０ｍＬ）で洗浄して結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ａ、７．７３ｇ、収率８１．１％）を得た。得られた結晶は２．６％の水を含有し、２２．１、１１．０、７．３、５．５、５．１、４．９、４．５、３．７、３．４、３．３及び３．０Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８．実験値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１９．８４．
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。粗化合物１（９．５３ｇ）をエタノール及び水の溶液（１００／１、ｖ／ｖ、４００ｍＬ）に懸濁した。次いで懸濁液を７５℃〜８５℃に加熱した。同じ温度でエタノール・水の溶液（１００／１、ｖ／ｖ、３８０ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を得た。溶液を２０℃〜３０℃に冷却させ、１６時間撹拌した。濾過によって結晶を回収し、エタノール（６０ｍＬ）で洗浄して結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ａ、７．７３ｇ、収率８１．１％）を得た。得られた結晶は２．６％の水を含有し、２２．１、１１．０、７．３、５．５、５．１、４．９、４．５、３．７、３．４、３．３及び３．０Åのｄ値（またはｄ−間隔）での特定にピークを持つＸＲＰＤパターンを特徴とした。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）
Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ１．５Ｓについての解析計算値：Ｃ，５８．２６；Ｈ，５．７５；Ｎ，１９．９８．実験値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１９．８４．
実施例４．ＤＭＳＯ／アセトン／水を用いた化合物１の結晶形Ｉの調製
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。粗化合物１（３０ｇ）を２０℃〜３０℃でＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に溶解した。溶解を確認した後、細粉除去の濾過を行い、濾液を得た。残留物をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）で洗浄して洗浄液を得た。アセトン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合溶液を４５℃〜５５℃で撹拌し、同じ温度にて１０〜３０分で４５ｍＬの濾液を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に同じ温度にて３〜１０分で１５ｍＬの濾液を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、濾液の残りを同じ温度にて１〜２時間で一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、洗浄液を同じ温度にて一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。撹拌の後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（１５０ｍＬ）とアセトン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、２５．９ｇ、収率８６．３％）を得た。
米国特許第８，７２２，６６０号Ｂ２の実施例１７８に記載された方法に従って粗化合物１を得た。粗化合物１（３０ｇ）を２０℃〜３０℃でＤＭＳＯ（３００ｍＬ）に溶解した。溶解を確認した後、細粉除去の濾過を行い、濾液を得た。残留物をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）で洗浄して洗浄液を得た。アセトン（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）の混合溶液を４５℃〜５５℃で撹拌し、同じ温度にて１０〜３０分で４５ｍＬの濾液を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物に同じ温度にて３〜１０分で１５ｍＬの濾液を一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。結晶の沈殿を確認した後、濾液の残りを同じ温度にて１〜２時間で一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、洗浄液を同じ温度にて一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。撹拌の後、混合物を２０℃〜３０℃に冷却させ、１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（１５０ｍＬ）とアセトン（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、２５．９ｇ、収率８６．３％）を得た。
実施例５．化合物１の結晶形Ａ／Ｉの化合物１の結晶形Ｉへのスラリー変換
本明細書では化合物１の結晶形Ａ／Ｉと呼ばれる化合物１の結晶形Ａと化合物１の結晶形Ｉの混合物（５ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）と水（５．１５ｍＬ）の混合物に懸濁した。次いで懸濁液を５５℃〜６５℃に加熱し、１２時間以上撹拌した。その後、固形物の一部を濾過によって回収した。ＸＲＰＤ測定の結果、化合物１の結晶形Ａ／Ｉは化合物１の結晶形Ｉに変換することが確認された。変換を確認した後、混合物を３時間かけて２０℃〜３０℃に冷却させ、同じ温度で１時間以上撹拌した。その後、固形物の一部を濾過によって回収した。ＸＲＰＤ測定の結果、化合物１の結晶形Ｉとしての結晶の特定が確認された。確認の後、アセトン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２０℃〜３０℃にて３０分以上で一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（２５ｍＬ）とアセトン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、４．７ｇ、収率９４．０％）を得た。
本明細書では化合物１の結晶形Ａ／Ｉと呼ばれる化合物１の結晶形Ａと化合物１の結晶形Ｉの混合物（５ｇ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）と水（５．１５ｍＬ）の混合物に懸濁した。次いで懸濁液を５５℃〜６５℃に加熱し、１２時間以上撹拌した。その後、固形物の一部を濾過によって回収した。ＸＲＰＤ測定の結果、化合物１の結晶形Ａ／Ｉは化合物１の結晶形Ｉに変換することが確認された。変換を確認した後、混合物を３時間かけて２０℃〜３０℃に冷却させ、同じ温度で１時間以上撹拌した。その後、固形物の一部を濾過によって回収した。ＸＲＰＤ測定の結果、化合物１の結晶形Ｉとしての結晶の特定が確認された。確認の後、アセトン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２０℃〜３０℃にて３０分以上で一滴ずつ加えた。一滴ずつ加えた後、混合物を同じ温度で１時間以上撹拌した。撹拌の後、濾過によって結晶を回収し、水（２５ｍＬ）とアセトン（２５ｍＬ）で連続して洗浄し、湿った結晶を得た。得られた湿った結晶を６０℃にて減圧下で乾燥させ、結晶としての化合物１（化合物１の結晶形Ｉ、４．７ｇ、収率９４．０％）を得た。
５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＸ線粉末回折パターンを収集した。室温にて試料をシリコン板上に置いた。０．０２°の刻み幅と６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。
実施例６．種々の濃度及び水分含量での化合物１の結晶形
化合物１の結晶形に対する（ｉ）化合物１の濃度及び（ｉｉ）水分含量の影響を調べるために、以下の評価を実施した。
化合物１の結晶形に対する（ｉ）化合物１の濃度及び（ｉｉ）水分含量の影響を調べるために、以下の評価を実施した。
８０℃にて化合物１の結晶形Ａのｇ当たり５ｍＬのＤＭＳＯに化合物１の結晶形Ａを完全に溶解し、０．２２μｍの孔の膜フィルターで濾過した。次いで得られた溶液の一部をＤＭＳＯで４／３、２または３倍に希釈した。５５℃にて種々の比率の水を含有するアセトンに化合物１の溶液を加えた。溶液を５５℃で１時間インキュベートし、３℃／時間で２５℃まで冷却しながら３００ｒｐｍで撹拌した。沈殿物を各溶液から回収し、沈殿物の結晶形をＸＲＰＤ解析によって調べた。５０ｍＡ及び４０ｋＶで生成されるＣｕ−Ｋα放射線と共にＲｉｇａｋｕ Ｕｌｔｉｍａ ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてＸ線粉末回折パターンを収集した。室温にて試料をシリコン板上に置いた。０．０２°の刻み幅と６°／分の走査速度で２°〜３５°（２θ）にてデータを収集した。結果を表２にて示す。
この結果は、高濃度（すなわち、１８．２ｇ／Ｌ）の化合物１にて、ＤＭＳＯ溶液添加前のアセトンにおける水分含量が低く（すなわち、０．７％ｖ／ｖ未満）なければ、純粋な化合物１の結晶形Ｉは結晶化しないことを明らかにした。
化合物１の結晶形Ｉを得るためのさらなる最適化試験に好適な水分含量がスクリーニング結果に基づいて決定された。次いで、５０℃にて種々の添加速度でアセトンと水の混合物（化合物１のｇ当たり１０ｍＬのアセトン／水）にＤＭＳＯ溶液における化合物１（化合物１のｇ当たり１０ｍＬのＤＭＳＯ）を一滴ずつ加えた。以下の表３で示される結果に基づいて、化合物１の結晶形Ｉを得るためには、ＤＭＳＯ溶液中の化合物１の添加速度は添加全体を通して時間をかけるべきである。これらの条件下で迅速な添加は化合物１の結晶形Ａの形成に好都合だった。
実施例７．２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）における化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａの溶解度
実施例２で作った化合物１の結晶形Ａまたは実施例３−２で作った化合物１の結晶形Ｉを約２ｍｇと２ｍＬの２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）をガラスの試験管に加えた。試験管を激しく振盪し、１０℃、２０℃、３０℃または４０℃で２０分間インキュベートした。インキュベートの後、懸濁液を遠心分離し、０．２２μｍの孔の膜フィルターで上清を濾過した。５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル（１／１、ｖ／ｖ）で濾液を２倍に希釈した。ＨＰＬＣによって濃度を測定した。結果を表４にて示す。
実施例２で作った化合物１の結晶形Ａまたは実施例３−２で作った化合物１の結晶形Ｉを約２ｍｇと２ｍＬの２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）をガラスの試験管に加えた。試験管を激しく振盪し、１０℃、２０℃、３０℃または４０℃で２０分間インキュベートした。インキュベートの後、懸濁液を遠心分離し、０．２２μｍの孔の膜フィルターで上清を濾過した。５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル（１／１、ｖ／ｖ）で濾液を２倍に希釈した。ＨＰＬＣによって濃度を測定した。結果を表４にて示す。
実施例８．化合物１の結晶形Ｉの再結晶化
化合物１の結晶形Ｉ（９．５ｋｇ、９７．１％ｅｅ）をＤＭＳＯ（８５．５Ｌ、化合物１のｇ当たり９.０ｍＬのＤＭＳＯ）に溶解した。溶液を６０℃に加熱した。混合物の温度をおよそ６０℃で維持しながら、反応混合物を仕上げ用濾過した（polish filtered）。移送ラインをＤＭＳＯ（６．７Ｌ、化合物１のｇ当たり０．７ｍＬのＤＭＳＯ）ですすいだ。化合物１の溶液とすすぎ溶液を合わせた。次いで化合物１の溶液を６０℃に加熱した。６０℃の内部温度を維持しながら、予め６０℃に加熱した水（４．０Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４３ｍＬ）を１時間かけて化合物１の溶液に加えた。化合物１の結晶形Ｉ（１０６．０ｇ、１．１重量％）の種晶を反応混合物に入れた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６０℃のバッチ温度を維持しながら、予め６０℃に加熱した水（３．９Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４１ｍＬ）を３時間かけて化合物１の懸濁液に加えた。水添加の完了の際、スラリーを６０℃で最低４．５時間撹拌した。スラリーから試料を取り出し、濾過して結晶を得た。結晶をＸＲＰＤによって解析した。試料の結晶がすべて化合物１の結晶形Ｉではない場合、撹拌を継続した。試料結晶にてＸＲＰＤによって化合物１の結晶形Ａが検出されなくなるまで、６時間ごとに試料を取り出し、解析した。反応物を５時間で２５℃に冷却した。固形物を濾過し、固形物のｇ当たり３ｍＬの２：１／アセトン：水（２８．５Ｌ）で２回洗浄した。固形物を６０℃にて真空下で１８時間乾燥させ、７．３ｋｇ（７６．８％の収率）の所望の生成物を得た。所望の生成物は白色固形物として得られた。ＨＰＬＣは得られた生成物が＞９９％純粋であることを示し、キラルＨＰＬＣは９９．１％ｅｅを示した。ＸＲＰＤによる解析は得られた生成物が化合物１の結晶形Ｉであることを確認した。
化合物１の結晶形Ｉ（９．５ｋｇ、９７．１％ｅｅ）をＤＭＳＯ（８５．５Ｌ、化合物１のｇ当たり９.０ｍＬのＤＭＳＯ）に溶解した。溶液を６０℃に加熱した。混合物の温度をおよそ６０℃で維持しながら、反応混合物を仕上げ用濾過した（polish filtered）。移送ラインをＤＭＳＯ（６．７Ｌ、化合物１のｇ当たり０．７ｍＬのＤＭＳＯ）ですすいだ。化合物１の溶液とすすぎ溶液を合わせた。次いで化合物１の溶液を６０℃に加熱した。６０℃の内部温度を維持しながら、予め６０℃に加熱した水（４．０Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４３ｍＬ）を１時間かけて化合物１の溶液に加えた。化合物１の結晶形Ｉ（１０６．０ｇ、１．１重量％）の種晶を反応混合物に入れた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６０℃のバッチ温度を維持しながら、予め６０℃に加熱した水（３．９Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４１ｍＬ）を３時間かけて化合物１の懸濁液に加えた。水添加の完了の際、スラリーを６０℃で最低４．５時間撹拌した。スラリーから試料を取り出し、濾過して結晶を得た。結晶をＸＲＰＤによって解析した。試料の結晶がすべて化合物１の結晶形Ｉではない場合、撹拌を継続した。試料結晶にてＸＲＰＤによって化合物１の結晶形Ａが検出されなくなるまで、６時間ごとに試料を取り出し、解析した。反応物を５時間で２５℃に冷却した。固形物を濾過し、固形物のｇ当たり３ｍＬの２：１／アセトン：水（２８．５Ｌ）で２回洗浄した。固形物を６０℃にて真空下で１８時間乾燥させ、７．３ｋｇ（７６．８％の収率）の所望の生成物を得た。所望の生成物は白色固形物として得られた。ＨＰＬＣは得られた生成物が＞９９％純粋であることを示し、キラルＨＰＬＣは９９．１％ｅｅを示した。ＸＲＰＤによる解析は得られた生成物が化合物１の結晶形Ｉであることを確認した。
４０ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕＫα放射線と共にＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを収集した。およそ１００ｍｇの試料を粉末回折の解析用のＶｅｒｏＷｈｉｔｅＰｌｕｓ試料ホルダーの５０ｍｍ直径の中央で穏やかに平坦にした。０．０２５°の２θの刻み幅と刻み当たり０．４秒のデータ収集時間と共に２θ／θでロックした結合角を用いて２．９°〜３５°の２θの連続走査として試料を測定した。試料測定は周囲条件下で行い、データ解析はすべてＥＶＡバージョン９．０ソフトウエアを用いて行った。
実施例９．化合物１の結晶形Ｉを得るための化合物１の結晶形Ａ／Ｉのスラリー変換
ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ、３３８０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１２ｍＬのＤＭＳＯ）及び水（２０．６ｍＬ、１１４０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１ｍＬの水）を５００ｍＬのＯｐｔｉＭａｘ反応器に加えた。次いで化合物１の結晶形Ａ／Ｉ（２０．００ｇ、５８．５８ミリモル）を反応器に加えた。得られたスラリーを３００ｒｐｍで撹拌し、６０℃に加熱した。２６時間撹拌した後、スラリーの試料を取り出し、熱濾過し、最少量の１：１のアセトン：水で洗浄し、およそ１００ｍｇの固形物を得、それをＸＲＰＤ解析に供し、化合物１の結晶形Ｉであることを見いだした。バルクスラリーを６時間かけて２２℃に冷却し、２２℃で一晩撹拌した。朝に、スラリーを濾過し、６０ｍＬの２：１アセトン：水で２回洗浄した。真空下で４５℃にて濾過ケーキを７２時間かけて乾燥させた。バルク乾燥固形物のＸＲＰＤはそれが化合物１の結晶形Ｉであることを示した。
ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ、３３８０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１２ｍＬのＤＭＳＯ）及び水（２０．６ｍＬ、１１４０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１ｍＬの水）を５００ｍＬのＯｐｔｉＭａｘ反応器に加えた。次いで化合物１の結晶形Ａ／Ｉ（２０．００ｇ、５８．５８ミリモル）を反応器に加えた。得られたスラリーを３００ｒｐｍで撹拌し、６０℃に加熱した。２６時間撹拌した後、スラリーの試料を取り出し、熱濾過し、最少量の１：１のアセトン：水で洗浄し、およそ１００ｍｇの固形物を得、それをＸＲＰＤ解析に供し、化合物１の結晶形Ｉであることを見いだした。バルクスラリーを６時間かけて２２℃に冷却し、２２℃で一晩撹拌した。朝に、スラリーを濾過し、６０ｍＬの２：１アセトン：水で２回洗浄した。真空下で４５℃にて濾過ケーキを７２時間かけて乾燥させた。バルク乾燥固形物のＸＲＰＤはそれが化合物１の結晶形Ｉであることを示した。
４０ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕＫα放射線と共にＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを収集した。およそ１００ｍｇの試料を粉末回折の解析用のＶｅｒｏＷｈｉｔｅＰｌｕｓ試料ホルダーの５０ｍｍ直径の中央で穏やかに平坦にした。０．０２５°の２θの刻み幅と刻み当たり０．４秒のデータ収集時間と共に２θ／θでロックした結合角を用いて２．９°〜３５°の２θの連続走査として試料を測定した。試料測定は周囲条件下で行い、データ解析はすべてＥＶＡバージョン９．０ソフトウエアを用いて行った。
実施例１０．化合物１の結晶形Ｉを得るための湿式粉砕による化合物１の結晶形Ａ／Ｉのスラリー変換
ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ、３３８０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１２ｍＬのＤＭＳＯ）及び水（２０．６ｍＬ、１１４０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１ｍＬの水）を再循環ＩＫＡ実験室規模のロータ固定子湿式ミルに連結された５００ｍＬのＯｐｔｉＭａｘ反応器に加えた。次いで化合物１の結晶形Ａ／Ｉ（２０．００ｇ、５８．５８ミリモル）を反応器に加えた。湿式ミル（１０，０００ｒｐｍに設定）を介して、得られたスラリーを１分間循環させた。次いでスラリーを湿式ミルに１回通し、ＯｐｔｉＭａｘ反応器に移し戻した。次いでスラリーを６０℃に加熱した。６０℃で１７．５時間撹拌した後、スラリーの試料を取り出し、熱濾過し、最少量の１：１アセトン：水で洗浄し、およそ１００ｍｇの固形物を得、それをＸＲＰＤ解析に供して化合物１の結晶形Ｉであることを見いだした。スラリーを６時間かけて２２℃に冷却し、２２℃で一晩撹拌した。朝に、スラリーを濾過し、６０ｍＬの２：１のアセトン：水で２回洗浄した。真空下で４５℃にて濾過ケーキを７２時間かけて乾燥させた。バルク乾燥固形物のＸＲＰＤはそれが化合物１の結晶形Ｉであることを示した。
ＤＭＳＯ（２４０ｍＬ、３３８０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１２ｍＬのＤＭＳＯ）及び水（２０．６ｍＬ、１１４０ミリモル、化合物１の結晶形Ａ／Ｉのｇ当たり１ｍＬの水）を再循環ＩＫＡ実験室規模のロータ固定子湿式ミルに連結された５００ｍＬのＯｐｔｉＭａｘ反応器に加えた。次いで化合物１の結晶形Ａ／Ｉ（２０．００ｇ、５８．５８ミリモル）を反応器に加えた。湿式ミル（１０，０００ｒｐｍに設定）を介して、得られたスラリーを１分間循環させた。次いでスラリーを湿式ミルに１回通し、ＯｐｔｉＭａｘ反応器に移し戻した。次いでスラリーを６０℃に加熱した。６０℃で１７．５時間撹拌した後、スラリーの試料を取り出し、熱濾過し、最少量の１：１アセトン：水で洗浄し、およそ１００ｍｇの固形物を得、それをＸＲＰＤ解析に供して化合物１の結晶形Ｉであることを見いだした。スラリーを６時間かけて２２℃に冷却し、２２℃で一晩撹拌した。朝に、スラリーを濾過し、６０ｍＬの２：１のアセトン：水で２回洗浄した。真空下で４５℃にて濾過ケーキを７２時間かけて乾燥させた。バルク乾燥固形物のＸＲＰＤはそれが化合物１の結晶形Ｉであることを示した。
４０ｋＶ及び４０ｍＡでのＣｕ Ｋα放射線と共にＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計を用いてＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）のパターンを収集した。およそ１００ｍｇの試料を粉末回折の解析用のＶｅｒｏＷｈｉｔｅＰｌｕｓ試料ホルダーの５０ｍｍ直径の中央で穏やかに平坦にした。０．０２５°の２θの刻み幅と刻み当たり０．４秒のデータ収集時間と共に２θ／θでロックした結合角を用いて２．９°〜３５°の２θの連続走査として試料を測定した。試料測定は周囲条件下で行い、データ解析はすべてＥＶＡバージョン９．０ソフトウエアを用いて行った。
実施例１１．６０℃の水／ＤＭＳＯにおける化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａの溶解
既知の水分含量のＤＭＳＯ／水の溶液をガラスバイアルに加え、６０℃に加熱した。化合物１の結晶形Ｉまたは化合物１の結晶形Ａの結晶を懸濁液が得られるまでバイアルに加えた。磁気撹拌を介して懸濁液を撹拌し、６０℃で２４時間インキュベートした。インキュベートの後、懸濁液を６０℃で濾過した。１０μＬの濾液を試料採取し、９９０μＬのアセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）で希釈した。化合物１の試料濃度をＨＰＬＣによって測定した。６０℃にて、水／ＤＭＳＯにおける化合物１の結晶形Ｉの溶解度は水／ＤＭＳＯにおける化合物１の結晶形Ａの溶解度よりも低かった（図７）。実験溶解度の結果は表５及び６にて以下で要約されている。
既知の水分含量のＤＭＳＯ／水の溶液をガラスバイアルに加え、６０℃に加熱した。化合物１の結晶形Ｉまたは化合物１の結晶形Ａの結晶を懸濁液が得られるまでバイアルに加えた。磁気撹拌を介して懸濁液を撹拌し、６０℃で２４時間インキュベートした。インキュベートの後、懸濁液を６０℃で濾過した。１０μＬの濾液を試料採取し、９９０μＬのアセトニトリル／水（１／１、ｖ／ｖ）で希釈した。化合物１の試料濃度をＨＰＬＣによって測定した。６０℃にて、水／ＤＭＳＯにおける化合物１の結晶形Ｉの溶解度は水／ＤＭＳＯにおける化合物１の結晶形Ａの溶解度よりも低かった（図７）。実験溶解度の結果は表５及び６にて以下で要約されている。
実施例１２．化合物１の結晶形Ｉを含む医薬組成物のための増量剤についてのスクリーニング
化合物１の結晶形Ｉとの相性について以下の増量剤を評価した。
・ラクトース（ＦｌｏｗＬａｃ １００（登録商標）［Ｍｕｔｃｈｌｅｒ，Ｉｎｃ；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ，ＵＳＡ］）
・マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏ ｌ１００ＳＤ（登録商標）［Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ；Ｇｅｎｅｖａ，ＩＬ，ＵＳＡ］）
・デンプン１５００（ＳｔａｒＣａｐ １５００（登録商標）［Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ；Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ］）
・無水リン酸二カルシウム（Ａ−Ｔａｂ（登録商標）［Ｉｎｎｏｐｈｏｓ，Ｉｎｃ；Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ，ＵＳＡ］）
化合物１のエピマー化は酸の存在下で触媒されるので、１０％のＬ−グルタミン酸を評価されるブレンドに含めて安定性を示すアッセイの開発を促した。試験で使用される製剤組成は表７に記載されている。安定性を評価するために、６０℃／７５％ＲＨの加速条件にて２週間ブレンドを保存した。安定性を示すアッセイにおける対照として、増量剤を含有しないが、等量の酸を含有するブレンドを使用した。相性試験の結果は表８にて示す。
化合物１の結晶形Ｉとの相性について以下の増量剤を評価した。
・ラクトース（ＦｌｏｗＬａｃ １００（登録商標）［Ｍｕｔｃｈｌｅｒ，Ｉｎｃ；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＮＪ，ＵＳＡ］）
・マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏ ｌ１００ＳＤ（登録商標）［Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ；Ｇｅｎｅｖａ，ＩＬ，ＵＳＡ］）
・デンプン１５００（ＳｔａｒＣａｐ １５００（登録商標）［Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ；Ｈａｒｌｅｙｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ］）
・無水リン酸二カルシウム（Ａ−Ｔａｂ（登録商標）［Ｉｎｎｏｐｈｏｓ，Ｉｎｃ；Ｃｒａｎｂｕｒｙ，ＮＪ，ＵＳＡ］）
化合物１のエピマー化は酸の存在下で触媒されるので、１０％のＬ−グルタミン酸を評価されるブレンドに含めて安定性を示すアッセイの開発を促した。試験で使用される製剤組成は表７に記載されている。安定性を評価するために、６０℃／７５％ＲＨの加速条件にて２週間ブレンドを保存した。安定性を示すアッセイにおける対照として、増量剤を含有しないが、等量の酸を含有するブレンドを使用した。相性試験の結果は表８にて示す。
ＭＣＣ ＰＨ１０１及びリン酸二カルシウムは、１週でキラル不純物のさらに高い増加を示し、２週では調べなかった。マンニトール、ラクトース及びデンプンは２週でキラル不純物の許容できる増加を明らかにした。
実施例１３．化合物１の結晶形Ｉのカプセル製剤の調製
化合物１の結晶形Ｉのカプセル製剤を調製するために、マンニトール、コロイド状二酸化珪素、及び化合物１の結晶形Ｉを秤量し、Ｖ−ブレンダーに加えた。次いでＶ−ブレンダーにて２５ｒｐｍで５分間粉末を混合した。０３２Ｒ篩（８１０ミクロン）を装着したコミル（comil）に得られたブレンドを通して化合物１の結晶形Ｉと賦形剤であるマンニトール及びコロイド状二酸化珪素を細粉化した。コミルした（comilled）ブレンドをＶ−ブレンダーにて２５ｒｐｍで５分間混合した。製造過程内試験の一部としてブレンドの均一性を評価した。最終的なブレンドを回収し、手動のカプセル化ステップを用いてカプセルに内包した。手動の及び機器を備えた設備を用いてカプセルを磨いて滑らかにした。製造過程内試験の一部として磨いたカプセルを金属混入について検査し、重量をチェックし、選別した。二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のドラム容器にて重量選別したカプセルを大量包装した。
化合物１の結晶形Ｉのカプセル製剤を調製するために、マンニトール、コロイド状二酸化珪素、及び化合物１の結晶形Ｉを秤量し、Ｖ−ブレンダーに加えた。次いでＶ−ブレンダーにて２５ｒｐｍで５分間粉末を混合した。０３２Ｒ篩（８１０ミクロン）を装着したコミル（comil）に得られたブレンドを通して化合物１の結晶形Ｉと賦形剤であるマンニトール及びコロイド状二酸化珪素を細粉化した。コミルした（comilled）ブレンドをＶ−ブレンダーにて２５ｒｐｍで５分間混合した。製造過程内試験の一部としてブレンドの均一性を評価した。最終的なブレンドを回収し、手動のカプセル化ステップを用いてカプセルに内包した。手動の及び機器を備えた設備を用いてカプセルを磨いて滑らかにした。製造過程内試験の一部として磨いたカプセルを金属混入について検査し、重量をチェックし、選別した。二重ポリエチレンバッグで裏打ちされた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）のドラム容器にて重量選別したカプセルを大量包装した。
約１０ｍｇの用量強度の化合物１の結晶形Ｉを含むおよそ４５，４５５個のカプセル剤、約２５ｍｇの用量強度の化合物１の結晶形Ｉを含むおよそ４５，０００個のカプセル剤及び約８０ｍｇの用量強度の化合物１の結晶形Ｉを含むおよそ２８，１２５個のカプセル剤を作製するための代表的な製造バッチの処方を表９にて提供する。本明細書で使用されるとき、カプセル剤についての投与量強度または用量強度は活性のある原薬（化合物１の結晶形Ｉ）のおよその量によって表される。
実施例１４．単結晶Ｘ線回折
化合物１の結晶形の結晶学的なパラメータを表１０にて要約する。化合物１の結晶形のＸ線結晶構造では、水分子は２倍対称軸に位置する。従って、非対称の単位格子は２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの１分子と２分の１水分子を含有する。一方、化合物１の結晶形Ｉの結晶構造における非対称の単位格子は互いに異なる立体配座の２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの２分子と１つの水分子を含有する。非対称の単位格子は化合物１の結晶形Ａ及び化合物１の結晶形Ｉが半水和物であることを示唆している。
化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａのオークリッジ楕円形プログラム（ＯＲＴＥＰ）の図をそれぞれ図８及び図９にて示す。
化合物１の結晶形の結晶学的なパラメータを表１０にて要約する。化合物１の結晶形のＸ線結晶構造では、水分子は２倍対称軸に位置する。従って、非対称の単位格子は２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの１分子と２分の１水分子を含有する。一方、化合物１の結晶形Ｉの結晶構造における非対称の単位格子は互いに異なる立体配座の２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの２分子と１つの水分子を含有する。非対称の単位格子は化合物１の結晶形Ａ及び化合物１の結晶形Ｉが半水和物であることを示唆している。
化合物１の結晶形Ｉ及び化合物１の結晶形Ａのオークリッジ楕円形プログラム（ＯＲＴＥＰ）の図をそれぞれ図８及び図９にて示す。
さらに、高品質な別の結晶を用いＸ線構造解析も行い、ＳＨＥＬＸＬ−２０１４を用いて精密化の計算を行った。水の水素原子は新しい異なるフーリエ合成図で上手く特定された一方で、その位置はデータの質の低さのために以前の合成図では決定することができなかった。メチル基及び水の水素原子は異なるフーリエ合成に位置し、他はジオメトリックに配置された。騎乗モデルを用いて水素原子すべてを精密化した。最終的な最適化されたパラメータを表１１にて示す。
実施例１５．粗化合物１からの化合物１の結晶形Ｉの調製
粗化合物１（１６．０ｋｇ）をＤＭＳＯ（１４４Ｌ、化合物１のｇ当たり９．０ｍＬのＤＭＳＯ）に溶解した。溶液を６０℃に加熱した。混合物の温度をおよそ６０℃で維持しながら、反応混合物を仕上げ用濾過した（polish filtered）。移送ラインをＤＭＳＯ（１１．２Ｌ、化合物１のｇ当たり０．７ｍＬのＤＭＳＯ）ですすいだ。化合物１の溶液とすすぎ溶液を合わせた。次いで化合物１の溶液を６０℃に加熱した。６０℃の内部温度を維持する一方で、予め６０℃に加熱した水（６．９Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４３ｍＬの水）を１時間かけて化合物１の溶液に加えた。化合物１の結晶形Ｉ（１９０．０ｇ、１．２重量％）の種晶を反応混合物に入れた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６０℃のバッチ温度を維持する一方で、予め６０℃に加熱した水（６．５Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４１ｍＬの水）を３時間かけて化合物１の懸濁液に加えた。水添加の完了の際、スラリーを６０℃で最低４．５時間撹拌した。スラリーから試料を取り出し、濾過して結晶を得た。結晶をＸＲＰＤによって解析した。試料の結晶がすべて化合物１の結晶形Ｉではなかった場合、撹拌を継続した。試料結晶にてＸＲＰＤによって化合物１の結晶形Ａが検出されなくなるまで、６時間ごとに試料を取り出し、次いで解析した。反応物を５時間で２５℃に冷却した。固形物を濾過し、３体積の２：１／アセトン：水（４８Ｌ）で２回洗浄した。固形物を６０℃にて真空下で１８時間乾燥させ、９．５ｋｇ（５９．０％の収率）の所望の生成物を得た。所望の生成物は白色固形物として得られた。ＨＰＬＣは得られた生成物が＞９９％純粋であることを示し、キラルＨＰＬＣは９７．１％ｅｅを示した。ＸＲＰＤによる解析は得られた生成物が化合物１の結晶形Ｉであることを確認した。
粗化合物１（１６．０ｋｇ）をＤＭＳＯ（１４４Ｌ、化合物１のｇ当たり９．０ｍＬのＤＭＳＯ）に溶解した。溶液を６０℃に加熱した。混合物の温度をおよそ６０℃で維持しながら、反応混合物を仕上げ用濾過した（polish filtered）。移送ラインをＤＭＳＯ（１１．２Ｌ、化合物１のｇ当たり０．７ｍＬのＤＭＳＯ）ですすいだ。化合物１の溶液とすすぎ溶液を合わせた。次いで化合物１の溶液を６０℃に加熱した。６０℃の内部温度を維持する一方で、予め６０℃に加熱した水（６．９Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４３ｍＬの水）を１時間かけて化合物１の溶液に加えた。化合物１の結晶形Ｉ（１９０．０ｇ、１．２重量％）の種晶を反応混合物に入れた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。６０℃のバッチ温度を維持する一方で、予め６０℃に加熱した水（６．５Ｌ、化合物１のｇ当たり０．４１ｍＬの水）を３時間かけて化合物１の懸濁液に加えた。水添加の完了の際、スラリーを６０℃で最低４．５時間撹拌した。スラリーから試料を取り出し、濾過して結晶を得た。結晶をＸＲＰＤによって解析した。試料の結晶がすべて化合物１の結晶形Ｉではなかった場合、撹拌を継続した。試料結晶にてＸＲＰＤによって化合物１の結晶形Ａが検出されなくなるまで、６時間ごとに試料を取り出し、次いで解析した。反応物を５時間で２５℃に冷却した。固形物を濾過し、３体積の２：１／アセトン：水（４８Ｌ）で２回洗浄した。固形物を６０℃にて真空下で１８時間乾燥させ、９．５ｋｇ（５９．０％の収率）の所望の生成物を得た。所望の生成物は白色固形物として得られた。ＨＰＬＣは得られた生成物が＞９９％純粋であることを示し、キラルＨＰＬＣは９７．１％ｅｅを示した。ＸＲＰＤによる解析は得られた生成物が化合物１の結晶形Ｉであることを確認した。
前述の開示が明瞭さと理解の目的で少し詳しく記載されている一方で、これらの特定の実施例は制約ではなく説明に役立つと見なされるべきである。特定の実施例によってではなく添付のクレームによって定義されるべきである本開示の真の範囲から逸脱することなく形態及び詳細において種々の変更が行われ得ることがこの開示の読み上げから当業者によって十分に理解されるであろう。
定義されない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語はすべて本開示が属する当該技術の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。矛盾がある場合、定義を含めた本開示が優先するであろう。
Claims (10)
- 化合物２−［（２Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル］−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン半水和物（化合物１）及び／またはその互変異性体の結晶であって、化合物１が構造：
で表され、かつ化合物１の結晶形が４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、及び２７．６±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、前記化合物及び／またはその互変異性体の結晶。 - 前記化合物１の結晶形が、４．１±０．２、８．１±０．２、１２．２±０．２、１５．２±０．２、１６．３±０．２、１７．８±０．２、１９．０±０．２、及び２７．６±０．２にて角度２θで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１に記載の化合物の結晶。
- 前記化合物１の結晶形が、２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．８±０．２、５．４±０．２、５．０±０．２、及び３．２±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１に記載の化合物の結晶。
- 前記化合物１の結晶形が、２１．６±０．２、１０．９±０．２、７．３±０．２、５．８±０．２、５．４±０．２、５．０±０．２、４．３±０．２、３．４±０．２、３．３±０．２、３．２±０．２、及び２．９±０．２の面間隔（ｄ）にてオングストロームで表現される特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする請求項１に記載の化合物の結晶。
- 前記化合物１の結晶形が、３２．２±０．５、３０．２±０．５、２９．３±０．５、２８．２±０．５、２５．３±０．５、及び２４．８±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲのパターンを特徴とする請求項１に記載の化合物の結晶。
- 前記化合物１の結晶形が、１５９．７±０．５、１５８．４±０．５、１４５．１±０．５、１４４．８±０．５、１４０．６±０．５、１３５．７±０．５、１３５．３±０．５、１２１．２±０．５、１１４．７±０．５、１１４．５±０．５、６０．４±０．５、５３．８±０．５、４６．５±０．５、３２．２±０．５、３０．２±０．５、２９．３±０．５、２８．２±０．５、２５．３±０．５、２４．８±０．５、及び１４．５±０．５にてｐｐｍで表現される特徴的なピークを含む固体１３Ｃ ＮＭＲのパターンを特徴とする請求項１に記載の化合物の結晶。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の結晶を含む医薬組成物。
- 哺乳類にて細胞***周期７を阻害するための医薬を製造するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の結晶の使用。
- 哺乳類において細胞***周期７を阻害するための請求項７に記載の医薬組成物。
- がんの治療および／または予防のための請求項７に記載の医薬組成物。
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