AT352282B - Verfahren zur herstellung von neuen 7-methoxy- cephalosporinen und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 7-methoxy- cephalosporinen und deren salzen

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AT352282B
AT352282B AT581778A AT581778A AT352282B AT 352282 B AT352282 B AT 352282B AT 581778 A AT581778 A AT 581778A AT 581778 A AT581778 A AT 581778A AT 352282 B AT352282 B AT 352282B
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Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
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Sumitomo Chemical Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Es ist eine Reihe   von hochwirksamen Cephalosporinen bekannt, wieCephalothinundCefazolin, die als   Chemotherapeutica zur Behandlung von durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt werden. 



   Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa eine hohe Wirksamkeit entfalten. 



   Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien, insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   7 -Methoxycephalosporinen   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der A einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromati-   schen   Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-,   Furyl-,     Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest,   X einen Acetoxyrest, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin    R1     und R2   gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder einen   C-C-Alkylrest   darstellen, oder einen Rest der allgemeinen Formel   - S-Het,

      wobei Het einen gegebenenfalls substituierten, polycyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Ring mit 1, 2,3, 4 oder 5 Sauerstoff-,   Stickstoff-und/oder Schwefelatomen   als Heteroatomen darstellt, M Wasserstoff oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe ist, oder eine negative Ladung darstellt, für den Fall, dass X einen Pyridiniumrest bedeutet, sowie deren Salzen, insbesondere deren pharmakologisch verträglichen Salzen. 



   Beispiele für den heteroaromatischen Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naphthyridin-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thiazolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrimidinopyridazin-, Thienopyridin-,   Thiazolopyridin-,   Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. 



  Diese heteroaromatischen Ringe können durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod,   niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-,   niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkylthio-, Mercapto-, Hydroxyl-, niedere Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-,   Aryloxycarbonylamino-,   Acetoacetylamino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, niedere Halogenalkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, Cycloalkyl- und Cycloalkylenreste, sowie durch Reste von heterocyclischen Ringen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen. 



   Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf, die niederen Alkanol- un niederen Alkoxycarbonylreste vorzugsweise bis zu 5 C-Atome auf ; die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, die niederen Alkoxymethylreste bis zu 5 C-Atome und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu 4C-Atome auf. Ein bevorzugter Arylsulfonylrest ist der Phenylsulfonylrest und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest der   Phenyloxycarbonylaminorest. Die   niederen Alkylaminoreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf. In den niederen Dialkylaminoresten weisen die Alkylreste vor- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 zugsweise jeweils bis zu   4C-Atome   auf.

   Bevorzugte Beispiele für niedere Halogenalkylreste sind chlor-und fluorsubstituierte Alkylreste mit bis zu 4C-Atomen, wie ein Chlormethyl-, Trifluormethyl-oder 2,2, 2-Trichloräthylrest. Die niederen Alkenylreste weisen vorzugsweise bis zu 4 C-Atome auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen. Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 C-Atome und die Cycloalkenylreste vorzugsweise 4 bis 6 C-Atome auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen sind der Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazinyl- oder Piperidinylrest. 



   Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten. Beispiele dafür sind Reste der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der   R,R und R,   jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Nitrogruppen, niedere Dialkylaminoreste, vorzugsweise Di-C1-C4-Alkylaminoreste, niedere Alkanoylaminoreste, vorzugsweise    C 2 -C 5-Al-     kanoyiaminoreste,   niedere Alkylsulfonamidoreste, vorzugsweise C1-C4-Alkylsulfonamidoreste, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkanoyloxyreste, vorzugsweise C2-C5-Alkanoyloxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise   C-C-Alkylreste,   niedere Alkoxyreste, vorzugsweise   C-C-Alkoxyreste,   Chlor, Brom, Fluor oder Jod, Trifluormethylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten.

   Vorzugsweise bedeuten die Reste R3, R4 und R5 Wasserstoff, Hydroxylgruppen, Chlor, Fluor oder Methoxygruppen. 



   Das Symbol Het im Rest der allgemeinen Formel - S-Het kann gegebenenfalls mit 1 oder 2 C1-C4-Alkylresten, C1-C4-Alkoxyresten, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Hydroxymethylgruppen, Aminomethylgruppen oder Methylaminogruppen substituierte Reste bedeuten. 



   Beispiele für entsprechende heterocyclische Ring sind die
Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazinyl-,
Tetrazolo-[4,5-b]-pyridazinyl-, Pyridazino-[3,2-c]-S-triazolyl- oder
Pyridazino- [2,   l-c]-S-triazolylgruppe.   



   Besonders bevorzugt sind die
1-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-,   1,   2, 3-Triazol-5-yl-,   1, 2, 4-Triazol-3-yl-,   Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5-yl-,   2-Mercapto-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-,     2-Hydroxymethyl-l, 3,   4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl-,
2-Aminomethyl-1,   3, 4-thiadiazol-5-yl-,   3-Hydroxy-pyridazin-6-yl-, 1,   3, 4-Thiadiazol-5-yl-,   
 EMI2.2 
 



   Wie bereits erwähnt, bedeutet X unter anderem einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, wie   z. B. Reste   der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 in der R6 Wasserstoff oder die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet. M kann, wie bereits erwähnt, Wasserstoff oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe sein. Ferner kann M eine negative Ladung darstellen, für den Fall, dass X einen Pyridiniumrest bedeutet,   d. h. es   liegt eine Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 vor. 



   Unter dem Ausdruck "biologisch aktive Carboxylschutzgruppe" sind pharmakologisch verträgliche Carboxylschutzgruppe zu verstehen, die im Organismus unter Bildung einer Carboxylgruppe abgespalten werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Phenacyl-, niedere   Acyloxymethyl-,   vorzugsweise C3-C8-Acyloxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Phthalidyl- und Indanylreste. 



   Pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-,   Diäthanolamin-.   Morpholin-, Procain-,   L-Arginin- und L-Lysinsalze.    



   Das a-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist asymmetrisch und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie die DL-Form werden erfindungsgemäss erhalten ; bevorzugt ist die D-Form. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist die Hydroxylgruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein C-Atom gebunden, das dem C-Atom, an welches der Rest der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 gebunden ist, benachbart ist. 



   Unter den Cephalosporinen der allgemeinen Formel (1) sind folgende Verbindungen bevorzugt : Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 worin   R,R   und    R5   jeweils Wasserstoff oder Chlor, Hydroxylgruppen oder C-C-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONH2- oder -S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkylrest,   eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-,   Mercapto-,   Aminomethyl- oder Methylaminogruppe substituierte Tetrazol-, Thiadiazol-, Triazol- oder Tetrazolopyridazingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkyl-,C-C-Alkoxy-,C-C-Alkylmercapto-,Di-C-C-Alkylamino-, Hydroxyl-oderPiperazinyl-    gruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyridopyrimidin- oder Pyridiniumgruppe und M Wasserstoff bedeuten,

   und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A einen Naphthyridinrest, der gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Di-C1-C4-Alkylaminorest substituiert ist, und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A eine Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A eine hydroxylsubstituierte Triazingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R die Phenylgruppe, X einen gegebenenfalls durch die Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, A einen gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Di-C1-C4-Alkylaminorest substituierten Naphthyridinrest und M eine negative Ladung bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel   (1),   in der R eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen    -C-Alkylmercaptorest sub-   stituierte Pyrimidingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe, X    eine-OCONH -Gruppe,   A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe, X eine-S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M Wasserstoff darstellt, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI4.1 
 worin   R, R.   und R5 jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -COCH3-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkyl-,   C1-C4-Alkoxy- oder Di-C1-C4-Alkylamiorest substituierte Naphthyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 in der    R,   4 und R-jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine. gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M eine negative Ladung bedeuten, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
 EMI5.4 
 jeweils Wasserstoff,-OCNH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI5.5 
 worin R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff, Hydroxylgruppen oder C1-C4-Alkoxyreste darstellen, X eine   -OCONH-Gruppe,   A eine Thiazolopyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI5.8 
 in    derR ,Rund R   jeweils Wasserstoff, Chlor oder Fluor, Hydroxylgruppen oder Cl-C-Alkoxyreste dar- 
 EMI5.9 
 

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 EMI6.1 
 -S-Het-Gruppe,Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyrazolopyridin-,   Pyridopyrimidin-,   Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Thienylgruppe, X    eine -OCONH2-Gruppe,   A eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkyl-,      Cl-C4-Alkoxy-,   C1-C4-Alkylmercapto- oder Di-C1-C4-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Thienylgruppe,   X eine -S-Het-Gruppe,   wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen   C-C.-Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine-S-Het-Gruppe, 
 EMI6.2 
 
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Cyclohexadienylgruppe, X eine -OCONH2Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen    Cl-C 4-Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R eine Furylgruppe, X eine-S-Het-Gruppe, wobei Het 
 EMI6.3 
 
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Cyclohexenylgruppe, X eine -OCOCH -Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto- oder Di-C1-C4-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R eine Phenylgruppe, X   eine-OCONH-Gruppe,   A eine gegebenenfalls durch einen    Ci-c 4-Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R eine Phenylgruppe, X eine-OCONH-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto- oder Di-C1-C4-Alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Phenylgruppe,   X eine -S-Het-Gruppe,   wobei 
 EMI6.4 
 bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R den Rest der allgemeinen Formel 
 EMI6.5 
 worin   R,R   und    R5   jeweils Wasserstoff oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH3-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen   C-C-Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;

  
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Thienylgruppe, X eine -CONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen    C 1 -C 4 -Alkylrest   oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M Wasserstoff bedeutet, und deren Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Thienylgruppe, X eine-S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, 
 EMI6.6 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



   ;Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   nach folgendem Verfahren herstellen :
Eine Acylaminocarbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI7.2 
 in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI7.3 
 in der X und M die oben angegebene Bedeutung haben, oder einem Derivat dieser Verbindung umgesetzt, wobei, für den Fall dass X   die-OCOCH-Gruppe   bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel   HS-Het, (IV)    in der Het die oben angegebene Bedeutung hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI7.4 
 in der R die oben angegebene Bedeutung hat, weiter umgesetzt wird. 



   Auf Grund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas und einem breiten antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde festgestellt, dass die Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) und deren pharmakologisch verträglichen Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa aufweisen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen. 



   Insbesondere weisen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli. 



   Somit sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur Behandlung von Geflügel, andern Tieren und Menschen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von durch gram-positive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes,   Diplococcuspneumoniae, Sarcinalutea. Bacillus   subtilis,   Clostridiumperfringens undCorynebacteriumdiphtheriae,   sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Nelsseria gonorrhoeae, Salmonella thyphi, Klebsiella pneumoniae, Shigella 

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 dysenteriae, Shigella   flexneri,   Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratiamarcescens, hervorgerufenen Infektionen.

   Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen entweder allein oder zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabreicht. 



   Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden   Subjektes,   der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweils gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter   Berücksichtigung   der vorgenannten Faktoren   gewählt.   Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung beträgt die Dosis etwa 2 bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 8 bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis oder in 1 bis 5   Mehrfachdosen/Tag.   



   Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel bzw. einen Trägerstoff wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder 
 EMI8.1 
 lisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren,   Lokalanästhetika   oder Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Ferner können die   erfindüngsgemäss   hergestellten Verbindungen lokal in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Sterilisations-oder Desinfektionsmittel angewendet werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht :   B e i s p i e l 1: 7&alpha;-Methoxy-7ss-[2-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-2-phenyl]-acetamido- - cephalosporansäure    
 EMI8.2 
 
27setzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h unter Rühren reagieren gelassen und sodann mit einer Lösung von 0, 47 g   7&alpha;-Methoxycephalosporansäurebenzhydrylester   in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird 1 h   bei-20     bis -10oC, 1   1/2 h bei -10 bis   OOC   und schliesslich 1 h bei 0 bis   20 C   reagieren gelassen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

   Es werden   0,     3 g 7&alpha;-Methoxy-7ss-[2-(4-hydroxypyridin-3-carboxamino)-2-phenyl]-     - acotamido-cephalosporansäurebenzhydrylester   erhalten. 



   Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wird zur Entfernung des Benzhydrylesterrestes 30 min in   eisgekühlter Trifluoressigsäure gerührt   und anschliessend in Diäthyläther gegossen. 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 

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 EMI9.1 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> 53 <SEP> :

  Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> * <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> *
<tb> 1 <SEP> 245 <SEP> - <SEP> 257 <SEP> 21 <SEP> 232 <SEP> - <SEP> 239
<tb> 2 <SEP> 247 <SEP> - <SEP> 255 <SEP> 22 <SEP> 196 <SEP> - <SEP> 205 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 239 <SEP> 23 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 235
<tb> 4 <SEP> 208-217 <SEP> 24 <SEP> 215-227 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 248 <SEP> 25 <SEP> 210 <SEP> - <SEP> 221
<tb> 6 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 223 <SEP> 26 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 232
<tb> 7 <SEP> 227 <SEP> - <SEP> 239 <SEP> 27 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 231
<tb> 8 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 233 <SEP> 28 <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 213 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 230 <SEP> 29 <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 213
<tb> 10 <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 230 <SEP> 30 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 233
<tb> 11 <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> 31 <SEP> 240 <SEP> - <SEP> 251
<tb>

  12 <SEP> 257 <SEP> - <SEP> 268 <SEP> 32 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 252
<tb> 13 <SEP> 228 <SEP> - <SEP> 236 <SEP> 33 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 232
<tb> 14 <SEP> 235-242 <SEP> 34 <SEP> 240-248 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 249 <SEP> 35 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 242
<tb> 16 <SEP> 262 <SEP> - <SEP> 268 <SEP> 36 <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 213
<tb> 17 <SEP> 238 <SEP> - <SEP> 246 <SEP> 37 <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 209
<tb> 18 <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 218 <SEP> 38 <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 227
<tb> 19 <SEP> 209 <SEP> - <SEP> 217 <SEP> 39 <SEP> 212 <SEP> - <SEP> 221 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 241 <SEP> 40 <SEP> 230 <SEP> - <SEP> 238 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> * <SEP> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Fp.

   <SEP> (OC) <SEP> *
<tb> 41 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 227 <SEP> 48 <SEP> 205 <SEP> - <SEP> 213 <SEP> 
<tb> 42 <SEP> 265 <SEP> - <SEP> 274 <SEP> 49 <SEP> > <SEP> 270
<tb> 43 <SEP> 235 <SEP> - <SEP> 242 <SEP> 50 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 229 <SEP> 
<tb> 44 <SEP> 208 <SEP> - <SEP> 215 <SEP> 51 <SEP> 225 <SEP> - <SEP> 232 <SEP> 
<tb> 45 <SEP> 215 <SEP> - <SEP> 222 <SEP> 52 <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 226 <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 206 <SEP> - <SEP> 213 <SEP> 53 <SEP> 220 <SEP> - <SEP> 228 <SEP> 
<tb> 47 <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 210
<tb> 
 
 EMI18.2 
 



   Tabelle Mindesthemmkonzentration   (p   g/ml) 
 EMI18.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Escherichia <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> von <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa <SEP> Nr. <SEP> 115 <SEP> aerogenes
<tb> Beispiel <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> IID <SEP> 5142 <SEP> Nr.

   <SEP> 101
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> 4 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> 8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> 9 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb> 10 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 11 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1,

   <SEP> 56 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 12 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6,25
<tb> 16 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 19 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 20 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 21 <SEP> 6,

   <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 27 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 29 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3,

   <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

   Tabelle   (Fortsetzung) 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Escherichia <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas <SEP> Serratia <SEP> Enterobacter
<tb> von <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> vulgaris <SEP> aeruginosa <SEP> Nr. <SEP> 115 <SEP> aerogenes
<tb> Beispiel <SEP> HX <SEP> 19 <SEP> HD <SEP> 5142 <SEP> Nr.

   <SEP> 101
<tb> 31 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 34 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 35 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 38 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 39 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 40 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6,

   <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 41 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 42 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 43 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 44 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 45 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 50 <SEP> 25
<tb> 46 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 47 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 48 <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 49 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 50 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 51 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 52 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 53 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> 25
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel EMI19.2 in der A einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromati- schen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel EMI19.3 <Desc/Clms Page number 20> wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C-C-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der allgemeinen Formel - S-Het bedeuten,
    wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen mono- oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- oder Methylamino- reste substituiert ist, M Wasserstoff oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder eine negative Ladung darstellt, für den Fall, dass X ein Pyridiniumrestist, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI20.1 in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI20.2 in der M und X die oben angegebene Bedeutung haben,
    oder deren Derivat umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz übergeführt wird.
AT581778A 1975-11-28 1978-08-10 Verfahren zur herstellung von neuen 7-methoxy- cephalosporinen und deren salzen AT352282B (de)

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