DE2653820A1 - 7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents
7-methoxycephalosporine, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" 7-Methoxycephalosporine, deren Salze, Verfahren zu ihrer
Herstellung und Arzneimittel "
Priorität: 28. November 1975, Japan, Nr. 142 647/1975
Es sind eine Reihe von hochwirksamen Cephalosporinen bekannt, wie Cephalothin und Cefazolin, die als Chemotherapeutica
zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt
werden.
Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas
aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine-, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa
eine hohe Wirksamkeit entfalten.
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Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfugung zu
stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive
Bakterien und insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen
werden.
Gegenstand der Erfindung sind 7-Methoxycephalosporine der
allgemeinen Formel I
HO-A-CONH-CH-CONH-
COO M
(D
in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach . substituierten mono-Oder
polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet,
R einen gegebenenfalls substituierten Ehenylrest, einen Thienyl-,
Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X einen Acetoxyrest, einen gegebenenfalls durch eine Methyl—
oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel
-O-C-N λ
it ^t?
it ^t?
0 d
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worin R^ und R£ gleich- oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen C^-C.-Alkylrest darstellen, oder einen
Rest der allgemeinen Formal
-S-Het
"bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls substituierten, polycyclischen
oder 5- oder 6-gliedrigen mono cyclischen Ring mit
1,2, 3, 4- oder 5 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen
als Heteroatomen darstellt,
M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X
einen Pyridiniumrest bedeutet,
sowie deren Salze, insbesondere deren pharmakologisch verträgliche
Salze.
Beispiele für den durch A wiedergegebenen heteroaromatischen
Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyri- ;
din-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrirnidinopyridazin-, Thienopyridin-,
Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. Diese heteroaromatischen Ringe können
durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,
niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxyl-,
niedere Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkylsulfonyl-,
Arylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Aryloxycarbonylamino-,
Acetoacetylamino-, niedere
L J
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Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, niedere Halcgenalkyl-, niedere
Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylenreste, sowie durch
Reste von heterocyclischen Eingen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alkanoyl- und
niederen Alkoxycarbonylreste weisen vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen
auf. Die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, die niederen Alkoxymethylreste bis
zu 5 Kohlenstoffatomen und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu
4 Kohlenstoffatomen auf. Ein bevorzugter Arylsulfonylrest ist die Phenylsulfonylgruppe und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest
die Phenyloxycarbonylaminogruppe. Die niederen Alkylaminoreste
weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. In den niederen Dialkylaminoresten weisen die Alkylreste vorzugsweise
jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugte Beispiele für niedere Halogenalkyl'reste sind chlor- und fluorsubstituierte
Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Chlormethyl-, Trifluormethyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe. Die niederen
Alkenylreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen.
Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylenreste vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome
auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen
sind die Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazinyl- oder
Piperidinylgrupp e.
Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem eine gegebenen-
.7 09822/1000
ι*
falls substituierte Phenylgruppe bedeuten. Beispiele dafür sind
Reste der allgemeinen Formel
R4
in der
R^, R^ und R1- jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils
Wasserstoffatome, Nitrogruppen, niedere Dialkylaminoreste, vorzugsweise
Di-C^-C^-a-lkylaminoreste, niedere Alkanoylaminoreste,
vorzugsweise Cp-C[--Alkanoylaminoreste, niedere Alkyl sulfonamidoreste,
vorzugsweise C^-C^-Alkylsulfonamidoreste, Aminogruppen,
Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxyreste, vorzugsweise ^p~^5~
Alkanoyloxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise C^-C^-Alkylreste,
niedere Alkoxyreste, vorzugsweise C^-C^-Alkoxyreste,
Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen,
Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten.
Vorzugsweise bedeuten die Reste R^, R. und R1- Wasserstoff
atome, Hydroxylgruppen, Chloratome, Fluoratome oder Methoxygruppen.
Das Symbol Het im Rest der allgemeinen Formel
-S-Het
kann beispielsweise gegebenenfalls mit 1 oder 2 C^-C.-Alkylresten,
Cj-C^-Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen,
.709822/1000
Hydroxymethylgruppen, Aminomethylgruppen oder Methyl amino gruppen
substituierte Reste bedeuten.
Beispiele für entsprechende heterocyclische Ringe sind die Tetrazolyl-,
Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-,
Tetrazolo-/4, 5-V~pyridazinyl-, Fyridazino-/3,2-cT-S-triazolyl-
oder Pyridazino-/2^,1-c_Z-S-triazolylgruppe.Besonders bevorzugt
sind die i-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
1,2,3-Triazol-5-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-,
2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-1,3,^--thiadiazol-fj-yl-,
2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
2-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-,
1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-,
2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1-Äthyltetrazol-5-yl-,
1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/^Γ,5-V7-pyI*i<ia■zin-6-yl-, 3-Hydroxypyridazino-/^",2-c_7-S-triazol-6-yl-,
Pyrido-/2^,1-c_7-S-triazol-3-yl-
und Pyridazino-/^,-1-c_7-S-"triazol-3-ylgruppe.
Wie bereits erwähnt, bedeutet X unter anderem einen gegebenenfalls
durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumresb. Beispiele hierfür sind Reste der allgemeinen
Formel
in der
ein Wasserstoff atom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet,
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M kann, wie bereits erwähnt, ein Wasserstoffatorn oder eine
biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeuten. Ferner kann
M eine negative Ladung darstellen, wenn X einen Pyridiniumrest
bedeutet, d.h. es liegt eine Verbindung der allgemeinen
Formel Ib vor,
OCH_ : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-i-
:, y ι r-H r. v/
(Ib)
in der η den Wert 0 hat.
Unter dem Ausdruck "biologisch aktive Carboxylschutzgruppe" sind
pharmakolögisch verträgliche Carboxylschutzgruppen zu verstehen,
die im Organismus unter Bildung einer Carboxylgruppe abgespalten
werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Phenacyl-, niedere Acyloxymethyl-, vorzugsweise C^-Cg-Acyloxymethyl-,
Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylreste.
Pharmakolögisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Procain-,
L-Arginin- und L-Lysinsalze.
Das α-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in der
7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist asymmetrisch
und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen
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vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie
die DL-Form sind Gegenstand der Erfindung. Bevorzugt ist die D-Form.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Hydroxylgruppe
am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom, an das der Rest
der Formel
OCH- ' . .
ΐ s
-CONH- CH-CONH-τ ; ^
COOH
gebunden ist, benachbart ist.
Unter den Cephalosporinen der allgemeinen Formel 1 sind folgende
Verbindungen bevorzugt:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R,, R^ und R^ jeweils Wasserstoff- oder Chloratome,
Hydroxylgruppen oder C1-C^-Alkoxyreste darstellen, X die
-OCONH2- oder -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-,
Mercapto-, Aminomethyl- oder Methylaminogruppe substituierte
Tetrazol-, Thiadiazol-, Triazol- oder Tetrazolopyridazingruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-,
7 0 9 8 2 2 / 1 0 Q Ö ·
C1-C^-AIkOXy-, Cj-C^-Alkylniercapto-, Di-C1-C^-alkylamino-,
Hydroxyl oder Piperazinylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyridopyrimidin- oder Pyridiniumgruppe und M
ein Wasserstoffatorn bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X die -OCOCH3-GrUpPe, A einen Naphthyridinrest, der gegebenenfalls
durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder
Di-C1-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoff
a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine Pyridingruppe und M ein Wasserstoff
a torn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X die -OCOCH^-Gruppe, A eine hydroxylsubstituierte Triazingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe,
X einen gegebenenfalls durch die Carbamoylgruppe substituierten
Pyridiniumrest und A einen gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierten Naphthyridinrest und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniuingruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
' Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCOI1IH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch eine
Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest
substituierte Pyrimidingruppe und M ein ¥asserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCOM^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe
substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylmercaptorest
substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M
ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
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wobei R-*, R^ und Rc jeweils Wasser stoff a tome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1 -C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wassers-toffatom
bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
'R.
in der R5, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte
Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-CA-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe
und M-eine.negative Ladung bedeuten, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R5
wobei R,, R4 und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen
oder C1-CZt-Alkoxyreste, X die -OCONH^-Gruppe, A eine Naphthy-
;■■■■■■■.
70 9 822/1000
ridingruppe, die gegebenenfalls mit einem C^-C^-Alkyl-, C^-C
Alkoxy- und Di-Cj-C^-alkylaminorest substituiert ist, und M
ein Wasserstoffatorn bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
IU
wobei R^, R^ und R,- jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxylgruppen
oder Cj-Cr-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONHp-Gruppe,
A eine Pyridopyrimidingruppe, die gegebenenfalls durch eine
C-I -CA-Alkylmercapto- oder Pip era zyl gruppe substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
C-I -CA-Alkylmercapto- oder Pip era zyl gruppe substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder
C^-0λ-Alkoxygruppen darstellen, X eine -OCONH2 -^1111PP6» &. eine
gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe
substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
709822/10 00
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
wobei R^, R^ und Rc jeweils Wasserstoifatome, Hydroxylgruppen
oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHp-Gruppe,
A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
wobei R^, Rr und Rc Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder
CL-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -0C0NH2~GruPPe» A eine
durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
in der R·*, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome,
Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X
eine -S-Het Gruppe, v/obei Het eine gegebenenfalls durch einen
, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto- ,
709822/1000
Γ Π
Methylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-,
Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe,
A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-,
C^-C^-Alkylmercapto-, Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine
Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin·*·,
Pyrazolopyridin-, Pyridopyriraidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und M ein
Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -OCONH2"Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder
■ Di-C1-Cr-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und K
ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen Cj-C^-Alkyirest substituierte Tetrazolgruppe darstellt,
A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder
eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasser stoff atom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls
durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-,
C1-C^-Alkoxy-, C1-CZt-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest
substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff-L_
atom bedeutet, und ihre Salze; _j
709822/1000
■■-«:-
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
- ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei He t eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt,
- A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-,
C^-Ca-Alkylmercaptp- oder Di-C^-C^-Alkylaminorest substituierte
Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und
' ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclone-. xenylgruppe, X eine -OCOCH,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einenC,-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder
Di-C-j-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und
M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C-j-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
709822/1000
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl gruppe,
X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch
einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder
Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und
' M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkyl-, C^-C λ-Alkoxy-, CpC^-Alkylmercapto- oder ΟΙΟ,,-Cr-alkylaminorest
oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet,
und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R„
wobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen
darstellen, X eine -OC.OCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls
durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe
substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -OCONH2-GrUpPe, A eine gegebenenfalls durch
709822/1000
r
-vr-
einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte
Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
"Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe
darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Cj-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-
alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom
bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder
Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cyclohexadienylgruppe,
X eine -OCONHp*"Gruppe, A eine gegebenenfalls,
durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C^C^-Alkylmercapto-
oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze und
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Furylgruppe,
X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thia-
709822/1000
diazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe
und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Erfindungsgemäß lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren herstellen:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HO-A-COOH (II)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat
dieser Verbindung, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
I I I (HD
COO M
in der E, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Salz oder Derivat dieser Verbindung umgesetzt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran,
0RjGiNAL INSPECTED
709822/1000
Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dirnethylsulfoxid, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid
und SuIfolan, unpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Petroläther und η-Hexan, sowie Gemische
dieser Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können auch zusammen mit Wasser verwendet werden.
Unter reaktiven Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind reaktive Derivate in bezug auf die Carboxylgruppe zu
verstehen, beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureazolide,
aktive Ester und Säureazide. Insbesondere fallen darunter gemischte Anhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Sauren,
wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure,
Dibenzylphosphorsaure, halogenierte Phosphorsäuren, Dialkyl
-phosphorige- säur en, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure,
Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, aliphatische
Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure und
2-Äthylbutansäure, Säureazolide, die sich beispielsweise von Imidazol,
substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol und
Tetrazol ableiten, und aktive Ester, wie Cyanomethylester,
Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Mtrophenylester,
2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester,
Phenylthiophenylester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresolthioester,
Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester,
8-Chinolylthioester und Ester mit N^'-Dimethylhydroxylamin,
1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-
709822/1000
ko
phthalimid.
Liegen die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure oder deren Salzen vor, wird die Umsetzung vorzugsweise
in Gegenwart von Kupplungsmitteln durchgeführt. Beispiele
für entsprechende Kupplungsmittel sind N^'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid,
Ν,Ν1-Diäthylcarbodiimid,
N,N!~Diisopropylcarbodiimid, K-Äthyl-¥-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid,
N,N'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-B-cyclohexylimin,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylene, i-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialky!phosphite.
Polyphosphorsäureäthylester, Polyphosphorsäureisopropylester,
Phosphoroxychlorid, OxalylChlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalze,
2-Äthyl-5~(m-sulfonyl)-isoxazoliumhydroxide
(interne Salze) und (Chlormethylen)-dimethylammoniui!ichlorid.
Erfindungsgemäß können Amidierungsmittel eingesetzt werden, die
auf dem Gebiet der Peptidchemie, Penicillinchemie und Cephalosporinchemie
üblich sind.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-
und Calciumsalze, Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin und Collidin, und Salze mit
organischen Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-
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säure und Tetralinsulfonsäure, sowie Salze mit Trifluoressigsäure
und Chlorwasserstoffsäure.
Als Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate verwendet werden,
bei denen die Carboxylgruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt
ist, einschließlich der vorerwähnten biologisch aktiven Carboxylschutzgruppen. Diese Derivate können in Form von Estern,
Amiden oder Anhydriden vorliegen.
Beispiele für entsprechende mit Carboxylschutzgruppen versehene
Derivate sind Silylester, Organozinnester, Toluolsulfonsäureäthylester,
p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacylester,
2-Furylmethylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester,
p-Methoxybenzylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester,
niedere Alkanoyloxymethylester, Dimethylmethylenaminoester,
p-Nitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenyiester,
tert.-Butylester, 4-Picolylester, Jodäthylester, Trichloräthylester,
Phthalimidornethylester, 3,4-Dimethoxy- oder 3,5-Dimethylbenzylester,
2-Nitrobenzylester, 2,2'-Dinitrobenzylester,
Acetyloxycarbonylester oder Trichloräthylester soxtfie Verbindungen
der allgemeinen Formel III, in der die Carboxylgruppe durch einen Rest der Formel
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einen Rest der Formel -W=CH-R1 , wobei R1 einen Alkyl- oder
Arylrest darstellt, oder einen Rest der Formel
substituiert ist.
Liegt die Verbindung als Silylester vor, so können gegebenenfalls vorhandene weitere Substituenten der Verbindung der allgemeinen
Formel III, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, silyliert sein.
Bei Verwendung dieser Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetralinsulfonsäure
verwendet werden.
Nach der umsetzung läßt sich die Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls
unter milden Bedingungen entfernen. Beispielsweise läßt sie sich durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse,
katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, nukleophile Substitution, photochemische oder enzymatische Umsetzung, entfernen.
Die Umsetzung zwischen der Säure der allgemeinen Formel II oder deren reaktiven Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel
709822/1000
III oder deren reaktiven Derivat wird im allgemeinen "bei Temperaturen
von -50 bis etwa 500C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen !Formel Ia
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH^
0 ">γ^ ^CH2-S-Het
COO M
in der A, R , Het und M die vorstehende Bedeutung haben,
- lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung
der allgemeinen lOrmel IV
HO-A-CONH-CH-COEH-f ^ S>
,
COO M
in der A R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
709822/1000
Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. japanische Patentveröffentlichungen 12136/1971,
2340/1971 und 14734/1971, japanische Patentanmeldung 68593/1973
und Journal of the Chemical Society, 1965, S. 5015· Beispielsweise
wird diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methanol,
Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Sulfdian, durchgeführt.
Diese organischen Lösungsmittel können zusammen mit V/asser und einem entsprechenden Puffer verwendet werden. Vorteilhafterweise
wird die Umsetzung unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt. Werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV in Form der freien Carbonsäuren verwendet, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Basem wie Natriumhydrogencarbonat
oder Triäthylamin, durch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50 ^>is etwa 6O0C durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib *
HO-A-CONH-CH-CONH-, r -. ρ
R r,- -^/ ^CH2-N
COO^
in der A, R und It- die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich
auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
709822/1000
OCH.
HO-A-CONH-CH-CONH-I
HO-A-CONH-CH-CONH-I
COOM
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
R6
in der IL- die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung
kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. US-PS 3 225 038, Journal of Organic Chemistry, Bd. 32 (1967),
S. 500 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S- 1312-1315«
Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Jedoch kann sie auch unter Verwendung der Verbindung
der allgemeinen Formel VI selbst als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 40 bis etwa 600C
durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man dabei in Gegenwart
eines anorganischen Salzes, wie Kaliumthiocyanat oder Kaliumiodid.
Verfahren D.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung einer Acylaminocarbonsäure
der allgemeinen Formel VII
HO-A-COMH-CHCOOH
I
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in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem
reaktiven Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
in der X und M die vorstehende Bedeutung haben, oder einem Derivat dieser Verbindung, wobei, wenn X die -OCOCH-,-Gruppe
bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel V
HS-Het (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R,- die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird.
Dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise wie die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III durchgeführt werden.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch
7 09822/1000
nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen
Formel IX
SCH
HO-A-CONH-CH-CONH *
(IX) R
in der A, R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen;
vgl. Journal of Organic Chemistry, Bd. 38, S.94-3 und
japanische Patentanmeldungen 52084/1975 und 125390/1974.
Verfahren F .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen,
indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives
Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X
ArCH=N-A- 'S
I ] (χ)
COOM
7098 2 2/1000
- as.
in der Ar die Phenyl-, p-Nitrophenyl- oder 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenylgruppe
bedeutet und M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO-A-CONH-CHCOOH ·
R (VII)
in der A und R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives
Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
OCH
R"00CH( CH0) o-CONH-i-
i 3 Il (XI)
NHR" ^
■ COOH
in der E" ein Vasserstoffatom oder eine leicht entfernbare
Schutzgruppe bedeutet und X die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch nach an sich üblichen Verfahren aus Verbindungen der allgemeinen
Formel XII
709822/1000
HO-A-CONH-CH-CONH-
(Xu)
COOH
in der A, R und X die vorstehende Bedeutung haben, herstellen;
vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 95 (1973)> S.
2403, japanische Patentanmeldung 85595/1973 "1111CL Journal of
Organic Chemistry, Bd. 38 (1973), S. 1436.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und
Derivate lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Beispielsweise werden 3-Acetoxymethyl-7a-niethoxy-7ß-2-amino-2-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure,
3-Methyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
und 3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/2-amino-2-(
2-thienyl )-acetamido_7-3-cephem-
und deren Diphenylmethylester
4-carbonsäure/nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972, 85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
4-carbonsäure/nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972, 85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
Aufgrund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas und einem breiten
antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde
festgestellt j daß die Cephalosporine der allgemeinen Formel I und
deren pharmakologisch verträglichen Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschließlich
Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von
durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufenen
709822/1000
infektiösen Erkrankungen.
Insbesondere weisen die Verbindungen der Erfindung eine beachtliche
antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise
Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter
aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli.
Somit sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur
Behandlung von Geflügel, anderen Tieren und Menschen. Insbesondere
von
eignen sie sich zur Behandlung/durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Heisseria gonorrhoeae,Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
eignen sie sich zur Behandlung/durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Heisseria gonorrhoeae,Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharma.-kologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
709822/1000
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt,
vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden
Subjekts, der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der: jeweils' gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen
wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter Berücksichti:
gung der vorgenannten Faktoren gewählt. Bei intramuskulärer oder
intravenöser Verabfolgung beträgt die Dosis etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag
bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, -vorzugsweise 8 mg/kg
Körpergewicht/Tag bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis
oder in 1 bis 5 Mehrfachdosen pro Tag.
Zur intramuskulären oder intravenösen Verabfolgung werden die
Verbindungen der Erfindung in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches
Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder Polyäthylenglykol enthalten, verwendet.
Diese Präparate können auch entsprechende Hilfsstoffe,
wie Stabilisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika
oder Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Ferner können die Verbindungen der Erfindung lokal
in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Sterilisations- oder Desinfektionsmittel angewendet
werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben,
beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
7098 22/1000
Beispiel 1
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure
OCH
.CONH-CH-CONH-f- ^S<
.CONH-CH-CONH-f- ^S<
0" NV^ ^CH2OCOCH.
COOH
0,5^-9 g Trifluoressxgsauresalz von 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/CD-2-amino-2-phenyl
)-acetamid£7-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 El Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g
Triäthylamin versetzt. Anschließend werden zu der Lösung 0,287 g
4- Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-car"bonsäure-lT-hydroxysucciniiiiidester
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen
Bestandteilen wird das Piltrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat
versetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 150 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle v/erden
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts
als Natriumsalz. Dieses Produkt wird folgendermaßen gereinigt:
709822/1000
Das erhaltene Natriumsalz wird in wasserhaltigem Methanol gelöst und unter Kühlung mit 6 η Salzsäure angesäuert. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit wasserhaltigem Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird
die freie Säure erhalten, die in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt wird. Sodann wird die erhaltene
Lösung tropfenweise mit Aceton versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die entstandenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird das reine Natriumsalz erhalten.
709822/ 1 000
Beispiel 2
3-/C1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethy:i7-7ci-methoxy-7ß-/p-2- (4-hydroxy-1
,5-naphthyridin-3-carbonamido )-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamidoT^-cephem—^-carbonsäure
OCH
■CONH-CH-CONH-f
COOH
OH
0,621 g Trifluoressigsäuresalz von 3-/C-Metliyltetrazol-5-yl)-tMomethy3y-7oc-met]ioxy-7ß-/D-2-amino-2-(p-b.ydroxyplienyl)-acetamido7-3-ceplieni-4—carbonsäure
werden in 5 ml Dimethylsulf oxid
gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 g Triäthylamin versetzt. Anschließend
wird die erhaltene Lösung mit 0,287 g 4~Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure-IT-hydroxysuccinimidester
versetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur
umsetzen. Nach dem Äbfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt.
Die erhaltene Lösung wird mit I50 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält
0,57 S des gewünschten Produkts in Form des Natriumsalzes. Das
Produkt wird gemäß Beispiel 1 gereinigt.
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Beispiel 3
$-/rTriazol-^-yl)-thiomethyl7'-7a-methoxy-7B--/"l)-2-(4-hydroxy-1 ,5-naphthyridin-3-carbonamido
)-2- (p-hydroxyphenyl )-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure
OH
OCH
CONH-CH-C0Nh4
0,64-5 g Natri\am-3-acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido
)-2- (p--hydroxyphenyl )-acetamido7-3-cephem-4-carboxylat
und Ί0 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4-werden
unter Stickstoff bei Eaumtemperatur auf 5O0C erwärmt.
Sodann wird tropfenweise"eine Lösung von 0,14 g 5-Mercaptotriazol
in 5 ml Aceton zugegeben. Hierauf v/erden 0,12 g Natriumhydrogencarbonat
zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden bei Temperaturen von 50 bis 600C umgesetzt. Anschließend wird das .
Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 3 η- Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über wasserfreiem Phosphorp ent oxid
unter'vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,51 g des gewünschten
Produkts in Form der freien Carbonsäure. Diese Säure wird auf übliche Weise in das Natriumsalz umgewandelt.
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- 3-6 -
Beispiel 4
-1,5-naph-
thyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamid£7-3-cephem-4-carboxylat
OH
CONH- CH- CONH-^ -f S
N-
0'
CH0-N'
Eine Lösung von 0,63g Natrium-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~D-2-(4-hydroxy-1,5-^apli'thyridin-3-carbonaiiiido)-2-p]ienylacetamido7-3-cephem-4-carboxylat,
1,9 g Kaliumtniocyanat und 0,13 g Pyridin
in 2 ml Wasser wird mit Phosphorsäure auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und anschließend 15 Stunden bei 600C umgesetzt. Sodann
läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit
Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5ml Chloroform
gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf 00C abgekühlt und mit 6 η
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocyanatsalz.
läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 300C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit
Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5ml Chloroform
gewaschen. Die wäßrige Phase wird auf 00C abgekühlt und mit 6 η
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocyanatsalz.
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Beispiel 5
3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-vf~D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamid£7-3-cepheiii-4~carbonsäure
OCH3
CONH-CH-CONH-;
0'
COOH
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 unter Verwendung des Trifluoressigsäuresalzes von 3-Carbamoyloxymethyl-7cc-methoxy-7ß~
/~D-2-amino-2-(p-hydroxyp'henyl)-aGetamidjo7'-3-cepliem-z}--carbonsäure
als Ausgangsmaterial hergestellt.
7oc-Methoxy-7ß-/2~- ( 4 -hydroxypyridin-3 -carboxamido )-2-phenyl/racetamido-ceplialosporansäure
Ein Gemisch aus 0,27 g 2-(4-Hydroxypyridin—3-carboxamido)-2-phenylessigsäure,
0,20 g Triäthylamin und 20 ml-Aceton wird auf
-200C abgekühlt und anschließend mit 0,22 g Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren umgesetzt und sodann mit einer Lösung von 0,47 g 7oc-lvlethoxycephalosporansäurebenzhydrylester
in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird 1 Stunde bei -20 bis -100C, 1 1/2 Stunden bei -10 bis
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O0C und schließlich. 1 Stunde bei O bis 200C umgesetzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,3 g
7oc-Methoxy-7ß-/2- ( 4 -hydroxypyridin- 3—carboxamido )-2-phenyl_7rac
etamidoc ephalo sp or ansäur e-b enzhydrylester.
Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wird zur Entfernung des Benzhydrylesterrests 30 Minuten in eisgekühlter
Trifluoressigsäure gerührt und anschließend in Diäthyläther gegossen.
Beispiele 7 bis 53
Gemäß den Beispielen 1 bis 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
OCH0 : 3
HO-A-CONH-CH-CONH-
I -
R Oi
HO-A-
OH
CH2X
COONa
-R
-X
-S-
N N
CH-
., -OCOCH3
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Beispiel ' " · HO-A-
9 OH
10
OH
11
OH
12 OH
13 OH
14 OH
-R
OH
OH
OH
N N
CH3
N N
Ij
-OCONH,
N— N
CH3
N N
N NH
-s-lj.
OH
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Beispiel 15
• · · HO-A-
OH
H3C
-R
OH
-X
-OCOCHo
16 · OH
N'
-N
7 ν Z=J1 (-COO0 in
der 4— ■ Stellung)
17
18 19 20
OH
OH
OH
N N
Il
CH-
-OCOMH,
- \\-0H N
N— N
-ΛΛ
, CH2OH
OH
709822/1000
Beispiel HO-A-
• -R
CS,
OH
-X
N —N
"NHCH-
22
'2Λ5
OH
23
OH
-OCONH,
OH
25
OH
HN N
OH
-ν' \S-conh,
(-C000 in der
A-Stellung)
-OCONH,
26
OH
N ^N^^N^
N NH
-A
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Beispiel HO-A-
27
OH
28
OH
30 OH
N-
31
OH
.N
32
OH
.N
-R
OH
0Η·
OH
OH
OH
-X
Ii I
S 'CH-
N— N
CH3
N N
-AJ
w I
CH-
-OCONH,
N N
N— N
CIL
709822/1000
Beispiel 33
HO-A-
-X
-OCONH,
Ν—Ν
CH,
35
Ν— Ν
Il
CH-,
37
-N
OH
1H
-OCOCH-
N χ >-C0NH2
(-cocPin der 4-ßtellung)
38
OH
N N
CH,
7 09822/1000
fr if
Beispiel HO-A-
-R
-X
-OCONH.
OCH-
OH
N— N
S CH,
OH
OH
OH
N'—N J "
CH _
OH
OH
N —N
S CH2OH
OH
OCH.
CH
OH
OH
OH
OH
Ν— Ν
-OCONH,
709822/1000
26538
Beispiel
45
45
HO-A-
-R ■
OH
OH
-X
-s-
N N
S CH,
46
N-
OH
N'
OH
N N
Ii
OH
-N
OH
-OCONH,
OH
N-OH
HO
OH
-OCOCH.
N1 N
Il
CH-,
70 9822/1000
Beispiel
51
51
HO-A-
53
OH
CH3S
OH
N'
HO^l·
HO^l·
OH
HS
,-5-N
-R
OH
265382Q
-OCONH,
-OCONIL
N— N
Ii
3-Acetoxymeth.yl-7cx-niethoxy-7ß-(2-aiaino-2-phenjl)-acetamido-3-cephem-4—carbonsäur
e-benzhrf dryi ester-hr/drociilorid
OCH.
(/ \\- CH CONH
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1,05 g Natriumhydrogencärbonat werden zu einer Suspension von
2,34 g 3-Acetox3naetl3yl-7ot-inet]iojqy--7B-amino-3-cep]iem--4-capl)onsäurebenzhydrylester,
1,28 g D-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid und
20 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden heftig
unter Kühlung mit Eis gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von unlöslichen Bestandteilen filtriert. Die unlöslichen
Bestandteile werden anschließend mit Dichlormethan gewaschen. Das FiItrat "und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und
zur Trockne eingedampft. Man erhält 2,8 g des gewünschten Produkts.
■Vergleichsbeispiel 2
• 3-Acetoxymethyl-7oc.-methoxy-7ß-/C2-N-tert. -butoxycarbonylamino-2-phenyl)
- ac e t amido_7-3-c ephem-4-c arb ons äur e-b enzhydryl ester
CONH
NHCOOC(CH3)3
Eine Lösung von 2,52 g D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylglycin,
1,01 g Triäthylamin und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf -100C gekühlt
und sodann tropfenweise mit 1,365 g Chlorameisensäureisobutylester
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Hinuten wird
das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 1/2
709822/10 00
Stunden unter Rühren bei -10 bis -50C umgesetzt. Der nach dem
Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 50 ml Essigsäur
eäthylester gelöst. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit
einer gekühlten, wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Dzmck eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten
Produkts.
3-Acetoxymethyl-7cc-methoxy-7ß-/f~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-·
3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
CHCONH
NH2-CF3COOH
COOH
1,0 g 3-Acetoxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(2-IT-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-^-carbonsäure-benzhydrylester
wird zu einer gekühlten Lösung von 5 ^l Trifluoressigsäure
und 1 ml Anisol gegeben. Anschließend wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Diäthyläther gegossen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck über Ehosphorp ent oxid
getrocknet. Man erhält 0,45 g des gewünschten Produkts.
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3-Ac e t oxyme thyl-7a-me thoxy-7ß-/~2- (K-p-me thoxyb enzyl oxyc arb onyl
amino )-2~(p~hydroxyphenyl )-acetamido7-3-ceph.em-zt~carbonsäurebenzhydrylester
I COOCH(C6H5)
Eine Lösung von 3,31 g D-oc-p-Methoxybenzyloxycarbonylamino-phydroxyphenylglycin,
1,01 g IT-Methylmorpholin und 30 ml Acetonitril
wird auf -100C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von
1,36 g Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Acetonitril versetzt.
Das Gemisch wird 40 Minuten bei -100C unter Rühren umgesetzt.
Sodann wird eine Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ßamino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester
in Acetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei -10 bis -2°C 11/2
Stunden umgesetzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan
gelöst. Die Dichlormethanphase wird mit einer verdünnten, wäßrigen
Lösung von Ratriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 6,2 g des gewünschten Produkts.
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3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/7"Cl)-2-amino-2-p-liydroxypherLyl)-acetamid£7-3~cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
V>-CH CONH
NH2-CF3COOH
Die vorgenannte Verbindung xvird gemäß Vergleichsbeispiel 3
hergestellt.
Gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen
hergestellt:
3-/~(1 -Methyl tetrazol-5-yl )-thiomethyl7--7cc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid_o7--3-cephem-'il~carbonsäure-benzhydrylesterhydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phenyl)-acetamid£7-3-cephem-zl—carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-Carbamoyloxyme thyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-phenyl )-ac etamido7-3-cephem-z}~carbonsäure-trichloräthylester-hydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-/~(1 -Methyltetrazol-5-yl )-thiomethyl7-7cc-methoxy-7ß-/~( D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido_7-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
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3-/~(5-Methyl->l, 3,4-thiadiazol-2-yl )-thiomethyl7-7a-methoxy-7ß-/~~(
D-2- amino-2-p-hydr oxyphenyl) - ac e t amid.o_7-3-c ephem-4-c art onsäure-p-nitrobenzylester-hydrochlorid,
3-CarlDamoyloxymet]iyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-amino-2- (2~thienyl )-ac
e t ami d_o7-3-c eptLem-4-c arb onsäur e-t>
enzhydryl e s t er-hy dr ochl or i d,
3-/~(1-Metlayltetrazol-5-yl)-tMomethyl7-7cx-iaethoxy-7ß-/~(2-amino-2-furyl)~acetaIIlido7-3-cepllem-z^~carbonsäure-tric]llorätllylesterhydrochlorid,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-cyclohexadienyl)-acetamidio7r-3-cepliem-4-carboiisäure-"benzliydrylester-iiydrocb.lorid,
3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-metlioxy-7ß-/~(I)-2-amino-2-phenyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäur
e-trifluoracetat, ·
3-/~(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiometliyl7-7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-p-hydroxyph.enyl
)-acetamido7-3-cep]iem-4-carborLsäxii>e-trifluoracetat,
3-Carb amoyl oxymethyl-7oc-methoxy-7ß-/~( D-2- amino-2-p-hy dr oxyphenyl
)-acetamidio7-3-cepliem-4-carbonsäure-trif luoracetat,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-/~I)-2-p-liydroxy-m-chlOrptLenyl)-acetamido_7-3-cephemi-4-carbonsäure-trii
luoracetat, 3-/f"(Triazol-5-yl)-tMomethyl7~7a-methoxy-7ß-/~(D-2-amino-2-phydroxyphenyl)-acetaiaido7'-3-cephem-4-carbonsäure-trif
luoracetat,
3-Acetoxymethyl-7oc-metlioxy-7ß-/~I)-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido7-3-cephem-4—carbonsäure-trifluoracetat
und 3-Acetoxymeth.yl-7a-metlioxy-7ß-/~D-2-amino-2-(2-furyl)-acetamido7--3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat.
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Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen gemäß den Beispielen
wird gegenüber verschiedenen Problemkeimen auf übliche Weise bestimmt. In nachstehender Tabelle sind die Mindesthemmkonzentrationen
(ug/ml) zusammengestellt.
| Mindesthemmkonz entration (^ig/ml) | Escherichia | Proteus | Pseudomonas | Serratia | Enterobacter |
| Verbindung | coIi NIHJ | vulgaris | aeruginosa | JNr. 115 | aerogenas |
| von | 3,13 | HX 19 | UD 5142 | 50 | Nr., 101 |
| Beispiel | 0,78 | 0,39 | 1,56 | 3,13 | 6,25 |
| 1 | 3,13 | 0,2 | 1;56 | 25 | 3jl3 |
| 2 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | .25 | 6,25 |
| 3 | 3,13 | 0;78 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 4 | 6,25 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
| 5 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 100 | 6,25 |
| 7 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 25 |
| 8 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 9 | 12, 5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 12.5 |
| 10 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
| 11 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
| 12 | 12,5 | 0,78 | 25 | 100 | 25 |
| 13 | 12,5 | 1,56 | 25 | 100 | 25 |
| 14 | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 50 | 50 |
| 15 | . 3,13 | 1,56 | 6,25 | 6,25 | 25 |
| 16 | 12,5 | 0,2 | 3,13 | 50 | 6,25 |
| 17 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | ||
| 18 | |||||
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?3
Verbindung Proteus
Pseudomonas
von Escherichia vulgaris aeruginosa Serratia aerogenes
■Beispiel coil nihT" hx 19 iid 5142 I1T.115 Nr. 101
| 19 | .6,25 | 0,78 | 3,13 | 25 | 12,5 |
| 20 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| 21 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
| 22 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| 23 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 100 | 50 |
| 24 | 1V | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
| 25 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 50 | 25 |
| - 26 | 6,25 | 0;39 | 6,25 | • 12,5 | 12,5 |
| 27 | 25 | Ij56 | 25 | 50 | 50^ |
| 28 | 1?56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 6,25 |
| 29 | 12,5 | 0,78 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| , 30 | 6,25 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 12,5 |
| ' 31 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
|
32
I |
3,13 | 0,39 | 3,13 | 25 | 6,25 |
| ; 33 | 12,5 | 0,39 | 12,5 | 100 | 50 ■ |
| 34 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
| 35 | 1,56 | 0,39 | 3,13 | 6,25 | 3,13 |
| 36 | 3,13 | 0,39 | 3,13 | 50 | 12,5 |
| 37 | 6j25 | 0,78 | 12,5 | 50 | 6,25 |
| 38 | 12;5 | 0-78 | 12,5 | 25 | 12,5 |
| 39 | 3,13 | 0,78 | 3,13 | 50 | 12,5 |
| 40 | 6,25 | 0,78 | 3,13 | 12,5 | 6,25 |
| 41 | 12,5 | 0,39 | 6,25 | 50 | 12,5 |
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| verbindung | Escherichia | Proteus | Pseudomonas | Serratia | Enterobacter |
| von | coli NIHJ | vulgaris | aeruginosa | ItP 115 | aerogencs |
| .'Beispiel:.. | 12,5 | HX 19 | HD 5142 | 50 | Mr.. 101 |
| 42 | 12,5 | 0,78 | 12,5 | 50 | 25 |
| 43 . | 12,5 | 1,56 | 12,5 | 100 | 25 |
| 44 | 3;13 | 0,78 | 12,5 | 12,5 | 50 |
| 45 | 1,56 | 0,78 | 6,25 | 6,25 | 12,5 |
| 46 | 3,13 | 0,39 | 6,25 | 12,5 | 6,25 |
| 47 | 3;13 | 0,39 | 6,25 | 25 | 6,25 |
| 48 | 25 | 0,39 | .3,13 | 100 | 6,25 |
| 49 | 12,5 | 1,56 | 25 | 50 | 50. |
| 50 | 25 | 1,56 | 12,5 | 100 | 25 |
| 51 | 25 | Ij56 | 25 | 100 | 50 |
| 52 | 25 | 1,56 | 25 | 100 | 50 |
| 53 | 1.56 | 25 | 50 | ||
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Claims (41)
- Patentansprüchein der vA einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen OJhienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyloder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der Formel-O-C-N λ0 dwobei R^, und Rp gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C.-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel-S-Hetbedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stick-709822/1000ORIGINAL INSPECTEDstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C,-Cg-Alkyl-, C,.-C. -Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff- oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt,sowie deren Salze, insbesondere deren nicht toxische, pharraakologisch verträgliche Salze.
- 2. 7~Methoxycephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßA einen Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyriraidinopyridazin-, Thienopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- oder Pyrazinring bedeutet, wobei jeder dieser Hinge gegebenenfalls, durch 1,2, 3 oder 4- Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, C^,-C^-Alkyl-, CL-G1,-Alkoxy-, C3-Cc--Alkanoyl-, C2-Ct--Alkoxycarbonyl-, C^-C.-Alkylthiο-, Mercapto-, Hydroxyl-, C2-C,--Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, C^-C^-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Phenyloxycarbonylamino-, Acetoacetylamino-, Cyi-C^-Alkylamino-, Di-C^]-C^-alkylamino-, Halogen-CL -C^-alkyl-, Cp-C[--Alkenyl-, Phenyl-, CU-Cg-Cycloalkyl-, C^-Cg-Cycloalkylen-, Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino- und Morpholinoreste substituiert ist,709822/1000R einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl-, Cyclohexenylrest oder einen Rest der Formel "bedeutetin der R,, R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasser st off atome, Mtro-, Di-C^ -C^-alkylamino-, C^-C^-Alkanoylamino-, CL-G2,-Alkylsulfonamino-, Amino-, Hydroxyl-, O^-O^- Alkanoyloxy-, C1^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Tr if luormethyl-, Hydroxymethyl-, Ureido- oder Sulfamylreste, Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome darstellen,
X die Acetoxygruppe, einen Pyridiniuinrest der Formelworin Rg ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, einen Rest der Formel-o-c-n"" λII ""Ro
Oworin R^, und R~ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder CL-CL-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel bedeutet-S-Het709822/1000worin Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxyraethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoff a torn, einen Phenacyl-, C-v-Cg-Acyloxymethyl·-. Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- oder Indanylrest bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniuinrest der Formel bedeutetr—,/ 6in der B^- die vorstehende Bedeutung hat. - 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß E^, E^' und E^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen bedeuten.
- 4-. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Qxadiazolyl-, Pyridazinyl-, Tetrazolo-/^455_b7-_ pyridazinyl-, Pyridazino-/~3,2-c7-S-triazolyl- oder Pyridazino-/2,1-c_7-S-triazolylrest bedeutet, der gegebenenfalls durcheinen oder zwei C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Methylaminoreste substituiert ist._J 709822/10OQ
- 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het einen 1-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1 ^^-Triazol-^-yl-, 1,2,4-Triazol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5~yl-, 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxyniethyl-1,3,4-thiadiazol~5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4- . thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-0xo-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, i-Äthyltetrazol-^-yl-, 1-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-/~4,5-t>7-pyridazin-6-yl- ·> 3-Hydroxypyridazino-/~3,2-c_7-S-triazol-6-yl-, Pyridazino-/~2,1-c7-S-triazol-3-yl- oder Pyrido-/~2,1-c_7-S-triazol-3-ylrest bedeutet.
- 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Viasserstoff atom bedeutet.
- 7. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R■ die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cvj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
- 8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X die -OCOCH^-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet. ·7 0 9 8 2 2/1000265382Ö
- 9· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy- oder Di-C1-C^- alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
- 10. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carba moylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenen falls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.
- 11. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyrimidingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCOI1IHp-01111PPej A. eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 13. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte_ 709822/1000Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 14. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest · r.wobei R-z, R^ und R,- jeweils Viasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH^-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy- oder Di-C1-C^- alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 15- Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest ηwobei R,, R/ und R,- jev/eils Wasserstoff a tome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M eine negative Ladung bedeutet.709822/1000
- 16. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder Ci-C^-Alkoxyreste, X eine -OCONHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch / Cj-C^-Alkyl-, C^-C.-Alkoxy- oder C^-C^-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 17· Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R^, Ra und Rn jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCOKH2" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine
Piperazylgruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet. - 18. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest709822/10 00wobei PU, R^ und R,- jeweils Wassers toff atome, Hydroxylgruppen oder C^-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHo" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 19. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff atome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONH2- Gruppe, A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.
- 20. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Rest Rwobei R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgrup pen oder Cj-C^-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONHg-Grup pe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazin gruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 21.. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR den Rest
L709822/1000Γ _. Πwobei R-z, R^ und R^ jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxylgruppen oder CpC^-Alkoxyreste darstellen, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, !«!ethylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-,. Pyrazolopyridin-, Pyridopyrimidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und, M ein Wasserstoff a torn bedeutet. - 22. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -OCONIL,""Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, CpC^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet .
- 23. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte709822/1000Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C-j-C^- Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 24. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest substituierte Thiadiazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylniercapto- oder Di-C] -C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 25. Verbindungen nach Anspruch 2," dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCÖNHp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 26. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^- Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^ alkylaininorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatorn bedeutet.709822/1000■
- 27. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexenyl gruppe, X eine -OCOCH^--Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C-j-C^-Alkylraercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoff atom be-' deutet.
- 28. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2"" Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 29. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -0C0NH2~GruPPe» A. eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, C1-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe"und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 30. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C1-C^-AIkOXy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C1-C^-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.709822/1000
- 31. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R den Restwobei R,, R^ und R^ jeweils ¥asserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCiL,-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 32. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Thienylgruppe, X eine -OCOMIp-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C,-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 33. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Thienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het
eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine
gegebenenfalls durch einen C1-C^-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-,
C, -C^-Alkylraercapto- oder Di-C^-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet. - 34. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei709822/1000Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C,|-C^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet.
- 35. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daßR eine Cyclohexadi enylgruppe, X eine -OCONH^- Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C^-CV-Alkyl-, C^-C^-Alkoxy-, C^-C^-Alkylmercapto- oder Di-C,-C^-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 36. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Furylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C^-C^-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen CpC^-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 37. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IOCH-HO-A-CONH-CH-CONH709822/1000OOM(Din der Δ einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, einen Rest der Formel-O-C-NIl
οwobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel-S-Hetbedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, m ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIHO-A-COOH (II)in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reak-709822/1000tionsfähiges Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIOCH,H2N-CH-CONH1-, j (III)COOMin der R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz oder Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihr Salz überführt. - 38. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IaOCH0
: 5HO-A-CONH-CH-CONH- S N (Ia)R ffCOOMin der A einen ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, Het einen polycyclischen oder 5-'oder 6-gliedrigen monocyclischen, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe darstellt, und ihren709822/1000Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVHO-A-CONH-CH-CONHR (f N>s^^CH2OCOCH3in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHS-Het (V)in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gege benenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. - 39· Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IbHO-A-CONH-CH-CONH-όοοΘin der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatora, eine Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel7098 2 2/1000ho-a-conh-ch-conhJ48 26538OCH.COOHin der A und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIin der Rg die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
- 40. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel IOCH0HO-A-CONH-CH-CONH-f r^S^ (i)0'COOMin der A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, X eine Acetoxygrüppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierte Pyridinium-L70982 2/1000"^i 26538gruppe, einen Rest der Formel-O-C-NIi R
Owobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffe tome oder C^-C^-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel ■ . .-S-Het■bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocycli™ sehen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C^-Cg-Alkyl-, C1-C^-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserrtoffatorn oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIHO-A-CONH-CH-COOH , .I CvIi)in der A und R. die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähiges. Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIIOCH.(VIII)COOH709822/1000in der M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. - 41. Arzneimittel mit antibiοtischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1..7 09822/1000
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