DD210053A5 - Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen Download PDF

Info

Publication number
DD210053A5
DD210053A5 DD83253755A DD25375583A DD210053A5 DD 210053 A5 DD210053 A5 DD 210053A5 DD 83253755 A DD83253755 A DD 83253755A DD 25375583 A DD25375583 A DD 25375583A DD 210053 A5 DD210053 A5 DD 210053A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
group
general formula
mixture
acid
compound
Prior art date
Application number
DD83253755A
Other languages
English (en)
Inventor
Oine
Sugano
Yamada
Yamaguchi
Ohshima
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of DD210053A5 publication Critical patent/DD210053A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7 Beta-((Z))-2(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido)-3-cephem-4-carbonsaeure-Verbindungen und ihren Salzen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R hoch 1, R hoch 2, R hoch 3 und n die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen sind Arzneistoffe,insbesondere Antibiotika, und Zusatzstoffe fuer Futtermittel.

Description

253755 5
Case:S 530 DDR/503467
Tanabe Seiyaku Co., Ltd
Osaka, Japan
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von 7ß-/TZ)-2-(2-lininothiazol-4~yl)-2-oxiinino-acetairiido/-3-cephem-4-carbonsäure-Vei'bind"angen und ihren Salzen.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Bekämpfung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrundeliegen, sind zur Zeit nicht bekannt.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Cephalosporin-Verbindungen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen und als Zusätze für Futtermittel zur Verfugung zu stellen.
Darlegung des V/es ens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Cephalosporin-Verb indungen zur Bekämpfung bakterieller Infektionen und als Zusatzstoffe für Futtermittel bereitzustellen.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-/Tz)-2-(2-Aiainothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure-VerbdjQGungen. der allgemeinen Formel I
L J
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, ο
R eine Acetoxy- oder (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
thio-Gruppe und
Έ? eine Carboxylgruppe ist oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel Jj/7^-^ R^ die Gruppe -COO6 und
Y ein Wasserstoff at.om, eine Hydroxymethyl- oder
Carbamoylgruppe ist und η den Wert 2 oder 3 hat,
und ihrer Salze, das dad urch-gekennzeich-η et ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel.II
R4-NH
\s.
O.
"CH
O=C-N"
35
ix ι
in der R' eine Schutzgruppe "ist und R und η die vorstehend angegebene 3edeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
in der R^ eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe ist, wenn R eine Acetoxy- oder (1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiogrup"oe bedeutet, oder R^ die Gruppe -C00e ist, wenn R eine Gruppe der allgemeinen Formel -®/7">v-Y
-N j
ist, wobei Y die vorstehend angegebene Be- N— deutung hat, oder deren Salz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
10
20 25
(IV)
1 2 4- S ·
umsetzt, in der R , R , R , R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und
gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet oder zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I-a)
(I-a)
O=C-M
30 35
in der R° eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
ist und R
Y und η die vorstehend
angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel V
CH OCOCH (V)
in der "R' ein Was s erst of fat om oder eine Schutz gruppe ist und R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz mit einem Pyridin-Derivat der allgemei-. nen Formel
in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat oder mit (1-Methyl-5-2iercapto^-tetrazol oder dessen Salz um-
n setzt und wenn der Rest R/ eine Schutzgruppe darstellt, die Schutzgruppe abspaltet, und gegebenenfalls die erhal-, tene Verbindung durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz überführt.
Bevorzugte, .erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind
1· w
solche der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, wie eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe, R eine Acetoxy- oder (1-Methyl-iH-
tetrazol-5-yl)-thio-Gruppe und R^ eine Carboxylgruppe bedeuten oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel _Z-f~Sk^ RJ' die Gruppe -COO und Y ein Wasserstoff atom, eine Hydroxymethyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und η den Wert 2 oder 3 hat. Sine besonders bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte Untergruppe sind Verbindun-
gen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff-
atom oder eine Methylgruppe, R eine (1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thio-Gruppe und R eine Carboxylgruppe oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel _,_j^T^Y vy die Gruppe
L . J
-COOe und Y ein Wasserstoffatom, eine 4—Hydroxymethyl-, 3-Hydro:x:ymethyl- oder 4—Carbamoylgruppe bedeutet, und η den Wert 2 oder 3 hat. Eine v/eitere bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Untergruppe sind Verbindungen der all-
i" 2
gemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, S eine C-ruppe der allgemeinen Formel SyJ<$Y , R die Gruppe
-COO und T ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert 2 hat. Besonders bevorzugt sind die linksdrehenden Isomeren
,n der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein tu 2
Wasserstoffatom, R eine Gruppe der allgemeinen Formel Sr die Gruppe -COO und Y exn Wasserstoff
atom bedeutet und η den Wert 2 hat
In der allgemeinen Formel I hat die Oxyiminogruppe die Z-Konfiguration, d.h. die syn-Konfiguration. Die syn-Isomeren sind bevorzugt und zeigen die besten biologischen Eigenschaften. Sie können zusammen mit einer geringen Menge des E-Isomers, d.h. des Anti-Isomers vorliegen, die aufgrund einer Isomerisierung während der Synthese vorhanden sein können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Schutzgruppen
4 7 R oder R die verschiedensten Schutzgruppen verwendet wer- ,* -den, wie sie zum Schutz von Aminogruppen bei der Peptid-Synthese benutzt werden. Beispiele für diese Schutzgruppen sind niedere Alkanoylreste, wie die Formyl-, Acetyl- und Pivaloylgruppe, Mono-, Di- oder Trihalogen-nieder-Alkanoylreste, wie die Chloracetyl- und TrifIuoracetyl-Gruppe, niedere Alkoxycarbonylreste, wie die Hethoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonyl-Gruppe, die Benzyloxycarbonyl-Gruppe oder substituierte Benzyloxycarbonyl-Gruppen, wie die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-Gruppe, unsubstituierte oder substituierte Phenyl-nieder-alkylreste, wie die p-Methoxybensyl- und 3?^-Dimethoxybenzyl-Gruppe, Dioder Triphenyl-nieder-alkylreste, v/ie die Benzhydryl™ und
L J
Trityl-Gruppe. Wenn, der Rest R-7 in den Verbindungen der allgemeinen Formeln·IIIoder IV eine geschützte Carboxyl-Gruppe bedeutet, wird als Carboxyl-Schutzgruppe eine Gruppe verwendet , die sich leicht in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, Behandlung mit Säure oder durch Reduktion abspalten läßt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind niedere Alkylreste, wie die Methyl-,Äthyl- oder tert.-Butyl-' Gruppe, unsubstituierte oder substituierte Phenyl-niederalkylreste, wie die Benzyl-, p-Methoxybenzyl- und p-Nitro-' benzyl-Gruppe, die Benzhydryl-Gruppe und tri-nieder-Alkylsilylreste, wie die Trimethylsilyl-Gruppe. Wenn der Rest R eine Carboxylgruppe bedeutet, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III vorzugsweise in ein Salz-überführt, bevor die Kondensationsreaktion durchgeführt wird.
Beispiele für geeignete Salze der Verbindungen der allgemeinen. Formel III, V und von (1-Methyl-5-mercapto)-tetrazol sind anorganische Salze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, oder organische Salze, wie die Salze des Trimethylamine und Triäthylamins.
Da die Verbindungen der allgeinen Formel II in Form von zwei optischen Isomeren vorkommen können, weil die Gruppe der allgemeinen Formel
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, das hier mit einem Stern gekennzeichnet ist, kann im erfindungsgemäßen Verfahren entweder ein optisches Isomeres einer Verbindung
—
der allgemeinen Formel il oder dessen Razemat eingesetzt werden.
Der Ausdruck "linksdrehendes Isomer" einer Verbindung der
*-] allgemeinen Formel I, II, IV- oder V, in .der R ein Wasser-
stoffatom ist und η den Wert 2 hat, bedeutet, daß die absolute Konfiguration der Verbindung an diesem asymmetrischen
Kohlenstoffatom die S-Konfiguration ist, v/ährend der Ausdruck "rechtsdrehendes Isomer" bedeutet, daß die absolute Konfiguration der Verbindung an diesem asymmetrischen Kohlenstoffatom die H-Konfiguration hat.
Die Kondensationsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder ihrer reaktionsfähigen Derivate mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III oder deren Salzen wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Beispielsweise wird die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen
Formel II in ihrer freien Form mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines wasserabspaltenden v--' Mittels in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für wasserabspaltende Mittel sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-iT' -morpholinocarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Phosphoroxychloride Phosphortrichlorod, Thionylchlorid, Oxalylchlorid und Triphenylphosphin. Als wasserabspaltende Mittel kann auch das Vilsmeier-Reagenz benutzt werden, das aus Dimethylformamid und Phosphoroxychiorid. aus Dimethylformamid und Oxalylchlorid, aus Dimethylformamid und Phosgen oder aus Dimethylformamid und Thionylchlorid hergestellt. v/ird. Vorzugsweise wird die Kondensationsreaktion bei Temperaturen von -50 bis +50 C, insbesondere bei Temperaturen von -30 bis +20 C : durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dio3can, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Äthyl-acetat, Pyridin, Aceton und Wasser.
Die Kondensationsreaktion eines reaktionsfähigen Derivats eiisr Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindug der allgemeinen Formel III oder deren Salz kann entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die entsprechenden Säurehaip-
L J
genide, wie das Chlorid oder Bromid, gemischte Anhydride, z.B. das gemischte Anhydrid aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem. Kohlensäurealkylester, aktive Ester, wie der p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Succinimidester, Phthalimidester, Benzotrialzolester oder 2-Pyrrolidon-i-yl-ester, Säureazide und Säureamide, wie Imidazolamid, 4—substituierte-Imidazolamide und Triazolamid.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, ϊί,ίΤ-Diinethyla.cetainid, Äthylacetat, Pyridin, Aceton und Wasser. Beispiele für geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid, Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonate, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat, Trialkylamine, wie Trimethylamin und. Triäthylamin, Ν-,ίί-Dialkylaniline, wie Ν-,Ν-Dimethylajiilin und Ν,Ν-Diäthylanilin, Pyridin und N-Alky!morpholine, wie N-Methylmorpholin. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Tem-" peraturen von '-50 bis +500C, insbesondere bei Temperaturen von -30 bis -f20°C durchgeführt.
Die Abspaltung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen aus den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann nach üblichen Methoden erfolgen, z.B. durch Hydrolyse, Solvolyse, Behandlung mit Säuren oder Eeduktion. Wenn die Schutzgruppe R1 eine Formyl-, Acetyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzhydryl- oder Trityl-Gruppe und die Schutzgruppe
an der Carboxylgruppe eine tert.-Butyl- oder Benzhydryl--Gruppe ist,, dann können diese Gruppen durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Säure abgespalten werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluölsulfonsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, insbesondere Trifluoressigsäure. Die Umsetzung kann in
L . J
Abwesenheil; oder in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Methanol, Äthanol, Essigsäure oder. Dioxan.. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von -30 bis +70 C, insbesondere bei Temperaturen von 0 bis 300C durchgeführt. Bei Verwendung von Triiluoressigsäure wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart' von Anisol durchgeführt, wenn die Schutzgruppe R eine Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder 3,4—Dimethoxybenzylgruppe und die Schutzgruppe an der Carboxylgruppe eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe ist, kann die Abspaltung dieser Schutzgruppen durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart von wasserstoff und in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung wird bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise 10 bis 40 C bei Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Beispiele für geeignete Katalysatoren sind Palladium-auf-Bariumcarbonat, Palladium-auf-Kohlenstoff und Palladiumschwarz. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, 'Tetrahydrofuran und Wasser. Wenn die Schutzggruppe R eine Trifluoracetyl-, Pivaloyl-, Methoxycarbonyl-.
oder Äthoxycarbonylgruppe und die Schutzgruppe an der Carboxylgruppe eine Methyl— oder Äthylgruppe ist, dann können diese Gruppen durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV abgespalten werden. Die Hydrolyse wird nach üblichen Methoden durchgeführt, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, oder mit einer Säure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Die Hydrolyse wird bei Temperaturen von 0 bis 70 C, vorzugsweise 10 bis 30°C durchgeführt. Wenn die Schutzgruppe
R eine Chloracetylgruppe ist, dann kann diese Gruppe durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel abgespalten werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol
und'Wasser. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von. 20 bis 8O0C, insbesondere 4-0 bis 8O0C durchgeführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V 5 oder ihrer Salze mit dem Pyridin-Derivat der allgemeinen Formel n/^%y oder dem (1-Hethyl-5-mercapto)-tetrazol
oder dessen Salz verläuft glatt in einem Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind V/asser, Dimethylformamid und N^T-Dimethylacetamid. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 1000C, insbesondere 20 bis 800C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung auch in Gegenwart von Natriumjodid, Kaliumiodid, Natriumbicarbonat oder einer Phosphatmifferlösung durch-
geführt. Die Abspaltung der Schutzgruppe R' aus den erhaltenen Verbindungen kann, in gleicher Weise durchgeführt v/erden, 'wie die Abspaltung der Schutzgruppe oder Schutzgruppen aus den Verbindungen der allgemeinen Formel IV.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II 'können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
. - (VI>
4 in der R die vorstehend angegeDene Bedeutung hat, mit t
X-CH. Δ n N-R
einer Verbindung der allgemeinen Formel _^(.,)
H Δ n
in der X ein Halogenatom und P. und η die vorstehend angebene Bedeutung.haben, in Gegenwart-einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel·, wie Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen von 10 bis 50 C, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel' VII
L J
4 R -
\ S
N.
O.
O=C-N'
n η
(VII)
in der R , R' und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und anschließende Hydrolyse dieser Verbindung hergestellt v/erden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel VI unter Bildung einer Verbindung der
15 allgemeinen Formel VIII
(VIII)
Ll
in der R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und anschließende"Umsetzung dieser Verbindung mit einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel x-CH
in der R , η und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Säureakzeptors., wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von 10 bis 400C und in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt werden; Wie bereits erwähnt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II in zwei optisch isomeren Formen vorliegen, v/eil die Gruppe der allgemeinen Formel CH
-C*H
N-R
ein durch einen Stern gekennzeich
netes asymmetrisches Kohlenstoffatom besü
Das Gemisch
der optischen Isomeren kann durch Spaltung in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Beispielsweise läßt sich
1 eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom, bedeutet, η den Wert 2 hat und R eine Tritylgruppe ist, durch Umsetzung des Razemats mit L- oder D-Phenylalanininethylester in einem Lösungsmittel, (z.B." einem Gemisch aus Methanol und Dioxan) und selektive Umkristallisation der diastereoisomeren Salze leicht in die optischen Isomeren spalten. Durch selektive Umkristallisation wird das weniger lösliche Diastereoisomer aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, während das besser lösliche Diastereoisomer in Lösung bleibt. Vorzugsweise wird die selektive ümkristallisation bei Temperaturen von 10 bis A-O0G durchgeführt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeigen eine starke antiinikrobielle Wirkung gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen z.B. der Gattung Streptococcus, wie St. faecalis, St. pneumoniae, Staphylococcus, z.B. S. aureus, S. epidermidis, und Pseudomonas, z.B. Ps. aeruginosa, Ps. putida, Ps. stutzeri, und sie sind besonders gekennzeichnet durch ihre starke antibiotische Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien. Beispielsweise haben das 7ß-<(Z)-2-(2-AHinothiazol-4-yl)-2-/T2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino/-ac et amido ?-3-(1 -pyridini.ome thyl) -3-c ephem-4— carboxylat (/-Isomer) und das 7ß- i"(Z)-2-(2-Aminothiazol- ^-yl)-2-/^1-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyiminoacetamido\ 3-/O-2iethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thioiaethyl7-3-cepheni-4~carbonsäure einen MBK-Wert (Agarverdünnungsmethode, 20 Stunden Züchtung bei 37°C) von 12,5 bzw. 25/ug/ml gegenüber
Streptococcus faecalis GlI 4-78, während der ΗΞΚ-Wert von · Cefmenoxime und Geftazidime gegenüber diesen Keimen mehr als 100/ug/ml beträgt. Der MHK-Wert von 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamidof-
3-/^1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-35
carbonsäure gegenüber Staphylococcus aureus 252 R ist ebenfalls mehr als 16 Mal besser als der von Cefmenoxime und
L J
Ceftazidime. Ferner zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen !Formel 1 und ihre Salze eine starke antimilcrobielle Wirkung gegenüber Bakterien der Gattung Bacillus, wie 3. subtilis, Escherichia, wie Ξ. coli, Klebsiella, wie K. pneumoniae, Enterobacter, wie E. aerogenes und E. cloacae, und Serratia, wie S. marcescens.
Die erfinaungsgemaß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen ferner starke antiinikrobielle Wirkung gegenüber anderen Bakterien der Gattungen Cir-robacter, Proteus, Shigella, Hemophilus und Salmonella. Die erf Indungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre Salze zeichnen sich durch eine sehr gute Schutzwirkung gegenüber inikrobiellen Infektionen verschiedener Bakterien einschließlich Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa aus, weil sie von lebendem Gewebe sehr gut resorbiert v/erden oder eine lange anhaltende therapeutische Wirkung entfalten. Sie haben eine hohe Stabilität gegenüber den verschiedensten. ß-Lactamase produzierenden Mikroorganismen, insbesondere gegenüber ß-Lactamasen von Proteus vulgaris. Darüber hinaus haben diese Verbindungen 'eine sehr niedrige Toxizität. Bei subkutaner Gabe von 7ß-{(Z)-2-(2-Aininothiazol-4-7l)-2-/'C2-p7rrolidon-3-yl)- :"
oxyimino7-acetamido^-3-(1-pyrldiniomethyi)-3-cephem-4—
carboxylat (Z -Isomer) in einer Dosis von 1000 mg an männliche Ratten des.SD-Stammes während 14- Tagen wurden keine Todesfälle beobachtet.
Die erfindungsgemäB herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können entweder in freier Form oder in Form eines Salzes als Arzneistoffe eingesetzt werden. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze sind die Natrium-, Kalium-,Galeium- und Äluininiumsalze, Ammonium-
salze, die Salze mit Aminen, Trialkylaminen, z.B. Triäthylamin und Procain, die Salze mit anorganischen Säuren, wie
L J
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, die Salze mit organischen Säuren, wie Oxalsäure oder Weinsäure. Diese Salze lassen sich herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer stöchiometrisch äquimolaren Menge der entsprechenden Base oder Säure bei Raum
temperatur in einem wäßrigen Lösungsmittel
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können entweder oral oder parenteral, z.B. intravenös oder intramuskulär oder subkutan, gegeben v/erden. Die Tagesdosis hängt ab vom Alter, Körpergewicht oder Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheit.
15. Zur Herstellung von Arzneimitteln v/erden die Arzneistoffe in den üblichen Darreichungsformen konfektioniert.
Der Ausdruck "niederer Alkylrest" bedeutet in der Beschreibung und im Erfindungsanspruch unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen.
Versuch I
Bestimmung.der antimikrobiellen Wirkung in vitro
Die MHE-*Werte Oug/ml) der Verbindungen v/erden nach der Standard-Agar-Plattenverdünnungsmethode bestimmt. Als Hährmedium wird Mueiler-Einton-Agar benutzt. Die Ergeb- t nisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
L- ' J
Tabelle 1
.HHK <?ug/ml)
Testkeim Verbindung derCefmenoxime Cefta2idime
Staphylococcus aureus Terajima (-1) (2) (3)
Staphylococcus aureus 252R 0.78 1.56 12.5
10 Streptococcus faecalis CN-4 78 25 > 100 > 100
Bacillus subtilis ATCC 6633 12.5 > 100 >100
Klebsiella pneumoniae 5038 0. 2 1.56 3.13
15 Enterobacter cloacae TÜ-6 8 0 0.05 0.1 0.1
Serratia marcescens 7006 < 0. 05 0.1 0. 2
20 < 0.05 0.2 .0. 2
pseudoraonas aeruginosa n -. _Q
4096 u.jy 6.25 U. /a
pseüdomonas putida 1 ς{-
imi-ir· licrin X. OO 100 12. D
ATCC 12633 25
(1): IQ- {(Z)-2-(2-iminothiazol-4-yl)-2- (( 2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino") acetamido! -3-(1-pyridiniomethyl) -3-cephem-4-carboxylati (Jj-Isomer)
(2): -. . ... - la- ((Z)-2-(2-J\minothiazol-4-yl)-2-
methoxyimino)acetamido] -3- ((l-methyl-lH-tetrazol-S-yl)-thiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure
(3): . 7ß-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-
(2-carboxy-prop-2-yloxyimino)acetamido]-3-(1-pyridiniomethyl) 3-cephem-4-carboxylat
L J
Versuch II Bestimmung der Schutswirkung bei infizierten Mäusen
Für Jede Dosis werden 10 männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 - 1 g verwendet. Die Mäuse werden intra- - peritoneal mit einer ausreichenden Menge der Testkeime infiziert, die bei unbehandelten Mäusen innerhalb 24- Stunden zum Tod der Tiere führt. Sämtliche Testkeime werden in 6fo Mucin suspendiert. Die zu untersuchende Verbindung wird 1 Stunde nach der Infektion intramuskulär gegeben. Die Überlebensrate wird 7 Tage nach der Infektion bestimmt, Die mittlere wirksame Dosis (ED^q, mg/kg) der zu untersuchenden Verbindung wird durch Probit-Analyse bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammen mit den MEK-Werten (jig/ml) angegeben. Die in Klammern angegebenen MHK-Werte wurden auf die gleiche Weise wie im Versuch I - bestimmt.
Tabelle
Testkeim ED 50 (mg/kg) Ceftazidime C3)
Staphylococcus aureus Smith Verbindung . der Erfindung' (1) Cefmenoxime (2) 7.85 (12.5)
Escherichia coli KC-14 1.71 (1.56) 5.32 (1.56) 0. 08 (0.05)
Serratia marcescens 7006 0.05 (0.05) 0.16 (0.025) 0.54 (0.2)
Citrobacter freundii 916 0.14 (0.05) 0.88 (0.2) 0.15 (0.39)
Enterobacter aerogenes 816 0. 06 (0.1) 0.19 (0.05) 26.38 (6.25)
1.37 (0.39) 23.85 (1.56)
(1) bis (3) haben die unter Tabelle 1 angegebene Bedeu tung.
AusführungsbeisOJele:
Beispiel 1 '
(1) 3,2 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure werden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 2,05 S 7-Aminocephalo-
sporansäure-tert.-butylester, 1,27 S 1-Hydroxybenzotriazol und 1,93 S Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch, wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden
10. unlösliche Substanzen abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung nacheinander mit 1^-iger Salzsäure, 5#-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Danach wird die Äthylacetatlösung getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Sodann wird der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Chloroform und Methanol 98,5:1,5 verwendet. Es werden schließlich 4,3 g 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/'C2-pyrrolidon-3-yl)-oxy- imino7-acetamido£-cephalosporansäure-tert.-butylester als hellgelbes Pulver erhalten, ϊ1. 135 bis 145°C (Zers.).
NMR (CDCl3)f: 1.52 (9H, s), 2.02 (3H,s), 2.2 -2.7 (2H, m) , 3.0 - 3.5 (4H, m)
4.5-5.3 (4H, m), 5.6-6.0 (IH, m) 6.70 (IH, s), 6.9 - 7.5 (17H, ra)
8.4 - 8.7.(IH, breit) 30
(2) 1,0 g des in (1) erhaltenen Esters werden in ein Gemisch aus 20 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol eingetragen und das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird unter vermindertem Druck die Trifluoressigsäure abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und die erhaltene pulverige Fällung ab-
L · . J
filtriert. Das Pulver wird in 10 ml Wasser suspendiert und mit Natriumbicarbonat versetzt, um das Pulver aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird mit Λthylacetat gewaschen und an einem nichtionischen Kunstharz Amberlite XAD-2 mit Wasser als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Die produktenthaltenden Fraktionen v/erden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Aceton versetzt und das anfallende Pulver abfiltriert. Es werden 320 mg des Natriumsalzes der 7ß-^(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/T2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamidoj-cephalosporansäure als farbloses Pulver erhalten.
NMR (D 0)^: 2.10 (3H, s), 2.2 - 2.7 (2H, m) " 3.15 - 3.85 (4H, m) , 4.6 - 5.00 (2H, rn)
5.01 (IH, t, J= 7Hz), 5.16 (IH, d, J= 5Hz) 5.77 (IH, d, J= 5Hz), 6.98 (IH,'s)
Beispiel 2
(1) 4-,O g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure werden in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml N^T-Dimethylacetamid gelöst und mit 1,27 S 1-Hydroxybenzotriazol und 1,93 g Di- - '" cyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0 bis 5°C v/ird das Gemisch in 30 ml eines Gemisches aus ^,N-Dimethylacetamid und Wasser (Wassergehalt 15/0 gegeben, das 2,12 g^-Aminocephalosporansäure und 4 g Triäthylamin enthält. Die Zugabe erfolgt unter Eislcühlung. Hierauf wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 90 Minuten gerührt. Sodann werden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Danach wird mit Äthylacetat gewaschen. Sodann wird das Gemisch mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Äthylacetat
L . J
extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird "getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 3,1 g 7ß-{(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4~yl)-2-/X2-pyrrolidon-3~yl}-oxyimino7- acetamidox-cephalosporansäure erhalten.
NMR (DMSO-d )^: 2.03 (3H, s), 2.1 - 2.5 (2H, ra) δ
3.0 - 3.7 (4H, m), 4.4 - 5.2 (4H, m)
5.5 - 5.9 (IH, m), 6.71 (IH, s)
7.0 - 7.6 (15H, m), 7.84 (IH, s)
8.80 (IH, breit s), 9.50 (IH, breit; d)
(2) 3,0 g der in (1) erhaltenen Säure werden mit 40 ml 80$-iger Ameisensäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann v/erden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit V/asser versetzt und das wäßrige Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Diäthyläther gewaschen. Sodann wird die wäßrige Lösung an einem nichtionischen Kunstharz Diaion ΞΡ-2Ο chromatographisch gereinigt. Wasser wird als Laufmittel .verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen wer- :
den aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es v/erden 1,5 g des Hatriumsalzes der 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2—/{"2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamida^- cephalosporansäure erhalten.
Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Verbindung sind identisch mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
Beispiel 3 ·
(1) 3,25 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/r2-pyrrolidon-3—yl)-oxyimino7-essigsäure werden in 200 ml Tetra-
L J
hydrofuran gelöst Lind mit 3,14- g 7ß-Amino-3-/Ti-sie"fchyl-1H~ tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-'!4—carbonsäurebenzhy-rdrylester, 1,03 g 1-Hydroxybenzotriazol und 1,57 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Eiltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1$-iger Salzsäure, 5/i-iger -wäßriger Natriumbicarbcnatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt.Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat und Benzol 5:2 verwendet. Ss werden
1S 3,7 g 7ß-{(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido]-3-/Γ1-ciethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4— carbonsäure vom F. 122 bis 1260C (Zers.) erhalten.
NMR (CDCl )S- 2.2 - 2.7 (2H, m), 3.0 - 3.5 (2H, m) *3.6 - 3.75 (2H, m), 3.78 (3H, s) 4.2 - 4.4 (2H, in) , 5.03 (2H7 m)
5.7 - 6.05 (IH, m), 6.75 (IH, s) 6.88 (IH, s), 7.1 - 7.5 (27H, m)
8.8 0 (IH, breit)
(2) 860 mg des in (1) erhaltenen Benzhydrylesters werden in ein Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und .0,5 ml Anisol eingetragen und das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird aus dem Gemisch die Trifluoressigsäure. unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und die entstandene pulverige Fällung abfiltriert. Das Pulver wird in V/asser suspendiert und mit iTatriumbicarbonat, ver-.
setzt, um das Pulver aufzulösen. Die entstandene Lösung
wird mit Äthylacetat gewaschen und an einem nichtionischen . Kunstharz Amberlite XAD-2 chromatographisch gereinigt.
Als Laufmittel wird V/asser verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen v/erden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Ss werden 0,3 g des Natriumsalzes der 7ß-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/r2-pTrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido^-3-/r^-inethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio- -methyl7-3-ceph.em-4~carbonsäure erhalten. 10
NMR (DMSO-d )C; 2.1 - 2.5 (2H, m), 3.1 - 3.5 (2H, m)
3.94 (3H, s), 4.2 - 4.5 (2H, m)
4.5 - 4.8 (IH, m), 5.03 (IH, d, J= 5Hz)
1S 5.5 - 5.8 (IH, m), 6.76 (IH, s)
7.3 (2H, breit s), 8.00 (IH, s) 9.55 (IH, breit .)
Beispiel 4
0,57 s Oxalylchlorid werden bei -5 bis O0C in 15 ml Chloroform eingetragen, das 0,35 g Dimethylformamid enthält. Das G-emisch wird bei der gleichen Temperatur 15 Hinuten gerührt. Sodann wird das Gemisch bei -30 bis -35°C mit einer Mischung aus 1,54 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure, 0,3 g Triäthylamin und 15 ml Chloroform versetzt und 5 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch, bei -35 bis -30 C mit einer Lösung von 7ß-Amino— 3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4- carboxylat in Chloroform versetzt. Diese Lösung wird durch Suspendieren von 1,82 g des Dihydrochlorids der Cephem-Yerbindung in 10 ml Chloroform und Zugabe von 4 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid zur Auflösung des.Salzes hergestellt. Das Seaktionsgemisch
O1-
wird 10.Minuten bei -35 bis -30 C und i Stunde bei -30 bis -100C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter
L J
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 60 ml 805&-iger wäßriger Ameisensäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das wäßrige Gemisch mit 50 ml Wasser versetzt. Sodann werden unlösliche Substanzen abfiltriert und das Eiltrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und an einem nichtionischen Kunstharz Diaion HP-20 chromatographiert. Als Laufmittel wird zunächst Wasser und sodann 20?a-iges wäßriges Methanoi verwendet. Die produkthaltigen !Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das entstandene Pulver, abfiltriert. Es werden 0,8A- g 7ß--f (Z)-2-(2-Aminothiazol)-4~ yl)-2-/C2-pyrrolidon-5-yl)-oxyimino7-acetamidoj-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat erhalten. Die Verbindung schmilzt oberhalb 25O0G.
NMR (D2O)^: 2.2 - 2.7 (2H, m), 3.1 - 3.7 (4H, ro)
4.9 - 5.5 (4H7 m) , 5.80 (IH, d, J= 5Hz)
6.92 (IH, s), 7.8 - 9.1 (5H, m) K°. + 13.4° (C-= 1.0? H O)
Beispiel 5
1,56 g Gxalylchlorid werden bei -5 bis O0C in 39 ml. Chloroform eingetragen, das 0,99 ml Dimethylformamid enthält. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur noch 15 Minu-, ten gerührt. Sodann wird in das Gemisch bei -30 C eine Lösung von 4,23 S (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure (d-lsomer) und 0,84- g Triethylamin in 39 al Chloroform gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 5 Hinuten gerührt. Danach wird das Gemisch bei -30 bis -100C mit einer Lösung von 7ß-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carbosylat in Chloroform versetzt. Diese Lösung wird durch Suspendieren
von 5,0 g des Dihydrochloride der Cephem-Verbindung in 39 ml Chloroform und Zugabe von 11 ml N,0-3is-(trimethylsilyl)-acetamid zur Auflösung des Salzes hergestellt- Das Reaktionsgemisch wird bei der gleichen Temperatur noch 30 Minuten gerührt und sodann unter vermindertem Druck zur •Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml SCfa-iger wäßriger Ameisensäure versetzt und 1 Stunde bei. Raumtemperatur gerührt. Danach v/erden 100 ml. Wasser zugegeben und unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat v/ird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und an einem nichtionischen Kunstharz Diaion HP-20 chromatographiert. Als Laufmittel wird zunächst V/asser und danach 20?a-iges wäßriges Methanol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt. Das- entstandene Pulver wird abfiltriert. Es werden 2,14- g 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-/'C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetaniido] -3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (d-Isomer) erhalten. Dieses d-Isomer kann auch wie folgt bezeichnet werden: 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-i!~ yl)-2-/^(3R)-2-pyrrolidon-5-yl)-oxyimino7-acetamidoj-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4~carboxylat.
NMR (D O)JV 2.1 - 2.7 {2H, m), 3.1 - 3.7 (4H, m)
4.9 - 5.5 (4H, m), 5.79 (IH, d, J= 5Hz) 6.9 2 (IH, sj, 7.8-9.1(5H, m)
20 + 45.7° (C =
Beispiel 6
1,81 g Oxalyl chi or id werden bei -5 bis O0C' in A-5 ml Chloroform eingetragen, das 1,15 si Dimethylformamid enthält. Das Gemisch v/ird bei der gleichen Temperatur noch 15 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch bei -300C mit einer
L J
Lösung von 4-,9Og (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4~yl)-2-/T2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essig3äure (.£ -Isomer) und 0.97 g Triäthylamin in 4-5 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur noch 5 Minuten gerührt. Sodann wird das Gemisch bei -30 bis -100C mit einer Lösung von 7ß-Amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat in'Chloroform versetzt. Diese Lösung wird hergestellt durch Suspendieren von 5,8 g des Dihydrochlorids der Cephem-Verbindung in 4-5 ml Chloroform und Zugabe von 12,7 ml l\,0-3is-(trimethylsilyl)-acetamid zur Auflösung des Salzes. Das Reaktionsgemisch wird 30 Hinuten bei der gleichen Temperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml SCfi-iger wäßriger Ameisensäure versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird sodann mit 110 ml V/asser versetzt und unlösliche Substanzen v/erden abfiltriert. Das Piltrat wird mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in iv'asser aufgenommen und an einem nichtionischen Kunstharz Diaion HP-20 chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird zunächst Wasser und sodann 20?o-iges wäßriges Methanol verwendet. Die pzOdukthaltigen Fraktionen v/erden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das erhaltene Pulver abfiltriert. Es werden 2,22 g 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4—yl)-2-/r2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino/-acetamidoj-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat (L -Isomer) erhalten. Dieses /--Isomer kann auch wie folgt bezeichnet v/erden: 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4— yl)-2-/r(3'S)-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamidoj-3-(1-pyridiniomethyl)-5-cephem-4—carboxylat
NMR (D O)]: 2v 2 - 2.7 (2H, m), 3.1 - 3.3 (4H, m)
5.05 (IH, t, J= 7Hz), 5.28 (IH, d, J= 5Hz),
5.36 (IH, d, J= 14Hz), 5.63 (IH, d, J=14Hz), . ·
5.87 (IH, d, J= 5Hz), 6,98 (IH,s),
8.10 (2H, t, J= 7.5Hz), 8.57 (IH, t, J=7.5Hz)
L 8.98 (IH, d, J= 7.5Hz)
— J O. U l<-- X , ti U j
Beispiel- 7
Ein Gemisch aus 13 S Natriumiodid und 4- ml V/asser wird auf 800C erhitzt und gerührt. 3,6 g Pyridin und 3,2 g 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazoi~4-yl)-2-/<C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido^-cephalosporansäure v/erden dein Gemisch zugesetzt und das Gemisch wird 1 Stunde bei 75 "bis 800C gerührt. Wach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in150 ml V/asser gegossen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit 2IT Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Unlösliche Substanzen v/erden abfiltriert und das Filtrat wird mit Äthylacetat gewaschen, sodann mit 2N Natronlauge auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 30 ml eingedampft.
1S Das erhaltene Konzentrat wird an einem nichtionischen Kunst harz Diaion EP-20 chromatographiert. Als Laufmittel wird zu nächst Wasser und sodann 20%-iges wäßriges Methanol verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur. Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Es werden 0,67 g der gleichen Verbindung wie in Beispiel 4 erhalten-
Beispiel 8
(1) 1,5 S (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4:-yl)-2-/i;n-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure werden in 50 ml Tetra hydrofuran gelöst und sodann mit 1,4· g 7ß-Amino-3-/ri-methy 1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, 0,6 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,92 g Dicyclo hexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 3-(1) aufgearbeitet. Es werden 1,58 g 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol)-4-yl)-2-/'Ci-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyiminoZ-acetamido j-3-/Γ1-methyl-IH-tetraz ol-5~ yl)-thioniethyl7-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester erhalten.
NMR (CDCl )j: 2.2 - 2.6 (2H, m), 2.75 (3H, s)
3.1 - 3.5 (2H, m), 3.5 - 3.8 (2H, m) 3.84 (3H, s), 4.2 - 4.4 (2H, m)
4.8 - 5.2. (2H, m) , 5.8 - 6.1 (lH,m)
6.72 (IH, s), 6.90 (IH, s) 7.0 - 7.5 (25H, m), 8.5 - 8.8 (2H,breit )
(2) 1,5 g des in (1) erhaltenen Benzhydrylesters werden in ein Gemisch von 1,5 ml Anisol und 10 ml Trifluoressigsäure eingetragen. Das Gemisch ivird 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und die entstandene pulverige !Fällung abfiltriert. Das Pulver wird in 15 ml Wasser suspendiert und mit Natriumbicarbonat versetzt, um das Pulver aufzulösen. Die erhe.ltene Lösung wird mit Äthylacetat versetzt und an einem nichtionischen Kunstharz Amberlite XAD-2 chromatographiert. Wasser wird als Laufmittel verwendet. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 0,61 g des Natriumsalzes der 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/^1-methyl-2-pyrrolidon- 3-yl)-os:yimin97-acetamido|-3-/'Ci-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl/-3-cephem-4--carbonsäure erhalten.
NMR (D O)J: 2.1 -2.7 (2H, ra), 2.89 (3H, s)
3.2 - 3.8 (4H, m), 4.05 (3H, s) 30
4.05 - 4.3 (2H, m), 4.9 - 5.3 (2H, m)
5.73 (IH, d, J= 5Hz), 7.00 (IH, s)
Beispiel 9
(1) 0,5 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-^~yl)-2-/r2-piperidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure werden in 10 ml Tetra-
. 1 hydrofuran gelöst und mit 0,47 S 7ß-Amino-3-/ri-ciethyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, 0,15 g I-Hydroxybenzotriazol und 0,24-. g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Baumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 3-0) aufgearbeitet. Ss werden 0,47 g 7ß-{(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/'C2-piperidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido3-3-/"C'/l-iI1sthyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl7-3-cephem-'4—carbonsäure- "benzhydrylester erhalten.
NMR (DMSOd)J: 2.00- 2.5 (4H, m) , 3.0 - 3.3 (2H, m)
3.6 - 3.8 (2H, m), 3.8 (3H, s)
4.1 - 4.3 (2H, m), 4.5 - 4.8 (IH, m) 4.9 -"5.4 (IH, m), 5.85 (IH, d, d, J=
8Hz, J= 5Hz)
6.71 (IH, s), 6.81 (IH, s)
7.0 - 7.6 (26H, m), 9.63 (IH, d, J=
9Hz)
(2) 0,4 g des in O) erhaltenen Benzhydrylesters werden. zu einem Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird aus dem Gemisch die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und, die entstandene pulverige Fällung abfiltriert. Das Pulver wird in Wasser suspendiert und mit Natriumbicarbonat versetzt, um das Pulver aufzulösen. Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und an einem nichtionischen Kunstharz Amberlite XAD-2 chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird zunächst Wasser und sodann 105&-iges wäßriges Methanol verwendet. Die prcdukthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und" unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es v/erden 0,9 g des
L J
Natriumsalzes der 7ß-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4--yl)-2-/^2-piperidon-3-7l)-oxjimino7-acetamidoJ-3-/Γ"! -methyl-'1K-tetrasol-5-yl)-tliiomethyl7-3-c8pheni-'ir-caa?bonsäure erhalten.
NMR (D O)J: 1.5 - 2.3 (4H, m), 3.0 - 3.4 (2H, m) ' 2 d
3.4 - 3.6 (2H, m), 3.90 (3H, ra)
4.0 - 4.2 (2H, m), 5.03 (IH, d, J= 5Hz)
5.63 (IH, d, J= 5Hz), 5.85 (IH, s) 10
Beispiel 10
(1) 18,2 g Phosphoroxychlorid v/erden unter Eiskühlung in 9,2 ml Dimethylformamid eingetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 2$ bis 35°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf O0C v/ird das Gemisch mit 100 ml Chloroform versetzt und sodann weiter abgekühlt auf -35°C· In' das Gemisch wird bei -35 bis -25°C ein Lösung von 20 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/^2-pvrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure· (^-Isomer) und 5,6 ml Triäthylamin in 160 ml N,N-Dimethylacetamid eingetropft. Das Gemisch v/ird noch 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Sodann v/ird bei -55 "bis -200C in das Reaktionsgemisch eine Lösung von 7-Aminocephalosporansäure eingetropft. Diese Lösung wird ihrerseits hergestellt durch 2stündiges Rühren bei 10 bis 200C eines Gemisches von 16 g 7-Aminocephalosporansäure, 4-8 g Trimethyichlorsilan, 35,6 ml Pyridin und 160 ml N-,Ii-Di- methylacetamid. Nach 20minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Siswasser eingegossen und kräftig gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser, Äthylacetat und Diäthyläiher gewaschen und danach unter vermindertem Druck getrocknet. Ss werden 26,5 g 7ß-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4— yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido^- cephalosporansäure (^-Isomer) als farbloses Pulver erhalten.
L J
NMR (DMSO-d,.) <( : 2.06 (3H,s), 2.1 - 2,5 (2H, m),
3.1 - 3.4 (2H, m), 3.45 (IH, d, J= 18Hz), 3,75 (IH, d, J= 18Hz) 4.6 - 5.02
(3H, m), 5.17 (IH, d, J= 5Hz), 5.6 -
(IH, m), 6.81 (IH, s), 7.1 - 7.6 (15H, m), 7.97 (IH, s), 8.88 (IH, br, s), 9.64 (IH, d, J=6Hz)
(2) Ein Gemisch aus 18- ml V/asser und 18 ml Dimethylformamid wird mit 67,5 g Natriumiodid und 10,9 g Pyridin versetzt und auf 80 C erhitzt. Hierauf wird das Gemisch mit 11,5 g des in (1) erhaltenen -^-Isomers versetzt. Das Gemisch wird 35 Minuten bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 90 ml Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat gewaschen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rück- · stand mit 10^-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 11,9 g 7ß-{(Z)-2-(2-Tritylaminothias ol-4-yl)-2-/C2-pyrrolidon-3-y1)-oxyimino7-ac etamido ?-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat (Z -Isomer) als hellgelbes Pulver erhalten.
(3) 5,5 g d.er in (2) erhaltenen Verbindung werden in 90 ml 8o#-iger wäßriger Ameisensäure gelost. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 200 ml 'wasser versetzt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert.. Das Piltrat wird mit Äthylacetat gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft und sodann auf eine mit 200 ml eines nichtionischen Kunstharzes Diaion HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zunächst mit Wasser
L J
gewaschen. Danach wird mit 20/o-igem wäßrigem Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert. Έε v/erden 1,5 g 7ß-f(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyiiaino7-acetamidoj- 3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4--carboxylat (^-Isomer) als hellgelbes Pulver erhalten. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieses Produkts sind die gleichen wie die des gemäß Beispiel 6 hergestellten Produkts. 10
Beispiel 11
2,5 g auf die in Beispiel 10-(1) beschriebene Weise erhaltene 7ß-{(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-o3:yimino7-acetamido r-cephalosporansäure (-^-Isomer) v/erden in 50 ml 80^-iger wäßriger Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Baumtemperatur gerührt. Unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt- und das v/äßrige Gemisch mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Danach wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft und auf eine mit 200 ml eines nichtionischen Kunstharzes Diaion HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zunächst mit Wasser gewaschen und danach mit 20^-igem wäßrigem Methanol . eluiert. Nach dem. Aufarbeiten v/erden 1,0 g Natriums al ζ der 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/T2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino/-acetamido]-c ephalosp or ansäure (-^-Isomer) als hellgelbes Pulver erhalten. Das -L -Isomer kann auch folgendermaßen bezeichnet v/erden: iTatriumsalz der 7ß-f(Z)-2-(2-Aminothiaz ol-4~yl)-2-/{ (3S)-2-pyrrolidon-5-yl)-oxyimino7-acetamido j—cephalcstioransäure.
NMR (Dn)J : 2.12 (3E1S), 2.3 - 2.6 (2H7 m) , 3.2 - 3.9 2 °
(4H, m), 4.75 (IH, d, J= 13Hz), 4.95
(IH, d, J= 13Hz), 5.10 (IH,.t, J= 7Hz),
5.25 (IH, d, J= 5Hz), 5.85 (IH, d, J=5Hz),
7.08 (IH, s)
Das erhaltene Produkt wird gemäß Beispiel 7 behandelt. Es wird das 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-/T2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido(-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4— carboxylat (Z -Isomer) erhalten.
.
Beispiel 12
Sin Gemisch aus 960 mg 7ß-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4--yl)-2-/"C2-pyrrolidon-3-7l)-oxyimino7-acetainido?-cephalosporan- säure, 730 mg Isonicotinauiid, 4-,5 S Natriumiodid und 3 ml Wasser wird 6 Stunden auf 65 bis 700C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugegeben und unlösliche Substanzen werden abfiltriert. Das Piltrat wird auf eine mit 100 ml eines nichtionischen Kunstharzes Diaion HP-20 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zunächst mit Wasser gewaschen und danach mit 20^-igem wäßrigem Methanol eluiert. Das Sluat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es werden 175 cig 7ß-£(Z)-2-(2-Aminothiazol-4~ yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido^-5-i-(^- carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure als hellgelbes Pulver vom Έ. 163 bis 1660C (Zers.) erhalten.
NMR (CF CO D)'f : 2.5 - 3.0 (2H, m), 3.5 - 4.0 (4H7 m),
5.2 - 5.5 (3H, m), 5.5 - 5.8 (IH, m),
S. 9 - 6.2 (IH, m), 7.35 (IH, s),
8.4 - 8.7 (2H, m), 9.1- 9.4 (2H, m)
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 960 ml 7ß-((Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/^2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido)-cephalosporan- säure, 650 mg 4~Hydrosymethylpyridin, Λ,5 g Natriumiodid und 3 ml Wasser wird 7 Stunden auf 65 bis 700C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel weiter behandelt. Es v/erden 150 mg 7ß-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-/(*2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetamido] -3-(4—hydroxymethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
L J
als hellgelbes Pulver vom F. 162 bis 184-0C (Zers.) erhalten.
NMR (D O) X : 2.3 - 2.7 (2H, m), 3.1 - 3.7 (4H, m), 4.8 - 5.0 (2H, m), 5.03 (2H, s), 5.24
(IH, d, J= 5Hz), 5.3 - 5.6 (IH, m), 5.83 (IH, d, J= 5Hz), 6.81 (IH, s), 7.8 - 8.2 (2H, m), 8.6 - 9.0 (2H, m)
Beispiel 14-
Ein Gemisch aus 960 rag 7ß-{(Z)-2~(2-Aminothiazol-4--yl)-2-/^2-p;7rrolidon-3-yl)-oxyimino7-acetaiiiido? -cephalosporansäure, 650 mg 3-Hydroxymethylpyridin, 4-,5 g Natriumiodid und 3 nil v/asser wird auf die in Beispiel 12 beschriebene V/eise umgesetzt. Ss v/erden 83 mg 7ß-£(Z)-2-(2-Aminothiazol-4~yl)-2-/{"2-pyrr olidon-3-yl)-o:syiinino7-acetamido] -3-(3-kydroxymethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4—carboxylat vom Έ. 128 bis 135°C (Zers.) erhalten.
NMR. (D O) J" ; 2.1 - 2.8 (2H, m) , 3.1 - 3.8 (4H7 m),
4.86 (2H, s), 4.9 - 5.1 (2H, in) , 5.27 (IH, d, J= 5Hz), 5.3 - 5.6 (IH, m),
5.83 (IH, d, J= 5Hz), 6.96 (IH, s), 25
7.7-8.2 (IH, m), 8.3 - 8.6 (IH, m), 8.6 - 9.1 (2H, m)
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
(1) 15,8 g (Z)-2-(2-Tritylaininothiazol-4~yl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester werden in 70 ml Dimethylsulforxid gelöst und mit 5,8 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann v/erden 6,6 g 3-3rom-2-pyrrolidon zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden bei Saumtemperatur gerührt.
Anschließend wird das Reaktionsgeniiscn in 800 ml Wasser gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle v/erden in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird die Chloroformlösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äthylacetat versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es
. werden 16,0 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäureäthylester vom F. 209 bis 2100C erhalten.
NMR (CDCl0)Γ: 1.30 (3H, t, J= 7Hz), 2.1 - 2.6 (2H, m) 3.1 - 3.6 (2H, m), 4.34 (2H, q, J= 7Hz) 4.90 (IH, t, J= 7Hz), 6.53 (IHr s)
7.0 - 7.6 (17H, m)
16,0. g des erhaltenen Äthylesters werden in ein Gemisch aus 160 ml Methanol und 30 ml 2N Natronlauge gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Kristalle werden in 30'ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit 2Ή SaIzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 11,4- g . ( Z )-2-( 2-Tritylaminothiaz ol-4-yl) ^-/I^-pyrrolidon^-yl )r oxyiminoZ-essigsäure vom F. 150 bis 153°'C (Zers.) erhalten.
NMR (DMSO-dj(: 1. 8 - 2.4 (2H7 m) , 2.9 - 3.4 (2H, m)
4.63 (IH, t, J= 7Hz), 6.76 (IH, s) 6.9 - 7.6 (15H, m),. 7.85 (IH, s)
8.70 (IH, breit- s) 35
L J
(2) 30 S der in (1) erhaltenen Verbindung und 60 ml Methanol werden in 100 ml Dioxan eingetragen, das 10,5 g L-Phenylalaninmethylester enthält. Das Gemisch wird auf 50 C erhitzt, um alles in Lösung zu bringen. Sodann wird die Lösung mit 700 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Das Filtrat wird nachstehend mit Filtrat I bezeichnet. Es werden 14,3 S Rohprodukt erhalten, das in 24 ml Methanol gelöst wird.
Die Methanollösung wird mit 280 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die kristalline !Fällung wird abfiltriert. Das FiItrat wird nachstehend mit Filtrat II bezeichnet. Es werden 12,2 g Salz des L—Phenylalaninmethylesters der (Z)-2-(2-Tritylaminothiaz ol-4-yl)-2-/f2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-e ssigsäure (/£-Isomer) erhalten.
/ψ - 14,0° (c = 1; Methanol).
12,2 g des erhaltenen Salzes werden in 120 ml Methanol gelöst und mit 176 ml 0,1K Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Es werden 7,5 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/"C2-pyrrolidon-3-yl)-oxyiBiino7-essigsäure (-£-Isomer) erhalten. Das c-Isomer kann.auch folgendermaßen bezeichnet werden: (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/r(3S)-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure. F. 142 bis 1430C (Zers.). .
/<S7?5 _ 38,8° (c = 1; Dimethylformamid). 30
(3) Die in (2) erhaltenen Filtrate I und II werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Methanol aufgenommen. Sodann wird die Lösung mit 450 al 0,1N Salzsäure tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Methanol
L . j
gewaschen und getrocknet. Es v/erden 20 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/'C2-pyrrolidon-3-yl)-ox7iinino7-essigsäure (enthaltend überwiegenojdas d-Isomer) erhalten. 20,0 g dieser Verbindung und 40 ml Methanol v/erden in 70 ml Dioxan eingetragen, das 7,0 g D-Phenylalaninmethylester enthält. Das Gemisch wird auf 500C erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Sodann wird die Lösung mit 4-50 ml Dioxan versetzt. Anschließend wird das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Es v/erden 13,5 S Rohprodukt erhalten, das in 20 ml Methanol gelöst und mit 260 ml Dioxan versetzt wird. Das Geniisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Es werden 12,0 g des D-Phenylalaninmethylestersalzes der (Z)-2-(2-Tritylaminothiaz ol-4-yl)-2-/X2-pyrrolidon-5-yl)-oxyimino7-essigsäure (d-Isomer) erhalten
/öc7§5 + 13,9° (c = 1; Methanol).
12,0 g des erhaltenen Salzes werden in 120 ml Methanol ge-
löst und mit 174 Ql 0,1N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Danach wird die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Es werden 7,3 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-/^2-pyrrolidon-5-yl)-oxyisino7-essigsäure (d-Isomer)
*~
erhalten. Das d-Isomer kann auch folgendermaßen bezeichnet werden: (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/'C(3S)-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure
F. 143 bis 1440C (Zers.)
/Öc7^ + 37,4-° (c = 1; Dimethylformamid). Ώ
(4) 2,7 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester werden in 12 ml Dirnethylsulfoxid gelöst und unter Stickstoff als Schutzgas mit 1,0 g v/asserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten 35
bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 1,2 g 1-Methyl-3-broEL-2-pyrroiidon versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur
L . J
gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 100 ml V/asser gegossen. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert. Die Kristalle v/erden in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit V/asser gewaschen und getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Hierauf wird der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ss werden 2,1 g (Z)-2-(2-Trit37laminothiazol-4-yl)-2-/ζΛ-methyl-2-pyrrolidon.-3-yl)-oxyimino7-essigsäureäthylester erhalten.
. NMR (CDCl )j": 1.30 (3H, t, J= 7Hz), .2.0 - 2.7 (2H, m)
2.88 (3H, s), 3.0-3.6 (2H, ra) 4.34 {2H, q, J= 7Hz), 4.92 (IH, t, J= 7Hz), 6.54 (IH, s), 6.87 (IH, s)
7.0 - 7.5 (15H, ra)
2,7 g des erhaltenen Äthylesters werden in 27 ml Methanol gelöst und mit 4,9 ml 2N Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck einge- :** dampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 2,15 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-/1*1-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)-oxyimino7-essigsäure vom F. 142 bis 14-50C (Zers.) erhalten.
NMR (DMSO-d )[z 2.0 - 2.5 (2H, m) , 2.77 (3H, s)
3.1 - 3.4 (2H, m), 4.78 (IH, t, J= 8Hz) 6.87 (IH, s), 6.9 - 7.5 (16H, ra)
(5) 1,3 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure v/erden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,24 g Natriumhydrid (60^-ige Dispersion in Mineralöl)
L J
versetzt. Das Gemisch wird 15 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 0,65 g 3-Brom-2-piperidon versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit einem 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 10%-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und mit einem 1:1 Gemisch aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt und das entstandene Pulver abfiltriert. Ausbeute 1,3 g. Das Pulver wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Methanol und Chloroform 1:4- verwendet. Es werden 0,85 g (Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-4~yl)-2-/"C2-piperidon-3-yi)-oxyimino7-essigsäure vom Έ. 14-5 bis 150°C (Zers.) erhalten.
L J

Claims (1)

  1. 253755 5
    5 Erf indungs anspruch
    *k. Verfahren zur Herstellung von 7ß-/TZ)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-acetamido7-5-cephem-4--carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 10
    /-iri-C0NHS-
    'CH-^n R
    (CH )
    2 η
    O=C-N7
    -R (I) 3
    20 in der R ein V/a ss er st off atom oder ein niederer Alkyl-
    rest,
    R eine Acetoxy- oder (1-Hethyl-1H-tetrazoi-5-
    yl)-thio-Gru"DOe und z
    R^ eine Carboxylgruppe ist, oder
    25 R eine Gruppe, der allgemeinen· Formel -N s§ ,
    B/ die Gruppe -COO0 und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl-
    oder Carbamoylgruppe bedeutet, und η den Wert 2 oder 3 hat, 30 und ihren Salzen,
    gekennzeichnet dadurch , daß man
    eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    L J
    R4W
    C-CO0H
    Il 2
    "CH-
    W:
    (ID
    Zj. -\
    in der S eine Schutzgruppe und R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    NH *
    O=1
    (III)
    in der R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carb-
    2
    oxylgruppe ist, wenn R eine Acetoxygruppe oder eine
    (i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiogru-pi)e ist, oder PS die
    θ 2
    Gruppe -COO ist, wenn R eine Gruppe der allgemeinen
    Formel ~
    ist und ϊ die vorstehend angegebene
    Bedeutung hat, oder deren Salz zu einer Verbindung der
    allgemeinen Formel IV
    R-NH-
    (IV)
    umsetzt, in der R5R , R , Rv und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls vorhandene
    Schutζgruppeη abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I-a
    (I-a)
    Ί in der H ein wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R eine (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-Gruppe. und R^ eine Carboxylgruppe ist, oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel -N^j r
    R^ die Gruppe -C00e und Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxymethyl- oder
    Carbamoylgruppe bedeutet, und η den Wert 2 oder 3 kat, und deren Salzen eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    C - CONH äs
    CH OCCCH
    (V)
    in der ?/ ein Wasserstoffatom oder eine Schutsgruppe ist und R und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz mit einem Pyridin-Derivat der Formel
    in der Y die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder
    (1-Methyl-5-inercapto)-tetrazol oder dessen Salz umsetzt
    7 und wenn R eine Schutzgruppe ist, diese abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch umsetzen mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
    L J
DD83253755A 1982-08-07 1983-08-05 Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen DD210053A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8222823 1982-08-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD210053A5 true DD210053A5 (de) 1984-05-30

Family

ID=10532181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD83253755A DD210053A5 (de) 1982-08-07 1983-08-05 Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen

Country Status (23)

Country Link
US (4) US4598075A (de)
EP (2) EP0101265B1 (de)
JP (3) JPS5951292A (de)
KR (1) KR870001440B1 (de)
AT (2) ATE35413T1 (de)
AU (1) AU562248B2 (de)
BG (3) BG42835A3 (de)
CA (1) CA1231940A (de)
CS (2) CS236798B2 (de)
DD (1) DD210053A5 (de)
DE (2) DE3381734D1 (de)
DK (2) DK358983A (de)
ES (3) ES8502121A1 (de)
FI (1) FI74972C (de)
GR (1) GR78864B (de)
IE (1) IE55406B1 (de)
IL (1) IL69246A (de)
NO (1) NO161068C (de)
PH (1) PH18498A (de)
PL (2) PL140023B1 (de)
PT (1) PT77166B (de)
SU (2) SU1227116A3 (de)
ZA (1) ZA835411B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60132983A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法
JPS6178792A (ja) * 1984-09-26 1986-04-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ７−〔α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−（４−オキソ−２−アゼチジニル置換イミノ）アセトアミド〕−３−置換メチル−Δ↑３−セフエム−４−カルボン酸およびその製造法
JPS6185392A (ja) * 1984-10-03 1986-04-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セフアロスポリン化合物の新規製法
JPS61143380A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143379A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
JPS61143381A (ja) * 1984-12-14 1986-07-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd 光学活性チアゾ−ル酢酸誘導体の製法
CA1263399A (en) * 1984-12-19 1989-11-28 Hoffmann-La Roche Limited Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives
JPS61171464A (ja) * 1985-01-23 1986-08-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd オキシイミノ酪酸誘導体の製法
JPS63107989A (ja) * 1986-06-04 1988-05-12 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物
IL82738A0 (en) * 1986-06-16 1987-12-20 Tanabe Seiyaku Co Cephalosporin compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT389701B (de) * 1987-10-08 1990-01-25 Tanabe Seiyaku Co Neue cephalosporinverbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP4773154B2 (ja) * 2005-07-29 2011-09-14 小澤物産株式会社 レバー式カップリング

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1536281A (en) * 1975-06-09 1978-12-20 Takeda Chemical Industries Ltd Cephem compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
IE44888B1 (en) * 1976-03-09 1982-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef
GR63088B (en) * 1976-04-14 1979-08-09 Takeda Chemical Industries Ltd Preparation process of novel cephalosporins
FR2384782A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
AR229883A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato
DE2967356D1 (en) * 1978-07-17 1985-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
GB2028305A (en) * 1978-08-03 1980-03-05 Hoechst Ag Cephem derivatives and processes for their manufacture
US4271157A (en) * 1980-02-28 1981-06-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins
GB2061276B (en) * 1979-10-25 1983-05-25 Squibb & Sons Inc Imidazole and tetrazole derivatives of 7-((2-amino-4-thiazolyl)-oximino)cephalosporins
US4416879A (en) * 1980-09-08 1983-11-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
IL69246A (en) * 1982-08-07 1986-07-31 Tanabe Seiyaku Co 7-((2-aminothiazolyl-2-pyrrolidonyl or(piperidonyl)-oxyimino)acetamido)cephem carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59155391A (ja) * 1983-02-22 1984-09-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd 新規セファロスポリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES531296A0 (es) 1985-08-01
NO161068C (no) 1989-06-28
EP0101265B1 (de) 1988-06-29
DK361587A (da) 1987-07-10
JPS62294615A (ja) 1987-12-22
JPH0246588B2 (de) 1990-10-16
US4598154A (en) 1986-07-01
EP0101265A3 (en) 1985-04-10
EP0245619A1 (de) 1987-11-19
PL249964A1 (en) 1985-05-07
BG40967A3 (en) 1987-03-14
PT77166A (en) 1983-09-01
PT77166B (pt) 1986-01-28
PL139932B1 (en) 1987-03-31
CS243484B2 (en) 1986-06-12
US4727071A (en) 1988-02-23
ES8506707A1 (es) 1985-08-01
JPH0360803B2 (de) 1991-09-17
FI74972B (fi) 1987-12-31
DE3381734D1 (de) 1990-08-16
DK358983A (da) 1984-02-08
KR870001440B1 (ko) 1987-08-06
BG42835A3 (en) 1988-02-15
PH18498A (en) 1985-08-02
US4598075A (en) 1986-07-01
EP0245619B1 (de) 1990-07-11
ATE35413T1 (de) 1988-07-15
FI832770A (fi) 1984-02-08
ES8603496A1 (es) 1985-12-16
DE3377213D1 (en) 1988-08-04
FI74972C (fi) 1988-04-11
CS196483A2 (en) 1985-08-22
IE55406B1 (en) 1990-09-12
NO832828L (no) 1984-02-08
PL140023B1 (en) 1987-03-31
PL243329A1 (en) 1985-02-13
GR78864B (de) 1984-10-02
ATE54450T1 (de) 1990-07-15
CA1231940A (en) 1988-01-26
IE831648L (en) 1984-02-07
ES535281A0 (es) 1985-12-16
AU1710483A (en) 1984-02-09
AU562248B2 (en) 1987-06-04
BG37838A3 (en) 1985-08-15
ES524775A0 (es) 1984-12-16
JPS62294681A (ja) 1987-12-22
SU1324586A3 (ru) 1987-07-15
IL69246A0 (en) 1983-11-30
JPS5951292A (ja) 1984-03-24
ZA835411B (en) 1984-03-28
SU1227116A3 (ru) 1986-04-23
DK358983D0 (da) 1983-08-05
KR840005816A (ko) 1984-11-19
FI832770A0 (fi) 1983-08-02
JPH0145473B2 (de) 1989-10-03
IL69246A (en) 1986-07-31
US4742174A (en) 1988-05-03
NO161068B (no) 1989-03-20
CS236798B2 (en) 1985-05-15
DK361587D0 (da) 1987-07-10
EP0101265A2 (de) 1984-02-22
ES8502121A1 (es) 1984-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3750443T2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel.
DE3311300C2 (de)
CH652129A5 (de) Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben.
EP0034760A1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD210053A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen
CH617202A5 (de)
EP0137441A2 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD249024A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen
DE2736471A1 (de) Ungesaettigte 7-acylamido-3-cephem- 4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel und veterinaermittel
DE3247613A1 (de) Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3130404C2 (de)
CH645116A5 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel.
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
DE2056983B2 (de) S-Heterocyclylthiomethyl-Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0295630A2 (de) Cephalosporinderivate
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
DE3041160C2 (de)
DE2715038A1 (de) Neue antibakterielle verbindungen
JPH05508625A (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
EP0035161B1 (de) Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH634848A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 7-(n-substituierter 2-phenylglycinamido)-3-substituierte-3-cephem-4-carbonsaeuren.
DE2702552A1 (de) 7alpha-methoxy-cephalosporine und verfahren zur herstellung derselben
CH648035A5 (de) Cephalosporin-analoge, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel.
CH634326A5 (de) 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung.
CH640855A5 (de) Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung.

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee