CS212260B2 - Způsob výroby cefalosporinů - Google Patents

Způsob výroby cefalosporinů Download PDF

Info

Publication number
CS212260B2
CS212260B2 CS783752A CS375278A CS212260B2 CS 212260 B2 CS212260 B2 CS 212260B2 CS 783752 A CS783752 A CS 783752A CS 375278 A CS375278 A CS 375278A CS 212260 B2 CS212260 B2 CS 212260B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
total
formula
Prior art date
Application number
CS783752A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of CS212260B2 publication Critical patent/CS212260B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby cefalosporinů obecného vzorce I,
OCH·,
- Λ S
HO-A-CONH-CH-CONH -í-/ >
I
R
COOM ve kterém
A znamená heteroaromatický kruh zvolený línovou, clnnolinovou, naftyridinovou, chinoxalinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolpyrlmidinovou, pyridopyrimidinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimldinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazlnovou skupinu, přičemž každé z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíková atomy, merkaptoskuplnu, hydroxylovou akxtpinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou, sulfamoylovou, karbamoylovou, fenyloxykarbonylaminovou, acetoacetylamlnovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou ze skupiny zahrnující chinolinovou, isochino212260 skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 až 6, piperazinovou, piperidinovou a pyrrolidlnovou skupinu,
R znamená thienylovou, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou skupinu obecného vzorce
ve kterém
Rj, R^ a Rg, která mohou být totožné nebo odlišné, značí atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve která každý alkyl má 1 až 4 uhlíková atomy, alkanoylaminovou skupinu β celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu, ve která má alkyl 1 až 4 uhlíková atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
X znamená acetoxyskupinu, pyridinlovou skupinu, která může být popřípadě substituována metylovou nebo karbamoylovou skupinou, skupinu obecného vzorce
ve kterém
Rj a R2 mohou být stejná nebo rozdílná a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
-S-Het, ve kterém
Het značí tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-b]pyridazlnyl, z nichž každý může být neeubstltuován nebo substituován 1 nebo 2 substituenty ze skupiny tvořená (Cj-C^) alkyl, hydroxy, merkapto, hydroxymetyl a metylamino zbytkem,
M znamená atom vodíku nebo biologicky aktivní karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu, a acyloxymetylovou skupinu vzoree
-ch2oLb, kde B značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, anebo U znamená pouze aniontový náboj v případě, že
X znamená pyridinlovou skupinu, jakož i jejich netoxických, fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce Vil,
HO-A-CONH-j!H-COOH R (VII) ve kterém
A a R mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce Vlil,
OCH,
COOM (VIII) ve kterém
M a X mají výše uvedený význam, nebo s jejím derivátem, při teplotě pohybující se v rozmezí od -40 do +40 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou cennými antibakteriálními prostředky, nutričními přísadami pro krmivá, terapeutickými prostředky pro drůbež a zvířata, jakož i pro člověka, přičemž jsou obzvláště vhodné pro léčení infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jakými jsou například
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens a Corynebacterium dlftheriae, anebo gramnegativními bakteriemi, jakými jsou například Escherichla coli, Neieseria gonorrhoeae, Salmonella typhl, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Próteus vulgaris, Próteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa a Seratia marcescens.
Pro léčení nebo prevenci uvedených infekčních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu podávají léčenému objektu intramuskulárně nebo intravenózně, a to samostatně nebo v kombinaci s fyziologicky neškodným nosičem nebo ředidlem anebo s další účinnou přísadou, jakou může být například další chemoterapeutický prostředek, popřípadě prostředky.
Aplikovaná dávka sloučeniny obecného vzorce I bude závislá na tělesné hmotnosti, věku a stavu léčeného pacienta, na druhu bakterie způsobující dané infekční onemocnění a na farmakokinetických vlastnostech použité aktivní sloučeniny. I když tedy bude v každém individuálním případě uvedená dávka sloučeniny obecného vzorce I stanovena vyšetřujícím lékařem, beroucím v úvahu všechny výše uvedené faktory, podávají se sloučeniny obecného vzorce I intramuskulárně nebo intravenózně obvykle v dávce činící 2 mg/kg tělesné hmotnosti/den až 400 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou 8 mg/kg tělesné hmotnosti/den až ,20 mg/kg tělesné hmotnosti/den, a to bu3 v jediné dávce, nebo v opakující se dávce jednou až pětkrát denně.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být pro intramuskulární nebo intravenÓzní aplikaci použity ve formě sterilního roztoku nebo suspenze, obsahujícího popřípadě obsahující také fyziologicky neškodný nosič nebo ředidlo, jakým je například voda, roztok chloridu sodného, Ringerův roztok, glycerin, polyetylenglykol a podobně. Tyto přípravky nebo formulace mohou rovněž obsahovat vhodné přídavné látky, jako například stabilizátory, ústojné látky, smáčecí činidla, emulgátory, lokální anestetika nebo soli, která regulují osmotický tlak, Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž aplikovány topicky, a to ve formě mastí nebo krému, aplikovaných na pokožku nebo na jiné orgány jako sterilizační nebo dezinfekční prostřed· ky.
V následující části popisu bude vynález popsán detailněji formou příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nikterak neomezují. Všechny díly, procenta a poměry jsou hmotnostní, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1
Příprava kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta- Qd—2—<4-hydroxy-1, 5-naftyridin-3-karbox amido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylové
0,549 g trifluoraoetátové soli kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,303 g trietylamlnu. Potom se k tomuto roztoku přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,4-naftyridin-3-karboxylové a N-hydroxysukcinimidu, načež se rezultující směs nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání.
Po odstranění nerozpustného podílu filtrací se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného, načež se k výslednému roztoku přidá 150 ml acetonu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za získání 0,53 g požadovaného produktu ve formě sodná soli. Výsledný produkt se proto vyčistí následujícím způsobem.
Získané sodná sůl se rozpustí ve směsi voda/metanol, načež se vzniklý roztok okyselí za chlazení 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí směsí metanol/voda a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za získání požadovaného produktu ve formě volné kyseliny. Takto získaná volná kyselina se rozpustí v dimetylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2-etylhexanoát sodný. K roztoku se potom po kapkách přidá aceton. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za získání požadovaného produktu ve formě ěodné soli.
P ř i k 1 a d 2
Příprava kyseliny 3- [(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl] -7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxami do)-2-(p-hydroxyfenyl)ac e tamido]-3-cefem-4-karboxylové
0,621 g trifluoracetátové soli kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se rozpustí v 5 ml dimetylsulfoxidu, načež se k získanému roztoku přidá 0,303 g trietylamlnu. K získanému roztoku se potom přidá 0,287 g esteru kyseliny 4-hydroxy-1,5-naftyridln-3-karboxylové a N-hydroxysukcinlmidu a reakční směs se nechá reagovat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a za míchání. Po odstranění nerozpustného podílu se k filtrátu přidá 0,332 g 2-etylhexanoátu sodného a k rezultujícímu roztoku se přidé 150 ml acetonu. Vyloučená krys5 tály se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,57 g požadovaného produktu ve formě sodné soli. Výsledný produkt se potom vyčistí způsobem použitým v příkladu provedení 1.
Příklad 3
Příprava kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
0,645 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2~(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného a 10 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na teplotě 50 °C pod dusíkovou atmosférou, načež se k reakční směsi po kapkách přidá roztok 0,14 g 5-merkaptotriazolu v 5 ml acetonu. Ke směsi se potom přidá 0,12 g hydrogenuhličitanu sodného a takto získaná směs se nechá reagovat po dobu 17 hodin při teplotě 50 až 60 °C. Potom se z reakční směsi odstraní aceton destilací za sníženého tlaku a pH zbytku se upraví 3N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2.
Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí postupně acetonem a dietyléterem a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku za získání 0,51 g požadovaného produktu ve formě volné karboxylové kyseliny. Takto získaná kyselina se konvertuje na sodnou sůl obvyklým způsobem.
Příkladě
Příprava 3-pyridiniummetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu
Hodnota pH roztoku 0,63 g 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D~2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboxylátu sodného, 1,9 g thiokyanátu draselného a 0,13 g pyridinu ve 2 ml vody se upraví na 6,5 kyselinou fosforečnou a reakční složky se nechají reagovat po dobu 15 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti fasi 20 až 30 °G) a dále se zředí vodou na konečný objem 15 ml. Výsledné směs se potom promyje pětkrét 5 ml dávkami chloroformu. Vodná vrstva se ochladí na teplotu 0 °C a její pH se potom upraví na hodnotu 2 6N kyselinou chlorovodíkovou. Po jednohodinovém míchéní směsi se vyloučené krystaly oddělí filtrací a vysuší nad bezvodým kysličníkem fosforečným k získání 0,48 g požadovaného produktu ve formě hydrothiokyanétové solí.
Příklad 5
Příprava 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-(4-hydroxy-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamldo]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu provedení 2, avšak za použití trlfluoracetátové soli kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(p-hydroxyfenyl)acetamldoj-3-cefem-4-karboxylové jakožto výchozí sloučeniny.
Příklad 6
Příprava kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-bydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyl]acetamidocefaloeporanové
Směs 0,27 g kyseliny 2-(3-hydroxypyridin-4-karboxamido)-2-fenyloctové, 0,20 g trietylaminu a 20 ml acetonu se ochladl na -20 °C, načež se k takto ochlazené směsi přidá 0,22 g etylchlorkarbonátu. Výsledná směs se potom nechá reagovat po dobu jedné hodiny, a to za míchání, načež se k ni přidá roztok 0,47 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxycefalosporanové v 10 ml acetonu. Takto získaná směs se potom nechá reagovat za míchání po dobu jedné hodiny při teplotě -20 až -10 °C, dále při teplotě -10 až 0 °C po dobu 1,5 hodiny a nakonec při teplotě 0 až 20 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom zahuetí za sníženého tlaku a koncentrát se vyčistí chromatograficky na silikagelu za získání 0,3 g benzhydrylesteru kyseliny 7alfa-metoxy-7beta- [2-(3-hydroxypyridln-4-karboxamido)-2-fenyl] acetamidocefaloeporanové.
Takto získaný benzhydrylestsr se potom míchá v ledem chlazené kyselině trifluoroctové po dobu 30 minut, načež se reakční směs nalije do dietyléteru k odstranění benzhydrylesterové skupiny.
Příklady 7 až 58
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán v předcházejících příkladech provedení 1 až 6.
HO-A-CONH-CH
I
R
COONa
Příklad
HO-AR •X
OH
ch3sx^n'^ ''N'
OH
OCONHg
(C00 v poloze 4)
Přiklad
HO-A-R
-X
Příklad
HO-A-R
-X
Příklad
HO-AR
-X
Příklad
HO-AR
X
Srovnávací, příklad 1
Příprava hydrochloridu benzhydrylesteru kyseliny 3-aeetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-(2-amino -2-fenyl)acetamido-3-cefem-4-karboxylové och3
CH-CONH-^-{
NH2. HCI
COOCH N'VíJ'^'CH2OCOCH3
1,05 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá k suspenzi 2,34 g benzhydrylesteru kyseliny
3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-eefem-4-karboxylové, 1,28 g D-fenylglycylchloridhydrochloridu a 20 ml dichlormetanu a výsledná směs se intenzivně míchá po dobu 6 hodin za chlazení ledem. Reakční směs se potom zfiltruje za účelem odstranění nerozpuštěného podílu. Nerozpustný podíl se potom promyje dichlormetanem a získané promývací podíly dichlormetanu se sloučí s filtrátem. Tento sloučený roztok se potom zahustí k suchu za získání 2,8 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 2
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy~7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylemino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
CH-CONH -4
o' γ '-CH2OCOCH3
NHCOOC(CH3)3 COOCH (c6h5)2
Roztok 2,52 g D-alfa-terc.butoxykarbonylaminofenylglycinu a 1,01 g trietylaminu ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -10 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom po kapkách přidá 1,365 g isobutylchloroformiátu, načež se vzniklá reakční směs nechá reagovat po dobu 30 minut. K reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové, rozpuštěné v tetrahydrofuranu, načež se tato reakční směs nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -5 °C a za míchání. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva se potom promyje ochla zeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 5,2 g požadovaného produktu.
212260 14
Srovnávací příklad 3
Příprava 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové ve formě trifluoraoetátová soli
OCH,
CHCONH
CHjOCOCHg nh2.cf3cooh COOH g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(2-N-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové se přidá k chlazenému roztoku 5 ml kyseliny trifluoroctové s 1 ml anisolu, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Reakční směs se potom nalije do 200 ml dietyléteru, načež se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí dietyléterem a vysuěí nad bezvodým kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku k získání 0,45 g požadovaného produktu.
Srovnávací příklad 4
Příprava benzhydrylesteru kyseliny 3-aeetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[2-(N-p-metoxybenzyloxykarbonylamlno)-2-(p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
OCH,
HOCH-CONH ch2ococh3
NHCOOCH, cooch(cch
OCH,
6n5'2
Roztok 3,31 g D-alfa-p-metoxybenzyloxykarbonylamino-p-hydroxyfenylglyoinu a 1,01 g N-metylmorfolinu ve 30 ml aceton!trilu se ochladí na teplotu -10 °C, načež se k takto ochla zenému roztoku přidá roztok 1,36 g isobutylohloroformiátu v 5 ml acetonitrilu, a to po kapkách, a získaná reakční směs se nechá reagovat po dobu 40 minut při teplotě -10 °C a za míchání. K reakční směsi se potom přidá roztok 4,68 g benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-amino-3-cefem-4-karboxylové v acetonitrilu a rezultující směs se nechá reagovat po dobu 1,5 hodiny při teplotě -10 až -2 °C. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v dichlormetanu. Dichlormetanová vrstva se promyje ochlazeným zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku k získání 6,2 g požadovaného produktu
Srovnávací příklad 5
Příprava trifluoracetátové soli kyseliny 3-aeetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové
OCH,
HOCH—CONH nh2.cf3cooh cooh ch2ococh3
Výše uvedená sloučenina se připraví způsobem popsaným ve srovnávacím příkladu 3
Stejným způsobem, jak bylo popsáno v předcházejících srovnávacích příkladech 1 až 5, se připraví rovněž následující sloučeniny:
hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-f enyUacetamido]-3-c efem-4-kar boxy lové, hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta- (D-2-amino-2-fenyl)acetamido -3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3- [(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl] -7alfa-metoxy-7beta- [(D-2-ainlno-2-p-hydroxyfenyl) acetamido]-3-cef em-4-karboxylové, hydrochlorid p-nitrobenzylesteru kyseliny 3-[(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometyl] 7alfa-metoxy-7beta- [(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-karbemoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(2-thienyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid trichloretylesteru kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(2-amino-2-furyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, hydrochlorid benzhydrylesteru kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-cyklohexadienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátové sůl kyseliny 3-[(1-metyltetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-fenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetétové sůl kyseliny 3-r('“D>®'tyl'tetrazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátové sůl kyseliny 3-karbamoyloxymetyl-7alfa-metoxy-7beta~ [(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido] -3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátové sůl kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[(D-2-p-hydroxy-m-chlorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátové sůl kyseliny 3-[(triazol-5-yl)thiometyl]-7alfa-metoxy-7beta-E(D-2-amino-2-p-hydroxyfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové, trifluoracetátové sůl kyseliny 3-acetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[b-2-amino-2-(2-thienyl) acetamido] -3-c ef em-4-karboxylové a trifluoracetátové sůl kyseliny 3-aoetoxymetyl-7alfa-metoxy-7beta-[D-2-amino-2-(2-furyl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylové.
Antimikrobiální účinnost sloučenin připravených podle výše uvedených příkladů provedení se stanoví obvyklým postupem, přičemž zjištěné minimální inhibiční koncentrace, uvedené vyug/ml, jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Minimální inhibiční koncentrace (/jg/ml)
Sloučenina číslo příkladu Escherichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa IID 5142 Serratia č. 115 Enterobacter aerogenes č. Toi
1 3,13 0,39 1,56 50 6,25
2 0,78 0,2 1,56 3,13 3,13
3 3,13 0,78 3,13 25 6,25
4 3,13 0,78 6,25 25 ’2,5
5 3,13 0,39 3,13 50 6,25
7 6,25 0,78 6,25 12,5 6,25
8 12,5 0,39 6,25 100 25
9 12,5 0,39 6,25 50 12,5
10 12,5 0,39 12,5 50 12,5
11 12,5 0,78 12,5 100 50
12 12,5 0,78 25 100 25
13 12,5 0,78 25 100 25
14 12,5 0,78 25 100 25
15 12,5 1,56 12,5 100 50
16 12,5 1,56 6,25 50 25
17 3,13 0,2 3,13 6,25 6,25
18 12,5 0,78 6,25 50 12,5
19 6,25 0,78 3,13 25 12,5
20 3,13 0,39 3,13 6,25 6,25
21 1 ,56 0,39 3,13 12,5 6,25
22 3,13 0,39 3,13 25 6,25
23 12,5 0,78 12,5 100 50
24 12,5 0,78 12,5 50 25
25 12,5 0,78 6,25 50 25
26 6,25 0,39 6,25 12,5 12,5
27 25 1,56 25 50 50
28 1,56 0,39 3,13 6,25 6,25
29 12,5 0,78 6,25 12,5 12,5
30 6,25 0,39 3,13 25 6,25
31 3,13 0,39 3,13 25 6,25
32 3,13 0,39 3,13 25 6,25
33 12,5 0,39 12,5 100 50
34 12,5 0,39 6,25 50 12,5
35 1 ,56 0,39 3,13 6,25 3,13
36 3,13 0,39 3,13 50 12,5
37 6,25 0,78 12,5 50 6,25
38 12,5 0,78 '2,5 25 12,5
39 3,13 0,78 3,13 50 12,5
40 6,25 0,78 3,13 12,5 6,25
41 12,5 0,39 6,25 50 12,5
42 12,5 0,78 ’2,5 • 50 25
43 12,5 1,56 .12,5 50 25
44 12,5 0,78 12,5 100 50
45 3,13 0,78 6,25 12,5 12,5
46 1,56 0,39 6,25 6,25 6,25
47 3,13 0,39 6,25 12,5 6,25
48 3,13 0,39 3,13 25 6,25
49 25 1,56 25 100 50
50 12,5 1 ,56 12,5 50 25
51 25 1 ,56 25 100 50
pokračování tabulky 1
Sloučenina Číslo příkladu Escherichia coli NIHJ Próteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa IID 5142 Serratia č. 115 Enterobacter aerogenes S. 101
52 25 1,56 25 100 50
53 25 1,56 25 100 50
54 6,25 0,78 6,25 100 6,25
55 6,25 0,39 6,25 25 12,5
56 6,25 0,39 6,25 25 12,5
57 6,25 0,39 6,25 25 12,5
58 12,5 0,78 ’2,5 100 25
Tabulka 2 Teploty tání produktů
Příklad č. t. t.+) (°C) Příklad č. t. t.+) (°C)
1 245 až 257 30 210 až 221
2 230 až 238 31 225 až 232
3 229 až 240 32 220 až 231
4 230 až 246 33 203 až 213
5 239 až 247 34 205 až 213
6 stejná sloučenina jako v příkladu 1 35 225 až 233
7 247 až 255 36 240 až 251
8 230 až 239 37 242 až 252
9 208 až 217 38 220 až 232
10 235 až 248 39 240 až 248
1 1 215 až 223 40 230 až 242
12 227 až 239 41 205 až 213
13 225 až 233 42 202 až 209
14 220 až 230 43 218 až 227
15 218 až 230 44 212 až 22,
16 208 až 215 45 230 až 238
17 257 až 268 46 220 až 227
18 228 až 236 47 265 až 274
19 235 až 242 48 235 až 242
20 242 až 249 49 208 až 215
21 262 až 268 50 215 až 222
22 238 až 246 51 206 až 213
23 212 až 218 52 202 až 210
24 209 až 217 53 205 až 2,3
25 230 až 241 54 270
26 232 až 239 55 220 až 229
27 196 až 205 56 225 až 232
28 225 až 235 57 218 až 226
29 215 až 227 58 220 až 228
Poznámka: +) Teploty tání jsou stanoveny jako teploty tání sodné soli produktu

Claims (1)

  1. Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce I,
    OCH3
    HO - A -CONH -CH -CONH
    O'
    COOM ch2x (I) ve kterém
    A znamené heteroaromatický kruh zvolený ze skupiny zahrnující chinolinovou, isochinolinovou, cinnolinovou, naftyridinovou, chinoxalinovou, pyrazolopyridinovou, pyridopyrazinovou, thiazolpyrimidinovou, pyridopyrimldinovou, pyrimidinopyridazinovou, thienopyridinovou, thiazolopyridinovou, pyridinovou, pyrimidinovou, pyridazinovou, triazinovou a pyrazinovou skupinu, přičemž každé z těchto skupin může být popřípadě substituována jedním až čtyřmi substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymetylovou skupinu, ve které má alkoxyl 2 až 5 uhlíkových atomů, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylsulfonylovou, sulfamoylovou, karbamoylovou, fenyloxykarbonylaminovou, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které mé každý alkyl 1 až 4 uhlíko vé atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, fenylovou skupinu, eykloalkylovou skupinu 8 celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6, cykloalkylenovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 4 až 6, piperazinovou, piperidinovou, pyrrolidinovou skupinu,
    R znamené skupinu, furylovou, cyklohexadienylovou, cyklohexenylovou nebo arylovou skupinu obecného vzorce
    R ve kterém
    Rg, R^ a Rg, které mohou být totožné nebo odliěné, značí atom vodíku, nitroskupinu, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkyl má 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylsulfonamidovou skupinu, ve které má alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, chlor, brom, fluor, jod, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, ureidoskupinu nebo sulfamoylovou skupinu,
    X znamená acetoxyskupinu, pyridinlovou skupinu, která může být popřípadě substituována metylovou nebo karbamoylovou skupinou, skupinu obecného vzorce
    II \ o r2 ve kterém
    R, a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
    -S-Het, ve kterém
    Het značí tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridazinyl nebo tetrazol [4,5-b]pyridazinyl, z nichž každý může být nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 substituenty ze skupiny tvořené (CpC^) alkyl, hydroxy, merkapto, hydroxymetyl a metylaminozbytkem a
    M znamená atom vodíku nebo biologicky účinnou karboxylovou ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující 5-indanylovou skupinu, ftalidylovou skupinu a acyloxymetylovou skupinu vzorce
    O
    -ch2o4-b, kde B značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, popřípadě M znamená pouze aniontový náboj v případě, že
    X znamená pyridiniovou skupinu, jakož i jejich netoxických, fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce VII,
    HO-A-CONH-CH-COOH (VII) i
    R ve kterém
    A a R mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce VIII,
    COOM (VIII) ve kterém
    M a X mají výše uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem při teplotě pohybující se v rozmezí od -40 do +40 °C a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji fyziologicky nezávadnou sůl.
CS783752A 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů CS212260B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP50142647A JPS5268193A (en) 1975-11-28 1975-11-28 Synthesis of novel cephalosporin derivatives
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212260B2 true CS212260B2 (cs) 1982-03-26

Family

ID=15320206

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines
CS783751A CS212259B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783752A CS212260B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů
CS783750A CS212258B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767707A CS212257B2 (en) 1975-11-28 1976-11-29 Method of making the cephalosporines
CS783751A CS212259B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS783750A CS212258B2 (cs) 1975-11-28 1978-06-08 Způsob výroby cefalosporinů

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4125611A (cs)
JP (1) JPS5268193A (cs)
AT (4) AT352273B (cs)
BE (1) BE848887A (cs)
CA (1) CA1086716A (cs)
CH (1) CH625527A5 (cs)
CS (4) CS212257B2 (cs)
DD (1) DD128562A5 (cs)
DE (1) DE2653820A1 (cs)
DK (1) DK535476A (cs)
ES (4) ES453726A1 (cs)
FR (1) FR2332758A1 (cs)
GB (1) GB1532866A (cs)
HU (1) HU173394B (cs)
NL (1) NL7613206A (cs)
NO (1) NO764054L (cs)
NZ (1) NZ182740A (cs)
SE (1) SE7613304L (cs)
ZA (1) ZA767088B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives
AT375376B (de) * 1980-03-04 1984-07-25 Eisai Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxycephalosporinderivaten
US4503052A (en) * 1983-05-16 1985-03-05 Eli Lilly And Company 7-(2-(Substituted cinnolinoyl)amino)acetamido)-1-oxa-beta-lactams
US7183278B1 (en) 1998-11-04 2007-02-27 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Picolinamide derivative and harmful organism control agent comprising said picolinamide derivative as active component
DK1159279T3 (da) 1999-03-09 2003-02-17 Upjohn Co 4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxamider som antivirale midler
EP2033952B1 (en) * 2001-03-01 2012-08-29 Shionogi&Co., Ltd. Nitrogen-containing Heteroaryl compounds having HIV Integrase Inhibitory Activity
WO2003020728A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
BR0211214A (pt) 2001-08-30 2004-07-13 Upjohn Co 4-tioxo-4,7-dihidro-tieno [2,3-b]piridina-5-carboxamidas como agentes antivirais
AR038117A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) * 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AR038294A1 (es) * 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
ES2291642T3 (es) * 2002-01-17 2008-03-01 MERCK &amp; CO., INC. Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1109860A (en) * 1972-12-08 1981-09-29 Shinji Terao Process for producing lactol-type cephalosporins
US4068074A (en) * 1974-04-05 1978-01-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives having at the 3-position of the cephem ring a heterocyclic thiomethyl group with a carboxy or sulfo group and at the 7-position of the cephem ring an α-heterocylic acylaminophenyl-acetamide group
CH606001A5 (cs) * 1974-05-13 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3989687A (en) * 1974-09-27 1976-11-02 Richardson-Merrell Inc. 4-Oxo-1-pyridinyl penicillin derivatives
JPS5268193A (en) * 1975-11-28 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES463737A1 (es) 1979-01-01
DK535476A (da) 1977-05-29
ATA581678A (de) 1979-05-15
US4125611A (en) 1978-11-14
ES453726A1 (es) 1978-01-16
HU173394B (hu) 1979-04-28
AT352282B (de) 1979-09-10
ATA879876A (de) 1979-02-15
CS212257B2 (en) 1982-03-26
CS212259B2 (cs) 1982-03-26
FR2332758B1 (cs) 1981-11-27
GB1532866A (en) 1978-11-22
ES463735A1 (es) 1978-12-16
AT352273B (de) 1979-09-10
ES463736A1 (es) 1978-12-16
CA1086716A (en) 1980-09-30
NO764054L (cs) 1977-06-01
JPS5268193A (en) 1977-06-06
AU2001876A (en) 1978-06-01
CH625527A5 (cs) 1981-09-30
AT353970B (de) 1979-12-10
ATA581778A (de) 1979-02-15
SE7613304L (sv) 1977-05-29
FR2332758A1 (fr) 1977-06-24
NL7613206A (nl) 1977-06-01
NZ182740A (en) 1979-01-11
DD128562A5 (de) 1977-11-23
DE2653820A1 (de) 1977-06-02
AT356817B (de) 1980-05-27
ATA679A (de) 1979-10-15
BE848887A (fr) 1977-03-16
US4226863A (en) 1980-10-07
ZA767088B (en) 1977-10-26
CS212258B2 (cs) 1982-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4719160B2 (ja) 改善された水溶性を有するフロルフェニコールプロドラッグ
JPH09511738A (ja) セファロスポリン抗生物質
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
CS212260B2 (cs) Způsob výroby cefalosporinů
KR100455544B1 (ko) 세팔로스포린항생제
CA1120466A (en) Cephalosporins
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
JPS63307885A (ja) β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤
DE2831568A1 (de) Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben
US4277482A (en) 3-Substituted thio-6-amido-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid s-oxides
CS205006B2 (cs) Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii
SU1015830A3 (ru) Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант
US4046904A (en) Novel penicillin, and its preparation and use
US4695565A (en) Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem
AT359195B (de) Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen
US4296112A (en) Cephalosporins
US4283398A (en) Cephalosporins
JPH0414679B2 (cs)
CS199297B2 (cs) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
KR830001593B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
CS199294B2 (cs) Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin
CS199296B2 (cs) Způsob výroby 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- - (kondenzovaný heterocyklický thiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin
CS199292B2 (en) Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids
GB2086883A (en) Antibiotic pencillanic acid derivatives
JPH0699445B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤