DE3686749T2 - Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. - Google Patents
Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.Info
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Classifications
-
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporin-Verbindungen. Diese Verbindungen haben ein breites bakterizides Spektrum gegen verschiedene Bakterien, einschließlich Pseudomonas aeruginosa, und eine sehr gute heilende Wirkung bei durch Pathogene erzeugten Krankheiten des Menschen und des Tieres und eignen sich daher als Medikament für Mensch und Tier.
- Cephalosporin-Antibiotika werden zur Heilung von durch pathogene Bakterien verursachten Krankheiten stark verwendet und sind wirksam, Krankheiten zu heilen, die durch solche gegen andere Antibiotika, wie Antibiotika des Penicillin-Typs, widerstandsfähigen Bakterien verursacht werden. Betrachtet man die heilende Wirkung dieser Antibiotika in der klinischen Anwendung, ist sie jedoch kaum ausreichend, selbst in dem Fall der sogenannten Cephem- Typ-Antibiotika der dritten Generation, die kürzlich als Antibiotika gegen gram-negative Bakterien, einschließlich opportunistische Pathogene, entwickelt worden sind.
- Beispielsweise sollen Cephalosporin-Derivate, in denen der 2-Amino-Rest in dem 7-Aminothiazolylglycyl-Rest mit Dihydroxybenzoesäure amidiert ist, wodurch eine Amido-substituierte Verbindung erhalten wird, eine große bakterizide Aktivität gegenüber Pseudomonas aeruginosa haben (vgl. Japanische Patentanmeldung OPI Nr. 139387/84; der hier verwendete Ausdruck "OPI" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte Anmeldung"), sie sind jedoch defekt, da sie in einem lebenden Körper leicht O-methyliert und inaktiviert werden.
- Die Japanische Patentanmeldung OPI Nr. 118792/84 beschreibt ein Beispiel von Cephalosporin-Antibiotika, in denen der 2-Amino-Rest in dem 7-Aminothiazolylglycyl-Rest zu einem 5-Hydroxy-4-pyridon-2-carboxamid-Derivat amidiert ist. Sie beschreibt jedoch im wesentlichen Carbacephem- Typ-Antibiotika und konkrete Beispiele von 1,5-Dihydroxy- 4-pyridon-2-carboxamid-Substituenten der vorliegenden Erfindung werden in dieser Patentanmeldung überhaupt nicht beschrieben.
- Die Synthese der 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure, die ein wesentliches Element des in Position 7 stehenden Substituenten der erfindungsgemäßen Derivate ist, ist nicht einfach. Dies liegt daran, daß N-Aminopyridon-Verbindungen kaum durch Umsetzung einer Koji-Säure mit einem Hydrazin erhalten werden können (vgl. "Agr. Biol. Chem.", Band 31 (1967), 979-989, verfaßt von I. Ichimoto, et al.), und so wird im allgemeinen, wenn ein Pyronring mit einem Hydroxylamin umgesetzt wird, nicht nur die Hydroxylamin- Substitution an dem beabsichtigten Sauerstoffatom erhalten, sondern auch die Hydroxylamin-Substitution an dem Carbonyl-Rest (vgl. "Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives", Band 14, Teil 2, veröffentlicht durch Interscience Publishers Ltd.).
- Die vorliegenden Erfinder haben daher verschiedene relevante Techniken gewissenhaft versucht und dabei gefunden, daß die Verbindung in relativ guter Ausbeute erhalten werden kann, indem die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin oder einer ähnlichen Verbindung durchgeführt wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch das Vorliegen des 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido-Rests in dem Substituenten in der Position 7 aus, und die vorliegenden Verbindungen haben eine unerwartet verstärkte und höhere bakterizide Aktivität gegenüber verschiedenen Bakterien, insbesondere gegenüber Pseudomonas aeruginosa, als die bekannten 5-Hydroxy-4-pyridon-2-carboxamido-substituierte Derivate, und ferner weisen die vorliegenden Verbindungen eine höhere Löslichkeit in Wasser auf, was für Injektionen wichtig ist. Die vorliegende Erfindung stellt neue Cephalosporin-Derivate bereit und erläutert konkret nachstehend die Herstellung und die Verwendung dieser Derivate.
- Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue antibiotische Cephalosporin-Derivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, die frei von den Mängeln anderer üblicher Cephalosporin-Antibiotika sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung neue Cephalosporin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie auch sie als Wirkstoff enthaltende Bakterizide gemäß Anspruch 17 bereit.
- Die neuen, erfindungsgemäß bereitgestellten Cephalosporin- Verbindungen weisen die nachstehende allgemeine Formel (I) auf. Darüber hinaus stellt die Erfindung pharmazeutisch verträgliche Salze davon wie auch sie als Wirkstoff enthaltende Bakterizide bereit.
- worin A einen Alkanoyloxy-Rest mit 2-5 C-Atomen, einen Carbamoyloxy-Rest, einen Azido-Rest, oder einen unsubstituierten oder substituierten Pyridylthio-Rest der Formel (I-1):
- (worin n 0 oder eine ganze Zahl von 3-5 ist, R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Carboxyl-Rest oder einen gegebenenfalls Halogen-substituierten Niederalkyl- Rest mit 1-5 C-Atomen bedeuten), oder einen unsubstituierten oder substituierten Pyridiniumthio-Rest der Formel (I-2):
- [worin n, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, R³ einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, einen Halogen-substituierten Alkyl-Rest, einen Cyclopropyl-Rest, einen Cyclopropylmethyl-Rest, einen Alkenyl-Rest, ein Sauerstoffatom oder einen Rest von -(CH&sub2;)m-B bedeutet;
- (worin m eine ganze Zahl von 0-3 ist, und B einen Hydroxyl-Rest, einen Alkoxy-Rest, einen Amino-Rest, einen Alkyl-substituierten Amino-Rest, einen Carboxyl-Rest, einen Carbamoyl-Rest, einen Sulfonsäure-Rest, einen Sulfonsäureamid-Rest, einen Hydroxamsäure-Rest, einen Cyano-Rest, einen Thiol-Rest, einen Alkylthio-Rest, einen Methansulfonylaminocarbonyl-Rest oder einen Acetamidosulfonyl-Rest bedeutet)], oder einen unsubstituierten oder substituierten Pyridinium-Rest der Formel (I-3):
- (worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R&sup4; und R&sup5; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, einen Carboxyl-Rest, einen Carbamoyl- Rest, einen Sulfonsäure-Rest, einen Sulfonsäureamid-Rest, einen linearen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1-5 C- Atomen, einen Halogen-substituierten Alkylthio-Rest, einen Cycloalkanothio-Rest, einen Cycloalkanomethylthio-Rest, einen Carboxyalkylthio-Rest, einen Carbamoylalkylthio- Rest, einen Alkoxyalkylthio-Rest oder einen Alkyl-substituierten Aminoalkylthio-Rest bedeuten), oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclothio- oder Bicycloheterocyclothi-Rest der Formel (I-4):
- -S-Het (1-4)
- bedeutet (worin Het einen gegebenenfalls substituierten Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Thiadiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Triazol-, 1,2,3,4-Tetrazol-, Pyrimidin-, 1,2,4-Triazin-, Benzothiazol-, Benzimidazol-, Benzoxazol-, 1,3,4-Triazaindolidin- oder 2,3-Dihydro-1H-indolidinium- Rest bedeutet).
- Der α-Kohlenstoff in dem Aminothiazolylglycyl- Substituenten in der Formel (I) kann in Form des D-Isomers oder L-Isomers sein, und die vorliegende Erfindung umfaßt beide Fälle des D-Isomers und L-Isomers, wie auch des DL- Isomers.
- Zusätzlich kann der 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido- Teil in dem Substituenten an der Position 7 der Formel (I) die nachstehenden Tautomeren ausbilden, und die vorliegende Erfindung umfaßt die beiden Fälle. Die Nomenklatur und die Struktur der Verbindungen der Formel (I) werden darin angegeben, basierend auf den entsprechenden Pyridon-Typ-Verbindungen.
- Erfindungsgemäß umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen vorstehender Formel (I) medizinisch verträgliche Salze, insbesondere übliche nicht-toxische Salze, beispielsweise anorganische Salze mit einer anorganischen Base, wie Alkalimetallsalze (beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calcium- oder Magnesiumsalz) und Ammoniumsalze, und organische Salze mit einer organischen Base, wie organische Aminsalze (beispielsweise Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz oder Dicyclohexylaminsalz) und basische Aminosäurensalze (beispielsweise Lysin- oder Argininsalz).
- Beispiele des Substituenten an der Position 3 der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend angegeben, sind jedoch nicht beschränkend.
- (Pyridin-4-yl)thiomethyl, (Pyridin-3-yl)thiomethyl, (Pyridin-2-yl)thiomethyl, (3-Methoxypyridin-4-yl)thiomethyl, (2,3-Dimethylpyridin-4-yl)thiomethyl, (2-Carboxypyridin-4-yl)thiomethyl, (2-Carbamoylpyridin-4- yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopentenopyridin-4-yl)thiomethyl, (Pyridin-N-oxid-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopentenopyridin- N-oxid-4-yl)thiomethyl, (5,6-Cyclopentenopyridin-2-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclohexenopyridin-4-yl)thiomethyl, (5,6-Cyclohexenopyridin-2-yl)thiomethyl, (1-Methylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Methylpyridinium-3-yl)thiomethyl, (1-Methylpyridinium-2-yl)thiomethyl, (1-Ethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Allylpyridinium- 4-yl)thiomethyl, [1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium- 4-yl]thiomethyl, (1-Carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Hydroxyethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Cyclopropylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-Methylthiomethylpyridinium- 4-yl)thiomethyl, (1-Cyanomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [1-(2-Fluorethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (1-Hydroxyaminocarbonylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [1-(2- Sulfoethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (1-Sulfomethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [1-(2-Sulfamoylethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (1-Sulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (1-N,N-Dimethylsulfamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [2-Methyl-1-(2- hydroxyethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (2,6-Dimethyl- 1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (3,5-Dimethyl- 1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2-Carboxy- 1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Dihydro-1H- indolidinium-5-yl)thiomethyl, (1-Ethylpyridinium-3-yl)thiomethyl, (1-Cyclopropylpyridinium-3-yl)thiomethyl, [1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-3-yl]thiomethyl, (1-Carboxymethylpyridinium-3-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl, [1-(2-Fluorethyl)pyridinium-3-yl]thiomethyl, [1-(2,2,2-Trifluorethyl)pyridinium-3-yl]thiomethyl, (1-Sulfomethylpyridinium-3-yl)thiomethyl, (1-Sulfamoylmethylpyridinium-3-yl)thiomethyl, [1-(2-Sulfoethyl)pyridinium-3-yl]thiomethyl, (1-Cyclopropylpyridinium- 2-yl)thiomethyl, [1-(2-Hydroxyethyl)pyridinium-2-yl]thiomethyl, (1-Carboxymethylpyridinium-2-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethylpyridinium-2-yl)thiomethyl, (1-Sulfomethylpyridinium-2-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno- 1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno- 1-ethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno- 1-allylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [2,3-Cyclopenteno- 1-(2,2,2-trifluorethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-carboxymethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [2,3-Cyclopenteno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-dimethylaminoethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-cyclopropylmethylpyridiniu m-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclopenteno-1-cyanomethylpyridinium- 4-yl)thiomethyl, (5,6-Cyclopenteno-1-methylpyridinium- 2-yl)thiomethyl, (5,6-Cyclopenteno-1-carboxyethylpyridinium-2-yl)thiomethyl, [5,6 Cyclopenteno-1-(2- hydroxyethyl)pyridinium 2-yl]thiomethyl, (2,3-Cyclohexeno-1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3- Cyclohexeno-1-carboxyethy-1-pyridinium-4-yl)thiomethyl, (2,3-Cyclohexeno-1-carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl, [2,3-Cyclohexeno-1-(2-hydroxyethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, [2,3-Cyclohexeno-1-(dimethylaminoethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl, Pyridiniummethyl, 4-Methylpyrindiummethyl, 2,3-Dimethylpyridiniummethyl, 2,3-Cyclopentenopyridiniummethyl, 2,3-Cyclohexenopyridiniummethyl, 4-Carbamoylpyridiniummethyl, 3-Carbamoylpyridiniummethyl, 4-Methylthiopyridiniummethyl, 3-Methylthiopyridiniummethyl, 2-Methylthiopyridiniummethyl, 4-Ethylthiopyridiniummethyl, 4- Allylthiopyridiniummethyl, 4-Cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl, 3-Cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl, 4-Cyclopropylthiopyridiniummethyl, 4-Cyclopentylpyridiniummethyl, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)thiopyridiniummethyl, 4-2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl, 3-(2-Hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl, 4-(2-Fluorethyl)thiopyridiniummethyl, 4-Carboxyethylthiopyridiniummethyl, 4-Carbamoylethylthiopyridiniummethyl, 4-(N,N-Dimethylaminoethyl)thiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-methylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-ethylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-allylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-2- cyclopropylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno- 4-pentylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno- 4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-(2-hydroxyethyl)thiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-(2-fluorethyl)thiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-carboxymethylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4- carbamoylmethylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclopenteno-4-(N,N-dimethylaminoethyl)thiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclohexeno-4-methylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclohexeno-4-cyclopropylmethylthiopyridiniummethyl, 2,3-Cyclohexeno-4-(2,2,2-trifluorethyl)thiopyridiniummethyl, (1H-Tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Amino- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, [1-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl, [1-(2-Hydroxyethyl)-1H-tetrazol-5-yl]thiomethyl, [1-(2-Carboxyethyl)-1H-tetrazol-5yl]thiomethyl, (1-Carboxymethyl- 1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethyl-1H- tetrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Sulfomethyl-1H-tetrazol- 5-yl)thiomethyl, [1-(2-Sulfoethyl)-1H-tetrazol-5- yl]thiomethyl, (1-Sulfamoyl-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thiomethyl, (1,3,4-Thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2- Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2- Carboxy-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carboxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2- Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2- Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Mercapto- 1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carbamoylmethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (1,2,3- Thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (1,2,4-Thiadiazol-5- yl)thiomethyl, (3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (Thiazol-2-yl)thiomethyl, (4-Methylthiazol-2-yl)thiomethyl, (4-Phenylthiazol-2-yl)thiomethyl, (4-Trifluormethylthiazol-2-yl)thiomethyl, (4- Carboxymethylthiazol-2-yl)thiomethyl, (5-Methylthiazol-2-yl)thiomethyl, (5-Phenylthiazol-2-yl)thiomethyl, (4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5yl) thiomethyl, (4-Cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thiomethyl, (1,3,4-Oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Phenyl- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carboxymethyl- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (1,2,4-Oxadiazol- 5-yl)thiomethyl, (3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (3-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)thiomethyl, (Pyrazol-5-yl)thiomethyl, (1-Methylimidazol- 2-yl)thiomethyl, (1H-1,2,3-Triazol-5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)thiomethyl, (1H- 1,2,4-Triazol-5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-1,2,4- triazol-5-yl)thiomethyl, (4-Methyl-3-trifluor-methyl- 4H-1,2,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (1H-1,3,4-triazol- 5-yl)thiomethyl, (1-Methyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (1-Carbamoylmethyl-1H-1,3,4-triazol-5- yl)thiomethyl, (2-Methyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (2-Carboxymethyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (2-Phenyl-1H-1,3,4-triazol-5-yl)thiomethyl, (2,5-Dihydro-2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-1,2,4- triazin-3-yl)thiomethyl, (4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-6- hydroxy-1,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl, (Pyridazin- 3-yl)thiomethyl, (2-Oxypyridazin-3-yl)thiomethyl, (Pyrimidin-2-yl)thiomethyl, (Benzothiazol-2-yl)thiomethyl, (Benzimidazol-2-yl)thiomethyl, (Benzoxazol-2-yl)thiomethyl, (3H-4-Chinazolinon-2-yl)thiomethyl, (5-Methyl-s-triazol -[1,5-a]pyrimidin-7- yl)thiomethyl.
- Die Synthese der vorstehenden Substituenten an der Position 3 kann gemäß eines bekannten Verfahrens durchgeführt werden, wie in "Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives", Band 14, Teile I bis IV (veröffentlicht durch Interscience Publishers Ltd.) beschrieben. Im einzelnen wurde die Synthese von Cyclo- Ring-haltigen Verbindungen, wie Cycloalkanothiopyridone und substituierte Alkylthiocycloalkanopyridine, erfindungsgemäß entsprechend des Verfahrens durchgeführt, das in den Japanischen Patentanmeldungen mit den Nummern 33747/84, 138206/84 und 254518/84 der Anmelder beschrieben ist.
- Zur Synthese der 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure, die ein konstitutionelles Element des Substituenten an der Position 7 in den Verbindungen der Formel (I) ist, oder von geschützten Verbindungen davon, wird (a) eine geschützte 5-Hydroxy-4-pyron-2-carbonsäure mit einem Hydroxylaminosäuresalz in Gegenwart von Pyridin oder einer ähnlichen Verbindung, wie
- umgesetzt.
- In diesen Formeln bedeutet R&sup6; einen entfernbaren Schutzrest, wie einen Benzyl-, p-Nitrobenzyl, o- Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Phenacyl-Rest.
- In anderer Weise (b) wird ein Halogen-substituiertes Derivat der 5-Hydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure mit Wasserstoffperoxid oder ähnlichem oxidiert, wodurch das entsprechende N-Oxid erhalten wird, das danach wie folgt hydrolysiert wird:
- (worin H ein Halogenatom bedeutet).
- Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß der nachstehenden Verfahren (A), (B) bzw. (C) hergestellt werden:
- (A) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz oder eine silylierte Verbindung davon:
- (worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder einen Amino-Schutzrest bedeutet, R&sup8; ein Wasserstoffatom oder einen Carboxyl- Schutzrest bedeutet und A die vorstehend angegebene Bedeutung hat) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder einem Carboxyl-reaktiven Derivat davon:
- (worin R&sup6; und R&sup9; gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen entfernbaren Schutzrest, wie Benzyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzyl, p- Methoxybenzyl, Methoxyethyloxymethyl oder Phenacyl bedeuten) umgesetzt, und dann wird, wenn nötig, der (die) Schutzrest(e) entfernt, wodurch die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
- (B) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
- (worin R&sup8; und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einem Carboxyl-reaktiven Derivat davon:
- (worin R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben), umgesetzt, und dann wird, wenn nötig, der (die) Schutzrest(e) abgespalten, wodurch die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
- (C) Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
- (worin R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und X einen Acetoxy-Rest oder ein Halogenatom bedeutet) wird mit einer aus den Formeln (VII) bis (X): eine allgemeine Formel
- eine allgemeine Formel
- eine allgemeine Formel
- eine allgemeine Formel
- -S-Het (X)
- (worin n, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und Het die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) ausgewählten Verbindung umgesetzt, und dann wird, wenn nötig, der (die) Schutzrest(e) abgespalten, wodurch die Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
- Als Amino-Schutzrest und als Carboxyl-Schutzrest in den vorstehenden Formeln können alle üblichen Reste, die im allgemeinen auf dem Gebiet der Synthese von β-Lactamen und Peptiden für diesen Schutzzweck eines Amino- bzw. Carboxyl- Rests verwendet werden, in geeigneter Weise an die vorliegenden Verfahren (A) bis (C) angepaßt werden.
- Beispiele von Amino-Schutzresten umfassen Phthaloyl-, Formyl-, Monochloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethyloxycarbonyl-, Methoxymethyloxycarbonyl-, Trityl- und Trimethylsilyl-Reste; und Beispiele von Carboxyl- Schutzresten sind t-Butyl, t-Amyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Phenyl-, p-Nitrophenyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Benzyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Trityl-, Trichlorethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethylsilyl- und Dimethylaminoethyl-Reste.
- In den Verfahren (A) und (B) ist die Ausgangsumsetzung eine Kondensationsumsetzung durch Acylierung und allgemeine Mittel zur Acylierung von Penicillinen und Cephalosporinen werden hieran angepaßt.
- Reaktive Derivate, die in diesen Verfahren verwendet werden können, umfassen z. B. Säurehalogenide, Säureanhydride, aktive Amide und aktive Ester. Bevorzugte Beispiele davon sind Säurechloride, Säurebromide, gemischte Säureanhydride mit Essigsäure, Pivalinsäure, Isovaleriansäure oder mit Trichloressigsäure, aktive Amide mit Pyrazol, Imidazol, Dimethylpyrazol oder mit Benzotriazol, aktive Ester mit p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder mit N-hydroxyphthalimid.
- In diesen Verfahren wird die Umsetzung, wenn die Verbindung der Formel (III) oder (V) in Form einer freien Säure verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele von verwendbaren Kondensationsmitteln sind Carbodiimid-Verbindungen, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimid und durch die Umsetzung einer Amid-Verbindung (wie N-Methylformamid oder N,N-Dimethylformamid) mit einem Halogenid (wie Thionlychlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen) erhaltene Reagenzien, wobei die Reagenzien als Vilsmeier-Reagenzien bekannt sind.
- Unter den in der vorliegenden Umsetzung zu verwendeten reaktiven Derivate benötigen Säurehalogenide und Säureanhydride bei Umsetzung unumgänglich ein Säurebindungsmittel. Beispiele der in der vorliegenden Umsetzung mit dem Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendbaren Säurebindungsmittel sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin und Pyridin, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Verbindungen, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, und Oxirane, wie Ethylenoxid und Propylenoxid.
- Die vorliegende Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das keinerlei störenden Einfluß auf die Umsetzung hat. Beispiele verwendbarer Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid oder ein Gemisch davon.
- Die Umsetzungstemperatur ist nicht speziell limitiert und liegt im allgemeinen zwischen -30ºC und 40ºC. Die Umsetzungszeit bis zur Vollständigkeit der Umsetzung beträgt 30 Minuten bis 10 Stunden.
- Im Falle, daß die so erhaltenen acylierten Produkte ein oder mehrere Schutzreste haben, ist die Entfernung des oder der Schutzreste notwendig. Zur Entfernung des Schutzrestes können verschiedene Verfahren gemäß der Art des zu entfernenden Schutzrestes selektiv durchgeführt werden, einschließlich z. B. ein Verfahren mit einer Säure, ein Verfahren mit einer Base oder ein Verfahren mit einem Hydrazin. Übliche Mittel, die im allgemeinen auf dem Gebiet der Synthese von β-Lactamen und Peptiden verwendet werden, können selektiv an die vorliegende Entfernungsumsetzung angepaßt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die ein Zwischenprodukt in dem Verfahren (A) sind, können gemäß dem in J. Antibiotics 35 (1980) 1022 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
- In dem Verfahren (C) kann die Umsetzung der Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (VII), (VIII) oder (IX) gemäß eines üblichen Verfahrens durchgeführt werden, das im allgemeinen auf dem chemischen Gebiet von Cephalosporin- Verbindungen durchgeführt wird. Genauer wird im Fall, wo X in der Formel (VI) ein Acetoxy-Rest ist, die Umsetzung vorzugsweise im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Phosphatpuffer, Aceton, Acetonitril, N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Methanol oder Ethanol oder in einem Gemisch des Lösungsmittels und Wasser durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise fast unter neutralen Bedingungen oder so durchgeführt und die Umsetzungstemperatur liegt, wenn auch nicht speziell limitierend, vorzugsweise zwischen Raumtemperaturen und etwa 70ºC oder so.
- Die zur Vollständigkeit der vorliegenden Erfindung benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 10 Stunden. Die vorliegende Umsetzung kann beschleunigt werden, wenn sie in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid durchgeführt wird.
- Im Falle, wo die erfindungsgemäßen Verbindungen von der Verbindung der Formel (VI), wo X ein Halogen ist, erhalten werden sollen, kann das Halogen Chlor, Brom oder Jod sein.
- Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, und vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen liegt die Umsetzungstemperatur vorzugsweise zwischen 0 und 50ºC und die Umsetzung ist nach 1 bis 5 Stunden beendet.
- Die so, wie oben angegeben, erhaltene Verbindung der Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicherweise isoliert werden.
- Beispielsweise kann die Isolierung der Verbindung der Formel (I) mittels einer geeigneten Kombination aus Reinigung, Sedimentierung und Kristallisierung mit einem Adsorptionsharz, wie Amberlite TM XAD-2 (von Rohm and Haas Co.) oder Diaion TM HP-20 (von Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) durchgeführt werden.
- Die die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon als Hauptkomponente enthaltenden Bakterizide können in Form von verschiedenen Präparationen verwendet werden, z. B. als Injektionen, wie für eine Veneninfusion oder intramuskuläre Verabreichung, als perorale Medikamente, wie als Kapseln, Tabletten oder Granulate, oder als per-rektale Medikamente, wie als Öl- und Fett-Suppositorien, als wasserlösliche Suppositorien oder als ähnliche, verschieden ausgebildete Medikamente. Diese Präparationen können üblicherweise hergestellt werden unter Verwendung eines üblichen Trägers, Streckungsmittels, Bindemittels, Befeuchters, Abbaumittels, Tensids, Schmiermittels, Dispersionsmittels, Puffers, Konservierungsmittels, Löslichkeits-Hilfsstoffes, Antiseptikums, Duftstoffes, Ablösemittels, etc. Spezielle Herstellungsbeispiele für die vorliegenden Bakterizid- Präparationen werden nachstehend im einzelnen angegeben.
- Die Dosis der Präparation wird von Fall zu Fall passend bestimmt, wobei die Bedingungen, das Alter und das Geschlecht der Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen liegt die geeignete Dosis bei 250 bis 3000 mg/Tag/Erwachsener und wird dem Patienten in 1-4 Teilen pro Tag verabreicht.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und Salze davon sind neu und haben eine große und breite antibakterielle Wirksamkeit, die zur Inhibierung des Wachstums von pathogenen Mikroorganismen eines breiten Bereiches, einschließlich gram-positiver und gram-negativer Bakterien, in der Lage ist. Um die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (I) zu zeigen, wurde die antibakterielle Wirksamkeit einiger typischer Verbindungen der Formel (I) tatsächlich bestimmt und die Ergebnisse sind in der folgende Tabelle 1 angegeben.
- Die erfindungsgemäßen Cephalosporin-Derivate mit dem 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido) acetamido-Substituenten an der Position 7 zeigen eine breite antibakterielle Wirksamkeit wegen des synergistischen Effektes des Substituenten an der Position 7 und des Substituenten an der Position 3. Insbesondere sind sie äußerst hochaktiv gegenüber Pseudomonas aeruginosa und haben eine hohe Wasserlöslichkeit, was ein wichtiges Merkmal für Injektionen ist.
- Die akute Toxizität der Verbindung der Formel (I) wurde unter Verwendung einer Maus gemessen und der LD&sub5;&sub0;-Wert betrug mehr als 1 g/kg. Tabelle 1 MIC in Agarplatten-Kulturverdünnungstest (γ/ml) Testorganismen Verbdg. d. Bsp. 4 Staphylococcus aureus 209P JC-1 Staphylococcus aureus Smith (1) Bacillus subtilis ATCC 6633 Escherichia coli NIHJ JC-2 Klebsiella pneumoniae GN-69 Proteus vulgaris GN-76 Proteus rettgeri GN-624 Citrobacter freundii GN-346 Enterobacter cloacae GN-7471 Serratia marcescens No. 1 Pseudomonas aeruginosa M-0148 Pseudomonas aeruginosa E-2 Pseudomonas aeruginosa IAM-1007 Pseudomonas maltophilla M-0627 A: (6R, 7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(5-hydroxy-4-pyridon-2-carboxami-do)acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl-thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat B: Ceftazidim
- Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
- In den Beispielen und Vergleichsbeispielen basierten die NMR-Daten auf 100 MHz- bzw. 400 MHz-NMR und der δ-Wert in einem Deuteriumoxid war, wenn nichts anderes angegeben wurde ein auf dem δ-Wert (= 4,82) des Wasserpeaks basierender Index und der δ-Wert in dem anderen deuterierten Lösungsmittel war ein auf dem Standard von TMS basierender Index.
- (a) 3,45 g Natrium wurden 200 ml wasserfreiem Methanol zugegeben, wodurch eine Natriummethoxidlösung erhalten wurde. Dieser wurden bei Raumtemperatur 21,3 g Kojisäure zugegeben und dann wurden 19 ml Benzylchlorid tropfenweise zugesetzt und danach wurde das Gesamte unter Rückfluß erhitzt und 4 h umgesetzt.
- Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung konzentriert, 200 ml Wasser wurden dem erhaltenen Rest zugegeben und das ausgefallene Kristall wurde durch Filtration herausgenommen und mit Wasser und Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch 29 g 5-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-4- pyron erhalten wurden.
- 16 g des Produkts wurden in 600 ml Methanol gelöst und 100 g aktives Mangandioxid wurden diesem zugegeben und 1 h umgesetzt, während unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Umsetzung wurde der unlösliche Teil abfiltriert und die erhaltene Filtratlösung wurde unter reduziertem Druck auf etwa 200 ml konzentriert. Dieser wurden 200 ml Wasser, 69 ml 1N NaOH und 15,9 g Silberoxid zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde der unlösliche Teil abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde unter reduziertem Druck zur Entfernung von Methanol konzentriert und dann mit Dichlormethan gewaschen, anschließend wurden 77,5 ml 1N HCl zugegeben, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert wurde, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch 13 g 5-Benzyloxy- 4-pyron-2-carbonsäure erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 4,99(2H,s), 7,41(5H,m), 6,92(1H,s), 8,35(1H,s).
- (b) 4,92 g 5-Benzyloxy-4-pyron-2-carbonsäure wurden in 70 ml Pyridin gelöst und 7 g Hydroxylaminhydrochlorid wurden diesem zugegeben und 2 h bei 80ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, dem erhaltenen Rest wurden 250 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Lösung wurde mit 6N HCl auf einen pH-Wert von 1,5-2,0 eingestellt, während sie auf Eis abgekühlt wurde, anschließend wurde sie 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 2,5 g 5-Benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2- carbonsäure erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 5,26(2H,s), 7,35-7,55(5H,m), 7,57(1H,s), 8,55(1H,s).
- (c) 2 g 5-Benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure wurden in 100 ml 50% Methanol/Wasser suspendiert, 1,53 ml 1N NaOH wurden zugegeben und gelöst und dann wurden 500 mg 5%-Palladium/Kohlenstoff zugegeben und das Gemisch wurde einer katalytischen Hydrierung in einer Wasserstoffgas- Strom-Atmosphäre bei Raumtemperatur unterworfen. Nach der Umsetzung wurden 5% Palladium/Kohlenstoff abfiltriert und der erhaltene Rest wurde mit 50% Methanol/Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck zur Entfernung von Methanol konzentriert und dann wurden 8 ml 1N HCl zugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 1,2 g der vorstehend angegebenen Titelverbindung erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ 7,55(1H,s), 8,05(1H,s)
- (a) 34,5 g 5-Benzyloxy-4-pyron-2-carbonsäure wurden in 500 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml Wasser suspendiert und 1 h bei 80ºC umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis abgekühlt und das gebildete Kristall wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wodurch 16,6 g 5-Hydroxy-4-pyron-2-carbonsäure erhalten wurden. NRM (DMSO-d1) δ: 6,96(1H,s), 8,17(1H,s).
- (b) 39,3 g 5-Hydroxy-4-pyron-2-carbonsäure wurden in 700 ml DMF gelöst und 62,5 g Kalium-t-butoxid wurden zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nach 30 min wurden 75 ml p-Methoxybenzylchlorid dem Gemisch zugegeben und dieses wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h bei 60ºC umgesetzt.
- Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung 2,5 l Dichlormethan zugegeben, dieses wurde mit Wasser (3· 800 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch eine kleine Menge erhalten wurde. Dem erhaltenen Rest wurden hierauf 350 ml Ether zugegeben und das ausgefallene Kristall wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch 75 g p-Methoxybenzyl-5-p-methoxybenzyloxy-4-pyron-2- carboxylat erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,80(3H,S), 3,82(3H,S), 5,02(2H,S) 5,29(2H,s) 6,88(2H,d), 6,92(2H,d), 7,17(1H,s); 7,30(2H,d), 7,34(2H,d), 7,60(1H,s).
- (c) 70 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 1,87 l Tetrahydrofuran gelöst und 476 ml Wasser und 264 ml 1N NaOH wurden hierzu zugegeben, und das Ganze wurde 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck von dem Reaktionsgemisch entfernt und dann wurden 600 ml Wasser dem erhaltenen Rest zugegeben und dieser wurde mit Dichlormethan gewaschen. Danach wurden 265 ml 1N HCl zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 34,9 g 5-p-Methoxybenzyloxy-4-pyron-2-carbonsäure erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 3,77(3H,s), 4,90(2H,s), 6,92(1H,s), 6,96(2H,d), 7,37(2H,d), 8,34(1H,s).
- (d) 33,2 g 5-p-Methoxybenzyloxy-4-pyron-2-carbonsäure wurden in 500 ml Pyridin gelöst und 41,7 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und 1 h bei 80ºC umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck zu einer kleinen Menge konzentriert und 800 ml Wasser wurden dem erhaltenen Rest zugegeben und der pH- Wert davon wurde mit 6N HCl auf 2 eingestellt, während mit Eis gekühlt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 17,25 g der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden. NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 3,80(3H,s), 5,22(2H,s), 7,00(2H,d), 7,43(2H,d), 7,59(1H,s), 8,59(1H,s).
- (a) 4,5 g Pyran-4-on wurden in 100 ml Benzol gelöst und 10,6 g Lawesson's Reagens (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3- dithia-2,4-diphosphethan-2,4-disulfid) zugegeben und das Ganze wurde 30 min bei 80ºC gerührt. Nach Abkühlung wurde der unlösliche Teil abfiltriert und die erhaltene Filtratlösung wurde konzentriert und dann einer Silikagel- Säulenchromatographie (250 g Toluol/Ethylacetat = 5/1) unterworfen, wodurch 5,18 g (98%) Pyran-4-thion erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 7,14(2H,d), 7,48(2H,d).
- (b) 1,12 g Pyran-4-thion wurden in 20 ml Ethanol gelöst und 1,05 ml Cyclopropylamin wurden zugegeben, während mit Eis abgekühlt wurde, und das Ganze wurde 15 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung konzentriert und der erhaltene Rest einer Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) unterworfen, wodurch 1,32 g Kristall, das die vorstehende Titelverbindung ist, erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,08(2H,m), 1,17(2H,m), 3,49(1H,m), 7,27(2H,d), 7,38(2H,d).
- In gleicher Weise, wie in dem Vergleichsbeispiel 3(b), außer daß Ethanolamin verwendet worden ist, wurde die obige Titelverbindung erhalten.
- NMR(D&sub2;O) δ: 4,12(2H,m), 4,42(2H,m), 7,69(2H,d), 7,95(2H,d).
- In gleicher Weise, wie in dem Vergleichsbeispiel 3(b), außer daß N,N-Dimethylethylendiamin verwendet worden ist, wurde die vorstehende Titelverbindung erhalten. NMR(CDCl&sub3;) δ: 2,24(6H,s), 2,65(2H,t), 3,96(2H,t), 7,25(2H,d), 7,42(2H,d).
- 1,12 g Pyran-4-thion wurden in 20 ml Ethanol und 10 ml Pyridon gelöst und 2 g 2-Fluorethylaminhydrochlorid zugegeben und das Ganze wurde 3 h bei 60ºC umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, dann wurde Chloroform zugegeben und der unlösliche Teil abfiltriert. Die erhaltene Filtratlösung wurde zu einer kleinen Menge konzentriert und mittels einer Silikagel- Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/1) gereinigt, wodurch 890 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 4,17(2H,tt), 4,73(2H,tt), 7,18(2H,d) 7,42(2H,d).
- 1,12 g Pyran-4-thion wurden in 20 ml Ethanol gelöst und 1,25 g 2-Aminoethansulfonsäure und 10 ml 1N NaOH zugegeben, und das Ganze wurde 1,5 h bei 70ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde das Ethanol entfernt und die erhaltene Reaktionslösung durch eine HP-20- Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,1 g der vorstehenden Titelverbindung (in Form eines Natriumsalzes) erhalten wurden.
- NMR(D&sub2;O) δ: 3,46(2H,t), 4,57(2H,t), 7,56(2H,d), 7,88(2H,d).
- 1,12 g Pyran-4-thion wurden in 10 ml Ethanol gelöst und eine Lösung, die durch Lösung von 2,48 g 2- Sulfamoylethylamin in einem Gemisch aus 10 ml Ethanol und 5 ml Wasser erhalten worden ist, wurde diesem tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h und dann bei 50-60ºC etwa 1,5 h umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung bis zur Trockene konzentriert und der gebildete Rest mit Methylenchlorid gewaschen. 30 ml Wasser wurden dem Rest zugesetzt und das ausgefallene Kristall wurde abfiltriert, während gekühlt wurde, und danach wurde mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch 490 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden.
- NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 3,52(2H,t), 4,35(2H,t), 7,08(2H,br.s), 7,14(2H,d), 7,63(2H,d).
- (a) 14,25 g 4-Pyridon wurden in 250 ml DMF gelöst und 25 ml Ethylbromacetat und 31,1 g Kaliumcarbonat zugegeben und das Ganze wurde 2,5 h bei 60ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde der unlösliche Teil abfiltriert und die erhaltene Filtratlösung konzentriert. Der gebildete Rest wurde mit einer Silikagel-Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 10/1 bis 5/1) gereinigt, wodurch 22,8 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-pyridon erhalten wurden. Dieses wurde in 400 ml Dimethoxyethan gelöst und 30 g Lawesson's Reagens wurden zugegeben und das Ganze wurde 30 min umgesetzt, während unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung konzentriert und der gebildete Rest mit einer Silikagel- Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol = 20/l) gereinigt und dann mit Dichlormethan/Ether kristallisiert, wodurch 13,6 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-thiopyridon erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;) δ: 1,32(3H,t), 4,29(2H,q), 4,65(2H,s), 7,13(2H,d), 7,37(2H,d).
- (b) 9,6 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-thiopyridon wurden in 120 ml Ethanol gelöst und 68 ml 1N NaOH zugegeben und das Ganze wurde 20 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung zur Entfernung des Ethanols konzentriert und 68 ml 1N HCl wurden zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 5,23 g der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden. NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 4,86(2H,s), 7,18(2H,d), 7,55(2H,d).
- 1,57 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-thiopyridon wurden 15 ml konzentriertem, wässerigen Ammoniak zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und das Ganze wurde 1 h umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde zur Trocknung unter reduziertem Druck konzentriert und Wasser wurde zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Waschung mit Wasser und Trocknung wurden 980 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten.
- NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 4,70(2H,s), 7,16(2H,d), 7,42(1H,s), 7,50(2H,d), 7,84(1H,s).
- 200 mg Hydroxylamin wurden in 15 ml Ethanol gelöst und 1,25 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-4-thiopyridon zugegeben und das Ganze wurde 24 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Abkühlung mit Eis wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 660 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden. NMR(DMSO-d&sub6;) δ: 4,62(2H,s), 7,18(2H,d), 7,50(2H,d).
- 5,3 g 3-Benzoylthiopyridin wurden in 30 ml Aceton gelöst und 9,4 ml 2-Jodethanol zugegeben und das Ganze wurde 16 h umgesetzt, während unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung konzentriert und der erhaltene Rest mit Ether und dann mit einem Lösungsgemisch aus Methylenchlorid/Ether (= 2/1) gewaschen und getrocknet, wodurch 5,3 g 1-Hydroxyethyl-3-benzoylthiopyridiniumjodid erhalten wurden.
- 2,58 g des erhaltenen Produkts wurden in 35 ml 6N HCl gelöst und 1 h umgesetzt, während unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung zur Trockene konzentriert und der gebildete Feststoff in 20 ml Wasser gelöst und mit einer IR-120 (H&spplus;,40 ml) Säulen- Chromatographie gereinigt, wodurch 1,17 g der vorstehenden Titelverbindung aus dem Eluat mit 3N HCl gewonnen wurden. NMR(D&sub2;O) δ: 4,03(2H,t), 4,63(2H,t), 7,87(1H,dd), 8,43(1H,d), 8,57(1H,d), 8,79(1H,s).
- 720 mg 2,3-Dihydro-6,7-bis(trimethylsilyl)-5(1H)- indolidinon (beschrieben in "Journal of Organic Chemistry", Band 49 (1984), 4786) wurden in 85 ml einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF 30 min bei 60ºC gerührt. Eine kleine Menge Wasser wurde zugegeben und das Ganze unter reduziertem Druck konzentriert und dann, nachdem Wasser zugegeben worden ist, wurde das Ganze mit Ether extrahiert. Die extrahierte Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat dehydriert, und der Ether wurde abdestilliert. Der erhaltene Rest wurde einer Säulen-Chromatographie mit SiO&sub2; (30 g) unterworfen und mit Ethylacetat eluiert, wodurch 640 mg 2,3-Dihydro-6- trimethylsilyl-5(1H)-indolidinon erhalten wurden. Dieses wurde in 5 ml Benzol gelöst und 5 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben und das Ganze wurde 1 h bei 60ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und Ethylacetat zugegeben, und das Ganze wurde dann mit einer wässerigen NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser extrahiert. Die abgetrennte wässerige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und mit Magnesiumsulfat dehydriert. Chloroform wurde abdestilliert und der Rest einer Säulen-Chromatographie mit SiO&sub2;(20 g) unterworfen. Nach Elution mit Chloroform/Methanol (20/1) wurden 183 mg (53%) 2,3-Dihydro-5(1H)-indolidinon erhalten. 168 mg dieses Produkts wurden in 5 ml Benzol gelöst und 311 mg Lawesson's Reagens zugegeben, und das Ganze wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde Chloroform zur Lösung des Niederschlages zugegeben und die erhaltene Lösung wurde dann konzentriert. Der gebildete Rest wurde zweimal einer Säulen-Chromatographie mit SiO&sub2;(20 g, Chloroform/Methanol = 50/l) unterworfen, wodurch 167 mg (89%) der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden.
- NMR(CDCl&sub3;) d: 2,22 (2H,tt), 3,20(2H,t), 4,58(2H,t), 6,55(1H,d), 7,16(1H,t), 7,43(1H,t).
- (a) 780 mg 5-Benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure wurden in 12 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 0,54 ml Triethylamin zugegeben und gelöst.
- 624 mg Phosphorpentachlorid wurden bei -15ºC zugegeben und das Ganze wurde 1 h umgesetzt. Auf der anderen Seite wurden 920 mg (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- aminoacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurehydrochlorid in 30 ml einer wässerigen 50% Tetrahydrofuran-Lösung gelöst, und Triethylamin wurde zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, wodurch der pH- Wert auf 8 eingestellt wurde.
- Diesem wurde die vorher gebildete Tetrahydrofuranlösung allmählich zugegeben, während der pH-Wert der Reaktionslösung durch Triethylamin auf 8-8,5 gehalten wurde. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung auf einen pH von 6,5 eingestellt und dann unter reduziertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran konzentriert. Danach wurde Wasser dem erhaltenen Rest zugegeben und die erhaltene Lösung auf einen pH von 2 mit 1N HCl eingestellt, während mit Eis gekühlt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 1,25 g (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(5- benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als ungereinigtes Pulver erhalten wurden. Dieses wurde in 20 ml 50% Methanol suspendiert und dann mit gesättigtem, wässerigen NaHCO&sub3; gelöst, während der pH der Lösung auf 6,5-7,0 eingestellt wurde, und danach wurde das Ganze mit einer LH-20 Säulen-Chromatographie (50% Methanol/Wasser) gereinigt, wodurch 500 mg Natrium (6R,7R)7-[(RS)2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(5-benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2- carboxamido)acetamido]3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4- carboxylat erhalten wurden.
- (b) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde 30 ml wässerigem, Wasser enthaltenden Palladiumschwarz (500 mg) zugegeben, dann wurde Essigsäure zur Einstellung des pH- Wert auf 5 zugegeben und das Ganze wurde einer katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck ausgesetzt. Nach der Reduktion wurde das Palladiumschwarz abfiltriert und die Reaktionslösung auf eine kleine Menge konzentriert und dann auf einen pH von 7,0 eingestellt. Dies wurde mit einer HP-20 Säulen- Chromatographie (Elutionsmittel. H&sub2;O bis 5% Aceton/H&sub2;O) gereinigt und 250 mg der vorstehenden Titelverbindung wurden in Form eines Natriumsalzes erhalten.
- NMR (D&sub2;O) δ
- 2,11, 2,12 (jeweils 3/2H,s), 3,48(1/2·2H,ABq),
- 3,55(1/2·2H,ABq), 4,79(1/2·2H,ABq)
- 4,82(1/2·2H,ABq), 5,11(1/2H,d), 5,15(1/2H,d),
- 5,60(1/2H,s), 5,62(1/2H,s), 5,65(1/2H,d),
- 5,75(1/2H,d), 6,75(1/2H,s), 6,80(1/2H,s),
- 7,48(1H,s), 7,60(1H,s).
- (a) 7,1 g 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2- carbonsäure wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und 4,4 ml Triethylamin zugegeben und gelöst. 5,33 g Phosphorpentachlorid wurden dann zu 4 Zeiten bei -10 bis -15ºC zugegeben und bei gleicher Temperatur 1 h umgesetzt, wodurch eine Säurechloridlösung erhalten wurde.
- Auf der anderen Seite wurden 11,9 g Natrium syn-7-[2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat in 250 ml Ameisensäure und 20 ml Wasser gelöst und 11 g Zinkpulver allmählich zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde. Nach 30-minütiger Umsetzung wurde das Zinkpulver abfiltriert und das erhaltene Filtrat wurde nach Waschung mit Ameisensäure unter reduziertem Druck konzentriert. 250 ml Nasser wurden dem Rest zugegeben und Schwefelwasserstoffgas wurde 10 min eingeleitet, während mit Eis gekühlt wurde, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die erhaltene Filtratlösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und Wasser dann zugegeben, wodurch 200 ml erhalten wurden. 100 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben, wodurch eine (6R,7R)7-[(R2)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurelösung erhalten wurde.
- Triethylamin wurde der erhaltenen Lösung zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und die vorher hergestellte Säurechloridlösung wurde zugesetzt, während der pH-Wert der Lösung bei 8-8,5 gehalten wurde, und das Ganze wurde 1 h umgesetzt.
- Nach der Umsetzung wurde Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck entfernt und der pH-Wert der Lösung mit 6N HCl auf 2 eingestellt, während mit Eis gekühlt wurde, und der somit gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 9,2 g (6R,7R)7-[(RS)2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(5-p-methoxybenzyloxy-1-hydroxy-4- pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3- em-4-carbonsäure als ungereinigtes Pulver erhalten wurden.
- (b) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in 22 ml Anisol suspendiert und 97 ml Trifluoressigsäure wurden tropfenweise zugesetzt, während mit Eis gekühlt wurde, und das Ganze wurde 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise in 700 ml Diisopropylether eingeführt.
- Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet. Der erhaltene Niederschlag wurde in etwa 60 ml gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung (pH 7,2-7,4) gelöst und durch eine HP-20 Säulen-Chromatographie gereinigt, wodurch 3,34 g der vorstehenden Titelverbindung in Form eines Natriumsalzes erhalten wurden. Die für die Verbindung erhaltenen Spektraldaten waren die gleichen, wie für die gleiche Verbindung nach Durchführung des vorstehenden Verfahrens A.
- 171 mg 1,5-Dihydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure wurden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 0,18 ml Triethylamin und 208 mg Phosphorpentachlorid zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und das Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Auf der anderen Seite wurden 300 mg (6R,7R)7- [(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurehydrochlorid in 10 ml wässeriger 50%-Tetrahydrofuranlösung gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter, wässeriger NaHCO&sub3;-Lösung auf einen pH von 7,5 eingestellt. Dieser wurde die vorher hergestellte Tetrahydrofuranlösung allmählich zugegeben, während sie mit Eis gekühlt wurde, und der pH der Reaktionslösung wurde auf 8,0 eingestellt. Nach der Umsetzung wurde der pH der Reaktionslösung auf 6,0 eingestellt und die Lösung unter reduziertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran konzentriert. Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit 1N HCl auf einen pH von 2,0 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet und dann in gleicher Weise, wie vorstehend, durch eine HP-20- und LH-20-Säulen-Chromatographie gereinigt, wodurch 60 mg der vorstehenden Titelverbindung als Natriumsalz erhalten wurden. Die für die Verbindung erhaltenen Spektraldaten waren die gleichen, wie für die gleiche Verbindung unter Verwendung des vorstehend beschriebenen Verfahrens A.
- 960 mg Natrium (6R,7R)7-[(R2)2-(2-Aminothioazol-4-yl)-2- (1,5-dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3- acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat (wie in vorstehendem Beispiel 1 erhalten) wurden in 8 ml Acetonitril und 8 ml Wasser gelöst und 2,5 g Natriumjodid und 360 mg 1-Methyl- 4-thiopyridon zugegeben und, nachdem der pH der Reaktionslösung auf 6,8 eingestellt war, wurde das ganze 4,5 h bei 65-70ºC umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung tropfenweise 200 ml Aceton zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Nach Waschung mit Aceton und Trocknung wurde der erhaltene Niederschlag in 15 ml Wasser gelöst und dann durch eine HP-20-Säulen-Chromatographie (Entwicklungslösungsmittel: 5% wässerige Acetonlösung) gereinigt, wodurch 380 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde ferner durch eine LH-20- Säulen-Chromatographie (50% wässerige Methanollösung) gereinigt, wodurch 230 mg des Produkts erhalten wurden.
- NMR(D&sub2; O) δ: 3,54(1/2·2H,ABq), 3,58(1/2·2H,ABq),
- 4,29(1/2·2H,ABq), 4,32(1/2·2H,ABq),
- 4,22(3H,s), 5,09(1/2H,d), 5,13(1/2H,d),
- 5,62(1H,s), 5,62(1/2H,d), 5,73(1/2H,d),
- 6,76(1/2H,s), 6,81(1/2H,s), 7,39(1/2H,s),
- 7,40(1/2H,s), 7,63(1/2H,s), 7,64(1/2H,s),
- 7,81(2H,d), 8,40(2H,d).
- In gleicher Weise wie in Beispiel 2, außer daß anstelle von 1-Methyl-4-thiopyridon das nachstehend angegebene Reagens (A) verwendet wurde, wurden die Produkte gemäß der Beispiele 3 bis 39 erhalten.
- NMR (D&sub2;O) δ: 3. 38(1/2H,d), 3. 43(1/2H,d), 3.66(1/2H,d),
- 3.70(1/2H,d), 4.15(1/2H,d), 4.17(1/2H,d),
- 4.40(1/2H,d), 4.43(1/2H,d), 5.06(2H,s),
- 5.08(1/2H,d), 5.11(1/2H,d), 5.62(1H,s),
- 5.63(1/2H,d), 5.73(1/2H,d), 6.74(1/2H,s),
- 6.78(1/2H,s), 7.40(1H,s), 7.66(1H,s),
- 7.81(2H,d), 8.37(2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.38(1/2K,d), 3.43(1/2H,d), 3.62(1/2H,d),
- 3.64(1/2H,d), 3.96(1/2H,d), 3.99(1/2H,d),
- 4.19(1H,d), 4.30(3/2H,s), 4.31(3/2H,s),
- 5.01(1/2H,d), 5.04(1/2H,d), 5.51(1/2H,d),
- 5.58(1/2H,s), 5.59(1/2H,s), 5.60(1/2H,d),
- 6.69(1/2H,s), 6.74(1/2H,s), 7.33(1H,s),
- 7.57(1/2H,s), 7.58(1/2H,s), 7.85(1H,m),
- 8.37(1H,m), 8.57(1H,d), 8.85(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.37(1/2H,d), 3.43(1/2H,d), 3.63(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 4.01(2H,t), 4.14(1/2H,d),
- 4.17(1/2H,d), 4.37(1/2H,d), 4.40(1/2H,d),
- 4.53(2H,m), 5.07(1/2H,d), 5.11(1/2H,d),
- 5.60(1H,s), 5.61(1/2H,d), 5.70(1/2H,d),
- 6.73(1/2H,s), 6.77(1/2H,s), 7.29(1/2H,s),
- 7.30(1/2H,s), 7.52(1/2H,s), 7.54(1/2H,s),
- 7.79(2H,m), 8.43(2H,m)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.40(1/2H,d), 3.45(1/2H,d), 3.65(1/2H,d),
- 3.71(1/2H,d), 4.17(1/2H,d), 4.22(1/2H,d),
- 4.41(1/2H,d), 4.45(1/2H,d), 5.08(1/2H,d),
- 5.11(1/2H,d), 5.33(2H,br.s.), 5.61(1/2H,d),
- 5.61(1H,s), 5.71(1/2H,d), 6.74(1/2H,s),
- 6.79(1/2H,s), 7.37(1H,s), 7.59(1/2H,s),
- 7.60(1/2H,s), 7.85(2H,m), 8.40(2H,m).
- NMR(D&sub2;O) δ: 2. 47(3H,s), 2.50(3H,s), 3.20(2H,m),
- 3.37(1/2H,d), 3. 41(1/2H,d), 3.64(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 4.14(1H,d), 4.38(1H,d),
- 4.65(2H,m), 5.08(1/2H,d), 5.12(1/2H,d),
- 5.60(1/2H,d), 5.61(1H,s), 5.71(1/2H,d),
- 6.72(1/2H,s), 6.77(1/2H,s), 7.31(1/2H,s),
- 7.35(1/2H,s), 7.54(1/2H,s),
- 7.58(1/2H,s), 7.82(2H,m), 8.47(2H,m)
- NMR(D&sub2;O) δ: 1.30(4H,m), 3.36(1/2H,d), 3.42(1/2H,d),
- 3.63(1/2H,d), 3.67(1/2H,d), 4.15(2H,m),
- 4.38(1/2H,d), 4.42(1/2H,d), 5.05(1/2H,d),
- 5.09(1/2H,d), 5.57(1H,s), 5. 58(1/2H,d),
- 5.68(1/2H,d), 6.73(1/2H,s), 6.77(1/2H,s),
- 7.37(1/2H,s), 7.38(1/2H,s), 7.59(1/2H,s),
- 7.60(1/2H,s), 7.76(2H,m), 8.52(2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.41(1/2H,d), 3.46(1/2H,d), 3.69(1/2H,d),
- 3.73(1/2H,d), 4.17(1/2H,d), 4.20(1/2H,d),
- 4.43(1/2H,d), 4.47(1/2H,d), 5.06(2H,s),
- 5.10(1/2H,d), 5.14(1/2H,d), 5.61(1H,s),
- 5.61(1/2H,d), 5.73(1/2H,d), 6.76(1/2H,s),
- 6.80(1/2H,s), 7.43(1H,s), 7.68(1H.s),
- 7.83(2H,m), 8.39(2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.37(1/2H,d), 3.43(1/2H,d), 3.65(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 4.13(1/2H,d), 4.17(1/2H,d),
- 4.42(1/2H,d), 4.45(1/2H,d), 4.7 4.95(4H,m),
- 5.05(1/2H,d), 5.10(1/2H,d), 5.57(1H,s),
- 5.58(1/2H,d), 5.68(1/2H,d),
- 6.73(1/2H,s), 6.78(1/2H,s), 7.38(1H,s),
- 7.62(1H,s), 7.87(2H,m), 8.48(2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.40(1/2H,d), 3.47(1/2H,d), 3.70(1/2H,d),
- 3.71(1/2H,d), 4.03(2H,m), 4.10(2H,ABq),
- 4.65(2H,m), 5.04(1/2H,d), 5.07(1/2H,d),
- 5.50(1/2H,d), 5.58(1H,s), 5.61(1/2H,d),
- 6.71(1/2H,s), 6.76(1/2H,s), 7.37(1/2H,s),
- 7.38(1/2H,s), 7.60(1H,s), 7.94(1H,m),
- 8.50(1H,m), 8.68(1H,m), 8.99(1H,br.s.).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.36(1/2H,d), 3.42(1/2H,d), 3.54(2H,t),
- 3.64(1/2H,d), 3.68(1/2H,d), 4.13(1/2H,d),
- 4.15(1/2H,d), 4.37(1/2H,d), 4.41(1/2H,d),
- 4.82(2H,m), 5.07(1/2H,d), 5.10(1/2H,d),
- 5.58(1/2H,s), 5.59(1/2H,s), 5.61(1/2H,d),
- 5.70(1/2H,d), 6.73(1/2H,s), 6.77(1/2H,s),
- 7.38(1/2H,s), 7.39(1/2H,s), 7.62(1/2H,s),
- 7.63(1/2H,s), 7.78(1H,d), 7.80(1H,d),
- 8.49(1H,d), 8.51(1H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.35(1/2H,d), 3.39(1/2H,d), 3.60(1/2H,d),
- 3.67(1/2H,d), 3.93(2H,t), 4.17(1/2H,d),
- 4.18(1/2H,d), 4.34(1/2H,d),
- 4.38(1/2H,d), 4.92(2H,br.s), 5.06(1/2H,d),
- 5.09(1/2H,d), 5.59(1/2H,s), 5.59(1/2H,s),
- 5.60(1/2H,d), 5.69(1/2H,d), 6.71(1/2H,s),
- 6.75(1/2H,s), 7.35(1/2H,s), 7.36(1/2H,s),
- 7.59(1/2H,s), 7.60(1/2H,s), 7.80(1H,d),
- 7.81(1H,d), 8.51(2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.28(2H,m), 3.88(2H,m), 3.21(2H,m),
- 3.55(1/2·2H,ABq), 3.60(1/2·2H,ABq), 4.04(3H,s),
- 4. 26(1/2·2H,ABq), 4.28(1/2·2H,ABq),
- 5.09(1/2H,d), 5.13(1/2H,d), 5.62(1/2H,d),
- 5.63(1H,s), 5.72(1/2H,d), 6.75(1/2H,s),
- 6.79(1/2H,s), 7.26(1/2H,s), 7.31(1/2H,s),
- 7.53(1H,d), 7.54(1/2H,s), 7.57(1/2H,s),
- 8.15(1H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.16(2H,m), 2.82(2H,m), 3.01(2H,m),
- 3.49(1/2·2H,ABq), 3.55(1/2·2H,ABq),
- 4.17(1/2·2H,ABq), 4.20(1/2·2H,ABq),
- 5.02(1/2H,d), 5.07(1/2H,d), 5.60(1/2H,d),
- 5.62(1H,s), 5.70(1/2H,d), 6.75(1/2H,s),
- 6.80(1/2H,s), 7.21(1H,d), 7.37(1/2H,s),
- 7.39(1/2H,s), 7.61(1/2H,s), 7.62(1/2H,s),
- 8.12(1H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.50(1/2·2H,ABq), 3.57(1/2·2H,ABq),
- 4.15(1/2·2H,ABq), 4.17(1/2·2H,ABq),
- 5.01(1/2H,d), 5.05(1/2H,d), 5.58(1/2H,d),
- 5.60(1H,s), 5.67(1/2H,d), 6.74(1/2H,s),
- 6.79(1/2H,s), 7.40(2H,d), 7.42(1H,s),
- 7.62(1H,s), 8.33(2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.30(2H,m), 2.98(2H,m), 3.17(2H,m),
- 3.53(1/2·2H,ABq), 3.58(1/2·2H,ABq),
- 4.30(1/2·2H,ABq), 4.32(1,2·2H,ABq), 4.94(2H,s),
- 5.06(1/2H,d), 5.10(1/2H,d), 5.60(1H,s),
- 5.61(1/2H,d), 5.71(1/2H,d), 6.75(1/2H,s),
- 6.79(1/2H,s), 7.40(1/2H,s), 7.41(1/2H,s),
- 7.60(1H,m), 7. 65(1/2H,s), 7.66(1/2H,s),
- 8.18(1H,m)
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.33(2H,m), 3.20(3H,m), 3.35(2H,m),
- 3.45(1/2H,d), 3.48(1/2H,d), 5.15(1/2H,d),
- 5.18(1/2H,d), 5.32(1H,m), 5.48(1H,m),
- 5.61(1H,s), 5.68(1/2H,d), 5.78(1/2H,d),
- 6.75(1/2H,s), 6.79(1/2H,s), 7.43(1H,s),
- 7.69(1/2H,s), 7.70(1/2H,s), 7.80(1H,m),
- 8.30(1H,m), 8.53(1/2H,d), 8.56(1/2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.33(2H,m), 2.68(3/2H,s), 2.69(3/2H,s),
- 2.95(2H,m), 3.27(2H,m), 3.15-3.50(2H,m),
- 5.15(1/2H,d), 5.18(1/2H,d),
- 5.10 5.35(2H,m), 5.60(1H,s),
- 5.67(1/2H,d), 5.78(1/2H,d), 6.75(1/2H,s),
- 6.79(1/2H,s), 7.37(1H,s), 7.50(1/2H,d),
- 7.52(1/2H,d), 7.62(1H,s), 8.32(1/2H,d),
- 8.34(1/2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.62(3/2H,s), 2.64(3/2H,s),
- 3.35(1/2·2H,ABq), 3.40(1/2·2H,ABq), 5.10(1H,m),
- 5.18(1/2H,d), 5.20(1/2H,d), 5.36(1H,m),
- 5.57(1/2H,s), 5. 58(1/2H,s), 5.67(1/2H,d),
- 5.78(1/2H,d), 6.70(1/2H,s), 6.74(1/2H,s),
- 7.33(1H,s), 7.60(1H,s), 7.70(1H,d),
- 7.74(1H,d), 8.53(2H,m)
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.64(1H,s), 7.40(1H,s), 6.81(1/2H,s),
- 6.76(1/2H,s), 5.71(1/2H,d), 5.62(1/2H,d),
- 5.63(1/2H,s), 5.61(1/2H,s), 5.12(1/2H,d)
- 5.09(1/2H,d), 4.35(1/2H,d), 4.32(1/2H,d),
- 4.07(3/2H,s), 4.05(3/2H,s), 4.05(1H,m),
- 3.78(1/2H,d), 3.74(1/2H,d), 3.47(1/2H,d),
- 3.41(1/2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.64(1H,s), 7.40(1H,s), 6.80(1/2H,s),
- 6.75(1/2H,s), 5.72(1/2H,d), 5.63(3/2H,m),
- 5.10(1/2H,d), 5.07(1/2H,d), 4.50(1/2H,d),
- 4.48(1/2H,d), 3.80(2H,m), 3.47(3/2H,s),
- 3.45(3/2H,s), 3.41(1/2H,d), 3.35(1,2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.61(1H,s), 7.38(1H,s), 6.81(1/2H,s),
- 6.76(1/2H,s), 5.75(1/2H,d), 5.65(1/2H,d)
- 5.61(1/2H,s), 5.59(1/2H,s), 5.17(1/2H,d),
- 5.13(1/2H,d), 4.12(1H,s), 4.10(1H,s),
- 3.68(1/2H,d), 3.63(1/2H,d), 3.41(1/2H,d),
- 3.37(1/2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.63(1H,s), 7.41(1H,s), 6.81(1/2H,s),
- 6.75(1/2H,s), 5.69(1/2H,d), 5.61(1H,s),
- 5.58(1/2H,d), 5.13(1/2H,d), 5.10(1/2H,d),
- 4.80(2H,m), 4.28(1/2H,d), 4.27(1/2H,d),
- 4.13(1/2H,d), 4.10(1/2H,d), 3.77(1/2H,d),
- 3.73(1/2H,d), 3.65(2H,m), 3.52(1/2H,d),
- 3.46(1/2H,d), 2.85(3/2H,s), 2.87(3/2H,s)
- NMR(D&sub2;O) δ: 8.69(1/2H,s), 8.68(1/2H,s), 7.61(1H,s),
- 7.37(1H,s), 6.78(1/2H,s), 6.73(1/2H,s),
- 5.68(1/2H,d), 5.60(1/2H,s),
- 5. 59(1/2H,s), 5.59(1/2H,d), 5.09(1/2H,d),
- 5.06(1/2H,d), 4.37(1/2H,d), 4.32(1/2H,d),
- 3.92(1/2H,d), 3.90(1/2H,d), 3.71(1/2H,d),
- 3.67(1/2H,d), 3.40(1/2H,d), 3.34(1/2H,d).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.51(1H,d), 7.76(1H,d), 7.55(1/2H,s),
- 7.53(1/2H,s), 7.46(1H,m), 7.36(1H,m),
- 7.31(1/2H,s), 7.27(1/2H,s), 6.73(1/2H,s),
- 6.70(1/2H,s), 5.66(1/2H,d), 5.56(1H,s),
- 5.56(1/2H,d), 5.01(1/2H,d), 4.96(1/2H,d),
- 4.53(1/2H,d), 4.49(1/2H,d), 4.06(1/2H,d),
- 4.02(1/2H,d), 3.68(1/2H,d), 3.63(1/2H,d),
- 3.38(1/2H,d), 3.30(1/2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3,50(1/2·2H,ABq), 3,58(1/2·2H,ABq), 3,65
- 3,66 (jeweils/2x3H,s), 4,21(1/2·2H,ABq),
- 4,24(1/2·2H,ABq), 5,04(1H,s), 5,10(1/2H,d),
- 5,14(1/2H,d), 5,63(1/2H,d), 5,72(1/2H,d),
- 6,75(1/2H,s), 6,80(1/2H,s), 7,35(1/2H,s),
- 7,36(1/2H,s), 7,58(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.71(1H,s), 7.45(1H,s), 6.80(1/2H,s),
- 6.73(1/2H,s), 5.67(1/2H,d), 5.59(1/2H,s),
- 5.58(1/2H,s), 5.58(1/2H,d), 5.08(1/2H,d),
- 5.05(1/2H,d), 4.50(1/2H,d), 4.48(1/2H,d),
- 3.93(1/2H,d), 3.89(1/2H,d), 3.78(1/2H,d),
- 3.75(1/2H,d), 3.40(1/2H,d), 3.34(1/2H,d),
- 2.72(3H,s)
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.95, 2.96 jeweils 1/2·3H,s), 3.44(1/2·2H,ABq),
- 3.52(1/2·2H,ABq), 4.30(1/2·2H,ABq),
- 4.33(1/2·2H,ABq), 5.04(1/2H,d), 5.10(1/2H,d),
- 5.60(1/2H,d), 5.61(1H,s), 5.67(1/2H,d),
- 6.76(1/2H,s), 6.80(1/2H,s), 7.42(1/2H,s),
- 7.43(1/2H,s), 7.66(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.65 7.1(6H,m), 6.83(1/2H,s), 6.79(1/2H,s),
- 5.73(1/2H,d), 5.69(1/2H,d), 5.65(1/2H,s),
- 5.64(1/2H,s), 5.19(1/2H,d), 5.11(1/2H,d),
- 4.51(1/2H,d), 4.47(1/2H,d), 3.98(1/2H,d),
- 3.95(1/2H,d), 3.81(1/2H,d), 3.76(1/2H,d),
- 3.55(1/2H,d), 3.50(1/2H,d)
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.60(3H,m), 7.37(3H,m), 6.77(1/2H,s),
- 6.73(1/2H,s), 5. 65(1/2H,d), 5.57(1/2H,s),
- 5.55(1/2H,s), 5.56(1/2H,d), 5.06(1/2H,d)
- 5.02(1/2H,d) 4.71(1/2H,d), 4.68(1/2H,d),
- 4.03(1/2H,d), 3.99(1/2H,d), 3.81(1/2H,d),
- 3.78(1/2H,d), 3.45(1/2H,d), 3.38(1/2H,d).
- NMR(D&sub2;O δ: 2.61(3H,s), 3.43(1/2H,d), 3.48(1/2H,d),
- 3.71(1/2H,d), 3.75(1/2H,d), 4.19(1/2H+1/2H,m),
- 4.50(1/2H,d), 4.54(1/2H,d), 5.08(1/2H,d),
- 5.11(1/2H,d), 5.58(1/2H,d), 5.63(1/2H,d),
- 5.72(1/2H,d), 6.72(1/2H,s), 6.77(1/2H,s),
- 7.17(1H,s), 7.32(1/2H,s), 7.33(1/2H,s),
- 7.57(1/2H,s), 7.59(1/2H,s), 8.45(1/2H,s),
- 8.46(1/2H,s)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.37(1/2H,d), 3.44(1/2H,d), 3.68 3.86(2H,m),
- 3.84(3H,s), 4.28(1/2H,d), 4.33(1/2H,d),
- 5.07(1/2H,s), 5.10(1/2H,s), 5.59(1/2H,d),
- 5.60(1/2H,s), 5.61(1/2H,s), 5.68(1/2H,d),
- 6.75(1/2H,s), 6.80(1/2H,s), 7.40(1H,s),
- 7.63(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.35(1/2H,d), 3.42(1/2H,d), 3.8(1/2H,m),
- 4.21(1H,m), 4.65(1H,m), 5.03(1/2H,d),
- 5.07(1/2H,d), 5.61(1H,d), 5.63(1/2H,d),
- 5.69(1/2H,d), 6.75(1/2H,s), 6.81(1/2H,s),
- 7.22(1H,t), 7.41(1H,s), 7.68(1H,s), 8.58(2H,m)
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.42(1/2H,d), 3.48(1/2H,d), 3.63(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 4.29(2H,m), 5.12(1/2H,d),
- 5.17(1/2H,d), 5.63(1/2H,d), 5.64(1H,s),
- 5.74(1/2H,d), 6.78(1/2H,s), 6.82(1/2H,s),
- 7.44(1H,s), 7.68(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.41(1/2H,d), 3.50(1/2H,d), 3.63(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 4.30(2H,m), 5.13(1/2H,d),
- 5.18(1/2H,d), 5.63(1/2H,d), 5.64(1H,s),
- 5.75(1/2H,d), 5.78(1/2H,s), 6.82(1/2H,s),
- 7.44(1H,s), 7.66(1H,s).
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.36(1/2H,d), 3.42(1/2H,d), 3.65(1/2H,d),
- 3.69(1/2H,d), 4.15(1H,m), 4.16(3H,s),
- 4.33(1/2H,d), 4.37(1/2H,d), 5.07(1/2H,d),
- 5.10(1/2H,d), 5.57(1/2H,s), 5.59(1/2H,s),
- 5.60(1/2H,d), 5.70(1/2H,d), 6.72(1/2H,s),
- 6.77(1/2H,s), 7.38(1H,s), 7.62(1/2H,s),
- 7.62(1/2H,s), 7.69(1H,m), 7.79(1H,m),
- 8.32(1H,m).
- NMR(D&sub2;O) δ: 2.46(2H,m), 3.41(1H,m), 3.50(2H,m),
- 3.67(1H,m), 4. 20(1H,m), 4.44(1H,m), 4.64(2H,m),
- 5.03(1/2H,d), 5.07(1/2H,d), 5.56(1/2H,d),
- 5.59(1H,s), 5.65(1/2H,d), 6.73(1/2H,s),
- 6.77(1/2H,s), 7.38(1/2H,s), 7.39(1/2H,s),
- 7.61(1H,s), 7.63(1H,m), 7.68(1H,m),
- 8.13(1H,m).
- NMR(D&sub2;O) δ: 7.76(2H,d), 7.67(1H,s), 7.60(1/2H,s),
- 7.57(1/2H,s), 7.35-7.50(3H,m), 7.35(1/2H,s),
- 7.33(1/2H,s), 6.71(1/2H,s), 6.68(1/2H,s),
- 5.63(1/2H,d), 5.54(1/2H,s), 5.53(1/2H,d),
- 5.00(1/2H,d), 4.95(1/2H,d), 4.47(1/2H,d),
- 4.43(1/2H,d), 3.90(1/2H,d), 3.88(1/2H,d),
- 3.68(1/2H,d), 3.62(1/2H,d), 3.34(1/2H,d),
- 3.26(1/2H,d)
- In gleicher Weise, wie in Verfahren A des Beispiels 1, außer daß (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- aminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethylceph-3-em-4-carbonsäurehydrochlorid anstelle von (6R,7R)7- [(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-aminoacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die vorstehende Titelverbindung erhalten. Die Spektraldaten dieser Verbindung waren die gleichen, wie für die Verbindung des Beispiels 21.
- (a) 1,03 g (RS)2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylamino)essigsäure wurden in 10 ml DMF gelöst und 270 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 412 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben, und das Ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt.
- Diesem wurden 10 ml einer DMF-Lösung, die 740 mg Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat enthielt, zugegeben, und das Ganze wurde 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde der unlösliche Teil abfiltriert, und 120 ml Ethylacetat wurden der erhaltenen Filtratlösung zugegeben, diese wurde danach mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, mit einer verdünnten, wässerigen Salzsäurelösung und einer gesättigten, wässerigen Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene konzentriert. Der erhaltene Rest wurde durch eine Silikagel-Säulenchromatographie (Benzol/Ethylacetat = 8/1) gereinigt, wodurch 1,3 g Benzhydryl (6R,7R)7-[(RS)2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylamino)acetamido]-3- chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat erhalten wurden.
- (b) 1,05 g des vorstehend erhaltenen Produkts wurden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und 180 mg 1-Methyl-4- thiopyridon zugegeben, und das Ganze wurde 5 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung konzentriert, 20 ml Ethylacetat wurden dem erhaltenen Rest zugegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Ethylacetat gewaschen. Nach Filtration wurde 1 g Benzhydryl (6R,7R)-7-[(RS)2-(2- Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylamino)acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl-ceph-3- em-4-carboxylat erhalten.
- (c) 980 mg des vorstehend erhaltenen Produkts wurden in 3,3 ml Anisol suspendiert und 15 ml Trifluoressigsäure zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und das Ganze wurde 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wurden der Reaktionslösung tropfenweise 100 ml Diisopropylether zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet, wodurch 720 mg (6R,7R)7- [(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-(1- methyl-pyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylattrifluoracetat erhalten wurden.
- NMR(D&sub2;O) δ: 3.49(1/2H,d), 3.56(1/2H,d), 3.75(1/2H,d),
- 3.77(1/2H,d), 4.22(3H,s), 4.3-4.5(2H,m),
- 5.16(1/2H,d), 5.18(1/2H,d), 5.32(1/2H,s),
- 5.33(1/2H,s), 5.65(1/2H,d), 5.77(1/2H,d),
- 7.12(1H,s), 7.81(2H,m), 8.43(2H,d)
- (d) 380 mg 5-p-Methoxybenzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2- carbonsäure wurden in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,24 ml Triethylamin zugegeben und gelöst. 220 mg Phosphorpentachlorid wurden ferner bei -10 bis -15ºC zugegeben und 1 h bei gleicher Temperatur umgesetzt, wodurch eine Säurechloridlösung erhalten wurde.
- 670 mg (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-aminoacetamido]-3-(1-methylpyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3- em-4-carboxylattrifluoressigsäure, erhalten in vorstehendem Verfahren (c), wurden in 3 ml Tetrahydrofuran und 9 ml Wasser gelöst und dann wurde die vorher hergestellte Säurechloridlösung zugegeben, während das Reaktionssystem mit Eis abgekühlt wurde, und das Ganze wurde mit Triethylamin auf einen pH von 8-8,5 eingestellt. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran konzentriert und 6N HCl zur Einstellung des pH-Werts auf 2 zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Nach Waschung mit Wasser und Trocknung wurden 550 mg (6R,7R)7-[(RS)2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(5-p-methoxybenzyloxyl-1-hydroxy-4- pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-methylpyridinium-4- yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat als ungereinigtes Pulver erhalten.
- (e) Das in (d) erhaltene Produkt wurde in 1,5 ml Anisol suspendiert und 6 ml Trifluoressigsäure wurden zugegeben, während mit Eis gekühlt wurde, und das Ganze wurde 30 min bei Raumtemperatur umgesetzt.
- Nach der Umsetzung wurden der Reaktionslösung 60 ml Diisopropylether zugegeben und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Dieser wurde in einer kleinen Wassermenge suspendiert und eine gesättigte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben und gelöst (pH 7-7,2), und die erhaltene Lösung wurde durch eine HP- 20-Säulen-Chromatographie (Elutionsmittel: 5% wässerige Acetonlösung) gereinigt, wodurch 240 mg der vorstehenden Titelverbindung erhalten wurden. Die Spektraldaten dieser Verbindung waren die gleichen, wie für die gleiche Verbindung des Beispieles 2.
- (a) 520 mg 5-Benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2-carbonsäure wurden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,36 ml Triethylamin zugegeben und gelöst. 420 mg Phosphorpentachlorid wurden ferner bei -10ºC zugegeben und das Ganze wurde 1 h umgesetzt, wodurch eine Säurechloridlösung erhalten wurde.
- Andererseits wurden 600 mg (RS)2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)glycin in 20 ml einer wässerigen 50% -Tetrahydrofuranlösung gelöst. Dieser wurde die vorher hergestellte Säurechloridlösung allmählich zugegeben, während der pH- Wert der Reaktionslösung durch Triethylamin auf 8-8,5 gehalten wurde und die Reaktionslösung mit Eis gekühlt wurde.
- Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran konzentriert und 6N HCl zu dem Rest zur Einstellung des pH-Werts der Lösung auf 2 zugegeben, die dann mit Chloroform (2·100 ml) extrahiert wurde. Nach Waschung mit Wasser wurde die Flüssigkeit mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, wodurch 1,0 g (RS)2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(5-benzyloxy-1- hydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)essigsäure erhalten wurde.
- (b) 660 mg des vorstehend erhaltenen Produkts wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und 0,15 ml Triethylamin und 210 mg Phosphorpentachlorid bei 10ºC zugegeben, und das Ganze wurde 1 h bei gleicher Temperatur umgesetzt.
- Andererseits wurden 250 mg 7-Amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure in einer wässerigen 50%-Tetrahydrofuranlösung suspendiert und Triethylamin wurde zugegeben und bei pH 8 gelöst, während mit Eis gekühlt wurde. Dieser Lösung wurde die vorher hergestellte Reaktionslösung allmählich zugegeben, während der pH-Wert der Reaktionslösung durch Zugabe von Triethylamin bei 8- 8,5 gehalten wurde.
- Nach der Umsetzung wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck zur Entfernung von Tetrahydrofuran konzentriert und Wasser dann zugegeben und die erhaltene Lösung wurde zur Einstellung des pH-Werts auf 2 mit 6N HCl versetzt und danach mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschung mit Wasser wurde die Flüssigkeit mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene konzentriert, wodurch 790 mg (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-(5-benzyloxy-1-hydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em- 4-carbonsäure erhalten wurden.
- (c) Dieses wurde in 7 ml Ameisensäure gelöst und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugegeben und 1 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach der Reaktion wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und die erhaltene Filtratlösung zu einer kleinen Menge konzentriert und dann mit Ether gewaschen.
- Der erhaltene Rest wurde in einer kleinen Menge Wasser aufgenommen und dann zur Einstellung des pH-Werts auf 7 mit gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch eine HP-20- Säulen-Chromatographie (Elutionsmittel: 10-20% Aceton/Wasser) gereinigt, wodurch 320 mg Natrium (6R,7R)7- [(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(5-benzyloxy-1-hydroxy-4- pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1,2,3-thiazol-5- yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat erhalten wurden.
- Dieses wurde einer katalytischen Hydrierung in gleicher Weise wie in Schritt (b) von Beispiel 1 unterworfen, wodurch die vorstehende Titelverbindung erhalten wurde. Die Spektraldaten dieser Verbindung waren die gleichen, wie für die gleiche Verbindung des Beispiels 25.
- Die Verbindung des Beispiels 2 wurde unter sterilen Bedingungen in Ampullen gefüllt, wobei jede eine Menge von 1000 mg (Titer) enthielt.
- Verbindung von Beispiel 2 250 Teile (Titer)
- Lactose 60 Teile
- Magnesiumstearat 5 Teile
- Dies wurde gleichmäßig vermengt und das erhaltene Gemisch wurde in einer Menge von 250 mg (Titer)/Kapsel verkapselt.
- Olivenöl 160 Teile
- Polyoxyethylenlaurylether 10 Teile
- Natriumhexametaphosphat 5 Teile
- Dies wurde gleichmäßig vermengt, wodurch eine Basiskomponente erhalten wurde. 25 Teile (Titer) der Verbindung des Beispieles 2 wurden der Basiskomponente zugegeben und das Ganze wurde ferner gleichmäßig vermengt und dann in weichen Kapseln verkapselt, wobei jede eine Menge von 250 mg (Titer)/Kapsel enthielt, und so die weichen Kapseln für die rektale Anwendung erhalten wurden.
Claims (17)
1. Neue Cephalosporin-Verbindungen der folgenden Formel (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon:
worin A einen Alkanoyloxy-Rest mit 2-5 C-Atomen, einen
Carbamoyloxy-Rest, einen Azido-Rest oder einen
unsubstituierten oder substituierten Pyridylthio-Rest der
Formel (I-1):
(worin n 0 oder eine ganze Zahl von 3-5 ist, R¹ und R²
gleich oder verschieden voneinander sein können und jeweils
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Carboxyl-Rest
oder einen gegebenenfalls Halogen-substituierten
Niederalkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen bedeuten),
oder einen unsubstituierten oder substituierten
Pyridiniumthio-Rest der Formel (I-2):
[worin n, R¹ und R² die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, R³ einen linearen oder verzweigten
Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, einen Halogen-substituierten
Alkyl-Rest, einen Cyclopropyl-Rest, einen
Cyclopropylmethyl-Rest, einen Alkenyl-Rest, ein
Sauerstoffatom oder einen Rest von -(CH&sub2;)m-B bedeutet,
(m eine ganze Zahl von 0-3 ist, und B einen Hydroxyl-Rest,
einen Alkoxy-Rest, einen Amino-Rest, einen
Alkyl-substituierten Amino-Rest, einen Carboxyl-Rest, einen
Carbamoyl-Rest, einen Sulfonsäure-Rest, einen
Sulfonsäureamid-Rest, einen Hydroxamsäure-Rest, einen
Cyano-Rest, einen Thiol-Rest, einen Alkylthio-Rest, einen
Methansulfonylaminocarbonyl-Rest oder einen
Acetamidosulfonyl-Rest bedeutet)], oder einen
unsubstituierten oder substituierten Pyridinium-Rest der
Formeln (I-3):
(worin n die vorstehend angegebene Bedeutung hat, R&sup4; und
R&sup5; gleich oder verschieden voneinander sein können und
jeweils ein Wasserstoffatom, einen linearen oder
verzweigten Alkyl-Rest mit 1-5 C-Atomen, einen
Carboxyl-Rest, einen Carbamoyl-Rest, einen
Sulfonsäure-Rest, einen Sulfonsäureamid-Rest, einen
linearen oder verzweigten
Alkylthio-Rest mit 1-5 C-Atomen, einen
Halogen-substituierten Alkylthio-Rest, einen
Cycloalkanothio-Rest, einen Cycloalkanomethylthio-Rest,
einen Carboxyalkylthio-Rest, einen Carbamoylalkylthio-Rest,
einen Alkoxyalkylthio-Rest oder einen alkylsubstituierten
Aminoalkylthio-Rest bedeuten), oder einen 5- oder
6-gliedrigen heterocyclischen Thio- oder
bicycloheterocyclischen Thio-Rest der Formel (I-4):
-S-Het (I-4)
bedeutet (worin Het einen gegebenenfalls substituierten
Thiazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Thiadiazol-,
1,3,4-Thiadiazol-, 1,3,4-Triazol-, 1,2,3,4-Tetrazol-,
Pyrimidin-, 1,2,4-Triazin-, Benzothiazol-, Benzimidazol-,
Benzoxazol-, 1,3,4-Triazaindolidin- oder
2,3-Dihydro-1H-Indolidinium-Rest bedeutet).
2. (6R, 7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-[1-(2-
hydroxy)ethylpyridinium-4-yl]thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
3. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
cyclopropyl-pyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
4. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
methylpyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
5.
(6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
carboxymethyl-pyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
6. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Mminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
carbamoylmethylpyridinium-4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
7. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(2,3-
cyclopenteno-1-carboxymethyl-pyridinium-4-yl)thiomethylceph-3-em-4-carboxylat.
8. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothaizol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
methylpyridinium-3-hyl)thiomethyl-ceph-3em-4-carboxylat.
9. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiaozl-4-yl)-2-(1, 5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-[1-(2-
sulfamoyl)ethylpyridinium-4-yl]thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
10. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1,2,3-
thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
11. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(2,3-
cyclopenteno-pyridinium)methyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
12. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(4-
methylthiopyridinium)methyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
13. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(1-
methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
14. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-
(benzothiazol-2-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
15. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-[1-(2-
fluorethyl)pyridinium-4-yl]thiomethyl-ceph-3-em-4-
carboxylat.
16. (6R,7R)7-[(RS)2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1,5-
dihydroxy-4-pyridon-2-carboxamido)acetamido]-3-(pyridin-
4-yl)thiomethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
17. Antibakterielles, pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine
wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch verträglichen Träger.
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