CH633017A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinen. - Google Patents

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CH633017A5
CH633017A5 CH1332677A CH1332677A CH633017A5 CH 633017 A5 CH633017 A5 CH 633017A5 CH 1332677 A CH1332677 A CH 1332677A CH 1332677 A CH1332677 A CH 1332677A CH 633017 A5 CH633017 A5 CH 633017A5
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cephem
ylthiomethyl
thiol
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CH1332677A
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David Alan Berges
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Smithkline Corp
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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von bestimmten 45 Cephalosporinen, die bei parenteraler Verabfolgung eine antibakterielle Wirkung aufweisen. Charakteristisch für die Struktur dieser biologisch aktiven Cephalosporine mit verschiedenen Acylsubstituenten in der 7-Stellung ist eine durch Phosphonoalkyl- oder veresterte Phosphonoalkylreste substi-50 tuierte Tetrazolylthiomethylgruppe in der 3-Stellung des Cephem-Kerns. Diese Verbindungen lassen sich zur Behandlung von bestimmten Infektionen verwenden.
Gegenstand der Erfindung ist das im Anspruch 1 definierte Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allge-55 meinen Formel I
(I)
cooh
•I 2
(ch^-p-or2
or~
633017
in der
R1 eine als Substituent in der 7-Stellung der Cephalosporine pharmakologisch verträgliche Acylgruppe,
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n den Wert 1 bis 5 hat, sowie deren Salze, insbesondere deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, und
Hydrate.
Beispiele für die 7-Acylsubstituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind nachstehend angegeben:
O
O
o
X-CH-C-, Y-CHz-C- und Z-S(0)m-CH2-C-
I
A
wobei
X eine Thienyl-, Phenyl- oder eine durch Hydroxyl-, Hydro-xymethyl-, Formamido- oder Ureidogruppen monosubstitu-ierte Phenylgruppe,
A NH2, OH, COOH, SO3H oder eine Formyloxygruppe, Y eine Cyano-, Sydnon-, Pyridon-, Thienyl-, Tetrazolyl- oder Aminomethylphenylgruppe,
Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet und n den Wert 0 bis 2 hat.
Nachstehend sind Gruppen von bevorzugten Verbindungen der Erfindung angegeben:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei n den Wert 1 hat.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei n den Wert 1 hat und R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat und einer der Reste R2 und R3 einen Alkylrest und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat und R2 und R3 jeweils einen Alkylrest bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat, R2 und R3 jeweils eine Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R' einen Rest der allgemeinen Formel
O
II
X-CH-C-,
I
A
X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe und A NH2 oder OH bedeutet.
Nachstehend sind Beispiele für 7-Acylsubstituenten (R'NH-) für die Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben:
a-Hydroxyphenylacetamido a-Aminophenylacetamido a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido Trifluormethylthioacetamido 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido 2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido Cyanoacetamido a-Carboxythienylacetamido a-Carboxyphenylacetamido cc-Sulfophenylacetamido Methylsulfonylacetamido Cyanomethylthioacetamido
3-Sydnonacetamido
1 -Tetrazolylacetamido 2-Thienylacetamido
4-Pyridylthioacetamido und
5 2-Aminomethylphenylacetamido.
Nachstehend sind spezielle Beispiele für Verbindungen der Formel I angegeben:
10 7ß-D-Mandelamido-3-(l-diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-
5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-D-Mandelamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-D-Mandelamido-3-(l-phosphonomethyltetrazol-5-ylthio-
15 methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinyl-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(l-Tetrazolylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinyl-methyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
20 7ß-Cyanomethylthioacetamido-3-(l -äthoxyhydroxyphosphin-ylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphos-phinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,
25 7ß-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(l -äthoxyhy-droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Die 4-Carbonsäuren unter den Verbindungen der allge-
39 meinen Formel I lassen sich leicht nach üblichen Verfahren verestern. Zu diesen Estern gehören beispielsweise einfache Alkyl- und Arylester sowie Ester, die sich innerhalb des Körpers leicht unter Bildung der Ausgangssäuren spalten lassen, wie Indanyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxymethyl-, Propion-
35 yloxymethyl-, Glycyloxymethyl-, Phenylglycyloxymethyl-und Thienylglycyloxymethylester. Selbstverständlich kann wenn A COOH bedeutet, diese Gruppe leicht auf ähnliche Weise verestert werden.
Cephalosporine mit den vorstehend definierten 7-Acylsub-
40 stituenten gehören zum Stand der Technik. Die Substitution durch verschieden substituierte S-heterocycl.-Thiomethyl-gruppen, einschliesslich die Tetrazolylthiomethylgruppe, in der 3-StelIung des Cephem-Kerns ist ebenfalls bekannt. Es gibt jedoch keine Literaturstellen, die Verbindungen mit
45 3-(Phosphonoalkyl- oder veresterten Phosphonoalkyl-tetra-zolyl)-thiomethylresten enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man 7ß-Aminocephalosporansäure (7-ACA) mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, gegebenenfalls
50 in Anwesenheit von entsprechenden Schutzgruppen, acyliert und anschliessend die 3-Acetoxygruppe durch das gewünschte Phosphonoalkyl- oder veresterte Phosphonoal-kyltetrazolthiol der allgemeinen Formel II verdrängt,
55
hs"
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n-
n n
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(ch,) -ß-oir
2 "Ar3
(Ii)
65 in der n den Wert 1 bis 5 hat und
R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und anschliessend
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die Schutzgruppe(n) entfernt. Bei der Verwendung von bestimmten Acylierungsmitteln, beispielsweise aktivierten und geschützten Derivaten von Mandelsäure, ist es bevorzugt, die Schutzgruppe von der 7-Seitenkette vor der Verdrängungsreaktion zu entfernen.
Die Carboxylgruppe des Acylierungsmittels in der ersten Stufe dieser Umsetzung, der 7-Acylierung, kann nach beliebigen üblichen Verfahren aktiviert werden, beispielsweise durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid, Säureimidazolid oder aktivierten Ester. Zusätzlich kann ein Reagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Carboxylgruppe am Cephem-Kern mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, wie einer Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzyl-estergruppe, geschützt ist. Wenn A NH2 bedeutet, wird die a-Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht entfernbaren, an sich bekannten Schutzgruppe geschützt.
Beispiele für derartige Schutzgruppen sind die tert.-But-oxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- und Benzyloxycar-bonylgruppe, das Acetessigsäuremethylester- Addukt oder ähnliche Gruppen, die in der Peptidsynthese gebräuchlich sind.
Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man auf die vorstehend beschriebene Weise einen entsprechenden 7ß-Amino-3-(phosphonoalkyl- oder veresterten phosphono-alkyl-tetrazolylthiomethyl)-cephalosporin-Kern der allgemeinen Formel III
20
25
NH
2*N_=
(III)
— N
ÔOOi H
(CH-) -P-OR" ^ n i -i
OX-
'm der R2, R3 und n die vorstehende Bedeutung haben, durch Umsetzung von 7ß-Aminocephalosporansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II herstellt und ihn danach mit einem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert und anschliessend die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
Die Schutzgruppen können nach an sich üblichen Verfahren entfernt werden, beispielsweise mit Trifluoressig-säure, wenn tert.-Butyl- odertert.-Butoxycarbonyl-Schutz-gruppen verwendet werden. Das erhaltene Salz wird mittels eines basischen Ionenaustauscherharzes, wie einem Poly-styrol-Amin-Ionenaustauscherharz(z.B. Amberlite IR-45) oder durch Alkalischmachen einer wässrigen Lösung des Salzes, in das Zwitterion oder in die freie Säure übergeführt.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Acylierungsmittel sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die Dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel II, in der R2 und R3 jeweils einen Alkylrest bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Dialkoxyphos-phinylalkyldithiocarbamat, wie Methyl-l-(diäthoxyphos-phinyl)-methyldithiocarbamat, mit einem Azid, wie Natrium-azid, umsetzt. Die Dialkyloxyphosphinylalkyldithiocarba-mate lassen sich auch durch Behandlung einer Dialkyl-Ami-noalkylphosphonsäure, beispielsweise Diäthyl-Aminometh-ylphosphonat, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylha-
logenid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, herstellen.
Die nicht bekannten Aminoalkylphosphonatdialkylester lassen sich durch Behandlung eines Dialkyl-Phthalimidoal-5 kylphosphonats mit Hydrazin gemäss dem Verfahren von Yamauchi und Mitarb., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 48 (1975), S. 3285, herstellen. Die Dialkylphthalimidoalkylphos-phonate werden durch Umsetzung eines N-Hydroxyalkyl-phthalimids mit Phosphortribromid und anschliessende 10 Umsetzung des auf diese Weise gebildeten N-Bromalkyl-phthalimids mit einem Trialkylphosphit gemäss Yamauchi und Mitarb., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 45 (1972), S. 2531 hergestellt.
Wenn einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom und 15 der andere einen Alkylrest bedeutet, werden die Alkoxyhy-droxyphosphinylalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel II hergestellt, indem man die entsprechenden Dialkoxyphos-phinylalkyltetrazolthiole der basischen Hydrolyse unterwirft.
Wenn beide Reste R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich die Phosphonoalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel II durch Behandlung der entsprechenden Dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthiole mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure herstellen.
Bestimmte Verbindungen der Formel I bilden Salze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze. Wenn A NH2 bedeutet, können die Verbindungen in Form von Zwitterionen oder als Salz mit einer Säure oder 30 einer Base vorliegen. Diese Salze werden nach üblichen Verfahren unter Verwendung einer Reihe von an sich bekannten nicht toxischen pharmakologisch verträglichen Säuren und Basen hergestellt.
■ Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze 35 können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen.
Aufgrund des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms in der 7-Acetamidogruppe der allgemeinen Formel I, wobei R1 einen Rest der allgemeinen Formel
O
40 II
X-CH-C-
I
A
45 bedeutet, existieren optische Isomere. Je nach dem, ob eine racemische oder aufgetrennte Seitenkettensäure als Acylierungsmittel verwendet wird, erhält man racemische oder aufgetrennte Produkte. Die aufgetrennten Seitenkettensäuren lassen sich leicht aus den racemischen Verbindungen 50 erhalten, indem man eine Auftrennung nach üblichen Verfahren durchführt, beispielsweise durch fraktionierende Kristallisation von mit einer optisch aktiven Säure oder Base gebildeten Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine ss antibakterielle Aktivität gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganisamen auf. Bei in-vitro-Untersuchungen betragen die Mindesthemmkonzentrationen (MIC) 0,1 bis > 200 ng/ml. Die Untersuchungsergebnisse für folgende Verbindungen sind nachstehend aufgeführt:
60
7ß-D-Mandelamido-3-( 1 -diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz-hydrat (Verbindung A),
7ß-D-Mandelamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyl-65 tetrazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure-dinatrium-salz-hydrat (Verbindung B) und
7ß-D-Mandelamido-3-( 1 -phosphonomethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung C).
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6
In Klammern sind die entsprechenden Werte für Cefazolin angegeben.
MIC (ug/ml)
Bakterien
Verbindung A Verbindung B Verbindung C
S. aureus 3,1,6,3(0,4) 6,3(0,4) SK 127
S. aureus 0,8 (0,4) SK 23390
S. villaluz 50(200) SK 70390
1,6(0,2)
6,3(0,4) 3,1 (0,2)
>200(100) >200(200)
Strep. faecalis 12,5,25(6,3) 100,50(6,3) 200(6,3) HH 34358
spielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös. Eine bevorzugte Verabfolgungsweise besteht in der Injektion von entsprechend hergestellten sterilen Lösungen oder Suspensionen mit einem Gehalt an einer wirksamen, nicht toxischen s Menge eines Cephalosporins der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf die gleiche Weise wie andere Cephalosporine formuliert und verabfolgt. Die Dosierung bei der Verabfolgung, vorzugsweise bei der Injektion, einer aktiven, nicht toxischen Menge io einer Verbindung der allgemeinen Formel I liegt für eine Dosiseinheit im Bereich von 100 bis 1000 mg bei einer täglichen Gesamtdosis von 400 mg bis 6 g. Die genauen Dosen hängen vom Alter und Gewicht der zu behandelnden Person und der Art der zu bekämpfenden Infektion ab und lassen 15 sich vom Fachmann anhand der hier gegebenen Angaben im Vergleich mit entsprechenden Daten von bekannten Cephalosporinen ermitteln.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
E. coli SK 12140
E. coli HH 33779
6,3 (0,8)
12,5(1,6) 6,3(0,8)
Kleb, pneumo. 3,1,1,6(0,8) SK 4200
Kleb, pneumo. 3,1 (1,6) SK 1200
Salmonella 3,1 (0,8) ATCC12176 1,6(0,4)
Pseudo. aerug. >200 (>200) HH 63
Serratia marc. 25 (>200) ATCC 13880 12,5 (50)
Proteus morgani
179
3,1 (200) 1,6(100)
Entero. aerog. 12,5 (1,6) ATCC 13048
Entero. cloacae 3,1(0,8) HH 21254
Proteus mirabilis
444
3,1,1,6(3,1)
0,4,0,8(0,8) 1,6(0,8) 0,4(1,6) 0,4(0,8)
1,6(0,8) 0,2(0,4)
>200 (>200)
6,3 (>200) 3,1 (50)
1,6(200) 0,1 (100)
3,1 (1,6) 0,8(0,8) 1,6(3,1)
3,1 (0,8) m 3,1 (0,8) 1,6(0,8) 0,8(0,4) 0,8 (0,4)
>200 (>200) 35
3,1 (50)
50(100)
25
30
40
45
6,3 (1,6) 1,6(0,8) 0,4(3,1) so
Beispiel 1
7ß-D-Mandelamido-3-(l-diäthoxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
0,88 ml (1,11 g) Schwefelkohlenstoff werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,45 g (14,6 mMol) Diäthyl-Aminomethylphosphonatund 0,82 g (14,6 mMol) Kaliumhydroxid in 25 ml Äthanol gegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von 26 auf 33°C. Ein zweiter Anteil von 0,88 ml Schwefelkohlenstoff wird zugegeben. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschliessend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und tropfenweise mit 2,08 g (14,6 mMol) Methyljodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Vi Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über MgSC>4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält Methyl-1-diäthoxyphosphinyl-methyldithiocarbamat.
Eine Lösung von 2,85 g (11,1 mMol) Methyl-1-diäthoxy-phosphinylmethyldithiocarbamat in 25 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,72 g (11,1 mMol) Natriumazid in 5 ml Wasser versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2Vi Stunden unter Rückfluss erwärmt und schliesslich fast zur Trockne eingedampft. Anschliessend werden 20 ml Wasser zugegeben. Das wässrige Gemisch wird mit 40 ml Essigsäureäthylester überschichtet und durch Zugabe von 6 n Schwefelsäure auf den pH-Wert2,2 angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt, über MgSCU getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Diäthoxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-thiol.
Beim in-vivo-Schutzversuch an Mäusen weist 7ß-D-Man- ss delamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5- Ber.: ylthiomethyl)-3cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz-hydrat Gef.: einen EDso-Wert von 1,02 mg/kg gegen E. coli 12140 und von 0,39 mg/kg gegen Kleb, pneumo. 4200 bei subkutaner Injektion auf. Bei Verwendung von Cefalozin ergeben sich «o Werte von 4,4 mg/kg gegen E. coli 12140 und 7,2 mg/kg gegen Kleb, pneumo. 4200 bei subkutaner Verabreichung.
Zwecks Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen werden diese Verbindungen zusammen mit einem pharmako- 65 logischen Träger in einer aktiven, aber nicht toxischen Menge an den infizierten Wirt verabfolgt. Die Verabfolgung kann durch orale oder parenterale Injektion erfolgen, bei-
C6H13N4O3PS (%)
C 28,57 C 29,39
H H
5,20 5,42
N 22,21 N 22,30
Eine Lösung von 3,42 g (8,0 mMol) 7-D-Mandelamido-cephalosporansäure-natriumsalz in 75 ml Wasser wird mit 2,52 g (10,0 mMol) l-Diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und 0,84 g (10,0 mMol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 5Vi Stunden bei etwa 70°C gerührt, wobei der pH-Wert auf 7,2 gehalten wird. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Gemisch zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester überschichtet und auf den pH-Wert 1,9 angesäuert. Die Phasen werden getrennt.
7
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Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösungen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst. Die Essigsäureäthylesterlösung wird mit einem geringen Volumen Diäthyläther versetzt und sodann filtriert. Das Filtrat wird zu 200 ml rasch gerührtem Diäthyläther gegeben. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, unter vermindertem Druck über P2O5 getrocknet und an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Äthanol und Ameisensäure im Verhältnis 90:10:3 als Elutionsmittel chromato-graphiert. Man erhält die Titelverbindung.
Eine Lösung von 7ß-D-Mandelamido-3-(l-diäthoxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure in Methanol wird durch Zugabe einer 5prozentigen wässrigen Natriummethylatlösung auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und sodann filtriert. Das Filtrat wird mit Diäthyläther versetzt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 7ß-D-Mandelamido-3-( 1 -diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-natriumsalz.
C22H26N608PS2-Na-H20 (%)
Ber.: C 41,37 H 4,41 N 13,16 Gef.: C 41,80 H 4,45 N 12,48
Beispiel 2
7ß-D-Mandelamido-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 5,04 g (0,02 Mol) 1 -Diäthoxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol in 80 ml Äthanol wird mit 40 ml (0,04 Mol) 1 n Kaliumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird 1V* Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhält man einen Rückstand, der in 40 ml eines Gemisches aus Chloroform, Äthanol und Ameisensäure im Verhältnis von 8:2:1 gelöst wird. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und in 25 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird über eine mit dem Sulfonsäure-Ionenaustauscherharz Dowex 50W-X8 gepackte Säule gegeben. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der in Diäthyläther gelöst wird. Die Ätherlösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Äthoxy-hydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-thiol vom F. 119,5 bis 122°C.
C4H0N4O3PS (%)
Ber.: C 21,43 H 4,08 N 24,99 Gef.: C 21,15 H 4,04 N 24,77
Ein Gemisch aus 3,42 g (8,0 mMol) 7ß-D-Mandelamidoce-phalosporansäure-natriumsalz, 2,5 g (11,2 mMol) 1-Äthoxy-hydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und 1,87 g (22,3 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser wird auf 67°C erwärmt und 43/4 Stunden gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 6,9 gehalten wird. Sodann wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 100 ml Essigsäureäthylester überschichtet und mit 6 n Schwefelsäure auf den pH-Wert 1,8 angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbo-natlösung auf den pH-Wert 7 gebracht. Anschliessend wird an XAD-7-Harz Chromatographien. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt, filtriert und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung als Dinatriumsalz.
C2oH2iN60sPS2-2 Na-3,5 H2O (%)
Ber.: C 35,45 H 4,16 N 12,40 Gef.: C 35,17 H 3,72 N 12,48
Das Dinatriumsalz wird durch Rühren in wässriger Lösung mit dem stark sauren Ionenaustauscherharz Amber-lite IR-120H und anschliessendes Lyophilisieren in die Titelverbindung übergeführt.
Beispiel 3
7ß-D-Mandelamido-3-( 1 -phosphonomethyltetrazol-5-yI-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 4,04 g (0,02 Mol) 1-Diäthylphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol in 100 ml eines l:l-Gemisches aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure wird etwa 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Cellulose unter Verwendung eines Gemisches aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 90:10 als Elutionsmittel chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Diese Lösung wird über eine mit dem Sulfonsäure-Ionenaus-tauscherharz Dowex 50W-X8 gepackte Säule gegeben. Man erhält l-Phosphonomethyltetrazol-5-thiol vom F. 185 bis 186°C (Zers.).
C2H5N4O3PS (%)
Ber.: C 12,25 H 2,57 N 28,57 Gef.: C 12,66 H 2,60 N 28,15
Ein Gemisch aus 1,92 g (45 mMol)7-D-Mandelamidoce-phalosporansäure-natriumsalz, 1,2 g (61 mMol) 1-Phospho-nomethyltetrazol-5-thiol, 1,01 g (120 mMol) Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Wasser wird mit einer ausreichenden Menge einer 5prozentigen wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung zur Einstellung eines pH-Werts von 6,9 behandelt und sodann unter Rühren 4 Stunden auf 67°C erwärmt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch über eine mit dem Ionenaustauscherharz XAD-7 gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit dem Sulfonsäure-Ionenaustauscherharz Dowex 50W-X8 in Wasser behandelt, um den pH-Wert auf 1,4 zu bringen. Das Austauscherharz wird abfiltriert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 75:25 gelöst und über eine mit mikrokristalliner Cellulose gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Dowex 50W-X8-Harz bis zum pH-Wert 1,6 versetzt. Das Harz wird abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird mit Eis gekühlt und durch Zugabe einer Sprozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf den pH-Wert 7,0 gebracht. Sodann wird unter Rühren Diäthyläther zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, in Wasser gelöst und sodann lyophilisiert. Man erhält die Titel verbindung als Dinatriumsalz.
Ci8HnN60sPS2-2Na.2,5H20 (%)
Ber.: C 34,23 H 3,41 N 13,30 Na 7,28 Gef.: C 34,65 H 3,52 N 12,47 Na 7,49
Das 7ß-D-Mandelamido-3-(l-phosphonomethyltetrazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-dinatriumsalz wird gemäss Beispiel 2 in die Titelverbindung übergeführt.
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Beispiel 4
7ß-(D-a-Aminophenylacetatemido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure
Eine Lösung von 7,58 g (0,015 Mol) 7ß-(D-a-tert.-Butoxy-carbonyl-aminophenylacetamido)-cephalosporansäure, 2,24 g (0,01 Mol) 1-Äthoxyhydroxyphosphinylmethylte-trazol-5-thiol und 2,94 g (0,035 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 125 ml Wasser wird 5 Stunden bei 60°C gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 bis 7,2 gehalten wird. Sodann wird das Gemisch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 7 mit Natriumhydrogencarbonat wird die wässrige Phase über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Man erhält das Natriumsalz von 7ß-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Etwa 1 g des Natriumsalzes von 7ß-(D-a-tert.-Butoxy-carbonyl-aminophenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure werden 2'/4 Stunden bei 25°C mit 25 ml Trifluoressig-säure und 25 ml 1,3-Dimethoxybenzol gerührt. Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril gerührt, wiedergewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als T rifluoressigsäuresalz.
Eine wässrige Lösung dieses Trifluoressigsäuresalzes wird durch Zugabe einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5,0 gebracht. Nach Lyophilisation wird das lyophilsierte Material in Methanol gelöst und zur Ausfällung des Natriumsalzes von 7ß-(D-a-Aminophenyl-acetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Diäthyläther versetzt. Das Natriumsalz wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird über eine mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120H gepackte Säule gegeben. Nach Lyophili-sieren des eluierten Materials erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 5
Durch Umsetzung der N-tert.-Butoxycarbonylderivate der nachstehenden Cephalosporansäuren:
7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporan-säure,
7ß-(a-Amino-4-formamidophenylacetamido)-cephalospo-ransäure,
7ß-(a-Amino-3-formamidophenylacetamido)-cephalospo-ransäure,
7ß-(cc-Amino-4-ureidophenylacetamido)-cephalosporan-säure,
7ß-(a-Amino-3-ureidophenylacetamido)-cephalosporan-säure und
7ß-(a-Amino-4-hydroxymethylphenylacetamido)-cephalo-sporansäure mit 1-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol gemäss Beispiel 4 und anschliessende Entfernung der Schutzgruppe und Umwandlung des Trifluoressigsäuresalzes in die freie Säure, wie vorstehend beschrieben, erhält man folgende Verbindungen der Erfindung:
7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(l-äthoxyhy-
droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-
4-carbonsäure,
7ß-(a-Amino-4-formamidophenylacetamido)-3-(l-äthoxyhy-
droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(a-Amino-3-formamidophenylacetamido)-3-(l-äthoxyhy-
droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-
4-carbonsäure,
7ß-(a-Amino-4-ureidophenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydro-
xyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure,
7ß-(a-Amino-3-ureidophenylacetamido-3-( 1 -äthoxyhydro-xyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7ß-(a-Amino-4-hydroxymethylphenylacet-amido)-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 6
7ß-(4-Hydroxymandelamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von 7ß-(4-Hydroxymandelamido)-cephalosporansäure, 1 -Äthoxyhy-droxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 2 unter anschliessender Umwandlung des gebildeten Natriumsalzes in die freie Säure auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt.
Beispiel 7
Bei Umsetzung der Natriumsalze der folgenden Cephalosporansäuren:
7ß-(3-Sydnonacetamido)-cephalosporansäure, 7ß-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäureund 7ß-(l-Tetrazolylacetamido)-cephalosporansäure mit l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und -Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 2 und anschliessende Umwandlung des Produkts in die freie Säure auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man folgende Verbindungen der Erfindung:
7ß-(3-Sydnonacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-
methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-(2-Thienylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinyl-
methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund
7ß-( 1 -Tetrazolylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-
tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 8
7ß-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-äthoxyhydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure
Eine Lösung von 2,24 g (10,0 mMol) 1-Äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-thiol, 1,68 g Natriumhydrogencarbonat und 5,45 g (12,5 mMol) des Natriumsalzes von 7ß-Trifluormethyl-thioacetamidocephalosporansäurein 60 ml Wasser wird 5 Stunden bei 70 bis 75°C gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer 5prozentigen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 6,8 gehalten wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 3,0 angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nach dem Zurückstellen des pH-Werts auf 7 wird die wässrige Phase über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden mit dem stark sauren Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120H behandelt und anschliessend lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 9
Durch Umsetzung der Natriumsalze der nachstehend aufgeführten Cephalosporansäuren:
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-cephalosporansäure und
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7ß-Trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporansäure mit l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat gemäss dem Verfahren von Beispiel 8 erhält man folgende Endprodukte:
5
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylthioacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure und 7ß-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-(l-äth-oxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. io
Beispiel 10
7ß-Amino-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazoI-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 13,45 g (0,06 Mol) 1 -Äthoxyhydroxyphos- is phinylmethyltetrazol-5-thiol, 10,9 g (0,04 Mol) 7-Aminoce-phalosporansäure und 13,4g (0,16 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Wasser wird auf 65°C erwärmt, wobei der pH-Wert durch Zugabe einer wässrigen Natriumcarbonatlö-sung auf 7,4 bis 7,6 gehalten wird. Nach 3 Stunden wird das 2» Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Das Dinatriumsalz von 7ß-Amino-3-(l-äthoxyhydroxy-phosphin-ylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 25 wird gewonnen. Dieses Dinatriumsalz wird durch Lösen in Wasser, Zusatz der berechneten Menge an Trifluoressigsäure, Lyophilisieren und Behandeln des Lyophilisats mit Aceton in die Titelverbindung übergeführt.
30
Beispiel 11
Durch Umsetzung von 7-AminocephaIosporansäure mit l-Diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und 1-Phos-phonomethyltetrazol-5-thiol in Gegenwart von 1 bzw. 3 Moläquivalenten Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 35 10 erhält man 7ß-Amino-3-(l-diäthoxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurebzw. 7ß- Amino-3-( 1 -phosphonomethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiel 12
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylsulfinylacetamido)-3-(l-äthoxyhy-droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 5,7 g (0,03 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylsulfin- 45 ylessigsäure und 3,45 g (0,03 Mol) N-Hydroxysuccinimid in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C unter Rühren mit 6,2 g (0,031 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und sodann 12 Stunden bei 25°C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit so Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Man erhält den aktivierten Ester von 2,2,2-Tri-fluoräthylsulfinylessigsäure.
Eine Suspension von 4,36 g (0,01 Mol) 7ß-Amino-3-(l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3- ss cephem-4-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylform-amid wird mit 4 ml Tritäthylamin behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 25°C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit geringfügig mehr als 0,01 Mol des aktivierten Esters von 2,2,2-Trifluoräthylsulfinylessigsäure versetzt. Das Gemisch «0 wird eine weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigsäureäthylester versetzt. Die Phasen werden getrennt. Die Essigsäureäthylesterphase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit frischem Essigsäure- 65 äthylester versetzt und mit 6 n Salzsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Sodann wird das Gemisch abfiltriert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120H behandelt. Nach dem Lyophilisieren erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 13
7ß-Methylthioacetamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 11,34 g (0,026 Mol) 7-Amino-3-(l-äth-oxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 220 ml 3prozentigem Natriumhydrogencarbonat und 220 ml Aceton wird unter Rühren und Kühlung auf -20°C tropfenweise mit einer Lösung von 3,66 g (0,029 Mol) Methylthioacetylchlorid in 52 ml Aceton versetzt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zusatz von lOprozentiger Natriumhydroxidlösung auf 8,0 gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten bei — 15°C gerührt, anschliessend auf 25°C erwärmt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120H behandelt und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 14
7ß-(D-a-Formyloxyphenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydr-oxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 4,36 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(l-äthoxy-hydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 3,97 g (0,02 Mol) des Ameisensäureesters vom D-Mandeloylchlorid und 5 g Natriumhydrogencarbonat in 100 ml Wasser und 140 ml Aceton wird 1 Stunde in der Kälte und anschliessend 2 Stunden bei 25°C gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und das verbleibende wässrige Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Lösung wird auf den pH-Wert7 eingestellt und über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, mit dem Ionenaustauscherharz IR-120H behandelt und lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 15
Durch Acylierung von 7ß-Amino-3-(l-äthoxyhydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure mit einem aktivierten Derivat der nachstehend aufgeführten Säuren:
Cyanessigsäure,
Cyanomethylthioessigsäure,
4- Pyridylthioessigsäure,
2-Pyridon-N-Essigsäure und 4-Pyridon-N-Essigsäure
Gemäss Beispiel 12 erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
7ß-Cyanoacetamido-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7ß-Cyanomethylthioacetamido-3-( 1 -äthoxyhydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure,
7ß-(4-Pyridylthioacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphos-
phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-
säure,
7ß-(2-Pyridonacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäureund 7ß-(4-Pyridonacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiet 16
Durch Umsetzung der nachstehend aufgeführten Cephalosporansäuren oder deren Salze:
7ß-(a-Hydroxy-2-thienylacetamido)-cephalosporansäure,
7ß-(a-Carboxy-2-thienylacetamido)-cephalosporansäure und
7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-cephalosporanääure mit l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat gemäss den vorstehend erläuterten Verfahren erhält man nach Umwandlung der Produkte in die freien Säuren die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
7ß-(a-Hydroxy-2-thienylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-
phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-
bonsäure,
7ß-(a-Carboxy-2-thienylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure und
7ß-(a-Sulfophenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphos-
phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-
säure.
Beispiel 17
7ß-(2,2,2-Trifluoräthylsulfonylacetamido)-3-(l-äthoxyhy-droxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 21,8 g (0,05 Mol) 7ß-Amino-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 500 ml Methylenchlorid wird innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 60,0 g (0,030 Mol) 0-tert.-Butyldiisopropylpseudoharnstoff in 100 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert. Der nach dem Eindampfen des Filtrats erhaltene Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und wiederum filtriert. Das Filtrat wird 3 mal mit je 100 ml kalter 1 n Salzsäure extrahiert. Die wässrigen Extrakte werden mit Essigsäureäthylester überschichtet. Der pH-Wert wird durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit je 150 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 7ß-Amino-3-(l-äthoxy-tert.-butoxyphosphinylmethyltetrazo-l-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.
Eine Lösung von 10,42 g (0,019 Mol) 7-Amino-3-(l-äthoxy-tert.-butoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und 3,9 g (0,019 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylsulfonylessigsäure in Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit einer Lösung von 3,9 g (0,019 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt, anschliessend filtriert und auf etwa 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 7ß-2,2,2-Trifluoräthylsulfonylacet-amido)-3-(l-äthoxy-tert.-butoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester.
Dieser Ester wird in einem 1:3-Gemisch von 1,3-Dimeth-oxybenzol und Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden gerührt und sodann zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben. Man erhält die Titelverbindung.
In entsprechender Weise werden die 7ß-(2,2,2-Trifluor-äthylsulfonylacetamido)-Derivate der anderen, hier beschriebenen 7ß-Amino-3-subst.-tetrazolcephalosporine hergestellt.
Beispiel 18
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch aus 5,35 g (0,028 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-s phthalimid und 7,7 g (0,028 Mol) Phosphortribromid wird erwärmt, bis eine Lösung entsteht. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält N-(2-Bromäthyl)-phthalimid.
io Ein Gemisch aus 5,32 g (0,017 Mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid und 2,74 g (0,017 Mol) Triäthylphosphit wird zur Einleitung der Reaktion mässig erwärmt. Nach dem Nachlassen der Reaktion wird eine weitere Stunde erwärmt, wobei Äthylbromid abdestilliert wird. Das gekühlte Gemisch wird is sodann mit Chloroform versetzt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält Diäthyl-Phthalimido-äthyl-phosphonat.
Ein Gemisch aus 4,67 g (0,015 Mol) Diäthylphthalimido-20 äthylphosphonat in 30 ml Äthanol und 1,2 ml 1 OOprozen-tigem Hydrazinhydrat wird etwa 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und sodann 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält Diäthyl-(2-25 aminoäthyl)-phosphonat.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von Diäthyl-(2-aminoäthyl)-phosphonat anstelle von Diäthyl-Amino-methylphosphonat im Verfahren von Beispiel 1 unter anschliessender Cyclisierung des gebildeten Dithiocarbamats 30 erhält man l-(2-Diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung von l-(2-Diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol mit dem Natriumsalz von 7-D-Mandelamido-cephalosporansäure und Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 1 erhält man 7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-diäthoxy-35 phosphinyläthyl)-tetrazoI-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure.
Beispiel 19
Bei Verwendung von N-(3-Hydroxypropyl)-phthalimid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-phtha-40 limid im Verfahren von Beispiel 18 erhält man 1 -(3-Diäth-oxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol als Endprodukt.
Auf ähnliche Weise erhält man bei Verwendung von N-(4-Hydroxybutyl)-phthalimid anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-phthalimid im Verfahren von Beispiel 18 l-(4-Diäthoxyphos-45 phinylbutyl)-tetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung von l-(3-Diäthoxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol und l-(4-Diäthoxyphosphinylbutyl)-tetrazol-5-thiol mit dem Natriumsalz von 7-D-Mandelamidocephalo-sporansäure und Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel so 1 erhält man 7ß-D-Mandelamido-3-[l-(3-diäthoxy-phosphinylpropyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure bzw. 7ß-D-mandelamido-3-[l-(4-diäthoxyphosphi-nylbutyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
55 Beispiel 20
Durch Umsetzung von N-Brommethylphthalimid mit Tri-methylphosphit gemäss Beispiel 18 anstelle von N-(2-Brom-äthyl)-phthalimid und Trimethylphosphit erhält man Di-methylphthalimidomethylphosphonat.
60 Durch Behandlung des Dimethylphthalimidomethyl-phosphonats mit Hydrazinhydrat gemäss Beispiel 18 unter anschliessender Substitution des gebildeten Dimethylamino-methylphosphonats gemäss Beispiel 1 anstelle von Diäthyl-aminomethylphosphonatund anschliessender Cyclisierung 65 des gebildeten Produkts erhält man 1-Dimethoxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung von 1-Dimethoxyphosphinylmethylte-trazol-5-thiol mit dem Natriumsalz von 7-D-Mandelamido-
11
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cephalosporansäure und Natriumhydrogencarbonat gemäss Beispiel 1 erhält man 7ß-D-mandelamido-3-(l-dimethoxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure.
Beispiel 21
Bei Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend aufgeführten Tetrazole:
l-(2-Diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Diäthoxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Diäthoxyphosphinylbutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Dimethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von 1-Diäthoxyphos-phinylmethyltetrazol-5-thiol erhält man folgende Thiole:
l-(2-Äthoxyhydroxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Äthoxyhydroxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Äthoxyhydroxyphosphinylbutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Hydroxymethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung eines der vorstehend aufgeführten Alkoxyhydroxytetrazolthiole mit dem Natriumsalz von 7ß-D-Mandelamidocephalosporansäure gemäss Beispiel 2 erhält man folgende Verbindungen:
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-äthoxyhydroxyphosphinyl-
äthyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(3-äthoxyhydroxyphosphinyl-
propyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(4-äthoxyhydroxyphosphinyl-
butyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und
7ß-D-Mandelamido-3-(l-hydroxymethoxyphosphinylmeth-
yltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 22
Bei Verwendung der in Beispiel 21 aufgeführten Dialkoxy-phosphinylalkyl-subst.-tetrazolthiole im Verfahren von Beispiel 3 anstelle von l-Diäthylphosphinylmethyltetrazol-5-thiol erhält man folgende Thiole:
l-(2-Phosphonäthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Phosphonopropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Phosphonobutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Phosphonomethyltetrazol-5-thiol.
Durch Umsetzung der vorstehend aufgeführten Phos-phonoalkyltetrazol-5-thiole mit dem Natriumsalz von 7ß-D-Mandelamidocephalosporansäure im Verfahren von Beispiel 3 erhält man die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(2-phosphonäthyl)-tetrazol-5-yl-
thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(3-phosphonopropyl)-tetrazol-5-
ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
7ß-D-Mandelamido-3-[l-(4-phosphonobutyl)-tetrazol-5-yl-
thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäureund
7ß-D-Mandelamido-3-(l-phosphonomethyltetrazol-5-ylthio-
methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 23
7ß-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydr-oxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,65 g (0,01 Mol) 2-(N-tert.-Butoxy-
20
carbonylaminomethyl)-phenylessigsäure in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei - 10°C tropfenweise mit 1,36 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureisobutyl-ester und 2 Tropfen Methylmorpholin versetzt. Das Reak-5 tionsgemisch wird 10 Minuten bei - 10°C gerührt. Anschliessend wird eine gekühlte (0°C) Lösung von 2,72 g (0,01 Mol) 7ß-Aminocephalosporansäure in 50 ml 50prozentigem Tetrahydrofuran mit einem Gehalt an 1,01 g Tritäthylamin tropfenweisezugegeben, wobei die Temperatur auf etwa — 10°C io gehalten wird. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei -15°C und hierauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Hierauf wird das Gemisch mehrmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, durch is Celite (Kieselgur-Filterhilfsmittel) filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 7ß-(2-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphenylacet-amido)-cephalosporansäure.
7,79 g (0,015 Mol) 7ß-(2-N-tert.-Butoxycarbonylamino-methylphenylacetamido)-cephalosporansäure und 2,24 g (0,01 Mol) l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit einer ausreichenden Menge an Natriumhydrogencarbonat, um den 2s pH-Wert der Lösung auf 7,0 einzustellen, versetzt. Diese Lösung wird 4 Stunden auf 60°C erwärmt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf den pH-Wert 3,0 angesäuert. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester wird die wässrige Lösung durch Zusatz von Natri-umhydrogencarbonat auf den pH-Wert 7,0 eingestellt und über eine mit XAD-7-Harz gepackte Säule gegeben. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Man erhält das Dinatriumsalz von 7ß-(2-N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethylphenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxyphos-35 phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
Etwa 1 g7ß-(2-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylphen-ylacetamido)-3 -( 1 -ähtoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure wird bei 25°C 2!/4 40 Stunden mit 25 ml Trifluoressigsäure und 25 ml 1,3-Dimeth-oxybenzol gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen, 2 Stunden in Acetonitril gerührt, 45 wiedergewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz.
Eine wässrige Lösung des Trifluoressigsäuresalzes wird durch Zugabe von verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5,0 gebracht. Nach Lyophilisation so wird das Material in Methanol gelöst und zur Ausfällung des Natriumsalzes von 7ß-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit Diäthyläther versetzt. Das Natriumsalz wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 55 über eine mit dem Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120H gepackte Säule gegeben. Nach Lyophilisation des eluierten Materials erhält man die Titelverbindung.
60
C20H21N7O6S2 (%)
Ber.: Gef.:
C 46,24 C 46,27
H 4,07 H 4,29
N N
18,87 17,71
B

Claims (16)

  1. 633017
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel I
    ? H
    (I)
    COOK
    in der
    R1 eine als Substituent in der 7-Stellung der Cephalsporine pharmakologisch verträgliche Acylgruppe,
    R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n den Wert 1 bis 5 hat,
    sowie deren Salze oder Hydrate,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    7ß-Aminocephalosporansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'OH, in der gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, geschützt sein können, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung acyliert und danach die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    9 2
    (CK2)n-f-OR
    20
    25
    30
    35
    OR"
    in der n, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben und wobei die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R'OH, in der gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, geschützt sein können, oder mit einem aktivierten Derivat dieser Verbindung acyliert und anschliessend allfällige Schutzgruppen entfernt, und gegebenenfalls das Produkt in die freie Säure oder in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, das R1 einen Rest der allgemeinen Formeln
    O
    II
    X-CH-C-, Y-
    I
    A
    O
    O
    CHz-C- und Z-S(0)m-CH2-C-
    COOH
    in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (II)
    40
    45
    50
    umsetzt, wobei n, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, oder dass man 7ß-Aminocephalosporansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der n, R2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
    (III)
    COCH
    60
    'N N
    «k>n-?-°R2,!
    ' 3 OR
    bedeutet, wobei X eine Thienyl-, Phenyl- oder eine durch Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Formamido- oder Ureido-gruppen monosubstituierte Phenylgruppe,
    A NH2, OH, COOH, SO3H oder eine Formyloxygruppe, Y eine Cyano-, Sydnon-, Thienyl-, Pyridon-, Tetrazolyl- oder Aminomethylphenylgruppe,
    Z eine Methyl-, Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Pyridyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet und m einen Wert von 0 bis 2 hat.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest der allgemeinen Formel
    O
    II
    X-CH-C-
    I
    A
    bedeutet, wobei X eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, A NH2 oder OH und R2 und R3 jeweils eine Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom darstellt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7ß-Man-delamido-3-(l-diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Acylierung von 7ß-Aminocephalospo-ransäure erhaltene Natriumsalz von 7ß-Mandelamido-cephalosporansäure, 1 -Diäthoxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Acylierung von 7ß-Ami-
    633 017
    nocephalosporansäure erhaltene Natriumsalz von 7ß-Man-delamidocephalosporansäure, 1 -Äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7ß-Mandelamido-3-( 1 -phosphonomethyltetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Acylierung von 7ß-Aminocephalospo-ransäure erhaltene Natriumsalz von 7ß-Mandelamidocepha-losporansäure, l-Phosphonomethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7ß-(a-Aminophenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene 7ß-(a-tert.-Butoxy-carbonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure,
    1 -Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung in die freie Säure überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7ß-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxy-phosphinylmethyl-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene 7ß-(a-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cepha-losporansäure, 1 -Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung in die freie Säure überführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Rest der allgemeinen Formel
    O
    II
    Y-CH2-C-
    bedeutet, wobei Y eine Thienyl-, Tetrazolyl- oder Aminome-thylphenylgruppe und R2 und R3 jeweils eine Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 7ß-(2-Thienylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene 7ß-(2-Thienylacet-amido)-cephalosporansäure, 1 -Äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 7ß-( 1 -Tetrazolylacetamido)-3-( 1 -äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene 7ß-(l-Tetrazolylacet-
    h h amido)-cephalosporansäure, 1 -Äthoxyhydroxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von
    5 7ß-(2-Aminomethylphenylacetamido)-3-(l-äthoxyhydroxy-phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene 7ß-(2-N-tert.-Butoxycarbonylaminomethylpheny]acetamido)-cepha-io losporansäure, 1-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol und Natriumhydrogencarbonat umsetzt, anschliessend die Schutzgruppe entfernt und die Verbindung in die freie Säure überführt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 15 dass R1 einen Rest der allgemeinen Formel
    O
    II
    Z-S(0)m-CH2-C-
    20
    bedeutet, wobei Z eine Cyanomethyl- oder Trifluormethyl-gruppe und R2 und R3 jeweils eine Äthylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von
    25 7ß-Cyanomethylthioacetamido-3-(l-äthoxyhydroxyphosphin-ylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-Aminocephalosporan-säure mit l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol umsetzt und die erhaltene 7ß-Amino-3-(l-äthoxyhydroxy-30 phosphinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure mit einem aktivierten Derivat von Cyanomethyl-thioessigsäure acyliert.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung von 7ß-Trifluormethylthioacetamido-3-(l-äthoxyhydroxyphos-
    35 phinylmethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Acylierung von 7ß-Aminocephalosporansäure erhaltene Natriumsalz von 7ß-Trifluormethylthioacetamidocephalosporan-säure, 1 -Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol 40 und Natriumhydrogencarbonat umsetzt und anschliessend ansäuert.
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