CS212257B2 - Method of making the cephalosporines - Google Patents
Method of making the cephalosporines Download PDFInfo
- Publication number
- CS212257B2 CS212257B2 CS767707A CS770776A CS212257B2 CS 212257 B2 CS212257 B2 CS 212257B2 CS 767707 A CS767707 A CS 767707A CS 770776 A CS770776 A CS 770776A CS 212257 B2 CS212257 B2 CS 212257B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- total
- Prior art date
Links
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 42
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 42
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 thiazopyridine Natural products 0.000 claims description 26
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical group N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002175 thienopyridine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 claims description 3
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[5,4-c]pyridazine Chemical group C1=NC=C2N=NC=CC2=N1 ATVQBGCKUAGPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical group C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-1,5-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 LODIKMSUDZMCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical compound SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHHWVSFNALZKKY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpent-1-en-1-one Chemical compound CC(C)CC(C)=C=O LHHWVSFNALZKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHMDXMUTWYOVAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-4-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=NC=C1O GHMDXMUTWYOVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N benzhydryl (6r,7s)-3-(acetyloxymethyl)-7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N11)=O)(N)OC)CC(COC(C)=O)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OSUKJTKNGIXQLU-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridin-7-yl)acetate Chemical compound NC1=CN=C2C(CC(=O)OCC)CCC2=C1 IEMGWBMVQLVHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000020939 nutritional additive Nutrition 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinů obecného vzorce I,
HO-A- CQN H -CH- CQNH
OCH3 (I) γ xch2x
COOM ve kterém
A znamená heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny zahrnující skupinu chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxalinovou, pyrazopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolopyrlmidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou,'pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, přičemž každá z těchto skupin může být - popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s ' celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu,'nitroskupinu, alkylsulfonovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou skupinu, sulfarnoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenyloxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy,halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 až 6, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a morfolinovou skupinu, a *
R znamená skupinu thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou následujícího obecného vzorce
ve kterém
Rp R^ a Rj, které mohou být stejné nebo odliSné, značí atom vodíku, nitroskupinu', dialkylaminovou . skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
X znamená acetoxyskupinu nebo pyridiniovou skupinu následujícího obecného vzorce
ve kterém
Rg znamená vodík, metylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, skupinu následujícího obecného vzorce
ve kterém
Rj a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, nebo X značí skupinu obecného vzorce
-S-Het ve kterém
Het značí tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazolo [4,5-b]pyridazinyl, z nichž každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny tvořené (Cj-C^) alkylem, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, hydroxymetylovou skupinou a metylaminoskupinou,
M znamená atom vodíku nebo biologicky aktivní karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce
21225Т
-CH2OC-R7 ve kterém
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl a v případě, že X značí pyridiniovou skupinu, znamená M aniontový náboj, jakož 1 jejich netoxických, fyziologicky neškodných solí; způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
HO-A-COOH (II) ve kterém
A má výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III,
COOM (III) ve kterém
R, M a X mají výše uvedený význam, nebo s její solí nebo derivátem, přičemž se reakce. ' provádí při teplotách od -20 °C do +50 °C, načež se získané sloučeniny převedou popřípadě o sobě známým způsobem na odpovídající netoxické, fyziologicky neškodné soli.
Biologicky aktivní karboxylová ochranná skupina znamená fyziologicky neškodnou karboxylovou ochrannou skupinu, která se při metabolismu v živém organismu odštěpí a získá se pouze karboxylová skupina. Příkladem takových skupin jsou: fenacyl, acyloxymetyl s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 8, benzoyloxymetyl, ftalidyl a indanyl.
Jako příklady netoxických fyziologicky neškodných solí, odvozených od sloučenin obecného vzorce I, je možno uvést sůl sodnou, draselnou, vápenatou, hořečnátou, trietylaminovou, dietanolaminovou, prokainovou, L-argininovou a L-lysinovou sůl.
Uhlíkový atom v poloze alfa bočního řetězce (fenylglycinový zbytek), připojeného k poloze 7 vzorce I, je asymetrický uhlík; proto existují dva opticky aktivní isomery. Tyto dva isomery (D-diastereomer) a (L-diastereomer), jakož i DL-forma rovněž spadají do rozsahu vynálezu. D-Diastereomer představuje výhodnou formu sloučeniny obecného vzorce.I.
Je známo, že sloučeniny cefalosporinové řady, jakými jsou například cefalothin a cefazolin, jsou velmi účinné a široce používané jako chemoterapeutická činidla ' proti infekčním onemocněním, způsobeným grampozitivními nebo gramnegativními bakteriemi.
Uvedené sloučeniny cefalosporinové řady však nejsou účinné proti infekčním onemocněním způsobeným mikroorganismem Pseudomonas aeruginosa, která mají v poslední době vzrůstající výskyt a jen velmi obtížně se léčí. Sloučeniny cefalosporinové řady, které by byly účinné při léčení onemocnění způsobeného mikroorganismem Pseudomonas aeruginosa nejsou ještě obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu představují cenné antibakteriální prostředky, nutriční přísady pro krmivá, terapeutické prostředky pro člověka, drůbež i domácí zvířata, přičemž jsou zvláště vhodné pro léčení infekčních onemocnění způsobených grampozitiv nimi bakteriemi, jakými jsou například: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae, anebo gramnegativními bakteriemi, jako jsou například: Escherichia coli, Neisseria gonorrhoea, Salmenella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, ' Enterobacter aerogenes, Próteus mirabilis, Próteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa a Serratia marcescens.
Pro léčení nebo prevenci uvedených infekčních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu podávají int,ramuskulárně nebo i-ntrave^zn^ sarnostatně nebo v komMnaci. s fyziologicky neškodným nosičem nebo ředidlem anebo s další účinnou přísadou, jako je například další chemoterapeutický prostředek, popřípadě prostředky.
Aplikační dávka sloučeniny obecného vzorce I bude závislá na tělesné hmotnosti, věku a- stavu léčeného pacienta,' na druhu bakterie způsobující dané onemocnění a na farmakokínetických vlastnostech použité aktivní sloučeniny. I když tedy bude v každém individuálním případě uvedená dávka sloučeniny obecného vzorce I stanovena vyšetřujícím lékařem, beroucím v úvahu všechny uvedené faktory, podávají se sloučeniny obecného vzorce I intramuskulárně nebo intravenózně obvykle v dávce odpovídající 2 mg/kg tělesné hmotaosH/den až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 8 mg/kg tělesné ' hmotnosti/den až 120 mg/kg tělesné hmotnostVden, a to bu3 v jediné dávce, nebo v opakované dávce jednou až pětkrát denně.
SloučeninyObecného vzorce 1 mohou hýt pro totoamusk^ární nebo intoaven^ní aplikaci použity ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahujícího, popřípadě obsahující také fyziologicky neškodný nosič nebo ředidlo, jakým je například voda, roztok chloridu sodného, Kingerův roztok, glycerin polyetylénglykol a podobně. Tyto přípravky nebo formuje mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky, jako jsou například stabilizátory, ústojné látky, smáčecí činidla, emulgátory, lokální anestetika nebo soli, které regulují osmotický tlak. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány topicky, a to ve formě mastí nebo krémů, aplikovaných na pokožku nebo na jiné orgány, jako sterilizační nebo dezinfekční prostředky.
Z cefalosporinů obecného vzorce I jsou zvláště výhodné následující sloučeniny:
A. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce Rs ve kterém
Rj, R4 a Rj znamenají vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, ' obsahující I až 4 atomy uhlíku nebo chlor,
X skupinu -OCONH2 nebo -S-Het, kde Het- znamená tetrazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, triazolovou skupinu přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů I až 4, hydroxylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, merkaptoskupinu a metylaminovou skupinu,
A naftyridinovou skupinu, pyridopyrazinovou skupinu, pyridopyrimidinovou skupinu nebo pyridiniovou skupinu, přičemž každá z uvedených skupin může být popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, kde každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxylovou skupinu a piperazinovou skupinu, a
M vodík, a jejich netoxické, fyziologicky neěkodné soli;
B. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenyl·
X skupinu -OCOCH3,
A naftyridinovou skupinu, která může být případně substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a dialkylaminovou skupinu, kde každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické, fyziologicky neěkodné soli;
C. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -OCOCHj,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituované; alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neěkodné soli;
D. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -OCOCH-p
A triazinovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
E. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X pyridiniovou skupinu, která může být popřípadě substituována kyrbamoylovou skupinou,
A naftyrldinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a dialkylaminovou skupinu, kde každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M aniontový náboj, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
F. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X pyridiniovou skupinu, která může být popřípadě substituována karbamoylovou skupinou,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M aniontový náboj, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
G. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -OCONHg,
A pyrimidinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, merkaptoskupinu a alkylthioskupinu, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
H. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -OCONHg,
A triazinovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
I. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve kterém Het znamená tetrazolovou nebo thiadiazolovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě sutatltaovana alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A pyridopyrimidinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylthioskupi- nou, kde.alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo triazinovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou, a
Ί ^12257
Μ vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
J. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce ve kterém
Rj, R4 a Rf> znamenají vodík nebo hydroxylovou skupinu,
X skupinu -OCOCHj,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a dialkylaminovou skupinu, kde každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické, fyziologicky neškodné soli;
K. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce ve kterém
Rj, R4 a R^ znamenají vodík nebo hydroxylovou skupinu,
X pyridiniovou skupinu substituovanou karbamoylem,
A pyridopyrimidinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylthioskupinou, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, a
M aniontový náboj, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
L· Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce
212257 ve kterém
Rj, R4 a Rj znamenají vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou .. skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
Y skupinu -OCONHj,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým - počtem uhlíkových atomů 1 až 4 a dialkylaminovou skupinu, kde alkyl má vždy 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
M. SSlučeniin obbeného vzzrce I, ve kttrám znamená
R skupinu obecného vzorce «5 ve kterém
Rj, R4 a Rj znamenají vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylbebu skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
X skupinu -OCONH2,
A pycidopycieidinbvbu skupinu, která může být popřípadě substituována alkyltOioskupinou, kde alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo piprraziibeou skupinu, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
N. Sloučeni^ obeenáho vzorce 1, ve kterta ζη&ΜηΑ
R skupinu obecného vzorce R5 ve kterém
R3, R4 a Rj· znamenají vodík, Oydcbxyloebu skupinu nebo alkbxylbeou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
X skupinii -OCONH2, ' .
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována •lkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, , a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
0. Sloučeniny obecného vzzree I, ve kterém znanená
R skupinu obecného vzorce
vc kterém
R^jj, R4 a R5 znamenají vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
X skupinu -OCONHg,
A thiazolopyridinovou skupinu, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neékodné soli;
P. Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce v:
R5 ve kterém
Rj, a Rt; znamenají vodík, hydroxylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
X skupinu -OCONHg,
A triazinovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinu, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky ne&kodné soli;
R. SSouččniinr obeeněho ozoroe 0, ve ktterm oz^em^í^ná
R skupinu obecného vzorce
ve kterém Λ
Rj,o R4 a Rj znamenají vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupihu - s' - - celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, fluor, ’
X -S-Het, ve kterém Het znamená tetrazolovou skupinu, triazolovou skupinu, thiadiazolovou skupinu, pyridazinovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celko212257 10 vým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, hydroxylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, merkaptoskupinu a metylaminovou skupinu,
A naftyridinovou skupinu, pyridopyrazinovou skupinu, pyrazolopyridinovou skupinu, ' pyridopyrimidinovou skupinu, thienopyridinovou skupinu, pyridinovou skupinu, pyrimidinovou skupinu, pyridazinovou skupinu, pyrazinovou skupinu nebo triazinovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, kde má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a hydroxylovou skupinu, a .
M znamená vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
S. Sloučeniny obecného vzorce 1, ' ve kterém znamená
R thienylovou skupinu,
X skupinu -OCONH^,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a dialkylaminovou skupinu, ve které má každý, alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
T. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R thienylovou skupinu, .
X skupinu -S-Het, ve které Het znamená tetrazolovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
U. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R cyklohexadienylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve které Het znamená thiadiazolovou skupinu, která může být popřípa' dě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až . 4,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4-, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 atomy uhlíku, a dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 atomy - uhlíku, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
V. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R cyklohexadienylovou skupinu,
X skupinu -OCOMH2j
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
X. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R furylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve které Het znamená tetrazolovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A naftyridlnovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a dialkylaminovou skupinu, ve které má každý dialkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Y. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R cyklohexenylovou skupinu,
X skupinu -OCOCHj,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Z. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R feHýlovou skupinu,
X skupinu -0C0NH2,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík.
a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Aa) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -OCONHg»
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alky lthi o skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a di alkyl aminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Bb) Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená
R fenylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve které Het znamená tetrazolovou nebo thiadiazolovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A pyridinovou skupinu nebo naftyridinovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a hydroxylovou skupinu, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neákodné soli;
Cc) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R skupinu obecného vzorce ve kterém
Rp R^ a R^ znamenají vodík nebo hydroxylovou skupinu,
X skupinu -OCOCH^j
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Dd) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R thienylovou skupinu,
X skupinu -OCONHg,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Ее) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R thienylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve kterém Het znamená tetrazolovou skupinu nebo thiadiazolovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s .celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Ff) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R cyklohexadienylovou skupinu,
X skupinu -S-Het, ve kterém Het znamená tetrazolovou skupinu nebo thiadiazolovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
Gg) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R cyklohexadienylovou skupinu,
X skupinu -0G0NH2»
A naftyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, a
M vodík, * a jejich netoxické fyziologicky neškodné soli;
212257 ’ ’ 14
Hh) Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená
R furyl, ,
X skupinu -S-Het,· ve které Het znamená tetrazolovou nebo thiadiazolovou skupinu, které mohou být popřípadě substituovány alkylovou skupinou β celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4,
A pyridinovou skupinu, která může být popřípadě substituována alkylovou skupinou s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 ' až 4 nebo hydroxylovou skupinou, a
M vodík, a jejich netoxické fyziologicky neškodné . soli.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce 1, to znamená při reakci sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III, může být použito inertních rozpouštědel, jako jsou polární rozpouštědla, například dichlormetan, chloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, metylisobutylketen, etylalkohol, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrometan, triamid kyseliny hexametylfosforečné, - popřípadě sulfolan, nebo nepolární rozpouštědla, jako je například benzen, toluen, petroléter, n-hexan, nebo směsi uvedených rozpouštědel, popřípadě v kombinaci s vodou.
V následující části popisu bude vynález detailně popsán formou příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují. Všechny díly, procenta a.poměry jsou hmotnostní, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Příprava kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-kar?boxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4~karboxylové
0,549 g trifluoracetátové soli kyseUny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k výslednému roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. Potom se k tomuto roztoku přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu, načež se výsledná směs nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání. Po odstranění nerozpustného podílu filtrací se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného, načež se k výslednému roztoku přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystalky se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,53 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Výsledný produkt se potom vyčistí následujícím postupem.
Získaná sodná sůl se rozpustí ve směsi voda-metanol, načež se výsledný roztok okyselí za chlazení 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí metanolu a vody a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání požadovaného produktu ve formě volné kyseliny. Takto získaná volná kyselina se rozpustí v dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku - se přidá 2-etylhexanoát sodný. K výslednému roztoku se potom po kap15 . 212257 kách přidá aceton. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání požadovaného produktu ve formě sodné soli.
Příklad 2
Příprava kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydr oxy-1 ,5-naf tyridin-3-karboxiMnido )-2-( p-hydroxyfenyl )acetamido] -3-c efem-4-karboxylové
OH 0,621 g trifluoracetátové soli tyseHny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,303 g trietylaminu. K získanému roztoku se potom přidá 0,287 g esteru kyseliny.4-hydro3xy-1,5-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání. Po odstranění nerozpustného podílu se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného a k výslednému roztoku se přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,57 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Výsledný produkt se následně vyčistí postupem popsaným v příkladu provedení 1.
Příklad 3 příprava kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyll-'7alfa-metoxy-7beta-[p-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido) -2- (p-hydroxyfeixzl) acetamido -3-cefem-4-karboxylové
OH 0,645 g 3-acetox,ynetyl-7alfa-me'to:xy-7beta-[D-2-( 4-1^(^0^-1 ,5-na^tyrÍdin-3-karboxamido)-2-(p-hy<droxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného a 10 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na teplotu 50 °C pod dusíkovou atmosférou, načež se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,14 g 5-merkaptotriazolu v 5 ml acetonu. K výsledné směsi se potom přidá 0,12 g hydrogenuhličitanu sodného a takto získaná směs se nechá reagovat po dobu 17 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Potom se z reakční směsi odstraní aceton destilací za sníženého tlaku a pH zbytku se nastaví 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2.
Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí postupně acetonem a dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,51 g požadovaného produktu ve formě volné kyseliny karboxylové. Takto získaná kyselina se přemění obvyklým postupem na sodnou sůl.
Příklad 4
Příprava B-pyridinlummetyl^alfa-metoxy^beta-CD-^-H-lvdro^-l ,5-naftyridin-3-karboxianido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu
Roztok O,63 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-rD-2-(4-hydroxy-1,5-naftyrJLdí.n-S-ksr'boxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného, 1,9 g thiokyanátu draselného a 0,13 g pyridinu ve 2 ml vody se nastaví na hodnotu pH 6,5 kyselinou fosforečnou a reakční složky se nechají reagovat po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti (asi 20 až 30 °C) a dále se zředí vodou na konečný objem 15 ml. Výsledná směs se potom promyje pětkrát 5 ml dávkami chloroformu. Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 °C a její pH se potom upraví na hodnotu 2 6N kyseHnou chLorovod^ovou. Po jednohodinovém míchání směsi se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,48 g požadovaného produktu ve formě hydrothiokyanátové soli.
Příklad 5 příprava 3-karbamoyloxymetZl“7al:fa-meto:xy-7beta- CD^-^-tydroxy-l^-naft^idin-l-karboxamido)-2-( p-h^droxyfenyl )acetamido]-3-cefem-4-karboxylové kyaeMny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu provedení 2, avšak při použití trifluoracetátové soI1 kyseHny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy~7beta-[D-amino-2-^-tydroxifenyUacetamddo^^cefenW-bzertjoxylové jako výctozí s^učendLny.
Příklad 6 Příprava kyseliny 7alfa-metoxy-7beta-[2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyl]acetamidooefalosporanové
Směs 0,27 g kyseliny 2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyloctové, 0,20 g trietylaminu a 20 ml acetonu se ochladí na -20 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 0,22 g etylchlorkarbonátu. Výsledná směs se potom nechá reagovat po dobu jedné hodiny za míchání, načež se k ní přidá roztok 0,47 g benzyhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxycefalosporanové v 10 ml acetonu. Takto získaná směs se potom nechá reagovat za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C, dále při teplotě -10 až 0 °C po dobu 1,5 hodiny a nakonec při teplotě 0 až 20 °C po dobu jedné hodiny. Výsledná reakční směs se potom zahustí za sníženého tlaku a odparek se vyčistí chromatograficky na silikagelu k získání 0,3 g benzylhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxy-7beta-[2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyl]acetamido cefalosporanové.
Takto získaný benzhydrylester se potom míchá s ledem chlazené kyselině trifluoroctové po dobu 30 minut, načež se reakční směs nalije do dietyléteru k odstranění benzhydrylové skupiny.
Příklady 7 až 53
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejících příkladech provedení 1 až 6.
Příklad
HO-A·
OCK3
COONa
-R
-X
OH
-OCOCH3
N--N
I
CH3
-OCONH2
N—N
CH3
•ОСОСН^
ОН
(-С00~ v poloze 4)
ОН
N—N
-s-As>-ch2oh
ОН
Cl
21225>
OH
Srovnávací příklad 1
Příprava hydrochloridu benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-(2-amino-2-fenyl)acetamido-3-cefem-4-karboxylové
1,05 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá к suspenzi 2,34 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové, 1,28 g D-fenylglycylchloridhydrochloridu a 20 ml dichlořmetanu a výsledná směs se intenzívně míchá po dobu 6 hodin za chlazení ledem. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění nerozpuštěného podílu. Nerozpuštěný podíl se potom promyje dichlormetaném a získané promývací podíly dichlořmetanu se spojí s filtrátem. Spojený podíl se potom zahustí a odpaří do sucha, čímž se získá 2,8 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 2 Příprava benzhydrylester,u kyseMny J-acetoxymety^fa^a-metoxy-^beta-f^-N-^erc.lMUoDcyka^bonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-kgr boxylové
OCHo ! s •I
COOCH(C6H5)2
Roztok 2,52 g D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylglycinu a 1,01 g trietylaminu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 1,365 g isobutylchlormravenčanu, načež se výsledná reakční směs nechá reagovat po dobu 30 minut. K výsledné reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs nechá reagovat po dobu 1,5 h při teplotě -10 až -5 °C za míchání. Reakční směs se potom zahustí a odpaří do sucha za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí v 50 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva se potom promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 5,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 3
Příprava 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové ve formě trifluoracetátové soli
ОСНз$
I O j Ό52ΟΗΟΗ53
Nhj.CfjHQQh ΗΟΟ5 1 g benzhydrylesteru tyseHny 3-acetoxy-metyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se přidá k.chlazenému roztoku 5 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 200 ml dietyléteru, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,45 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 4
Příprava benzhydrylesteru.kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta- [2-(N-p-metoxybenzyloxykarbonylarnino )-2-(p-hydroxyfenyl) ac e tamido]-3-cef em-4-karboxylové
HO och3
CH- CONH-1—<s
HQQHH(C6H5)2 QHH3
Roztok 3,31 g D-alfa-p-metoxybenzyloxykarbonylamino-p-hydroxyfenylglycinu a 1,01 g N-metylmorfolinu ve 30 ml acetonitrilu ae ochladí na teplotu -10 °C, načež se к takto ochlazenému roztoku přidá roztok 1,36 g isobutylchlormravenčanu v 5 ml acetonitrilu, po kapkách, a získaná reakční směs se nechá reagovat po dobu 40 minut při teplotě -10 °C za míchání.
К reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydřylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-meto^y-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové v acetonitrilu a výsledná směs se nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -2 °C. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormetanu· Dichlormetanová vrstva se promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku к získání 6,2 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 5
Příprava trifluoracetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)асеtamido] -3-cefem-4-karboxylové
CH —CONH
ch2ococh3 nh2.cf3cooh cooh
Výše uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 3·
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace Qug/ml)
| Sloučenina číslo příkladu | Escherichia coli NIHJ | Próteus vulgaris HX 19 | Pseudomonas aeruginosa IID 5142 | Serratia No. 115 | Enterobacter aerogenes No. 101 |
| 1 | 3,13 | 0,39 | 1,56 | 50 | 6,25 |
| 2 | 0,78 | 0,2 | 1,56 | 3,13 | 3,13 |
| 3 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 4 | 3,13 | 0,78 | 6,25 | 25 | 12,5 |
| 5 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 6,25 |
| 7 | 6,25 | 0,7a | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
| 8 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 100 | 25 |
| 9 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 10 | 12,5 | 0,39 | 12,5 | 50 | 12,5 |
| 11 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
| 12 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
| 13 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
| 14 | 12,5 | 1,56 | 25 | 100 | 25 |
| 15 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 100 | 50 |
| 16 | 12,5 | 1,56 | 6,25 | 50 | 25 |
| 17 | 3,13 | 0,2 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| 18 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 19 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 25 | 12,5 |
| 20 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| 21 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
| 22 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 23 | 12,5 | 0,78 | ’2,5 | 100 | 50 |
| 24 | ’2,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
pokračování tabulky 1
| Sloučenina číslo příkladu | EseOecieOia coli NIHJ | Próteus vulgaris HX 19 | Pseudomonas aěrugiáo8a IID 5142 | Se^atis No. 115 | Eáterbbaeter aerbgene8 No. 101 |
| 25 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 50 | 25 |
| 26 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| 27 | 25 | 1,56 | 25 | 50 | 50 |
| 28 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| 29 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| 30 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| 31 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 32 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 33 | 12,5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 50 |
| 34 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 35 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
| 36 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 12,5 |
| 37 | 6,25 | 0,78 | 12,5 | 50 | 6,25 |
| 38 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 25 | 12,5 |
| 39 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 50 | 12,5 |
| 40 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
| 41 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 42 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
| 43 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 50 | 25 |
| 44 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
| 45 | 3,13 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| 46 | 1,56 | 0,39 | 6,25 | 6,25 | 6,25 |
| 47 | 3,13 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
| 48 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 49 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
| 50 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 50 | 25 |
| 51 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
| 52 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
| 53 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
| 54 | 6,25 | 0,78 | 6,25 | 100 | 6,25 |
| 55 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 25 | 12,5 |
| 56 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 25 | 12,5 |
| 57 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 25 | 12,5 |
| 58 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 25 |
| Tabulka 2 Teploty tání produktů | |||
| Příklad č. | t. t. (°C) | Příklad č. | t. t. (°C) |
| 1 | 245 až 257 | 23 | 212 až 218 |
| 2 | 230 až 238 | 24 | 209 až 217 |
| 3 | 229 až 240 | 25 | 230 až 241 |
| 4 | 230 až 236 | 26 | 232 až 239 |
| 5 | 239 až 247 | 27 | 196 až 205 |
| 6 | stejná sloučenina jako v příkladu 1 | 28 | 225 až 235 |
| 7 | 247 až 255 | 29 | 215 až 227 |
| 8 | 230 až 239 | 30 | 210 až 221 |
| 9 | 208 až 217 | 31 | 225 až 232 |
pokračování tabulky 2
| Příklad č. | t. t. (°C) | Příklad č. | t. t. (<C) |
| 10 | 235 -až 248 | 32 | 220 až 231 |
| 11 | 215 až 223 | 33 | 203 až 213 |
| 12 | 227 až 239 | 34 | 205 až - 213 |
| 13 | 225 až 233 | 35 | 225 až - 233 |
| 14 | 220 až 230 | 36 | 240 až 251 |
| 15 | 218 až 230 | 37 | 242 až 252 |
| 16 | 208 až 215 | 38 | 220 - až 232 |
| 17 | 257 až 268 | 39 | 240 až 248 |
| 18 | 228 až 236 | 40 | 230 až 242 |
| 19 | 235 až 242 | 41 | 205 až 213 |
| 20 | 242 až 249 | 42 | 202 až 209 |
| 21 | 262 až 268 | 43 | 218 až 227 |
| 22 | 238 až 246 | 44 | 212 až 221 |
| 45 | 230 až 238 | 52 | 202 až 210 |
| 46 | 220 až 227 | 53 | 205 až 213 |
| 47 | 265 až 274 | 54 | více než 270 |
| 48 | 235 až 242 | 55 | 220 až 229 |
| 49 | 208 až 215 | 56 | 225 až 232 |
| 50 | 215 až 222 | 57 | 218 až 226 |
| 51 | 206 - až 213 | 58 | 220 až 228 |
pí E D M 8 T VYNÁLEZU
Claims (1)
- Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce I,H0 - A —CONH —CH - CONH IRCOOM (I) ve kterémA znamená heteroarornatický kruh zvolený ze skupiny zahrnující skupinu chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxalinovou, ' pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolopyrimidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou, ' přičemž každá z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyř- . mi substituenty, zvolenými ze skupiny-zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkarnylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykareoáylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ' ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylaulfonylovou skupinu, sulfarnoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, feiyloxykarboiylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminoskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým 'počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 až 6, piperazinovou skupinu, piperidinovou skupinu, pyrrolidinovou skupinu a morfolinovou skupinu, aR znamená skupinu thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou obecného vzorce ve kterémRj, R^ a Rj, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,X znamená acetoxyskuplnu nebo pyridiniovou skupinu obecného vzorce ve kterémRg znamená vodík, metylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, skupinu obecného vzorce-°-r o xr2 ve kterémR| a Rg,'které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, nebo X značí skupinu obecného vzorce-S-Het, ve kterémHet značí tetrazolyl, ^allazo^^ triazoiyl, pyridazinyl nebo tetrazo^t4,5-^ pyridazinyl, z nichž každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny tvořené (Cj-C^) alkylem, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, hydroxymetylovou skupinou a metylaminoskupinou,M Znamená atom vodíku nebo biologicky aktivní karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce !ř-CH20C-Ry ve kterémRy značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl a v případě, že X značí pyridiniovou skupinu, znamená M aniontový náboj, jakož i jejich netoxických, fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II,НО-А-СООН, (II) ve kterém má A výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III, h2n-CH-CONHIR ve kterémCH2X (III)COOMR, M а X mají výše uvedený význam, nebo s její solí nebo derivátem, přičemž se reakce provádí při teplotách od -20 °C do +50 0Ct načež se získané sloučeniny převedou popřípadě o sobě známým způsobem na odpovídající netoxické, fyziologicky neškodné soli.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS783751A CS212259B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783752A CS212260B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783750A CS212258B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50142647A JPS5268193A (en) | 1975-11-28 | 1975-11-28 | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212257B2 true CS212257B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=15320206
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS767707A CS212257B2 (en) | 1975-11-28 | 1976-11-29 | Method of making the cephalosporines |
| CS783751A CS212259B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783752A CS212260B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783750A CS212258B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS783751A CS212259B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783752A CS212260B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
| CS783750A CS212258B2 (cs) | 1975-11-28 | 1978-06-08 | Způsob výroby cefalosporinů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4125611A (cs) |
| JP (1) | JPS5268193A (cs) |
| AT (4) | AT352273B (cs) |
| BE (1) | BE848887A (cs) |
| CA (1) | CA1086716A (cs) |
| CH (1) | CH625527A5 (cs) |
| CS (4) | CS212257B2 (cs) |
| DD (1) | DD128562A5 (cs) |
| DE (1) | DE2653820A1 (cs) |
| DK (1) | DK535476A (cs) |
| ES (4) | ES453726A1 (cs) |
| FR (1) | FR2332758A1 (cs) |
| GB (1) | GB1532866A (cs) |
| HU (1) | HU173394B (cs) |
| NL (1) | NL7613206A (cs) |
| NO (1) | NO764054L (cs) |
| NZ (1) | NZ182740A (cs) |
| SE (1) | SE7613304L (cs) |
| ZA (1) | ZA767088B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
| AT375376B (de) * | 1980-03-04 | 1984-07-25 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten |
| US4503052A (en) * | 1983-05-16 | 1985-03-05 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams |
| US7183278B1 (en) | 1998-11-04 | 2007-02-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Picolinamide derivative and harmful organism control agent comprising said picolinamide derivative as active component |
| DK1159279T3 (da) | 1999-03-09 | 2003-02-17 | Upjohn Co | 4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamider som antivirale midler |
| EP2033952B1 (en) * | 2001-03-01 | 2012-08-29 | Shionogi&Co., Ltd. | Nitrogen-containing Heteroaryl compounds having HIV Integrase Inhibitory Activity |
| WO2003020728A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS |
| BR0211214A (pt) | 2001-08-30 | 2004-07-13 | Upjohn Co | 4-tioxo-4,7-dihidro-tieno [2,3-b]piridina-5-carboxamidas como agentes antivirais |
| AR038117A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida |
| AR038118A1 (es) * | 2002-01-14 | 2004-12-29 | Upjohn Co | Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales |
| AR038294A1 (es) * | 2002-01-14 | 2005-01-12 | Upjohn Co | Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales |
| ES2291642T3 (es) * | 2002-01-17 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1109860A (en) * | 1972-12-08 | 1981-09-29 | Shinji Terao | Process for producing lactol-type cephalosporins |
| US4068074A (en) * | 1974-04-05 | 1978-01-10 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group |
| CH606001A5 (cs) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
| US3989687A (en) * | 1974-09-27 | 1976-11-02 | Richardson-Merrell Inc. | 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives |
| JPS5268193A (en) * | 1975-11-28 | 1977-06-06 | Sumitomo Chem Co Ltd | Synthesis of novel cephalosporin derivatives |
-
1975
- 1975-11-28 JP JP50142647A patent/JPS5268193A/ja active Pending
-
1976
- 1976-11-25 HU HU76SU933A patent/HU173394B/hu unknown
- 1976-11-26 DK DK535476A patent/DK535476A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 CA CA266,656A patent/CA1086716A/en not_active Expired
- 1976-11-26 ZA ZA767088A patent/ZA767088B/xx unknown
- 1976-11-26 CH CH1488076A patent/CH625527A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 DE DE19762653820 patent/DE2653820A1/de not_active Ceased
- 1976-11-26 NZ NZ182740A patent/NZ182740A/xx unknown
- 1976-11-26 NL NL7613206A patent/NL7613206A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 NO NO764054A patent/NO764054L/no unknown
- 1976-11-26 SE SE7613304A patent/SE7613304L/ not_active Application Discontinuation
- 1976-11-26 AT AT879876A patent/AT352273B/de active
- 1976-11-27 ES ES453726A patent/ES453726A1/es not_active Expired
- 1976-11-29 FR FR7635943A patent/FR2332758A1/fr active Granted
- 1976-11-29 CS CS767707A patent/CS212257B2/cs unknown
- 1976-11-29 BE BE172825A patent/BE848887A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-29 US US05/745,749 patent/US4125611A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-29 GB GB49647/76A patent/GB1532866A/en not_active Expired
- 1976-11-29 DD DD7600196021A patent/DD128562A5/xx unknown
-
1977
- 1977-10-31 ES ES463736A patent/ES463736A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463737A patent/ES463737A1/es not_active Expired
- 1977-10-31 ES ES463735A patent/ES463735A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-08 CS CS783751A patent/CS212259B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783752A patent/CS212260B2/cs unknown
- 1978-06-08 CS CS783750A patent/CS212258B2/cs unknown
- 1978-08-10 AT AT581778A patent/AT352282B/de active
- 1978-08-10 AT AT581678A patent/AT353970B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 US US05/937,626 patent/US4226863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-01-02 AT AT679A patent/AT356817B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES463737A1 (es) | 1979-01-01 |
| DK535476A (da) | 1977-05-29 |
| ATA581678A (de) | 1979-05-15 |
| CS212260B2 (cs) | 1982-03-26 |
| US4125611A (en) | 1978-11-14 |
| ES453726A1 (es) | 1978-01-16 |
| HU173394B (hu) | 1979-04-28 |
| AT352282B (de) | 1979-09-10 |
| ATA879876A (de) | 1979-02-15 |
| CS212259B2 (cs) | 1982-03-26 |
| FR2332758B1 (cs) | 1981-11-27 |
| GB1532866A (en) | 1978-11-22 |
| ES463735A1 (es) | 1978-12-16 |
| AT352273B (de) | 1979-09-10 |
| ES463736A1 (es) | 1978-12-16 |
| CA1086716A (en) | 1980-09-30 |
| NO764054L (cs) | 1977-06-01 |
| JPS5268193A (en) | 1977-06-06 |
| AU2001876A (en) | 1978-06-01 |
| CH625527A5 (cs) | 1981-09-30 |
| AT353970B (de) | 1979-12-10 |
| ATA581778A (de) | 1979-02-15 |
| SE7613304L (sv) | 1977-05-29 |
| FR2332758A1 (fr) | 1977-06-24 |
| NL7613206A (nl) | 1977-06-01 |
| NZ182740A (en) | 1979-01-11 |
| DD128562A5 (de) | 1977-11-23 |
| DE2653820A1 (de) | 1977-06-02 |
| AT356817B (de) | 1980-05-27 |
| ATA679A (de) | 1979-10-15 |
| BE848887A (fr) | 1977-03-16 |
| US4226863A (en) | 1980-10-07 |
| ZA767088B (en) | 1977-10-26 |
| CS212258B2 (cs) | 1982-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080498A (en) | 7-Alpha-(2-aminothiazole)-acetamido-cephalosporins | |
| CS212257B2 (en) | Method of making the cephalosporines | |
| DD201906A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiadiazolylacetylamino-3 ammoniomethyl-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen | |
| SU1480763A3 (ru) | Способ получени производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров | |
| SK283524B6 (sk) | Cefalosporínové antibiotiká, ich použitie a antibakteriálny prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
| DE2422068A1 (de) | Cephalosporin-verbindungen, ihre salze und ihre n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DD210053A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen | |
| HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
| DE2831568C2 (de) | 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| SU1114338A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорин-1-оксида | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4370327A (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions | |
| JPH0662592B2 (ja) | セフアロスポリン系抗生物質製造用中間体 | |
| FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
| US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
| DD204256A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminooxazolylverbindungen | |
| JPS63303985A (ja) | （ｚ）−６（置換メチレン）ペネム類の製造法 | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| DE2437143A1 (de) | Substituierte phenylglycylcephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| DE2724092A1 (de) | Cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH633017A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen. |