ES2291642T3 - Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. - Google Patents
Hidroxinaftiridinoncarboxamidas utiles como inhibidores de la integrasa de vih. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de Fórmula, en la que L es un conector que conecta el átomo de carbono del anillo fenilo con el nitrógeno del resto -NH, en la que L es CH2; R1a, R1b, y R1c son cada uno independientemente -H, halógeno, alquilo C1-6, o haloalquilo C1-6; R2a y R2b son cada uno independientemente: (1) -H, (2) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C1-6, -O-haloalquilo C1-6, -CN, -NO2, -N(RaRb), -C(=O)N(RaRb), -C(=O)Ra, -CO2Ra, -OCO2Ra, -S(O)nRa, -SO2N(RaRb), -N(Ra)C(=O)Rb, N(Ra)CO2Rb, -N(Ra)SO2Rb, o -N(Ra)SO2N(RaRb), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Hidroxinaftiridinoncarboxamidas útiles como
inhibidores de la integrasa de VIH.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la
Solicitud Provisional de EEUU Nº 60/349.775, presentada el 17 de
febrero de 2002.
La presente invención está dirigida a
4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamidas
y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, a su síntesis y
su uso como inhibidor de la enzima integrasa de VIH. Los compuestos
de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables
son útiles para prevenir o tratar la infección por VIH y para
tratar, retrasar el inicio o prevenir el SIDA.
Un retrovirus denominado virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico de la
enfermedad compleja que incluye destrucción progresiva del sistema
inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirido; SIDA) y
degeneración del sistema nervioso central y periférico. Se conoció
previamente a este virus como LAV, HTLV-III, o ARV.
Una característica común de la replicación de retrovirus es la
inserción por integrasas codificadas por el virus de ADN proviral
en el genoma de la célula huésped, una etapa necesaria en la
replicación del VIH en células T-linfoides y
monocitoides humanas. Se cree que la integración está mediada por la
integrasa en tres etapas: montaje de un complejo nucleoproteico
estable con secuencias de ADN viral; escisión de dos nucleótidos
desde el extremo 3' del ADN proviral lineal; unión covalente del
extremo OH 3' cortado del ADN proviral en un corte escalonado
realizado en el sitio blanco del huésped. La cuarta etapa en el
procedimiento, la síntesis de reparación del hueco resultante,
puede lograrse por medio de enzimas celulares.
La secuenciación de nucleótidos del VIH muestra
la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto [Ratner y
col., Nature 1985, 313: 277]. La similitud de secuencias de
aminoácidos proporciona evidencia de que la secuencia de pol
codifica la transcriptasa inversa, integrasa y una proteasa del VIH
[Toh y col., EMBO J. 1985, 4: 1267; Power y col., Science 1986,
231: 1567; Pearl y col., Nature 1987, 329: 351]. Se ha demostrado
que las tres enzimas son esenciales para la replicación del VIH.
Se sabe que algunos compuestos antivirales que
actúan como inhibidores de la replicación del VIH son agentes
eficaces en el tratamiento del SIDA y de enfermedades similares,
incluyendo los inhibidores de transcriptasa inversa tales como
azidotimidina (AZT) y efavirenz e inhibidores de proteasas tales
como indinavir y nelfinavir. Los compuestos de esta invención son
inhibidores de integrasa de VIH e inhibidores de la replicación del
VIH. La inhibición de la integrasa in vitro y de la
replicación del VIH en células es un resultado directo de inhibir
la reacción de transferencia de hebras catalizada por la integrasa
recombinante in vitro en células infectadas con VIH. La
ventaja particular de la presente invención es la inhibición
altamente específica de la integrasa del VIH y de la replicación
del VIH.
Las referencias siguientes son de interés como
antecedentes:
Hart, J. Chem. Soc. 1954,
1879-1882 describe la aminación, hidroxilación,
oxidación y cloración de 1,5-naftiridina.
Oakes y col., J. Chem. Soc.
1958, 204-208 describen la preparación de
ciertas 1,5-naftiridinas
2,4-disustituidas que incluyen
2,4-dihidroxi-1,5-naftiridina.
McCaustland y col., J. Heterocyclic
Chem. 1970, 7: 467-473 describen la
preparación de
7-cloro-2,4-dihidroxi-1,5-naftiridina.
Buckle y col., J. Med. Chem.
1975, 18: 726-732 describen la preparación de
4-hidroxi-3-nitro-1,5-naftiridin-2-(1H)-ona
por nitración directa de la cetoamida correspondiente.
Dunn, Z. Chem. 1990, 30:
20-21 describe la preparación de
4-amino-3-etoxicarbonil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
calentando malonato de dietilo, etóxido de sodio, y
3-amino-2-cianopiridina
bajo reflujo.
Chen y col., J. Heterocyclic Chem.
1993, 30: 909-912 describen la preparación de
4-hidroxi-3-(o-metoxifenil)-1,5-naftiridin-2(1H)-ona
sometiendo a reflujo el etiléster del ácido
3-(o-metoxibencilcarbonilamino)piridin-2-carboxílico
con etóxido de sodio en benceno.
Zografos y col., J. Org. Chem.
2001, 66: 4413-4415 describen la preparación
de ciertas
4-hidroxi-1,8-naftiridin-2-onas
haciendo reaccionar una
pirido[2,3-d][3,1]oxazin-4-ona
con el anión de un beta-cetoéster formado por
tratamiento con t-BuOK.
El documento US 4.996.213 describe ciertos
derivados de
4-amino-3-carboxi-1,5-naftiridina.
Se describe que estos derivados tienen propiedades que afectan al
sistema nervioso.
El documento US 5.294.620 describe ciertos
derivados de
1,6-naftiridin-2-ona
que tienen actividad antagonista de angiotensina II.
Los documentos WO 96/11198 y WO 96/11199
describen ciertos derivados de
4-hidroxi-1,8-naftiridin-2-ona.
El documento WO 95/00511 describe ciertos
derivados de 4-(fenil- o piridil- o
pirimidinilamino)-1,5-naftiridina.
Se describe que estos derivados son agentes antirreumáticos.
El documento WO 02/30930 (Publicación de
Solicitud Internacional Nº PCT/US 01/31456, presentada el 9 de
octubre de 2001) describe ciertas
8-hidroxi-1,6-naftitidin-7-carboxamidas
que son inhibidores de integrasa del VIH útiles, inter alia, para
tratar la infección por VIH y el SIDA. El documento WO 98/11073
describe ciertas quinolinas
8-hidroxi-3-sustituidas
como agentes antivirales.
La presente invención está dirigida a
carboxamidas de hidroxinaftiridinona nuevas. Estos compuestos son
útiles en la inhibición de integrasa del VIH, en la prevención de
la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y en
la prevención, tratamiento, y retraso del inicio del SIDA y/o ARC,
como compuestos o como sus sales farmacéuticamente aceptables, o
como ingredientes de composiciones farmacéuticas, ya sea solos o en
combinación con otros antivirales, antiinfecciosos,
inmunomoduladores, antibióticos o vacunas de VIH/SIDA. Más
particularmente, la presente invención incluye un compuesto de
Fórmula (I):
en la
que
L es un conector que conecta el átomo de carbono
del anillo fenilo con el nitrógeno del resto -NH, en la que L es
CH_{2};
R^{1a}, R^{1b}, y R^{1c} son cada uno
independientemente -H, halógeno, alquilo C_{1-6},
o haloalquilo C_{1-6};
R^{2a} y R^{2b} son cada uno
independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente que es cicloalquilo C_{3-8}, arilo, o heteroarilo, en el que:
- (a)
- el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, o fenilo;
- (b)
- el arilo es un anillo carbocíclico aromático o un sistema de anillos carbocíclicos aromáticos condensados, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-6}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), fenilo, alquil C_{1-6}-fenilo, -O-fenilo, alquil C_{1-6}-O-fenilo, HetA, o alquil C_{1-6}-HetA; en el que cada HetA es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en el que cada HetA está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, oxo, o -CO_{2}R^{a}; y
- (c)
- el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos o un sistema de anillos bicíclico heteroaromáticos de 9 ó 10 miembros que contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos, en el que los heteroátomos en el heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-6}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, alquil C_{1-6}-fenilo, u oxo;
- (4)
- -O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -S(O)_{n}R^{a}, -N(R^{a})-CO_{2}R^{b}, o -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (5)
- -OH,
- (6)
- halo,
- (7)
- -NO_{2},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(=O)R^{a},
- (10)
- -CO_{2}R^{a},
- (11)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (12)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (13)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (14)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -OC(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (18)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (19)
- -N(R^{a})-C(=O)- alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (20)
- -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (21)
- -OCO_{2}R^{a},
- (22)
- -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (23)
- -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (24)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (25)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (26)
- -S-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), o
- (27)
- -N(SO_{2}R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es
- (1)
- H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}), con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-6} que está unido (es decir, en posición alfa) al nitrógeno del anillo: -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OCO_{2}R^{a}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -R^{k},
- (ii)
- -S(O)_{n}-R^{k},
- (iii)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (iv)
- -C(=O)-R^{k},
- (v)
- -C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (vi)
- -C(=O)N(R^{a})-R^{k}, o
- (vii)
- -C(=O)N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{2-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -O-R^{k},
- (ii)
- -O-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (iii)
- -N(R^{a})-R^{k},
- (iv)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (v)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k},
- (vi)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k},
con la condición de que el sustituyente no esté
unido al carbono en el grupo alquilo C_{2-6} que
está unido (es decir, en posición alfa) al átomo de nitrógeno de
anillo,
- (5)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (6)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (7)
- alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -C(=O)-N(R^{a}R^{b}) o -R^{k},
- (8)
- alquinilo C_{2-5}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -CH_{2}OR^{a}, o -R^{k},
- (9)
- -R^{k},
- (10)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (11)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k}, o
- (12)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k};
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), o
- (4)
- alquilo C_{1-6}-R^{m};
cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H,
alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo alquilo
C_{3-8};
R^{k} es un carbociclo o un heterociclo;
cada R^{m} es independientemente un carbociclo
o un heterociclo;
cada carbociclo es independientemente (i) un
anillo monocíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado, (ii)
un sistema de anillos bicíclico C_{7} a C_{12}, o (iii) un
sistema de anillos tricíclico C_{11} a C_{16}, en el que cada
anillo en (ii) o (iii) es independiente de o está condensado con
otro anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado; en
el que el carbociclo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta
5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está
opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es
independientemente
- (1)
- halógeno,
- (2)
- -OH,
- (3)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, fenilo, -O-fenilo, o HetB,
- (4)
- haloalquilo C_{1-6},
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6},
- (6)
- -O-haloalquilo C_{1-6},
- (7)
- -CN,
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (10)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -OCO_{2}R^{a},
- (14)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (18)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (19)
- fenilo,
- (20)
- -O-fenilo, o
- (21)
- HetB,
en el que cada HetB es independientemente un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el
que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un
anillo benceno; y en el que cada HetB está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1
hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente
monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
-O-alquilo C_{1-6},
-O-haloalquilo C_{1-6}, oxo, o
-CO_{2}R^{a};
cada heterociclo es independientemente (i) un
anillo monocíclico saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros, (ii)
un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros, o (iii) un
sistema de anillos tricíclico de 11 a 16 miembros; en el que cada
anillo en (ii) o (iii) es independiente de o está condensado a otro
anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado; el
anillo monocíclico, sistema de anillos bicíclico, o sistema de
anillos tricíclico contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
seleccionados independientemente de N, O y S; y en el que
cualquiera de los heteroátomos de nitrógeno y azufre está(n)
opcionalmente oxidado(s), y cualquiera de los heteroátomos
está(n) opcionalmente cuaternizado(s); en el que el
heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1
hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está
opcionalmente monosustituido) cada uno de los cuales es
independientemente
- (1)
- halógeno,
- (2)
- -OH,
- (3)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 6, ó 1 hasta 5, ó 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido), cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, -O-fenilo, o HetC,
- (4)
- haloalquilo C_{1-6},
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6},
- (6)
- -O-haloalquilo C_{1-6},
- (7)
- -CN,
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (10)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -OCO_{2}R^{a},
- (14)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (18)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (19)
- fenilo,
- (20)
- -O-fenilo,
- (21)
- HetC, o
- (22)
- oxo,
en el que cada HetC es independientemente un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que
el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un
anillo benceno; y en el que cada HetC está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1
hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente
monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente
alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -O-haloalquilo
C_{1-6}, oxo, o -CO_{2}R^{a}, y
cada n es independientemente un número entero
igual a 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
presente invención y procedimientos para preparar tales
composiciones farmacéuticas. Las composiciones pueden usarse en
procedimientos para tratar el SIDA, procedimientos para retrasar el
inicio del SIDA, procedimientos para prevenir el SIDA,
procedimientos para prevenir la infección por VIH, y procedimientos
para tratar la infección por VIH.
Se describen además o resultarán evidentes a
partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones,
otras formas de realización, aspectos y características de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye las
3-carboxamidas de
4-hidroxi-1,5-naftiridin-2-ona
de Fórmula (I) anterior. Estos compuestos y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de
integrasa de VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
Una primera forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{1a},
R^{1b}, y R^{1c} son cada uno independientemente -H, flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, o -CF_{3};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{1a} y
R^{1c} son ambos -H; y R^{1b} es -H, halógeno, alquilo
C_{1-6}, o haloalquilo
C_{1-6};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la segunda forma de
realización, R^{1a} y R^{1c} son ambos -H; y R^{1b} es flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, o -CF_{3}. En
otro aspecto más de la forma de realización anterior, R^{1a} y
R^{1c} son ambos -H; y R^{1b} es flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que uno de R^{2a}
y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y R^{2b} es como
originalmente se definió anteriormente;
y todas las otras variables originalmente
definidas anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
Una cuarta forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{2a} y
R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6},opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(Ra)CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente que es cicloalquil C_{3-8}, arilo, o heteroarilo, en el que:
- (a)
- el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4},-O-haloalquil C_{1-4}, o fenilo;
- (b)
- el arilo es un anillo carbocíclico aromático o un sistema de anillos carbocíclicos aromáticos condensados, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, -O-fenilo, alquil C_{1-4}-O-fenilo, HetA, o alquil C_{1-4}-HetA; en el que cada HetA es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en el que cada HetA está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, oxo, o -CO_{2}R^{a}; y
- (c)
- el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos o un sistema bicíclico de anillos heteroaromáticos de 9 ó 10 miembros que contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos, en el que los heteroátomos en el heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, u oxo;
- (4)
- -O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -S(O)_{n}R^{a}, -N(R^{a})-CO_{2}R^{b}, o -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (5)
- -OH,
- (6)
- halo,
- (7)
- -NO_{2},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(=O)R^{a},
- (10)
- -CO_{2}R^{a},
- (11)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (12)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (13)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (14)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -OC(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (18)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (19)
- -N(R^{a})-C(=O)- alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (20)
- -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (21)
- -OCO_{2}R^{a},
- (22)
- -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (23)
- -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (24)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (25)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (26)
- -S-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), o
- (27)
- -N(SO_{2}R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b})
y todas las otras variables originalmente
definidas anteriormente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{2a} y
R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n} R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- alquilo C_{1-4} sustituido con uno de cicloalquilo C_{3-6}, arilo, o heteroarilo, en el que:
- \quad
- el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, o fenilo;
- \quad
- el arilo es fenilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-SO_{2}N(RaRb), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, -O-fenilo, alquil C_{1-4}-O-fenilo, HetA, o alquil C_{1-4}-HetA; en el que cada HetA es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en el que HetA está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, oxo, o -CO_{2}R^{a}; y
- \quad
- el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, u oxo;
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}R^{a}, o -NH-CO_{2}R^{a}, o -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (6)
- -OCF_{3},
- (7)
- -OH,
- (8)
- flúor, cloro, o bromo,
- (9)
- -NO_{2},
- (10)
- -CN,
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (14)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (15)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (16)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (18)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una sexta forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{2a} y
R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- alquilo C_{1-2} sustituido con un sustituyente que es -OH, OCH_{3}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -SR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (4)
- -CF_{3},
- (5)
- -CH_{2}-ciclopropilo,
- (6)
- -CH_{2}-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CH_{2}OCH_{3}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, o -S(O)_{n}R^{a};
- (7)
- -CH_{2}-heteroarilo, en el que el heteroarilo es piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o tiadiazolilo; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, u oxo,
- (8)
- -O-alquilo C_{1-4},
- (9)
- -OCF_{3},
- (10)
- -OH
- (11)
- flúor, cloro, o bromo,
- (12)
- -NO_{2},
- (13)
- -CN,
- (14)
- -C(=O)R^{a},
- (15)
- -CO_{2}R^{a},
- (16)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (17)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (18)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (19)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (20)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (21)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de cada una de las formas de
realización quinta y sexta, cada R^{a} y R^{b} es
independientemente -H o alquilo C_{1-4}. En otro
aspecto de cada una de las formas de realización quinta y sexta, uno
de R^{2a} y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y R^{2b} es
como se definió en la forma de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una séptima forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{2a} y
R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- flúor, cloro, o bromo,
- (5)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -SO_{2}N-(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (9)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (10)
- -N-(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (11)
- -NHC(=O)- alquilo C_{1-4},
- (12)
- -N-(alquil C_{1-4})C(=O)- alquilo C_{1-4}, o
- (13)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una octava forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, en el que R^{2a} y R^{2b} son
cada uno independientemente uno de los grupos (1) a (12) como se
definieron en la séptima forma de realización; y todas las otras
variables definidas originalmente.
\newpage
En un aspecto de cada una de las formas de
realización séptima y octava, uno de R^{2a} y R^{2b} es -H, y
el otro de R^{2a} y R^{2b} es como se definió en la forma de
realización. En un aspecto de la séptima forma de realización, uno
de R^{2a} y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y R^{2b}
es:
- (1)
- -H,
- (2)
- -SO_{2}CH_{3},
- (3)
- -SO_{2}CH_{2}CH_{3},
- (4)
- -S-CH_{3}, o
- (5)
- -S-CH_{2}CH_{3}.
En un aspecto de la octava forma de realización,
uno de R^{2a} y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y R^{2b}
es:
- (1)
- -H,
- (2)
- -SO_{2}CH_{3},
- (3)
- -SO_{2}CH_{2}CH_{3},
- (4)
- -S-CH_{3},
- (5)
- -S-CH_{2}CH_{3}
- (6)
- -C(=O)NH(CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una novena forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{3} es:
- (1)
- H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}), con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-6} que está unido al nitrógeno del anillo: -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OCO_{2}R^{a}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -R^{k},
- (ii)
- -S(O)_{n}-R^{k},
- (iii)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (iv)
- -C(=O)-R^{k},
- (v)
- -C(=O)-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (vi)
- -C(=O)N(R^{a})-R^{k}, o
- (vii)
- -C(=O)N(R^{a})-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{2-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -O-R^{k},
- (ii)
- -O-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (iii)
- -N(R^{a})-R^{k},
- (iv)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (v)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k},
- (vi)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-4}-R^{k},
con la condición de que el sustituyente no esté
unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-6} que
está unido al átomo de nitrógeno de anillo,
- (5)
- -S(O)nR^{a},
- (6)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (7)
- alquenilo C_{2-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -C(=O)-N(R^{a}R^{b}) o -R^{k},
- (8)
- alquinilo C_{2-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -CH_{2}OR^{a}, o -R^{k},
- (9)
- -R^{k},
- (10)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (11)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k}, o
- (12)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-4}-R^{k};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una décima forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -O-alquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- \quad
- con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-4} que está unido al nitrógeno de anillo: -O-alquilo C_{1-4}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{1-4}-C(=O)-R^{k}, o
- (5)
- -CH_{2-4} alquilo-N(R^{a})-C(=O)-R^{k}, con la condición de que el sustituyente no esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{2-4} que está unido al nitrógeno de anillo;
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una undécima forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (l), en el que R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-OC(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (9)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (10)
- -(CH_{2})_{1-3}-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (11)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4},
- (12)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})2,
- (13)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (14)
- -(CH_{2})_{2}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (15)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (16)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (17)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k},
- (18)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k}, o
- (19)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})-C(=O)-R^{k};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una duodécima forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{k}
es:
- (i)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (ii)
- arilo seleccionado de fenilo y naftilo, en el que el arilo opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-haloalquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-CN, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a}Rb), -(CH_{2})_{1-2}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -(CH_{2})_{1-2}-C(=O)R^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-CO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-S(O)nR^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetB, o -(CH_{2})_{1-2}-HetB;
- (iii)
- un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, oxo, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetC, o -(CH_{2})_{1-2}-HetC, o
- (iv)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, -O- alquilo C_{1-4}, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetC, o -(CH_{2})_{1-2}-HetC;
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la duodécima forma de
realización, R^{3} es como se definió en la novena forma de
realización. En otro aspecto de la duodécima forma de realización,
R^{3} es como se definió en la décima forma de realización. En
otro aspecto más de la duodécima forma de realización, R^{3} es
como se definió en la undécima forma de realización.
Una decimotercera forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que
R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O- alquilo C_{1-4};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la decimotercera forma de
realización, R^{3} es como se definió en la novela forma de
realización. En otro aspecto de la decimotercera forma de
realización, R^{3} es como se definió en la décima forma de
realización. En otro aspecto más de la decimotercera forma de
realización, R^{3} es como se definió en la undécima forma de
realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimocuarta forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que Rk
es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O- alquilo C_{1-4}, o -OCF_{3};
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiazinanilo, tiadiazinanilo, y dioxanilo; en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo; o
- (iii)
- un anillo heteroaromático seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo; en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O- alquilo C_{1-4};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la decimocuarta forma de
realización, R^{3} es como se definió en la novena forma de
realización. En otro aspecto de la decimocuarta forma de
realización, R^{3} es como se definió en la décima forma de
realización. En otro aspecto más de la decimocuarta forma de
realización, R^{3} es como se definió en la undécima forma de
realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimoquinta forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
uno de R^{4} y R^{5} es independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- -alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 5 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}-alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), o
- (4)
- alquilo C_{1-6}-R^{m};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimosexta forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
uno de R^{4} y R^{5} es independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{m};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimoséptima forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
uno de R^{4} y R^{5} es independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{1-3}-N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (4)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{1-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4},o
- (9)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{m};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimoctava forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{4}
y R^{5} son ambos -H;
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una decimonovena forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
R^{m} es independientemente:
- (i)
- cicloalquilo C_{3-8},
- (ii)
- arilo seleccionado de fenilo y naftilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, -O-haloalquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-haloalquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-CN, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a}Rb), -(CH_{2})_{1-2}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -(CH_{2})_{1-2}-C(=O)R^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-CO_{2}R^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-S(O)nR^{a}, -(CH_{2})_{1-2}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -(CH_{2})_{1-2}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetB, o -(CH_{2})_{1-2}-HetB;
- (iii)
- un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, oxo, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetC, o -(CH_{2})_{1-2}-HetC, o
- (iv)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, -O- alquilo C_{1-4}, fenilo, -(CH_{2})_{1-2}-fenilo, HetC, o -(CH_{2})_{1-2}-HetC;
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la decimonovena forma de
realización, R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron en
la decimoquinta forma de realización. En otro aspecto más de la
decimonovena forma de realización, R^{4} y R^{5} son cada uno
como se definieron en la decimosexta forma de realización. En otro
aspecto más de la decimonovena forma de realización, R^{4} y
R^{5} son cada uno como se definieron en la decimoséptima forma
de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigésima forma de realización de la presente
invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada R^{m} es
independientemente:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O- alquilo C_{1-4};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la vigésima forma de
realización, R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron en la
decimoquinta forma de realización. En otro aspecto de la vigésima
forma de realización, R^{4} y R^{5} son cada uno como se
definieron en la decimosexta forma de realización. En otro aspecto
más de la vigésima forma de realización, R^{4} y R^{5} son cada
uno como se definieron en la decimoséptima forma de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigesimoprimera forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que R^{m}
es:
- (i)
- fenilo que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, o -OCF_{3};
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiazinanilo, tiadiazinanilo, y dioxanilo; en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo; o
- (iii)
- un anillo heteroaromático seleccionado por el grupo constituido por piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo; en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la vigesimoprimera forma de
realización, R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron el
la decimoquinta forma de realización. En otro aspecto de la
vigesimoprimera forma de realización, R^{4} y R^{5} son cada
uno como se definieron en la decimosexta forma de realización. En
otro aspecto más de la vigesimoprimera forma de realización,
R^{4} y R^{5} son cada uno como se definieron en la
decimoséptima forma de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigesimosegunda forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
R^{a} y R^{b} es independientemente -H o - alquilo
C_{1-6};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la vigesimosegunda forma de
realización, cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H,
metilo, o etilo. En otro aspecto de la vigesimosegunda forma de
realización, cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H o
metilo. En otro aspecto más de la vigesimosegunda forma de
realización, cada R^{a} y R^{b} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vigesimotercera forma de realización de la
presente invención es un compuesto de Fórmula (I), en el que cada
R^{a} y R^{b} es independientemente -H, alquilo
C_{1-4}, o cicloalquilo
C_{3-6};
y todas las otras variables definidas
originalmente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En un aspecto de la vigesimotercera forma de
realización, cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H,
metilo, etilo, o ciclopropilo. En otro aspecto de la vigesimotercera
forma de realización, cada R^{a} y R^{b} es independientemente
-H, metilo, o ciclopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una primera clase de compuestos de la presente
invención incluye cualquier compuesto de Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1b} es -H, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4}, o -CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- flúor, cloro, o bromo,
- (5)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (8)
- -N(R^{a})SO_{2}-alquilo C_{1-4},o
- (9)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b});
\newpage
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -O-alquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- \quad
- con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-4} que está unido al nitrógeno de anillo: -O-alquilo C_{1-4}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), N-(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{1-4}-C(=O)-R^{k}, o
- (5)
- alquilo C_{2-4}-N(R^{a})-C(=O)-R^{k}, con la condición de que el sustituyente no esté unido al carbono den el grupo alquilo C_{2-4} que está unido al nitrógeno de anillo;
- \quad
- en el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heterátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4};
cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H
o alquilo C_{1-4}; y
n es un número entero igual a cero, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una segunda clase de compuestos de la presente
invención incluye cualquier compuesto de Fórmula (II), en el
que:
R^{1b} es flúor, cloro, bromo, metilo, o
etilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H.
- (2)
- metilo o etilo,
- (3)
- flúor,
- (4)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (5)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (8)
- -N(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4}, o
- (9)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{1-3}-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (9)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4},
- (10)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (11)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (12)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (13)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k},
- (14)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k}, o
- (15)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(R^{a})-C(=O)-R^{k};
- \quad
- en el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4}; y
n es un número entero igual a cero, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una tercera clase de compuestos de la presente
invención incluye cualquier compuesto de Fórmula (II) como se
definió en la segunda clase, o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos, excepto en que R^{2a} no es
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una cuarta clase de compuestos de la presente
invención incluye compuestos de Fórmula (II), en la que:
R^{1b} es flúor;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- flúor,
- (3)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (5)
- -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -N(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4}, o
- (8)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-2},
- (9)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (10)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})-SO_{2}N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (11)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})-SO_{2}-alquilo C_{1-2},
- (12)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k}, o
- (13)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k};
- \quad
- en el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4}; y
n es un número entero igual a cero, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una quinta clase de compuestos de la presente
invención incluye cualquier compuesto de Fórmula (II) como se
definió en la cuarta clase, o una sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos, excepto en que R^{2a} no es
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}).
\newpage
En una característica de cada una de las clases
anteriores, R^{k} es:
- (i)
- fenilo que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente fluoro, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, o -OCF_{3};
- (ii)
- un anillo heterocíclico seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiazinanilo, tiadiazinanilo, y dioxanilo; en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo; o
- (iii)
- un anillo heteroaromático seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo; en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de os cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4}.
Debe entenderse que otras formas de realización
de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos
de Fórmula I en los que cada uno de dos o tres o más de L, R^{1a},
R^{1b}, R^{1c}, R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{a}, R^{b}, R^{k} y R^{m} están
independientemente definidos según su definición en una de las
formas de realización o un aspecto de las mismas como se estableció
anteriormente, o según su definición en una de las clases
anteriores establecidas anteriormente o una subclase o
característica de las mismas. Cualquiera y todas las combinaciones
posibles de estas variables en la Fórmula I son otras formas de
realización dentro del alcance de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención es un
compuesto seleccionado del grupo constituido por
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-{2-[(dimetilamino)sulfonil]etil}-N-(4-fluorobencil)4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-{2-[(dimetilamino)sulfonil]etil}-N-(4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiri-
din-3-carboxamida;
din-3-carboxamida;
1-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-[4-fluorobencil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-[4-fluoro-2-(metiltio)bencil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxa-
mida;
mida;
1-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carbo-
xamida;
xamida;
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[2-[metil(metilsulfonil)amino]etil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-[2-[metil(metilsulfonil)amino]etil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-[(1,1-Dioxidotetrahidrotien-3-il)metil]-N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carbo-
xamida;
xamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-(2-metilsulfonil)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-etil-N-[4-fluoro-2-(metiltio)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-etil-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[2-(metilsulfinil)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-2-oxo-1-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
\newpage
1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-(2-metoxietil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-bencil-n-[4-fluoro-2-[(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-{2-[[(dimetilamino)-2-sulfonil](metil)amino]etil)-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzcil-4-hidroxi-2-oxo-1,2-di-
hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
hidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-
carboxamida;
carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-1-{2-[[(dimetilamino)carbonil](metil)-amino]etil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihi-
dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
dro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
1-bencil-N-{4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]bencil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Otras formas de realización de la presente
invención incluyen las siguientes:
(a) Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b) Una composición farmacéutica que comprende
el producto preparado combinando (por ejemplo, mezclando) una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
(c) La composición farmacéutica de (a) o (b),
que además comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agente de tratamiento de infección por VIH/SIDA seleccionado del
grupo constituido por agentes antivirales de VIH/SIDA,
inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos.
(d) La composición farmacéutica de (c), en la
que el agente de tratamiento de infección por VIH/SIDA es un
antiviral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de
proteasas de VIH, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa
inversa de VIH, e inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa
de VIH.
(e) Una combinación útil para inhibir la
integrasa de VIH, para tratar o prevenir la infección por VIH, o
para prevenir, tratar o retrasar el inicio del SIDA, que es una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de tratamiento de
infección por VIH/SIDA seleccionado del grupo constituido por
agentes antivirales de VIH/SIDA, inmunomoduladores y agentes
antiinfecciosos.
(f) La combinación de (e), en la que el agente
de tratamiento de infección por VIH/SIDA es un antiviral
seleccionado del grupo constituido por inhibidores de proteasas de
VIH, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH e
inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH.
La presente invención también incluye un
compuesto de la presente invención (i) para uso en, (ii) para uso
como un medicamento para, o (iii) para uso en la preparación de un
medicamento para (a) inhibir la proteasa de VIH, (b) prevenir o
tratar la infección por VIH, o (c) prevenir, tratar o retrasar el
inicio del SIDA. En estos usos, los compuestos de la presente
invención pueden opcionalmente usarse en combinación con uno o más
agentes de tratamiento de VIH/SIDA seleccionados de agentes
antivirales de VIH/SIDA, agentes antiinfecciosos, e
inmunomodu-
ladores.
ladores.
Otras formas de realización de la invención
incluyen las composiciones farmacéuticas y combinaciones
establecidas anteriormente en (a)-(f) y los usos establecidos en el
párrafo precedente, en las que el compuesto de la presente
invención usado en las mismas es un compuesto de una de las formas
de realización, aspectos, clases, o características de los
compuestos descritos anteriormente. En todas estas formas de
realización, el compuesto puede opcionalmente usarse en la forma de
una sal farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo C_{1-6}" o ("alquilo
C_{1}-C_{6}") significa grupos alquilo de
cadena lineal o ramificada que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono e incluyen todos los isómeros de hexilalquilos y
fenilalquilos así como también n-, iso-, sec- y
t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
"Alquilo C_{1-4}" significa n-, iso-, sec- y
t-butilo, n- e isopropilo, etilo y metilo.
El término "-alquilo
C_{1-6}-" se refiere a un grupo alquilo C_{1}
hasta C_{6} lineal o ramificado como se definió recientemente que
es bivalente. Como alternativa puede denominarse como "alquileno
C_{1-6}" o "alcanediilo
C_{1-6}". Una clase de alquilenos de particular
interés con respecto a la invención es
-(CH_{2})_{1-6}-, y subclases de
particular interés incluyen
-(CH_{2})_{1-4-},
-(CH_{2})_{1-3}-,
-(CH_{2})_{1-2}-, y -CH_{2}-.
EL término "C_{0}" como se usa en
expresiones tales como "alquilo C_{0-6}"
significa un enlace covalente directo.
El término "alquenilo
C_{2-6}" (o "alquenilo
C_{2}-C_{6}") significa grupos alquenilo de
cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 6 átomos de
carbono e incluyen todos los isómeros de hexenilo y pentenilo así
como también 1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, isobutenilo,
1-propenilo, 2-propenilo, y etenilo
(o vinilo). Términos similares tales como "alquenilo
C_{2-4}" tienen significado análogo.
El término "alquinilo
C_{2-5}" (o "alquinilo
C_{2}-C_{5}") significa grupos alquinilo de
cadena lineal o ramificada que tienen desde 2 hasta 5 átomos de
carbono e incluye a todos los isómeros de pentinilo así como
también 1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, y etinilo (o acetilenilo). Términos
similares tales como "alquinilo C_{2-4}"
tienen un significado análogo.
El término "cicloalquilo
C_{3-8}" (o "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}") significa un anillo cíclico de
un alcano que tiene de tres a ocho átomos de carbono en total (es
decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, o ciclooctilo). Términos similares tales como
"cicloalquilo C_{3-6}" tienen un significado
análogo.
El término "halógeno" (o "halo") se
refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo
C_{1-6}" (que como alternativa puede
denominarse como "haloalquilo C_{1}-C_{6}"
o "alquilo C_{1}-C_{6} halogenado")
significa un grupo alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado
como se definió anteriormente con uno o más sustituyentes halógeno.
EL término "haloalquilo C_{1-4}" tiene
significado análogo. El término "fluoroalquilo
C_{1-6}" tiene significado análogo excepto en
que los sustituyentes halógeno están restringidos a fluoro. Los
fluoroalquilos adecuados incluyen las series
(CH_{2})_{0-4}CF_{3} (es decir,
trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoro-n-propilo,
etc.).
El término "carbociclo" (y variaciones del
mismo tales como "carbocíclico" o "carbociclilo") como se
usa en este documento se refiere a (i) un anillo monocíclico
C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado, (ii) un sistema de
anillos C_{7} a C_{12} bicíclico, o (iii) un sistema de anillos
C_{11} a C_{16} tricíclico, en el que cada anillo en (ii) o
(iii) es independiente de o está condensado con el otro anillo o
anillos y cada anillo está saturado o insaturado. El carbociclo
puede estar unido al resto de la molécula en cualquier átomo de
carbono que de cómo resultado un compuesto estable. Cuando el anillo
carbocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes
pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo que de como
resultado una estructura química estable.
Los carbociclos bicíclicos condensados son una
subserie de carbociclos; es decir, el término "carbociclo
bicíclico condensado" se refiere generalmente a un sistema de
anillos bicíclicos C_{7} a C_{12} en el que cada anillo está
saturado o insaturado y cada uno de los anillos del sistema de
anillos comparten dos átomos de carbono adyacentes. Carbociclos
tricíclicos condensados tiene significado análogo. Una subserie de
carbociclos bicíclicos condensados son aquellos carbociclos
bicíclicos en los que un anillo es un anillo benceno y el otro
anillo está saturado o insaturado, con unión por medio de cualquier
átomo de carbono que de cómo resultado un compuesto estable. Los
ejemplos representativos de esta subserie incluyen los
siguientes:
Los grupos arilo forman una subserie de
carbociclos; es decir, el término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un anillo carbocíclico aromático o un
sistema de anillos carbocíclicos aromáticos condensados. El sistema
de anillos condensados contiene dos o más anillos carbocíclicos en
los que cada anillo comparte dos átomos de carbono adyacentes con
al menos otro anillo. El grupo arilo puede estar unido al resto de
la molécula en cualquier átomo de carbono que de cómo resultado un
compuesto estable.
Una subserie de grupos arilo particularmente
adecuada para uso en la presente invención (por ejemplo, en la
definición de R^{2a} o R^{2b}, cuando R^{2a} o R^{2b} es
alquilo C_{1-6} sustituido con arilo) incluye
aquellos seleccionados de fenilo, naftilo, antrilo, y fenantrilo.
Otra subserie particularmente adecuada de grupos arilo es fenilo y
naftilo. Otra subserie más particularmente adecuada de grupos arilo
es fenilo per se.
Una subserie de carbociclos particularmente
adecuada para uso en la presente invención (por ejemplo, en la
definición de R^{k} o R^{m}) incluye cualquier carbociclo q
cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, naftilo, antrilo, o
fenantrilo. Otra subserie particularmente adecuada incluye cualquier
carbociclo que es cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, o
naftilo. Otra subserie más particularmente adecuada es fenilo y
naftilo, y aún otra es fenilo per se.
El término "heterociclo" (y variaciones del
mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se
refiere a (i) un anillo monocíclico, saturado o insaturado de 4 a 8
miembros, (ii) un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros,
o (iii) un sistema de anillos tricíclico de 11 a 16 miembros; en el
que cada anillo en (ii) o (iii) es independiente de o está
condensado con el otro anillo o anillos y cada anillo está saturado
o insaturado, y el anillo monocíclico, el sistema de anillos
bicíclico, o el sistema de anillos tricíclico contiene uno o más
heteroátomos (por ejemplo, desde 1 hasta 6 heteroátomos, desde 1
hasta 5 heteroátomos, o desde 1 hasta 4 heteroátomos) seleccionados
independientemente de N, Oy S y un equilibrio de átomos de carbono
(el anillo monocíclico contiene típicamente al menos un átomo de
carbono y los sistemas de anillos contienen típicamente al menos
dos átomos de carbono); y en el que cualquiera de los heteroátomos
de nitrógeno y azufre está opcionalmente oxidado, y cualquiera de
los heteroátomos de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. El
anillo heterocíclico puede estar unido al resto de la molécula por
medio de cualquier heteroátomo o átomo de carbono en el anillo, a
condición de que los sustituyentes puedan estar unidos a cualquier
átomo del anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, a
condición de que el resultado sea una estructura química
estable.
Los heterociclos saturados forman una subserie
de los heterociclos; es decir, el término "heterocíclico
saturado" se refiere generalmente a un heterociclo como se
definió anteriormente en el que el sistema de anillos completo (ya
sea mono o policíclico) está saturado. El término "anillo
heterocíclico saturado" se refiere a un anillo monocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que está constituido por átomos de
carbono y uno o más heteroátomos seleccionados independientemente
de N, O y S. Los ejemplos representativos incluyen piperidinilo,
piperazinilo, azepanilo
pirrolidinilo, pirazolidinilo,
imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrotienilo,
tetrahidrofurilo (o tetrahidrofuranilo),
tiazinanilo
Tiadiazinanilo
Y dioxanilo.
Los heteroaromáticos forman otra subserie de los
heterociclos; es decir, el término "heteroaromático"
(alternativamente "heteroarilo") se refiere generalmente a un
heterociclo como se definió anteriormente en el que el sistema de
anillos completo (ya sea mono o policíclico) es un sistema de
anillos aromático. El término "anillo heteroaromático" se
refiere a un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que está
constituido por átomos de carbono y uno o más (por ejemplo, desde 1
hasta 4) heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S.
Los ejemplos representativos de anillos heteroaromáticos incluyen
piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
tienilo (otiofenilo), tiazolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo.
Los ejemplos representativos de heterociclos
bicíclicos incluyen benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo,
indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, cromanilo, isocromanilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo,
2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo
y
benzo-1,3-dioxolilo
Los ejemplos representativos de heterociclos
tricíclicos incluyen fenotiazinilo, carbazolilo,
beta-carbolinilo,
tetrahidro-beta-carbolinilo,
acridinilo, fenazinilo, y fenoxazinilo.
Una subserie de heterociclos particularmente
adecuada para uso en la presente invención (por ejemplo, en la
definición de R^{k} o R^{m}) incluye cualquier heterociclo que
sea (i) un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que
contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, o
(ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde
1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S.
Otra subserie particularmente adecuada incluye cualquier
heterociclo que sea (i) un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6
miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de N, O y S, o (ii) un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Otra
subserie más particularmente adecuada incluye cualquier heterociclo
que sea (i) un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que
contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos independientemente
seleccionados de N, O y S, o (ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos
independientemente seleccionados de N, O y S. Otra subserie más
particularmente adecuada incluye cualquier heterociclo que sea (i)
un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene
desde 1 hasta 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N,
O y S, o (ii) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene desde 1 hasta 4 átomos de N.
Una subserie de grupos heteroarilo
particularmente adecuada para uso en la presente invención (por
ejemplo, en la definición de R^{2a} o R^{2b}, cuando R^{2a} o
R^{2b} es alquilo C_{1-6} sustituido con
heteroarilo) incluye cualquier heteroarilo que sea un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos o un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclico que
contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos, en el que los heteroátomos
en el heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S.
Otra subserie particularmente adecuada de grupos arilo incluye
cualquier heteroarilo que sea un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos. Otra subserie
más particularmente adecuada de grupos heteroarilo incluye
cualquier heteroarilo que es piridilo, pirrolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo,
oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o tiadiazolilo.
A menos que se establezca expresamente lo
contrario, un anillo "insaturado" es un anillo total o
parcialmente insaturado. Por ejemplo, un "carbociclo C_{6}
monocíclico insaturado" se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno,
y benceno.
A menos que se establezca lo contrario, se
incluyen todos los intervalos citados en este documento. Por
ejemplo, un heterociclo descrito como conteniendo desde "1 hasta
4 heteroátomos" significa que el heterociclo puede contener 1,
2, 3 ó 4 heteroátomos.
Cuando una variable (por ejemplo, R^{a},
R^{b}, o R^{m}) se presenta más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula I o en cualquier otra fórmula que
representa o describe compuestos de la invención, su definición en
cada presentación es independiente de su definición en cualquier
otra presentación. También, las combinaciones de sustituyentes y/o
variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan como
resultado compuestos estables.
El término "sustituido" (por ejemplo, como
en "arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes...") incluye mono- y polisustitución por un
sustituyente dado hasta el punto en que tal sustitución simple o
múltiple (incluyendo sustitución múltiple en el mismo sitio) esté
químicamente permitida.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener centros asimétricos y pueden presentarse, excepto cuando se
indique específicamente, como mezclas de estereoisómeros o como
diastereómeros o enantiómeros individuales, estando todas las
formas isoméricas incluidas en la presente invención.
Pueden también presentarse compuestos de Fórmula
I en los que R^{3} = H como tautómeros de los mismos. Los
tautómeros incluyen, pero no se limitan a:
Y
Se entiende que la presente invención incluye
todos los tautómeros de los compuestos de hidroxinaftiridinona
abarcados por la Fórmula I, tanto solos como en mezclas.
Los compuestos de la presente invención son
útiles en la inhibición de integrasa de VIH, en la prevención o
tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana
(VIH) y en la prevención, tratamiento o retraso en el inicio de
afecciones patológicas posteriores tales como el SIDA. Se define que
la prevención del SIDA, el tratamiento del SIDA, el retraso del
inicio del SIDA, o la prevención o tratamiento de la infección por
VIH incluyen, pero no se limitan al tratamiento de una gran variedad
de estados de la infección por VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado
con el SIDA), sintomático y asintomático, y exposición real o
potencial al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son
útiles en el tratamiento de la infección por VIH tras una sospecha
de exposición pasada al VIH por medios tales como transfusión de
sangre, intercambio de fluidos corporales, mordeduras, pinchazos
accidentales con agujas, o exposición a sangre de pacientes durante
una cirugía.
Los compuestos de esta invención son útiles en
la preparación y ejecución de ensayos de selección para compuestos
antivirales. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son
útiles para aislar mutantes de enzimas, que son excelentes
herramientas de selección para compuestos antivirales más potentes.
Además, los compuestos de esta invención son útiles para establecer
y determinar el sitio de unión de otros antivirales a la integrasa
de VIH, por ejemplo, por inhibición competitiva. Por consiguiente,
los compuestos de esta invención son productos comerciales que se
venden para estos fines.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal
que posee la eficacia del compuesto de origen y que no es
indeseable biológicamente ni de otra manera (por ejemplo, no es
tóxica ni dañina para el receptor de la misma). Las sales adecuadas
incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, estar
formadas por la mezcla de una solución del compuesto de la presente
invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable
tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, o ácido benzoico. Cuando los compuestos de la
invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales
alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o de potasio), sales de
metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o de
magnesio), y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales
como sales de amonio cuaternario. También, en el caso de estar
presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, pueden usarse ésteres
farmacéuticamente aceptables para modificar las características de
solubilidad o hidrólisis del compuesto.
Para el fin de prevenir o tratar la infección
por VIH o prevenir, tratar o retrasar el inicio del SIDA, pueden
administrarse los compuestos de la presente invención por vía oral,
parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas,
intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión),
por inhalación con vaporizadores, o por vía rectal, en la forma de
monodosis o de una composición farmacéutica que contiene una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y vehículos y
adyuvantes farmacéuticamente aceptables, convencionales, no
tóxicos.
El término "administración" y las variantes
del mismo (por ejemplo, "administrando" un compuesto) en
referencia al compuesto de la invención significa proporcionar el
compuesto al individuo que necesita tratamiento. Cuando se
proporciona un compuesto de la invención en combinación con uno o
más agentes activos (por ejemplo, agentes antivirales útiles para
tratar la infección por VIH o el SIDA), se entiende que
"administración" y sus variantes incluyen la provisión
simultánea y secuencial del compuesto y otros agentes.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende abarcar un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como también a cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, de combinar los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
Se entiende por "farmacéuticamente
aceptable" que los ingredientes de la composición farmacéutica
deben ser compatibles unos con otros y no deben ser dañinos para el
receptor de la misma.
El término "sujeto" (que como alternativa
puede denominarse en este documento como "paciente") como se
usa en este documento se refiere a un animal, de preferencia a un
mamífero, de más preferencia a un ser humano, que ha sido objeto de
tratamiento, observación o experimento.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en este documento significa aquella cantidad
de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta
biológica o médicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano
que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de
la enfermedad tratada. Cuando se administra el compuesto activo (por
ejemplo, el ingrediente activo) como una sal, las referencias a la
cantidad de ingrediente activo son referencias a la forma de ácido
libre o base libre del compuesto.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en
la forma de suspensiones, comprimidos o cápsulas administrables por
vía oral, vaporizadores nasales, preparaciones inyectables
estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleosas
inyectables estériles o en la forma de supositorios. Estas
composiciones pueden prepararse por medio de procedimientos y
contienen excipientes bien conocidos en la técnica. Los
procedimientos e ingredientes adecuados están descritos en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18º edición, editado por A. R.
Gennaro, Mack Publishing Co., 1990, que se incorpora en su totalidad
en este documento por referencia.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001
hasta 1000 mg/kg de peso corporal del mamífero (por ejemplo, ser
humano) por día en una dosis única o en dosis divididas. Un
intervalo de dosificación de preferencia es desde 0,01 hasta 500
mg/kg de peso corporal por día por vía oral en una dosis única o en
dosis divididas. Otro intervalo de dosificación de preferencia es
desde 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día por vía oral en
dosis única o en dosis divididas. Para la administración oral,
pueden proporcionarse las composiciones en la forma de comprimidos o
cápsulas que contienen desde 1,0 hasta 500 miligramos del
ingrediente activo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75,
100, 150, 200, 250, 300, 400, y 500 miligramos del ingrediente
activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a
tratar. El nivel y frecuencia de dosis específica de dosificación
para un paciente particular puede variarse y dependerá de una
diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto
específico usado, la estabilidad metabólica y duración de acción del
compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo
y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de
fármacos, la gravedad de la afección particular, y la terapia que
está recibiendo el huésped.
Los compuestos inhibidores de integrasa de VIH
de la presente invención pueden usarse junto con uno o más agentes
en el tratamiento de la infección por VIH o del SIDA. Por ejemplo,
los compuestos de esta invención pueden administrarse eficazmente
en períodos previos y/o posteriores a la exposición, en combinación
con cantidades eficaces de uno o más de los antivirales para
VIH/SIDA, inmunomoduladores, antiinfecciosos, o vacunas útiles para
tratar la infección por VIH o el SIDA. Los agentes adecuados
incluyen aquellos que se presentan en la siguiente Tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
Antivirales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Inmunomoduladores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Antiinfecciosos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros
\vskip1.000000\baselineskip
Se entenderá que el alcance de combinaciones de
los compuestos de esta invención con antivirales de VIH/SIDA,
inmunomoduladores, antiinfecciosos o vacunas no está limitado a la
lista de la Tabla anterior, pero incluye en principio cualquier
combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el
tratamiento del SIDA. Los antivirales de VIH/SIDA y otros agentes
se usarán típicamente en estas combinaciones en sus intervalos de
dosificación y regímenes convencionales como se informan en la
técnica, incluyendo las dosificaciones descritas en el Physicians'
Desk Reference, 54º edición, Medical Economics Company, 2000, que se
incorpora en este documento en su totalidad por referencia. Los
intervalos de dosificación para un compuesto de la invención en
estas combinaciones son iguales a aquellos establecidos
anteriormente.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria
descriptiva, particularmente en Esquemas y Ejemplos, incluyen las
siguientes:
SIDA = síndrome de inmunodeficiencia
adquirida
APCI = espectroscopía de masas de ionización
química a presión atmosférica
ARC = complejo relacionado con el SIDA
BOC o Boc =
t-butiloxicarbonilo
BOP = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio
CBZ = carbobenzoxi (como alternativa,
benciloxicarbonilo)
DIEA o DIPEA = diisopropiletilamina (o base de
Hunig)
DIPEA = diisopropiletilamina = base de Hunig
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDC o EDAC =
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EI-EM = espectroscopía de masas
de ionización de electrones
ES-EM = espectroscopía de masas
de vaporización de electrones
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
EMAR = espectroscopía de masas de alta
resolución
m-CPBA = ácido
meta-cloroperbenzoico
MeHO = metanol
VIH = virus de inmunodeficiencia humana
HOAT =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HPLC = cromatografía líquida de alto
rendimiento
Me = metilo
EM = espectroscopía de masas
NBS = N-bromosuccinimida
RMN = resonancia magnética nuclear
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
UV = ultravioleta.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente según los siguientes esquemas de reacción y
ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de
partida, reactivos fácilmente disponibles y procedimientos de
síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible
hacer uso de variantes conocidas por los expertos en la técnica,
pero no se mencionan en gran detalle. Además, resultarán fácilmente
evidentes para un experto en la técnica otros procedimientos para
preparar compuestos de la invención a la luz de los siguientes
esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se especifique de otra
manera, todas las variables son como se definieron
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse acoplando ácidos
1,5-naftiridin-3-carboxílicos
adecuados (o derivados de ácidos tales como haluros de ácidos o
ésteres) con las aminas adecuadas, como se representan por medio
del siguiente esquema general:
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para acoplar ácidos
carboxílicos (y sus derivados) con aminas para formar carboxamidas
son bien conocidos en la técnica. Procedimientos adecuados están
descritos, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry,
3º edición, John Wiley & Sons, 1985, pág.
370-376. Las aminas de fórmula 1-1
pueden prepararse usando, por ejemplo, los procedimientos descritos
en Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers Inc, 1989, pág. 385-438, o variaciones de
rutina de los mismos. Los Esquemas 2 a 4 a continuación ilustran y
amplían sobre la química representada en el Esquema 1.
Pueden prepararse compuestos de Fórmula
1-2 en los que R^{3} = H según el Esquema 2, en el
que puede esterificarse
3-amino-2-carboxi
piridina 2-1 (que puede prepararse de acuerdo con
Sucharda, Chem. Ber. 1925, 1727) en ácido y un alcohol para dar el
aminoéster 2-2 en la forma de una sal. Tales
procedimientos son bien conocidos en la técnica y están descritos,
por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3º edición,
John Wiley & Sons, 1985, pág. 348-351, en
Madrigal y col., Tetrahedron: Asymmetry 2000,
11:3515-352, 2000, y en Culbertson y col., J. Am.
Chem. Soc. 2000, 122: 4032-4038. El éster puede
obtenerse como la base libre a través de neutralización por medio
de cromatografía o mediante un procedimiento acuoso, tras el que el
aminoéster 2-2 puede reaccionar con una base
adecuada y
metil-3-cloro-3-oxo
propionato para dar la amina 2-3 acilada. En J. Org.
Chem. 1996, 61: 1872-1874 se describe una acilación
de tipo similar. Como alternativa, puede tratarse el aminoéster
2-2 con un dialquilmalonato a temperatura elevada
para lograr la acilación (véase, por ejemplo, Chem. Pharm. Bull.
1993, 41: 1163-1165). Cuando está presente un exceso
de base, el intermedio acilado puede someterse a ciclación de
Dieckmann para dar el éster 2-4 de
1,5-naftiridin-2-ona-3-carboxilato
(véase J. Heterocyclic Chem. 1998, 35: 627-636 y J.
Heterocyclic Chem. 1993, 30: 909-912). A
continuación puede calentarse el éster 2-4 en un
alcohol en presencia de una amina adecuada para dar la
3-amida. (Véase The Chemistry of Amides, editado por
S. Patai, Wiley Interscience, 1970, pág. 96).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de Fórmula 1-2 en
los que R^{3} es diferente de H pueden prepararse según el Esquema
3, en el que puede combinarse
3-fluoro-2-cianopiridina
3-1 (que puede prepararse de acuerdo con Sakamoto y
col., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33:565-571) con una
amina 3-2 adecuadamente derivatizada en un
disolvente adecuado (por ejemplo, DMSO) y calentarse en presencia
de una base (por ejemplo, una trialquilamina tal como DIPEA). A
continuación puede tratarse el 2-ciano derivado
3-3 con un alcohol, HCl y agua bajo condiciones de
Pinner para dar el aminoéster 3-4 como una sal.
Puede encontrarse una discusión de la reacción de Pinner en The
Chemistry of the Cyano Group, editado por S. Patai,
Wiley-Interscience, 1970, pág. 264. Dado que la
protonación de la aminocianopiridina puede disminuir la reactividad
del grupo ciano, se necesita un gran exceso de HCl y tiempo de
reacción prolongado bajo presión para obtener el imidato intermedio.
Manteniendo a reflujo el imidato con agua se obtendrá el
aminoéster. Tras un procedimiento acuoso para obtener el aminoéster
en forma de base libre, puede tratarse al aminoéster con una base
adecuada (por ejemplo, un alcóxido de metal alcalino tal como NaOMe)
y
metil-3-cloro-3-oxo
propionato para dar, tras la ciclación, el éster 3-6
de
1,5-naftiridin-2-ona-3-carboxilato
(véase, por ejemplo, J. Heterocyclic Chem. 1998, 35:
627-636 y J. Heterocyclic Chem. 1993, 30:
909-912), que puede a continuación calentarse en un
alcohol en presencia de una amina adecuada para dar la
3-amida.
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Esquema
3
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El esquema 4 ilustra una variación en la
reacción de acoplamiento establecida en el Esquema 1 para el caso
en que uno de R2a y R2b en amina 1-1- es
alquilsulfonilo. En el esquema, se acopla el reactivo amina
4-1 que contiene un sustituyente
o-alquiltio en su anillo fenilo al éster
4-2 de
1,5-naftiridin-2-ona-3-carboxilato
para proporcionar amida 4-3, que se oxida hasta el
producto final 4-4 usando m-CPBA u
otro oxidante conocido en la técnica, tal como aquellos descritos
en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3º edición, John Wiley
& Sons, 1985, pág. 1089. Puede prepararse el alquiltio que
contiene el reactivo amina 4-1 por medio de
procedimientos conocidos en la técnica incluyendo vía la formación
de aniones de arilo usando la reacción de intercambio
metal-halógeno de halógenos de arilo con bases
fuertes de litio. Esta química está descrita, por ejemplo, en B.
Wakefield, Chemistry of Organolithium Compounds. Pergamon Press,
Oxford, 1974. Como un ejemplo de la aplicación de este alcance,
puede prepararse
4-fluoro-2-metiltio-bencilamina
mediante el intercambio de metal halógeno de ácido
2-bromo-4-fluorobenzoico
desprotonando en primer lugar el ácido con reactivo de Grignard, a
continuación llevando a cabo el intercambio de
metal-bromo con una base fuerte como
n-butilitio, y posteriormente atrapando con
dimetildisulfuro (véase, por ejemplo, Synthetic Methods 1993,
56(1): 2128) para obtener ácido
2-metiltio-4-fluorobenzoico.
El ácido benzoico puede a continuación convertirse en amida primaria
usando condiciones de acoplamiento convencionales (véase M.
Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis,
Springer-Verlag, Nueva York, 1984) y la amida
reducida a la bencil amina usando un agente reductor, tal como
aquellos descritos en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3º
edición, John Wiley & Sons, 1985, pág. 815). La
4-fluoro-2-metiltiobencilamina
resultante puede a continuación acoplarse y oxidarse dando el
producto de naftiridina deseado en la manera establecida en el
Esquema 4.
\newpage
Esquema
4
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La metilsulfona puede como alternativa
incorporarse en la bencilamina previo a la etapa de acoplamiento.
Puede prepararse la
4-fluoro-2-metiisulfonil
bencilamina en un procedimiento de 3 etapas, en el que se trata en
primer lugar 2,4-difluorobenzonitrilo con
tiometóxido en presencia de un disolvente aprótico tal como tolueno.
Desplazamientos similares se discuten en J. March, Advanced Organic
Chemistry, 3º edición, John Wiley & Sons, 1985, pág. 589. A
continuación puede oxidarse el 2-metilsulfuro
resultante a la sulfona como se discutió anteriormente, seguido por
la reducción del grupo ciano con hidrógeno y catálisis con paladio
en presencia de ácido para dar Tales reducciones están descritas en
J. March, Advanced Organic Chemistry, 3º edición, John Wiley &
Sons, 1985, pág. 815.
El esquema 5 ilustra una variación en la
preparación de compuestos
5-N-sustituidos. En el esquema, se
trata el intermedio 3-5 acilado con una base tal
como metóxido de sodio y se aísla la sal de
bis-sodio 5-1 resultante. Esta sal,
que es muy soluble con agua, se trata a continuación bajo
condiciones de transferencia de fases con un haluro de alquilo para
dar el producto 5-2 bis-alquilado.
Reacciones similares están descritas por J. March, Advanced Organic
Chemistry, 4º edición, J. Wiley & Sons, 1992, pág.
362-365. A continuación se hidroliza el 7-éster con
NaOH dando el ácido 5-3. Las condiciones de
acoplamiento como se describen en el Esquema 1 dan a continuación
la 7-amida 5-4, y el grupo
8-O-alquilo se elimina
posteriormente con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético
(TFA) dando el producto final 5-5. En T. W. Greene,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3º edición, John Wiley &
Sons, 1999, pág. 246-292 se describen procedimientos
generales para escisiones similares de los grupos alquilo
fenólicos.
\newpage
Esquema
5
En los procedimientos para preparar compuestos e
intermedios de la presente invención establecidos en los esquemas
anteriores, los grupos funcionales en diversos restos y
sustituyentes pueden ser sensibles o reactivos bajo las condiciones
de reacción usadas y/o en presencia de los reactivos usados. Tal
sensibilidad/reactividad puede interferir con el progreso de la
reacción deseada reduciendo el rendimiento del producto deseado, o
posiblemente incluso impedir su formación. Por consiguiente, será
necesario o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas intervinientes. La protección puede
lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como
aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 y en T.W. Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiiey &
Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa
posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la
técnica. Como alternativa, puede introducirse el grupo interferente
en la molécula posteriormente a la etapa de reacción de interés.
Por ejemplo, si uno o más sustituyentes R1a-c,
R2a-b, R3, R4 y R5 en el compuesto
1-1 pueden interferir con la reacción de
acoplamiento entre compuestos 1-1 y
1-2 del Esquema 1, puede incorporarse el
sustituyente en la molécula en una etapa posterior al acoplamiento
para dar el Compuesto I.
Los siguientes ejemplos sirven sólo para
ilustrar la invención y su práctica.
Etapa
1
Se enfrió metanol (75 ml) hasta 0ºC y se trató
gota a gota con cloruro de tionilo (3,5 ml, 48 mmol). Se añadió
ácido
3-aminopiridin-2-carboxílico
(0,9 g, 6,52 mmol, preparado como está descrito por Sucharda,
Chem.Ber. 1925, 1727) y se llevó la mezcla a reflujo. Durante los
siguientes dos días, se realizaron y añadieron a la reacción dos
mezclas más de MeOH/cloruro de tionilo. La reacción se evaporó hasta
sequedad, a continuación se trató con cloruro de tionilo (5,7 ml,
78,3 mmol) en 75 ml de MeOH y se sometió a reflujo durante otros
dos días más. La reacción se evaporó hasta sequedad y se sometió a
cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOH/NH_{4}OH/H_{2}O
9:1:1 dando
3-aminopiridin-2-carboxilato
de metilo como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 7,84 (1H, dd, J = 1,3, 4 Hz), 7,28 (1H, dd, J =
4,0, 8,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 1,5, 8,4 Hz), 6,67 (1H, sa), 3,80
(3H, s) ppm.
EM calculada para C_{7}H_{8}N_{2}O_{2}
152(M), hallada 153 (MH+).
El compuesto se preparó también como alternativa
de la siguiente manera:
Etapa
1a'
Se colocó una solución de
3-fluoro-2-cianopiridina
(Sakamoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33:
565-571) (10 g, 82 mmol) en DMSO (30 ml) en un
recipiente a presión y se saturó con amoniaco gas. Se tapó la
reacción y se calentó hasta 70 grados C durante la noche. La
reacción se enfrió, se venteó y se saturó nuevamente con amoniaco,
a continuación se selló y se calentó nuevamente durante varias
horas. La reacción se enfrió, se venteó, se diluyó con CHCl_{3} y
se filtraron los sólidos formados. Se añadió la solución a la parte
superior de una columna de gel de sílice (150 mm x 177,8 mm (7
pulgadas)) saturada con CHCl_{3} y se eluyó la columna con un
gradiente de CHCl_{3} al 100% hasta CHCl_{3} al 100% saturado
con NH_{3}. Se recogieron las fracciones y se concentraron dando
el producto que contenía algo de DMSO residual. Esto se usó en la
siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,83 (1H, dt, J = 1,37, 4,2 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 4,3, 8,6 Hz),
7,18 (1H, dt, J = 1,37, 8,6 Hz), 6,22 (2H, sa) ppm.
\newpage
Etapa
1b'
Se colocó una solución de
3-aminopiridin-2-carbonitrilo
(9,7 g, 81,8 mmol) en MeOH (100 ml) en un recipiente a presión de
base redonda. Se enfrió la solución hasta -78ºC y se burbujeó HCl
gas a través de la solución hasta que el volumen de la solución
aumentó de manera notable. Se selló el matraz y se calentó la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. En
este momento, el análisis LC-EM (la muestra se tomó
tras enfriar nuevamente la reacción hasta -78ºC) mostró solamente
una pequeña cantidad remanente del compuesto ciano de partida. Se
añadió agua (14 ml, 818 mmol) y la reacción se transfirió a un
matraz equipado con un condensador de reflujo. Se sometió la
reacción a reflujo durante la noche. Se concentró la solución y se
alcalinizó la solución restante con NaOH 1 N hasta pH 9, a
continuación se extrajo con CHCl_{3} repetidas veces hasta que se
eliminó muy poco material con actividad UV. Se secaron las fases
orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando el
producto como un sólido rosa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,06 (1H, dd, J = 1,46, 4,2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz),
7,04 (1H, dd, J = 1,46, 8,4 Hz), 5,8 (2H, sa), 3,97 (3H, s) ppm.
EM calculada para C_{7}H_{8}N_{2}O_{2}
152(M), hallada 153 (MH+)
Etapa
2
Se enfrió una solución de
3-aminopiridin-2-carboxilato
de metilo (0,25 g, 1,6 mmol) en piridina (3 ml) hasta 0ºC y se
trató con base de Hunig (DIPEA, 0,86 ml, 4,9 mmol) y
3-cloro-3-oxopropionato
de metilo (0,18 ml, 1,6 mmol). Se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente. Durante las horas siguientes, se añadieron 3
equivalentes más de cloruro ácido. Se evaporó la reacción y se
disolvió nuevamente en CHCl_{3} lavado con NH_{4}Cl y se
evaporó dando un aceite que se purificó sobre sílice con un
gradiente de EtOAc al 80-95%/Hexanos dando el
producto como un aceite blanco. El aceite fue una mezcla de
productos mono- y bis-acilados que se usaron en la
siguiente reacción.
Como alternativa, se combinó
3-aminopiridin-2-carboxilato
de metilo (0,565 g, 3,4 mmol) con dimetilmalonato (5 g, 37,4 mmol)
y se calentó hasta 125ºC en un tubo sellado. La reacción se agitó
durante 3 días. Se eliminaron los volátiles en vacío y se usó el
material bruto en la siguiente etapa.
Rf (sílice, Hexanos al 20%/EtOAc) = 0,46 (azul
bajo luz UV).
Etapa
3
Se añadió metóxido de sodio (0,73 g, 13,5 mmol)
a
3-[(3-metoxi-3-oxopropanoil)amino]piridin-2-carboxilato
de 2-metilo (0,9 g, 3,4 mmol) disuelto en THF (20
ml). La reacción se agitó durante la noche. Se añadió agua y se
eliminaron los disolventes. Se disolvió el residuo en agua y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo al 5-40% /agua (0,1% TFA)
dando el producto como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,7 (1H, sa), 8,53 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,70 (1H,
d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 4,2, 8,2 Hz), 3,77 (3H, s)
ppm.
Etapa
4
Se calentó una mezcla de
4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (0,2 g, 0,91 mmol) y 4-fluorobencilamina
(Aldrich, 0,31 ml, 2,72 mmol) en etanol absoluto (5 ml) hasta 100ºC
durante 6 horas. Se formó una pasta espesa. Se diluyó la reacción
con agua y se recogieron los sólidos. Se purificó el material bruto
por medio de HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo al 5 - 95%/agua (TFA al 0,1%). Se recogió
el producto precipitado de las fracciones de la columna dando el
producto deseado como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 12,0
(1H, sa), 10,63, (1H, sa), 8,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,75 (1H, d, J
= 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 4,2, 8,5 Hz), 7,42 (2H, dd, J = 5,6,
8,4 Hz), 7,2 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 5,7 Hz) ppm.
EMAR: calculada para
C_{16}H_{12}FN_{3}O_{3} +1H = 314,0936, observada
314,0946.
C, H, N calculada para
C_{16}H_{12}FN_{3}O_{3} C = 60,99, H = 3,90, N = 13,34,
hallada C = 60,93, H = 3,80, N = 13,02.
Etapa
1
Este compuesto se preparó usando el método de T.
S. Widlanski y J. Huang, Tet. Lett. 1992, 33: 2657. Se enfrió una
solución de trifenilfosfina (17,6 g, 67,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
seco (90 ml) hasta cero grados C bajo nitrógeno y se trató con
cloruro de sulfurilo puro (5,96 ml, 74,2 mmol) dando una solución
amarilla. Se calentó nuevamente la solución hasta 5 grados C y se
añadió 2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etansulfonato de
sodio sólido molido (12 g, 42,6 mmol) preparado como describieron
Bricas y col., Biochimica et Biophysica Acta 1955, (18), 358, todo
de una vez dando una suspensión blanca. Se dejó calentar la reacción
a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se eliminaron
los volátiles en vacío dando un residuo aceitoso/sólido que se
suspendió en EtOAc y se añadió a la parte superior de la columna de
sílice (76,2 mm (3 pulgadas) por 150 mm) empaquetado en EtOAc. Se
eluyó el producto con EtOAc y se combinaron las fracciones con
actividad UV y se evaporaron dando el producto como un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,35 (5H, sa), 5,20 (1H, sa), 5,12 (2H, sa), 3,89 (2H, sa), 3,85
(2H, sa) ppm.
Etapa
2
Se taró una solución de CHCl_{3} seco (150 ml)
en un matraz secado en horno y se burbujeó dimetilamina gas en la
solución hasta que el crecimiento de tara fue de 3,4 g. Se añadió un
embudo de goteo, se aclaró el matraz con nitrógeno y se enfrió la
solución hasta 0ºC. Se añadió 2-(clorosulfonil)etilcarbamato
de bencilo (8,8 g, 31,6 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) gota a gota. Se
calentó la reacción hasta temperatura ambiente, se transfirió a un
ampolla de decantación y se lavó la solución dos veces con solución
de Na_{2}SO_{4} al 10%. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando el producto bruto como
un aceite que se usó como tal en la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,35 (5H, sa), 5,45 (1H, sa), 5,11 (2H, sa), 3,69 (2H, m), 3,13 (2H,
m), 2,86 (6H, s) ppm.
Etapa
3
Se suspendió/disolvió
2-[(dimetilamino)sulfonil]etilcarbamato de bencilo
(8,8 g, 30,7 mmol) en HCl 6N (75 ml) y se calentó la mezcla hasta
90ºC. Se disolvieron los sólidos. Tras 1,5 horas se enfrió la
reacción y se extrajo con éter. Se evaporó la fase acuosa dando un
sólido blanco pegajoso. Se encontró que la fase de éter contenía
material de partida sin reaccionar. Se trató a esta fase con HCl 6 N
a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la reacción con
éter y se combinó la fase acuosa con el producto previamente aislado
y se evaporó dando un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 8,2 (2H, sa), 3,43 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,80
(6H, s) ppm.
Etapa
4
Se colocó
3-fluoro-2-cianopiridina
(Sakamoto y col., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33:
565-571)(1 g, 8,2 mmol) en un tubo de alta presión
equipado con una varilla de agitación. Se añadieron DMSO (7 ml),
base de Hunig (1,57 ml, 9,0 mmol) y cloruro de
2-[(dimetilamino)sulfonil]-etanaminio (1,79,
9,0 mmol) y se selló el recipiente y se calentó hasta 80ºC durante
5,5 horas, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se trató la reacción con otros 0,3 equivalentes más de base
de Hunig y 0,2 equivalentes de la sal de amina y se calentó durante
3 horas, pero reacción no progresó más. Se enfrió la mezcla, se
añadió a la parte superior de una columna de gel de sílice (60 mm
por 177,8 mm (7 pulgadas)) se empaquetó en EtOAc y se eluyó la
columna con EtOAc. El corte cuidadoso de las fracciones permitió
aislar el producto tras evaporar como un aceite incoloro,
transparente, que solidificó tras permanecer en reposo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,05 (1H, dd, J = 1,0, 4,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,6, 8,6 Hz),
7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (1H, sa), 3,75 (2H, dd, J = 6,3, 12,6
Hz), 3,2 (2H, m), 2,92 (6H, s) ppm.
Etapa
5
Se disolvió
2-[(2-cianopiridin-3-il)amino]-N,N-dimetiletanosulfonamida
(1,4 g, 5,5mmol) en 50 ml de MeOH y se colocó en un matraz de
presión de 100 ml. Se enfrió la solución hasta -78ºC y se burbujeó
HCl gas a través de la solución hasta que el volumen de la solución
aumentó de manera notable. Se selló el matraz y se calentó la
reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. En
este momento, el análisis LC-EM (la muestra se tomó
tras enfriar nuevamente la reacción hasta -78ºC) mostró solamente
una pequeña cantidad remanente del compuesto ciano de partida. Se
añadió agua (1 ml, 55 mmol) y se transfirió la reacción a un matraz
equipado con un condensador de reflujo. Se sometió la reacción a
reflujo durante 1,5 horas, se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, a continuación se sometió a reflujo durante 2 horas más,
posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se
evaporó la solución hasta sequedad dando una espuma verde/amarillo
que se repartió entre CHCl_{3} y NaHCO_{3} saturado. Se
separaron las fases y se extrajo la fase acuosa aproximadamente 10
veces o hasta eliminar muy poco material con actividad UV. Se
secaron las fase orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
evaporó dando el producto como un aceite transparente que solidificó
tras permanecer en reposo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,05 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 4,2, 8,6 Hz), 7,12 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 3,97 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 6,6, 13,1 Hz), 3,22
(2H, m), 2,90 (6H, s) ppm
Etapa
6
Se disolvió
3-({2-[(dimetilamino)sulfonil]etil)amino)piridin-2-carboxilato
de metilo (0,877 g, 3,05 mmol) en THF seco (10 ml) y se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió NaH (338 mg, 60% suspensión en aceite, 8,45
mmol) y se formó un precipitado. Se trató la suspensión con
3-cloro-3-oxopropionato
de metilo (0,410 ml, 3,82 mmol) y 3 gotas de MeOH y se dejó
calentar y agitar durante la noche. Se concentró la reacción un poco
en vacío, a continuación se vertió en agua. Se extrajo la mezcla
una vez con CHCl_{3}, posteriormente se acidificó y se extrajo
repetidas veces con CHCl_{3} hasta la eliminación de sólo trazas
de material con actividad UV. Se secaron los extractos orgánicos
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando el producto como
una espuma rosa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,70 (1H, d, J = 3,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J
= 4,2, 8,7 Hz), 4,6 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,34 (2H, m), 2,91 (6H,
m) ppm.
Etapa
7
Se suspendió
1-{2-[(dimetilamino)sulfonil]etil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (0,3 g, 0,84 mmol) en 8 ml de EtOH absoluto y se trató
con 4-fluorobencilamina (0,29 ml, 2,53 mmol). Se
llevó la mezcla a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió, y se
recogieron los sólidos y se lavaron con EtOH ligeramente frío dando
el producto como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,4(1H, sa), 8,75(1H, d, J = 4,3 Hz), 7,92 (1H, d, J
= 8,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 7,36 (2H, dd, J = 5,4,
8,6 Hz), 7,05 (2H, m), 4,6 (4H, m), 3,28 (2H, m), 2,91 (6H, s)
ppm.
EMAR: calculada para
C_{20}H_{21}FN_{4}O_{5}S +1H = 449,1290, observada
449,1286.
C, H, N calculada para
C_{20}H_{21}FN_{4}O_{5}S C = 53,56, H=4,72, N=12,49, hallada
C=53,51, H=4,58, N= 12,42.
Etapa
1
Se trató una solución de ácido
2-bromo-4-fluorobenzoico
(15 g, 68,5 mmol, Marshallton Research Laboratories) en THF (150
ml) bajo argón a 0ºC con cloro(metil)magnesio (5,64 g,
75,34 mmol, 2,94 M en THE) durante 5 minutos. Se mantuvo la
temperatura durante la adición por debajo de 10ºC. Se enfrió la
solución resultante hasta -78ºC y se añadió
n-butillitio (9,65 g, 150,7 mmol, 2,5 M en hexanos)
durante 10 minutos. Se mantuvo la reacción por debajo de -65ºC
durante la adición. Se agitó la reacción a -78ºC durante 50 minutos.
Se añadió por medio de una cánula una solución de
(metilditio)metano (38,71 g, 410,9 mmol) en THF (20 ml), se
enfrió previamente hasta -78ºC. Se agitó la reacción durante 10
minutos, se calentó hasta cero ºC y se agitó a cero ºC durante 2
horas hasta que comenzó a precipitar un sólido. Se dejó calentar la
reacción hasta 25ºC y se agitó durante la noche. Se vertió la
reacción en HCl 1N y se extrajo con EtOAc. Se extrajo la fase acuosa
con EtOAc otras dos veces más, se combinaron las fases orgánicas,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó. Se suspendió
el sólido bruto en EtOAc al 5%/Hexanos y se agitó durante una hora,
a continuación se filtró y secó dando el producto como un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (d-DMSO, 400 MHz)
\delta 7,98 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 10,8 Hz),
7,05 (1H, dd, J = 8,8, 6,4 Hz), 2,41 (3H, sa) ppm.
El EMAR: masa exacta calculada para
C_{8}H_{7}FO_{2}S 186,0151 (M), hallada 186,0151.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-fluoro-2-(metiltio)benzoico
(8,1 g, 43,6 mmol) en DMF desgaseado (100 ml) bajo nitrógeno se le
añadió cloruro de amonio (4,66 g, 87,2 mmol) seguido por
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
(11,87 g, 87,2 mmol) y N,N,N-diisopropiletilamina
(30,38 ml, 174,4 mmol). A esta mezcla se le añadió clorhidrato de
N-[3-(dimetilamino)propil-N-etilcarbodiimida
y la reacción se agitó durante 16 horas. El análisis
LC-EM indicó que la reacción estaba completa. Se
eliminó la DMF en vacío y se repartió el residuo entre cloruro de
metileno (800 ml) y HCl acuoso al 5% (400 ml). Se lavó la fase con
agua (400 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (400 ml), y
salmuera (400 ml). Se secaron los orgánicos sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró se redujo a un pequeño volumen en vacío. El producto
cristalizó tras reducir el disolvente. Se filtraron los cristales y
se secaron en vacío dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,67 (1H, dd, J = 8,4, 5,86 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 9,89, 2,4 Hz),
6,88 (1H, dd,
J = 8,4, 2,4 Hz), 2,46 (3H, s) ppm.
J = 8,4, 2,4 Hz), 2,46 (3H, s) ppm.
APCI EMAR: masa exacta calculada para
C_{8}H_{8}FNOS 186,0783 (MH+), hallada 186,0365.
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una suspensión de
4-fluoro-2-(metiltio)benzamida
(9 g, 48,6 mmol) en éter dietílico (500 ml) hasta 0ºC bajo
nitrógeno y se añadió hidruro de litio y aluminio (5,53 g, 145,8
mmol, 1,0 M en éter dietílico) gota a gota. Se dejó la reacción en
agitación con ligero calentamiento hasta 25ºC durante la noche. Se
extinguió la reacción por medio de la adición de agua (5,53 ml),
NaOH al 15% (5,53 ml) y agua (16 ml). Se agitó la mezcla, las sales
de litio precipitaron y se filtraron. Se lavó el filtrado orgánico
con bicarbonato de sodio saturado (300 ml) y salmuera (300 ml), se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se redujo hasta un pequeño
volumen. Se colocó el aceite resultante marrón bajo alto vacío
dando el compuesto deseado como una base libre.
RMN de ^{1}H (d-DMSO, 400 MHz)
\delta 7,43 (1H, t, J = 7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 10,0, 2,4 Hz),
6,94 (1H, ddd, J = 8,8, 6,4, 2,4 Hz), 3,64 (2H, s), 2,50 (3H, s)
ppm.
APCI EMAR: masa exacta calculada para
C_{8}H_{10}FNS 172,0591 (MH+), hallada 172,0566.
\newpage
Etapa
4
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 2,
se suspendió
1-(2-[(dimetilamino)sulfonil]etil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (0,3 g, 0,84 mmol) en 8 ml de EtOH absoluto y se trató
con
1-[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metanamina
(0,21 g, 1,3 mmol). Se llevó mezcla a reflujo durante 4,5 horas, se
enfrió y se recogieron los sólidos y se lavaron con EtOH
ligeramente frío dando el producto como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,53 (1H, sa), 8,67 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,05(1H, d, J = 8,8
Hz), 7,83 (1H, dd,
J = 4,1, 8,6 Hz), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 10 Hz), 6,99 (1H, app. dt, J = 2,1, 8,4 Hz), 4,6 (4H, m), 3,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 (6H, s), 2,55 (3H, s) ppm.
J = 4,1, 8,6 Hz), 7,35 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 10 Hz), 6,99 (1H, app. dt, J = 2,1, 8,4 Hz), 4,6 (4H, m), 3,28 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,79 (6H, s), 2,55 (3H, s) ppm.
Etapa
5
Se disolvió
1-{2-[(dimetilamino)sulfonil]etil}-N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-
1,5-naftiridin-3-carboxamida (0,194 g, 0,39 mmol) en una mezcla 1:2 de CHCl_{3} y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con m-CPBA (380 mg, 70% puro, 1,54 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se trató la reacción con 3 gotas de DMSO y se agitó durante 30 minutos, a continuación se vertió en un ampolla de decantación y se extrajo dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando el producto como una espuma. Se purificó una porción por HPLC en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua / acetonitrilo 95:5 a 5:95 (TFA al 0,1%) y se retiró el producto precipitado de las fracciones y se recogió como un sólido blanco.
1,5-naftiridin-3-carboxamida (0,194 g, 0,39 mmol) en una mezcla 1:2 de CHCl_{3} y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se trató con m-CPBA (380 mg, 70% puro, 1,54 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se trató la reacción con 3 gotas de DMSO y se agitó durante 30 minutos, a continuación se vertió en un ampolla de decantación y se extrajo dos veces con solución saturada de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando el producto como una espuma. Se purificó una porción por HPLC en fase inversa eluyendo con un gradiente de agua / acetonitrilo 95:5 a 5:95 (TFA al 0,1%) y se retiró el producto precipitado de las fracciones y se recogió como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,73 (1H, sa), 8,67 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,05
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 4,3, 8,7 Hz), 7,75 (1H, dd,
J = 2,6, 8,6 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 5,5, 8,6 Hz), 7,61 (1H, app.
dt, J = 2,8, 8,3 Hz), 4,94 (2H, J = 5,7 Hz), 4,60 (2H, m), 3,41 (5H,
m), 2,80 (6H, s), ppm.
EMAR: calculada para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{7}S_{2} +1H = 527,1065, observada
527,1051.
C, H, N calculada para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{7}S_{2} C=47,90, H=4,40, N=10,64,
hallada C=47,85, H=4,27, N=10,43.
De la misma manera descrita en el Ejemplo 2, se
hizo reaccionar
3-fluoro-2-cianopiridina
con
R,S-1,4-dioxan-2-ilmetil-amina
(Chembridge Corporation), se transformó el grupo ciano en un
metiléster vía la reacción de Pinner, se aciló la amina resultante
con
3-cloro-3-oxopropionato
de metilo y se cicló a la
1,5-naftiridin-6-ona,
y la amida formada por reacción con
4-fluorobencilamina dando el producto como un sólido
amarillo-verde.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,62 (1H, sa), 8,63 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,18
(1H, d, J = 8,9 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 1,3, 4,2, 8,7 Hz), 7,44
(2H, m), 7,19 (2H, m), 4,58 (2H, J = 5,1 Hz), 4,30 (2H, m), 3,84
(1H, m), 3,80 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,66 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,45
(2H, m), 3,40 (1H, m) ppm.
C, H, N calculada para
C_{21}H_{20}FN_{3}O_{5} C = 61,01, H=4,88, N=10,16, hallada
C=60,77, H=4,71, N= 9,97.
De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se obtuvo el producto del título como un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,49 (1H, sa), \delta. 7 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,99 (1H, d, J =
8,3 Hz), 7,57 (1H, dd,
J = 4,2, 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,0, 8,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 6,83 (1H, app. dt, J = 2,6, 8,3 Hz), 4,66 (2H, J = 5,9Hz), 4,38 (1H, dd, J = 3,4, 14,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 3,94 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,75-3,60 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J = 10,6, 11,8 Hz), 2,51 (3H, s) ppm.
J = 4,2, 8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 5,0, 8,4 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 6,83 (1H, app. dt, J = 2,6, 8,3 Hz), 4,66 (2H, J = 5,9Hz), 4,38 (1H, dd, J = 3,4, 14,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 6,6, 14,5 Hz), 3,94 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,75-3,60 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J = 10,6, 11,8 Hz), 2,51 (3H, s) ppm.
C, H, N calculada para
C_{22}H_{22}FN_{3}O_{5}S C = 57,51, H = 4,83, N = 9,15,
hallada C = 57,15, H = 4,63, N = 8,95.
De manera similar a la descrita para los
Ejemplos 3 y 4, se obtuvo el producto del título como una espuma
blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,8 (1H, sa), 8,70 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,78 (1H, dd,
J = 2,8, 8,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 4,3, 8,8 Hz), 7,33 (1H, app. dt, J = 2,5, 8,0 Hz), 4,98 (2H, J = 6,2 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 3,2, 14,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 6,5, 14,5 Hz), 3,94 (2H, m), 3,75-3,55 (4H, m), 3,43 (1H, m), 3,25 (3H, s) pm.
J = 2,8, 8,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 4,3, 8,8 Hz), 7,33 (1H, app. dt, J = 2,5, 8,0 Hz), 4,98 (2H, J = 6,2 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 3,2, 14,7 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 6,5, 14,5 Hz), 3,94 (2H, m), 3,75-3,55 (4H, m), 3,43 (1H, m), 3,25 (3H, s) pm.
EMAR: calculada para
C_{22}H_{22}FN_{3}O_{7}S +1H = 492,1235, observada
492,1219.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
N-metiletilendiamina (10 g, 135 mmol) en CHCl_{3}
(100 ml) se le añadió TFA (11,43 ml, 148,4 mmol) y la solución se
agitó durante varios minutos. Posteriormente se trató la reacción
sucesivamente con
1-{[(benciloxi)carbonil]oxi}pirrolidin-2,5-diona
(Aldrich, 43,7 g, 175,3 mmol) y
18-corona-6 (71,3 g, 269,8 mmol).
La reacción se volvió ligeramente verde. Tras agitar durante 1 hora
a temperatura ambiente, el análisis por TLC (tinción ninhidrina)
mostró que no había amina de partida. Se transfirió la reacción a un
ampolla de decantación y se lavó con solución de KOH. Se extrajo la
fase acuosa varias. Se combinaron las fase orgánicas, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró dando 100 g de un aceite
amarillo. Se disolvió el aceite en 300 ml de CHCl_{3} y se
sometió la mitad de este volumen a cromatografía sobre sílice (150
mm X 177,8 mm (7 pulgadas), 1 kg gel de sílice, empaquetado en
CHCl_{3}) eluyendo con CHCl_{3} saturado con NH_{3}. Se
recogieron las fracciones puras y la mitad del bruto remanente se
sometió a cromatografía de la misma manera. Se disolvieron las
fracciones del producto contaminadas con algo de material protegido
bis-CBZ en CHCl_{3}, y se lavó con agua ácida. A
continuación se alcalinizó la fase acuosa y se extrajo con
CHCl_{3}. Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y concentró con las otras fracciones puras dando el producto
como un aceite incoloro transparente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,3-7,4 (5H, m), 5,13 (2H, s), 3,35 (2H, sa), 2,96
(3H, s), 2,85 (2H, sa), 1,25 (2H, sa).
Etapa
2
Se enfrió una solución de
2-(metilamino)etilcarbamato de bencilo (0,05 g, 0,24 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (se enfriaron 5 ml hasta 6ºC y se trataron con
trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,02
ml, 0,24 mmol). Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. Se lavó la reacción con KHSO_{4} al 10%,
se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó
dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,3-7,4 (5H, m), 5,23 (1H, sa), 5,10 (2H, s), 3,4
(2H, m), 3,25 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,78 (3H, s).
\newpage
Etapa
3
Se trató una solución de
2-[metil(metilsulfonil)amino]etilcarbamato de
bencilo (6,1 g, 30,7 mmol) con HCl 6 N (100 ml) y se calentó hasta
90ºC durante 1,5 horas, a continuación se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se extrajo la solución dos veces con
éter y la fase acuosa se evaporó dando el producto como un sólido
blanco pegajoso que se llevó a la siguiente etapa.
Rf (sílice, 20% MeOH/CHCl_{3}/NH_{3}) =
0,17
Etapa
4
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo 2, se disolvió cloruro de
2-[metil(metilsulfonil)amino]etanaminio (4 g,
25,4 mmol) en DMSO (20 ml) y se trató con
3-fluoro-2-cianopiridina
(2,5 g, 21,2 mmol) y base de Hunig (4,4 ml, 25,4 mmol) y se calentó
hasta 90 grados bajo presión. Se aisló el producto como un sólido
oleoso blancuzco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,18 (1H, m), 7,38 (2H, m), 5,0 (1H, sa), 3,62 (2H, m), 3,5 (2H,
m), 3,05 (3H, s), 3,00 (3H, s).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo 2, se trató
N-{2-[(2-cianopiridin-3-il)amino]etil}-N-metilmetansulfonamida
con MeOH, HCl y agua dando
3-({2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}amino)piridin-2-carboxilato
de metilo tras una reacción acuosa. A continuación se trató el
producto bruto con NaH y
3-cloro-3-oxopropionato
de metilo como se describió en el Ejemplo 2 y tras la reacción
acuosa se obtuvo el
4-hidroxi-1-{2-[metil(metal-sulfonil)amino]etil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo bruto como una espuma rosa. Se hizo cristalizar una
porción del material desde EtOH dando el producto como cristales
marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,67 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, dd, J
= 4,3, 8,7 Hz), 4,44 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,43 (2H, m), 2,96 (3H,
s), 2,84 (3H, s).
Etapa
6
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, se disolvió
4-hidroxi-1-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo en EtOH y se trató con
4-fluorobencilamina a reflujo. Tras enfriar el
producto se separó de la solución y se recogió. Se disolvió el
producto bruto en CHCl_{3}, se lavó con solución de KHSO_{4} al
10%, se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó
dando el producto como una espuma blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,46 (1H, sa), 8,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,65 (1H, dd,
J = 4,3, 8,7 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 5,5, 8,3 Hz), 7,05 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,45 (2H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,84 (3H, s).
J = 4,3, 8,7 Hz), 7,35 (2H, dd, J = 5,5, 8,3 Hz), 7,05 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,45 (2H, m), 3,39 (2H, m), 2,95 (3H, s), 2,84 (3H, s).
EMAR: calculada para
C_{20}H_{21}FN_{4}O_{5}S +1H = 449,1289, observada
449,1266
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo 3, se disolvió
4-hidroxi-1-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo en EtOH y se trató a reflujo con
1-[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metanamina.
Se oxidó el producto bruto con m-CPBA como se
describió para el Ejemplo 3 dando el producto como una espuma
blanca.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,76 (1H, sa), 8,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,78 (1H, dd, J = 2,8, 8,2 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 5,1, 8,6 Hz), 7,65
(1H, dd, J = 4,2, 8,8 Hz), 7,33 (1H, app. dt, J = 2,8, 8,1 Hz),
4,97 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,47 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,24 (3H, s),
2,95 (3H, s), 2,83 (3H, s).
EMAR: calculada para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{7}S_{2} +1H = 527,1065, observada
527,1031.
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, se trató cloruro de
(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)metanaminio
(Chembridge) con
3-fluoro-2-ciano
piridina y a continuación se derivatizó más dando el compuesto
final.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,62 (1H, sa), 8,65 (1H, d, J = 4,2 Hz, 8,24 (1H,
d, J = 4,1 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,1, 8,6 Hz), 7,43 (2H, m), 7,19
(2H, m), 4,59 (2H, m), 4,40 (2H, m), 3,29, (1H, m), 3,23 (1H, m),
3,02 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,94 (1H, m).
C, H, N calculada para
C_{21}H_{20}FN_{3}O_{5}S 1,5 H_{2}O C = 53,38, H=4,91,
N=8,89, hallada C=53,38, H=4,59, N= 8,54.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita para los
Ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar 2-(metiltio)etanamina con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó dando el final producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,65 (1H, sa), 8,73 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,78 (1H, dd, J =2,6, 8,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 5,1, 8,4 Hz), 7,66
(1H, dd, J = 4,3, 8,7 Hz), 7,34 (1H, app. dt, J = 2,6, 8,1 Hz),
4,56 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,71 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,23 (3H, s),
3,04 (3H, s).
EMAR: calculada para
C_{20}H_{20}FN_{3}O_{7}S_{2} +1Na+ = 520,0625, observada
520,0619.
\vskip1.000000\baselineskip
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se trató etilamina (1,3 equivalentes de una
solución 2,0 molar en THF) con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,60 (1H, sa), 8,71 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,61 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 6,0, 8,4 Hz), 6,96
(1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 6,84 (1H, app. dt, J = 2,5, 8,2 Hz),
4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,52 (3H, s),
1,34 (3H, t, 7,1 Hz).
EMAR: calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{3}S+ 1H = 388,1126, observada
388,1138.
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se trató etilamina (1,3 equivalentes de una
solución 2,0 molar en THF) con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 10,86
(1H, sa), 8,65 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79
(1H, dd,
J = 4,1, 8,6 Hz), 7,76-7,61 (3H, m), 4,94 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, 6,8 Hz).
J = 4,1, 8,6 Hz), 7,76-7,61 (3H, m), 4,94 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, q, J = 6,4 Hz), 3,41 (3H, s), 1,21 (3H, t, 6,8 Hz).
EMAR: calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{5}S +1H = 420,1024, observada
420,1037.
C, H, N calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{5}S + .5 EtOAc, C = 54,42, H=4,70,
N=9,24, observada C=54,7, H=4,92, N= 9,24.
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se trató etilamina (1,3 equivalentes de una solución
2,0 molar en THF) con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 10,85
(1H, sa), 8,65 (1H, d, J = 3,4 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80
(1H, dd, J = 4,2, 8,6 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,8, 8,6 Hz), 7,69 (1H,
dd, J = 5,5, 8,6 Hz), 7,69 (1H, app. dt, J = 2,7, 8,4 Hz), 4,94
(2H, d, J = 6,0 Hz), 3,63 (3H,s), 3,41 (3H,s).
EMAR: calculada para
C_{18}H_{16}FN_{3}O_{5}S +1H = 406,0867, observada
406,0868.
C,H,N calculada para
C_{18}H_{16}FN_{3}O_{5}S + 0,05 H_{2}O + 0,2 TFA, C =
51,5, H= 3,83, N= 9,79, hallada C= 51,55, H= 3,88, N= 9,4.
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se trató 2-(metilito)etanamina con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,38 (1H, sa), 8,76 (1H, d, J = 4,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,68 (1H, dd, J = 4,2, 8,7 Hz), 7,34 (2H, dd, J = 5,5, 8,3 Hz),
7,05 (2H, t, J = 8,6 Hz), 4,76 (1H, m), 4,67 (1H, m), 4,63 (2H, d,
J = 5,7 Hz), 3,18 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,71 (3H, s).
EMAR: calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{4}S +1H = 404,1080, observada
404,1073.
C, H, N calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{4}S + 0,55 TFA, C = 51,79, H= 4,01, N=
8,86, hallada C= 51,70, H= 3,90, N= 8,86.
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se trató 2-(metiltio)etanamina con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,34 (1H, sa), 8,75 (1H, dd, J = 1,1, 4,3 Hz), 7,92 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,68 (1H, dd J = 4,3, 8,7 Hz), 7,35 (2H, m), 7,07 (2H, t, J
= 8,7 Hz), 4,69 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,42
(2H, t, J = 7,4 Hz), 3,03 (3H, s).
EMAR: calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{5}S +1H = 420,1029, observada
404,1024.
C, H, N calculada para
C_{19}H_{18}FN_{3}O_{5}S + 0,1 TFA, C = 53,53, H= 4,23, N=
9,75, hallada C= 53,66, H= 3,81, N= 9,47.
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De una manera similar a la descrita para los
Ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar
2-morfolin-4-iletanamina
(Aldrich) con
3-fluoro-2-ciano
piridina y se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,56 (1H, sa), 9,68 (1H, sa), 8,71 (1H, d, J =
4,2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 4,2, 8,8 Hz),
7,43 (2H, m), 7,21 (2H, m), 4,62 (4H, m), 4,01 (4H, m), 3,63 (2H,
m), 3,43 (2H, m), y 3,21 (2H, m) ppm.
APCI Masa Exacta: Masa Medida [M+1] = 427,1796,
Masa Teórica [M+1] = 427,1776
De manera similar a la descrita para los
Ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar hidrogenosulfato de
2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanaminio
(Chembridge Corp.) con
3-fluoro-2-ciano
piridina y se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,51 (1H, sa), 8,60 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,45
(1H, s), 7,89 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, dd, J =
4,2, 8,8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,21 (2H, m), 4,64 (2H, t, J = 5,68),
4,59 (2H, d, J = 5,67), y 4,53 (2H, m) ppm.
APCI Masa Exacta: Masa Medida [M+Na] = 431,1239,
Masa Teórica [M+Na] = 431,1238
Etapa
1
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, se hizo reaccionar clorhidrato de metiléster de glicina
con
3-fluoro-2-cianopiridina.
Como se describió en el Ejemplo 2, se trató el compuesto ciano
resultante bajo condiciones de Pinner dando el éster, que se hizo
reaccionar con
3-cloro-3-oxo
propionato de metilo dando el producto como un sólido naranja
pegajoso.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 8,62 (1H, d), 8,31 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,74
(1H, dd), 5,06 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,70 (3H, s) ppm.
Etapa
2
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, se trató
4-hidroxi-1-(2-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo con
1-[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metanamina
en EtOH a 80ºC durante 48 horas. Se enfrió la reacción y se recogió
el precipitado sólido y se lavó con EtOH dando el producto como un
sólido blanco.
ES-EM: calculada 431,4,
observada 431,9 (M+1).
Etapa
3
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De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 3, se trató
[3-({[4-fluoro-2-(metiltio)bencil]amino}carbonil)-4-hidroxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il]acetato
de metilo con ácido m-cloroperoxibenzoico y tras la
purificación por HPLC en fase inversa se aisló como un sólido
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,58 (1H, sa), 8,66 (1H, d, J = 4,0 Hz), 8,10
(1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 4,0, 8,4 Hz), 7,73 (1H, dd,
J = 2,6, 8,6 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 5,5, 8,7 Hz), 7,62 (1H, app.
dt, J = 2,6, 8,3 Hz), 5,13 (2H, sa), 4,92 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,70
(3H, s), 3,4 (3H, s).
\newpage
Etapa
4
Se calentó una suspensión de
[3-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-amino}carbonil-4-hidroxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il]acetato
de metilo (77 mg, 0,166 mmol) en NaOH 3N (0,55 ml) a reflujo
durante una hora. Se vertió la solución en KHSO_{4} al 10% y se
extrajo cuatro veces con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando el producto como
un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 13,1 (1H, sa), 10,64 (1H, sa), 8,66 (1H, sa,),
8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,8 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,7 (1H, m),
7,62 (1H, m), 5,04 (2H, sa), 4,93 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,41 (3H, s)
ppm.
Etapa
5
Se saturó DMF seco (0,5 ml) con gas dimetilamina
y ácido
[3-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il]acético
(0,40 g, 0,089 mmol) y trietilamina (0,025 ml, 0,178
mmol), y se añadió reactivo de BOP (0,051 g, 0,116 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, se saturó nuevamente con dimetilamina tras 1 hora y se agitó durante la noche. Se purificó el producto de reacción bruto por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua 5:95% (0,1% TFA) hasta 95:5% dando el producto como un sólido amarillo claro.
mmol), y se añadió reactivo de BOP (0,051 g, 0,116 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente, se saturó nuevamente con dimetilamina tras 1 hora y se agitó durante la noche. Se purificó el producto de reacción bruto por HPLC en fase inversa eluyendo con acetonitrilo/agua 5:95% (0,1% TFA) hasta 95:5% dando el producto como un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,68 (1H, sa), 8,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,94
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76-7,60 (4H, m), 5,19 (2H,
m), 4,93 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,15 (3H, s), y 2,85 (3H, s)
ppm.
ES-EM Masa Exacta:
C_{21}H_{21}FN_{4}O_{6}S Masa Medida [M+1] = 477,1215, Masa
Teórica [M+1] = 477,1239
Se preparó el compuesto de manera similar a la
descrita para los Ejemplos 1 y 3.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 11,99 (1H, sa), 10,79 (1H, sa), 8,58 (1H, d, J =
2,2 Hz), 7,77-7,68 (5H, m), 4,94 (2H, d, J = 5,7
Hz), y 3,40 (3H, s) ppm.
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 392,0711, Masa Teórica [M+1] = 392,0711
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar 2-(metoxietil)metanamina
con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,88 (1H, sa), 8,67 (1H, d, J =4,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,79 (1H, m), 7,70 (1H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 7,57 (1H, m), 7,33
(1H, m) 4,98 (2H, d, J = 6,22 Hz), 4,44 (2H, m), 3,73 (2H, m), 3,29
(3H, s), 3,25 (3H, s) ppm.
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 450,1127, Masa Teórica [M+1] = 450,1135.
\vskip1.000000\baselineskip
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De una manera similar a la descrita en los
Ejemplos 2 y 3, se hizo reaccionar bencilamina con
3-fluoro-2-cianopiridina
y a continuación se derivatizó más dando el producto.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,89 (1H, sa), 8,67 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 2,8,
8,2 Hz), 7,71 (1H, dd, 5,1, 8,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46
(1H, dd, J = 4,3, 8,7 Hz), 7,28-7,36 (4H, m), 7,15
(2H, d, J = 7,14 Hz), 5,52 (2H, s), 5,00 (2H, d, J =6,2 Hz), 3,23
(3H, s) ppm.
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 482,1178, Masa Teórica [M+1] = 482,1186.
Etapa
1
Se hizo reaccionar una solución de
2-(metilamino)etilcarbamato de bencilo (preparada como se
describió en el ejemplo 7, 14 g, 72,1 mmol) en DMSO (20 ml) con
3-fluoro-2-cianopiridina
(véase el ejemplo 2, 8 g, 5,5 mmol) en un recipiente a presión a
85ºC durante la noche. Se diluyó la mezcla resultante con CHCl_{3}
(100 ml) y se añadió a la parte superior de una columna de gel de
sílice (150 mm por 177,8 mm (7 pulgadas)) empaquetado con EtOAc al
20%/Hexanos. Se eluyó la columna con un gradiente de EtOAc al
20%/Hexanos hasta EtOAc al 100% y se combinaron las fracciones
limpias y se evaporaron dando el producto como un aceite
amarillo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,97 (1H, sa), 7,4-7,3 (5H, m), 7,15 (1H, m), 7,03
(1H, sa), 6,85 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,55 (2H, m), 3,40 (2H, m),
2,99 (3H, s) ppm.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 2, se disolvió
2-[(2-cianopiridin-3-il)amino]etilcarbamato
de bencilo (11,9 g, 38,3 mmol) en MeOH y se trató con HCl gas y
agua dando el éster. La reacción se concentró, se disolvió en MeOH
y se adsorbió al gel de sílice. Se eluyó el producto con CHCl_{3}
saturado con NH_{3}, se recogieron las fracciones y se evaporaron
dando el producto como un aceite amarillo que cristalizó tras
permanecer en reposo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,0 (1H, dd, J = 0,8, 4,2 Hz), 7,88 (1H, sa), 7,27 (1H, dd,
oculto, J = 4,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,96 (3H, s), 3,32
(2H, m), 2,90 (2H, m), 2,49 (3H, s) ppm.
Etapa
3
Se trató una solución de
3-[(2-aminoetil)amino]piridin-2-carboxilato
de metilo (3,9 g, 18,6 mmol) en CHCl_{3} (25 ml) con piridina (3
ml, 37,3 mmol), a continuación con
1-{[(benciloxi)carbonil]oxilpirrolidin-2,5-diona
(Aldrich, 5,57 g, 22,3 mmol) durante ½ hora. Se extinguió la
reacción con agua y se extrajo tres veces con CHCl_{3}. La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y evaporó dando un
aceite. Se purificó el producto bruto sobre gel de sílice usando un
sistema ISCO de fase normal y eluyendo con un gradiente de EtOAc al
50% hasta 90%/Hexanos. Se combinaron las fracciones limpias dando el
producto como un aceite.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,0 (1H, da, J = 12,72 Hz), 7,84 (1H, sa), 7,36 (5H, sa), 7,26
(1H, sa), 7,02 -6,95 (1H, m), 5,16 (2H, s), 3,94 (3H, s),
3,4-3,28 (4H, m), 3,0 (3H, s) ppm.
Etapa
4
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo 2, se trató
3-[(2-{[(benciloxi)carbonil]amino}etil)amino]piridin-2-carboxilato
de metilo con NaH y
3-cloro-3-oxopropionato
de metilo. Tras la reacción acuosa, se trituró el aceite resultante
con éter y CH_{2}Cl_{2} dando el producto como un sólido
blancuzco. Se obtuvo más producto de la purificación por HPLC en
fase inversa del licor madre.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 8,23 (1H, m), 7,5 (1H, m),
7,4-7,25 (5H, m), 7,1 (1H, m), 5,06 (1H, s), 4,99
(1H, s), 4,2 (2H, sa), 3,6 (3H, s), 3,38 (2H, sa), 2,86 (3H, s)
ppm.
\newpage
Etapa
5
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Se colocó
2,4-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,38 mmol) y
tiometóxido (1,02 g, 14,38 mmol) en un matraz de base redonda de
100 ml secado en un horno, equipado con un condensador de reflujo.
Se añadió tolueno (40 ml) y se puso la solución de reacción bajo
una atmósfera de Argón. Se calentó la reacción hasta 90ºC durante
48 horas. Se enfrió la reacción bruta y se concentró en vacío. Se
resuspendió el residuo en cloruro de metileno y se extrajo con
agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y concentró
dando un sólido blanco. Se disolvió el sólido en una cantidad
mínima de cloruro de metileno y se purificó en una columna ISCO (110
g de sílice) con un gradiente de hexanos al 100% hasta 80%/
etilacetato al 20% durante 15 minutos a 45 ml/min, a continuación
EtOAc al 20%/ Hexanos al 80% durante 5 minutos. Las fracciones
recogidas se evaporaron en vacío dando el material deseado en una
proporción de
4-fluoro-2-(metiltio)benzonitrilo
:
2-fluoro-4-(metiltio)benzonitrilo
de 7,5:1. Se usó el sólido blanco en la siguiente etapa sin otra
purificación.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz,
regioisómero principal) \delta 7,56 (1H, dd, J = 5,58, 8,51 Hz),
6,95 (1H, dd, J = 2,38, 9,34 Hz), 6,88 (1 H, dt, J = 2,38, 8,24
Hz), 2,54 (3H, s) ppm.
EI EMAR masa exacta calculada para
C_{8}H_{6}FNS 167,0203, hallada 167,0205
Etapa
6
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Se disolvió
4-fluoro-2-(metiltio)benzonitrilo
(1,59 g, 9,51 mmol, mezcla 7,5:1 de regioisómeros de la Etapa 1) en
cloruro de metileno (50 ml) y se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (60% en peso, 4,6 g, 16 mmol).
Se puso la reacción bajo una atmósfera de Argón y se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml). La
fase orgánica contenía aún algo de ácido
3-cloroperoxibenzoico por el análisis
LC-EM por lo que se añadió 1 ml de DMSO y se agitó
durante 1 hora. A continuación se extrajo la fase orgánica otra vez
con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró dando el material deseado
como una proporción de
4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzonitrilo:2-fluoro-(metilsulfonil)-benzonitrilo
de 7:1. La cristalización selectiva desde metanol, filtración y
secado en vacío dio el
4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzonitrilo
deseado como cristales blancos.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz,
regioisómero principal) \delta 7,93 (1H, dd, J = 4,77, 8,51 Hz),
7,90 (1H, dd, J = 2,36, 7,70 Hz), 7,45 (1 H, ddd, J = 2,56, 7,24,
8,47 Hz), 3,28 (3H, s) ppm.
El EMAR masa exacta calculada para
C_{8}H_{6}FNSO_{2} 199,0103, hallada 199,0103
\newpage
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4-fluoro-2-(metilsulfonil)benzonitrilo
(5,6 g, 28,1 1 mmol) a una botella de Parr seca. Se añadieron
metanol (50 ml) y HCl concentrado (10 ml) y la solución de la
reacción se puso bajo una atmósfera de Argón. Se añadió Pd al 10%/C
(1 gramo) y el recipiente de la reacción se colocó en un aparato de
hidrogenación de Parr. Se colocó la reacción bajo una atmósfera de
H_{2} (3,40 atm (50 psi)) y se agitó durante la noche. Tras la
noche, la proporción de material de partida con respecto al producto
fue de 50:50. La reacción se filtró a través de celite y se
concentró lentamente. Se añadieron HCl concentrado (10 ml) y Pd al
10%/C (1 gramo) y la reacción se puso nuevamente bajo H_{2} (3,40
atm (50 psi)). La reacción se agitó nuevamente durante la noche. Se
filtró la reacción bruta a través de celite y se concentró dando el
material deseado como un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,86 (1H, dd, J = 2,74, 8,24 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 5,03, 8,51 Hz),
7,57 (1H, dt, J = 2,75, 8,15 Hz), 4,45 (2H, s), 3,27 (3H, s)
ppm.
EM calculada para C_{8}H_{10}FNO_{2}S 203
(MH^{+}), hallada 204.
El EMAR masa exacta calculada para
C_{8}H_{10}FNO_{2}S 203,0410, hallada 203,0416
C,H,N calculada para C_{8}H_{10}FNO_{2}S
1,1 HCl %C 39,49, %H 4,6, %N 5,76, hallada %C 39,50, %H 4,34, %N
5,56
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
1-{2-[[(benciloxi)carbonil](metil)amino]-etil}-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (0,5 g, 1,21 mmol) en MeOH (6 ml) con base de Hunig (0,33
ml, 1,82 mmol) y cloruro de
1-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metanaminio
(0,35 g, 1,46 mmol) y se calentó a 80 grados C en un recipiente de
reacción sellado. Tras la noche, se añadieron otros 0,5
equivalentes de la amina y 1,5 equivalentes de la base de Hunig y la
reacción se calentó hasta que el análisis por HPLC mostró la
desaparición del material de partida. Se enfrió la reacción y se
recogieron mediante filtración los sólidos que precipitaron dando
el producto puro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
11,2 (1H, sa), 6,3 (1H, da), 7,9 (1H, m), 7,85 (1H, m), 7,65 (2H,
m), 7,55 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,3 (4H, m), 7,1 (1H, m), 5,05 (1H,
s), 4,95 (1H, s), 4,8 (2H, sa), 4,2 (2H, sa), 3,4 (3H, s), 3,4 (3H,
s), 2,88 (2H, sa) ppm.
Etapa
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
2-[3-({[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]amino}carbonil)-4-hidroxi-2-oxo-1,5-naftiridin-1(2H)-il]etil(metil)carbamato
de bencilo (0,55 g, 0,94 mmol) en MeOH (10 ml) en un tubo de
presión hasta -78 grados C y se saturó con HCl gas. El volumen en
el matraz aumentó de manera notable. Se dejó calentar la reacción
hasta temperatura ambiente durante la noche, a continuación se
enfrió hasta -78 grados C y se venteó. Se transfirió la reacción a
un matraz de base redonda y se eliminaron los disolventes bajo
vacío. Se suspendió la reacción en tolueno y se evaporó dando el
producto como un sólido.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,7 (1H, m), 9,2-9,1 (1H, m),
8,67 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, dd, J
= 4,3, 8,7 Hz), 7,6-7,2 (2H, m), 7,63 (1H, app t, J
= 2,7, 8,5 Hz), 4,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,6 (2H, m), 3,41 (3H,
s), 3,16 (2H, sa), 2,56 (3H, sa) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
Se trató una solución de
N-[4-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-4-hidroxi-1-[2-(metilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida
(0,07 g, 0,16 mmol) en DMF (3 ml) con cloruro de dimetilsulfamoílo
(0,44 g, 0,31 mmol) y base de Hunig (0,11 ml, 0,62 mmol) y se agitó
a temperatura ambiente durante varias horas. Tras una hora se añadió
más cloruro de dimetilsulfamoílo. Se inyectó la reacción
directamente en una columna de HPLC en fase inversa y se recogió el
compuesto tras eluir con un gradiente de agua al 95%/acetonitrilo
hasta agua al 5%/acetonitrilo. Se combinaron las fracciones, se
evaporaron y se liofilizó el aceite bruto desde acetonitrilo y agua
dando el producto como un sólido esponjoso.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,77 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,77 (1H, dd,
J = 2,7, 8,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 5,1, 13,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,3, 8,8 Hz), 7,33 (1H, app dt, J = 2,7, 8,0 Hz), 4,98 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,79 (6H, s) ppm.
J = 2,7, 8,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 5,1, 13,3 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,3, 8,8 Hz), 7,33 (1H, app dt, J = 2,7, 8,0 Hz), 4,98 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,94 (3H, s), 2,79 (6H, s) ppm.
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 556,1325, Masa Teórica [M+1] = 556,1330.
El compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita para el Ejemplo 18.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,6 (1H, sa), 9,88 (1H, sa), 8,65 (1H, d, J = 4,2
Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,97 Hz), 7,8-7,7 (3H, m),
7,64 (1H, m), 5,4 (1H, d, J = 16,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 16,4 Hz),
4,91 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,3 (2H, m), 3,5 (8H, m), 3,2 (1H, m), 3,0
(1H, m), 2,88 (3H, s).
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 532,1652, Masa Teórica [M+1] = 532,1661.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita para el Ejemplo 18.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6},
400 MHz) \delta 10,68 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,93 (1H,
d, J = 8,6 Hz), 7,78-7,59 (4H, m), 5,23 (2H, s),
4,92 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,7 (2H, sa), 3,6-3,4 (6H,
m), 3,40 (3H, s) ppm.
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 519,1338, Masa Teórica [M+1]= 519,1344.
El compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita para el Ejemplo 22, usando
N-[4-fluoro-2-(metilsulfo-
nil)bencil]-4-hidroxi-1-[2-(metilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
nil)bencil]-4-hidroxi-1-[2-(metilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida y cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
10,8 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 3,74 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,7 Hz),
7,77 (1H, dd, J = 2,7, 8,1 Hz), 7,71 (2H, m), 7,33 (1H, app t, J =
2,7, 8,1 Hz), 4,87 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,49 (2H, m), 3,35 (2H, m),
3,25 (3H, s), 3,02 (3H, s), 2,85 (6H, s).
ES-EM Masa Exacta: Masa Medida
[M+1] = 520,1642, Masa Teórica [M+1] = 520,1661.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
5-fluoro-2-metilbenzoato
de metilo (Maybridge, 5 g, 29,7 mmol) en CCl_{4} (50 ml) sin tomar
precauciones para mantener una atmósfera seca. Se añadió
N-bromosuccinimida (5,82 g, 32,7 mmol) y peróxido
de benzoílo (0,36 g, 1,48 mmol) y la reacción se llevó a reflujo
durante la noche. Se añadieron otros 0,3 equivalentes de NBS y 0,01
equivalentes de peróxido de benzoílo y la reacción se mantuvo a
reflujo durante 4 horas, a continuación se enfrió, se filtró y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía sobre sílice
eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-10%/Hexanos.
Se recogieron las fracciones dando el producto, que fue una mezcla
de materiales mono y bis-bromados, como un aceite
transparente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, picos de
producto principal) \delta 7,67 (1H, dd, J = 2,8, 9 Hz), 7,45
(1H, dd, J = 5,4, 9 Hz), 7,20 (1H, m), 4,93 (2H, s), 3,95 (3H, s)
ppm.
Etapa
2
En un matraz seco bajo nitrógeno, se disolvió
iminodicarboxilato de di-terc-butilo
(Aldrich, 3,86 g, 17,8 mmol) en DMF seco (5 ml) y se trató con NaH
(dispersión al 60% en aceite, 0,71 g, 17,8 mmol). Una vez que cesó
la evolución de gas, se añadió
2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de
metilo (4 g, 16,2 mmol) disuelto en DMF (5 ml). Se añadieron otros
5 ml de DMF para ayudar a la agitación. La reacción se agitó durante
2 horas, a continuación se repartió entre agua y EtOAc. Se secó la
fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró y el
residuo se purificó sobre sílice eluyendo en primer lugar con
tolueno, posteriormente con un gradiente de MeOH al
0-5%/CHCl_{3}. Se sometió el producto impuro
obtenido de esta manera nuevamente a cromatografía sobre sílice
eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-30%/Hexanos.
Se obtuvo el producto como un aceite transparente.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 7,63
(1H, dd, J = 2,8, 9,4 Hz), 7,52 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J = 5,3, 8,7
Hz), 4,98 (2H,s), 3,86 (3H, s), 1,38 (s, 18H) ppm.
Etapa
3
Se trató una solución de
2-{[bis(terc-butoxicarbonil)amino]metil})-5-fluorobenzoato
de metilo (5,0 g, 13,04 mmol) en tolueno (40 ml) con metilamina gas
a -78ºC hasta que la solución se saturó. A continuación se colocaron
los contenidos de la reacción en un bomba de acero y se calentaron
hasta 70ºC durante la noche. Tras enfriar se concentró, la reacción
y posteriormente se trituraron los sólidos con éter. Se recogieron
los sólidos resultantes mediante filtración en vacío. Como
resultado de las condiciones de reacción relativamente rigurosas uno
de los grupos protectores de BOC se eliminó de la molécula.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
7,41 (1H, dd, J = 5,6, 8,3 Hz), 7,14-7,06 (2H, m),
6,64 (1H, sa), 5,69 (1H, sa), 4,26 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,98 (3H,
d, J = 4,8 Hz), 1,41 (9H, s) ppm.
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución de
4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]-bencilcarbamato
de terc-butilo (2,59 g, 9,17 mmol) en EtOAc (75
ml) a -78ºC. Tras enfriar, se retiraron los sólidos precipitados de
la solución. Se añadió HCl gas a la suspensión hasta alcanzar
saturación, momento en el que la reacción se volvió homogénea. Tras
añadir el HCl gas se reemplazó el bañó de hielo seco por un baño de
agua helada y la reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC. La
solución se concentró lentamente y a continuación se disolvió
nuevamente en EtOAc y este procedimiento se repitió dos o más
veces. Los sólidos resultantes se trituraron desde EtOAc y se
recogieron sólidos blancos esponjosos mediante filtración en
vacío.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 8,82
(1H, d, J = 4,2 Hz), 8,34 (3H, sa), 7,64 (1H, dd, J = 5,6, 8,5 Hz),
7,49-7,41 (2H, m), 4,04 (2H, s), 2,80 (3H, d, J =
4,5 Hz) ppm.
El compuesto anterior (cloruro de
({4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil}metanaminio)
puede también prepararse de otras maneras, una de las cuales es la
siguiente: puede bromarse
4-fluoro-2-yodo-1-metilbenceno
(Maybridge) como se describió en la etapa 1 en el esquema anterior
dando
1-(bromometil)-4-fluoro-2-yodobenceno,
y a continuación tratarse con iminodicarboxilato de
di-terc-butilo dando
4-fluoro-2-yodobencilimidodicarbonato
de di-terc-butilo. Este yoduro
puede carbonilarse a continuación calentando bajo presión con
monóxido de carbono, dppf, Pd(OAc)_{2},
una base de amina como diisopropiletilamina y un gran exceso de metilamina en un disolvente como DMF dando di(terc-butil) 4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]bencilimidodicarbonato que contiene algún material mono (terc-butil) imidodicarbonatado. A continuación puede tratarse esta mezcla con HCl gas en un disolvente como Acetato de Etilo a baja temperatura para eliminar el(los) grupo(s) (terc-butil) imidodicarbonato, dando cloruro de {4-fluoro-2-[(metilamino)-carbonil]fenil}metanaminio.
una base de amina como diisopropiletilamina y un gran exceso de metilamina en un disolvente como DMF dando di(terc-butil) 4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]bencilimidodicarbonato que contiene algún material mono (terc-butil) imidodicarbonatado. A continuación puede tratarse esta mezcla con HCl gas en un disolvente como Acetato de Etilo a baja temperatura para eliminar el(los) grupo(s) (terc-butil) imidodicarbonato, dando cloruro de {4-fluoro-2-[(metilamino)-carbonil]fenil}metanaminio.
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-[(3-metoxi-3-oxopropanoil)amino]-piridin-2-carboxilato
de metilo (7,3 g, 29,9 mmol, preparado como se describió en el
ejemplo 1) en THF anhidro (100 ml), se le añadió metóxido de sodio
sólido (3,9 g, 72,4 mmol) a 0ºC. Inmediatamente tras la adición del
metóxido de sodio, se formaron sólidos en la solución. A
continuación se retiró el baño de hielo y se agitó la suspensión
durante otras 0,5 horas. Posteriormente se filtró la suspensión a
través de un embudo de filtración de porosidad media dando sólidos
amarillos.
RMN de ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 8,17
(1H, d, J = 4,4 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J =
4,4, 8,4 Hz), 3,72 (3H, s) ppm.
\newpage
Etapa
6
A una solución de la sal sódica de
4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (2,0 g, 7,57 mmol) en agua (50 ml) se le añadió una
solución de bromuro de bencilo (3,89 g, 22,72 mmol) en cloruro de
metileno (50 ml). A continuación se añadió a la solución bifásica
bromuro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,79 mmol) y la reacción se
selló y se calentó hasta 50ºC. Tras agitar durante la noche la
reacción se enfrió y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase
acuosa una vez con cloruro de metileno y se secaron los orgánicos
combinados sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se
separó la mezcla bruta por medio de cromatografía de fase normal
usando un cartucho Isco de 120 gramos de gel de sílice con un
gradiente de 50 minutos a 40 ml/minuto de EtOAc al 10% hasta
60%/hexanos. Los tubos que contenían el producto deseado se
concentraron y se llevaron a la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,55 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz),
7,37-7,16 (9H, m), 5,69 (2H, s), 5,46 (2H, s), 3,87
(3H, s) ppm. EM calculada para C_{24}H_{20}N_{2}O_{4}
400(M), hallada 401 (MH+)
Etapa
7
A una solución de
1-bencil-4-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxilato
de metilo (0,65 g, 1,62 mmol) en THF (20 ml) se le añadió hidróxido
de sodio (16,2 ml, 1N) y la solución se calentó hasta 80ºC y tras
1,5 horas se completó la reacción. Se dejó enfriar la reacción y a
continuación se eliminó el THF dejando el producto en agua. Se
acidificó el agua con HCl 1N para ajustar el pH hasta 3 y se
recogieron los sólidos brutos resultantes mediante filtración en
vacío y se retomaron como tales.
EM calculada para C_{23}H_{18}N_{2}O_{4}
386(M), hallada 387 (MH+)
\newpage
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
1-bencil-4-(benciloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxílico
(0,15 g, 0,39 mmol) en DMF (4 ml), se le añadió HOAT (0,26 g, 1,94
mmol) y EDC (0,07 g, 0,47 mmol). La solución se agitó durante 10
minutos y en ese momento se añadió EDC (0,036 g, 0,23 mmol), cloruro
de
{4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil}metanaminio
(0,108 g, 0,47 mmol), y DlEA (0,10 g, 0,78 mmol). A continuación se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche y en ese
momento se purificó la solución por HPLC preparativa en fase inversa
eluyendo con un gradiente de acetonitrilo al 5 - 95% /agua (TFA al
0,1%). Se concentraron las fracciones que contenían el producto
deseado. Nótese que durante la preparación también se obtuvo el
producto des-O-bencilo. Se llevó la
mezcla a la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,59 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,69 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,59 (2H, d, J
= 8,3 Hz), 7,50 (2H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 4,4,
8,6 Hz), 7,37-7,28 (6H, m),
7,18-7,12 (4H, m), 7,03 (1H, dt, J = 2,7, 8,3 Hz),
5,23 (2H, s), 5,48 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,94 (3H, d,
J = 4,6 Hz) ppm.
EM calculada para
C_{32}H_{27}FN_{4}O_{4} 550(M), hallada 551 (MH+)
Etapa
9
A una solución de
1-bencil-4-(benciloxi)-N-{4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]bencil}-2-oxo-1,2-dihidro-1,5-naftiridin-3-carboxamida
(0,06 g, 0,11 mmol) en cloruro de metileno (3 ml), se le añadió TFA
(1 ml). Se agitó la reacción durante 5 minutos a temperatura
ambiente y a continuación se concentró. Se disolvió nuevamente el
residuo en una cantidad mínima de DMF y se purificó por medio de
HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo al 5 - 95%/agua (TFA al 0,1%). Se concentraron las
fracciones que contenían el producto deseado. Se disolvieron los
sólidos en una mezcla de CH_{3}CN/acetona 50:50 seguido por la
adición de NaOH 1N (0,109 ml). Se agitó la solución durante 0,5
horas y a continuación se concentró dando sólidos amarillos.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 11,20
(1H, d, J = 5,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,28 (1H, d, J = 5,8
Hz), 7,51-7,47 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 4,2, 8,4
Hz), 7,29-7,16 (7H, m), 5,38 (2H, sa), 4,53 (2H, d,
J = 5,8 Hz), 2,78 (3H, d, J = 4,4 Hz) ppm.
EM de alta resolución calculada para
C_{25}H_{21}FN_{4}O_{4} 461,1620 (MH+), hallada 461,1619
(MH+)
El compuesto se preparó de una manera similar a
la descrita en el Ejemplo 18 y se liofilizó desde dioxano dando el
producto como un sólido blancuzco.
RMN de ^{1}H (DMSO, 400 MHz) \delta 10,6
(1H, sa), 8,65 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,8-7,6 (4H, m), 5,22 (2H, sa), 4,93 (2H, da, J =
5,1 Hz), 3,86 (2H, sa), 3,8-3,6 (2H, sa), 3,57 (3H,
s), 2,8 (2H, sa), 2,6 (2H, sa) ppm.
EM calculada para
C_{23}H_{23}FN_{4}O_{6}S_{2} 534 (M), hallada 534,9 (MH+)
EM por electrovaporización.
Como una forma de realización específica de una
composición oral de un compuesto de esta invención, se formulan 50
mg de un compuesto del Ejemplo 1 con lactosa finamente dividida
suficiente para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg
para rellenar una cápsula de gelatina dura de tamaño 0. Las
composiciones orales encapsuladas que contienen cualquiera de los
compuestos de los Ejemplos 2-27 pueden prepararse de
manera similar.
Los ensayos para actividad de transferencia de
hebras de integrasa se realizaron según el procedimiento descrito
en el Ejemplo 193 del documento WO 02/30930 para integrasa
recombinante. Los compuestos representativos de la presente
invención exhiben inhibición de actividad de transferencia de hebras
en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos preparados en los
Ejemplos 1-27 se probaron en el ensayo de integrasa
y se encontró que todos tienen CI_{50} inferior a 0,5
micromolar.
En Wolfe, A.L. y col., J. Virol. 1996, 70:
1424-1432, Hazuda y col., J. Virol. 1997, 71:
7005-1011; Hazuda y col., Drug Design and Discovery
1997, 15: 17-24; y Hazuda y col., Science 2040, 287:
646-650 puede encontrarse más descripción sobre
cómo realizar el ensayo usando complejos armados previamente.
Se realizaron los ensayos para inhibición de
infección aguda por VIH de células T linfoides según Vacca, J.P. y
col., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 91, 4096. Los compuestos
representativos de la presente invención exhiben inhibición de la
replicación de VIH en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos
preparados en los Ejemplos 1-27 se probaron en el
presente ensayo y se encontró que todos tienen CI_{95} inferior a
5 micromolar.
Aunque la anterior memoria descriptiva enseña
los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados
con fines ilustrativos, la práctica de la invención abarca todas
las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que caen
dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (22)
1. Un compuesto de Fórmula (I):
en la
que
L es un conector que conecta el átomo de carbono
del anillo fenilo con el nitrógeno del resto -NH, en la que L es
CH_{2};
R^{1a}, R^{1b}, y R^{1c} son cada uno
independientemente -H, halógeno, alquilo C_{1-6},
o haloalquilo C_{1-6};
R^{2a} y R^{2b} son cada uno
independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente que es cicloalquilo C_{3-8}, arilo, o heteroarilo, en el que:
- (a)
- el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, o fenilo;
- (b)
- el arilo es un anillo carbocíclico aromático o un sistema de anillos carbocíclicos aromáticos condensados, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-6}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), fenilo, alquil C_{1-6}-fenilo, -O-fenilo, alquil C_{1-6}-O-fenilo, HetA, o alquil C_{1-6}-HetA; en el que cada HetA es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en el que cada HetA está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (por ejemplo, opcionalmente desde 1 hasta 4, ó 1 hasta 3, ó 1 ó 2 sustituyentes; o está opcionalmente monosustituido) cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, oxo, o -CO_{2}R^{a}; y
- (c)
- el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos o un sistema de anillos bicíclico heteroaromáticos de 9 ó 10 miembros que contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos, en el que los heteroátomos en el heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a},alquilo C_{1-6}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-6}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, alquilo C_{1-6}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-6}-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-6}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, alquil C_{1-6}-fenilo, u oxo;
- (4)
- -O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -S(O)_{n}R^{a}, -N(R^{a})-CO_{2}R^{b}, o -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (5)
- -OH,
- (6)
- halo,
- (7)
- -NO_{2},
- (8)
- -CN,
- (9)
- -C(=O)R^{a},
- (10)
- -CO_{2}R^{a},
- (11)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (12)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (13)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (14)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -OC(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (18)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (19)
- -N(R^{a})-C(=O)- alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (20)
- -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (21)
- -OCO_{2}R^{a},
- (22)
- -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (23)
- -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}),
- (24)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (25)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (26)
- -S-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), o
- (27)
- -N(SO_{2}R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}),
- \quad
- con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-6} que está unido al nitrógeno del anillo: -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OCO_{2}R^{a}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- alquilo C_{1-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -R^{k},
- (ii)
- -S(O)_{n}-R^{k},
- (iii)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (iv)
- -C(=O)-R^{k},
- (v)
- -C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (vi)
- -C(=O)N(R^{a})-R^{k}, o
- (vii)
- -C(=O)N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{2-6} sustituido con uno de:
- (i)
- -O-R^{k},
- (ii)
- -O-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (iii)
- -N(R^{a})-R^{k},
- (iv)
- -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (v)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k},
- (vi)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k},
con la condición de que el sustituyente no esté
unido al carbono en el grupo alquilo C_{2-6} que
está unido al átomo de nitrógeno de anillo,
- (5)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (6)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (7)
- alquenilo C_{2-6}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -C(=O)-N(R^{a}R^{b}) o -R^{k},
- (8)
- alquinilo C_{2-5}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -CH_{2}OR^{a}, o -R^{k},
- (9)
- -R^{k},
- (10)
- -S(O)_{n}-alquilo C_{1-6}-R^{k},
- (11)
- -N(R^{a})C(=O)-R^{k}, o
- (12)
- -N(R^{a})C(=O)-alquilo C_{1-6}-R^{k};
cada uno de R^{4} y R^{5} es
independientemente
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente halógeno, -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-alquilo C_{1-6}-N(R^{a}R^{b}), N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o -G-alquilo C_{1-6}-C(=O)N(R^{a}R^{b}) en el que G es O o S o N(SO_{2}R^{a}),
- (3)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), o
- (4)
- alquilo C_{1-6}-R^{m};
cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H,
alquilo C_{1-6}, o cicloalquilo
C_{3-8};
R^{k} es un carbociclo o un heterociclo;
cada R^{m} es independientemente un carbociclo
o un heterociclo;
cada carbociclo es independientemente (i) un
anillo monocíclico C_{3} a C_{8}, saturado o insaturado, (ii)
un sistema de anillos bicíclico C_{7} a C_{12}, o (iii) un
sistema de anillos tricíclico C_{11} a C_{16}, en el que cada
anillo en (ii) o (iii) es independiente de o está condensado con
otro anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado; en
el que el carbociclo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
- (1)
- halógeno,
- (2)
- -OH,
- (3)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -O-haloalquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, fenilo, -O-fenilo, o HetB,
- (4)
- haloalquilo C_{1-6},
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6},
- (6)
- -O-haloalquilo C_{1-6},
- (7)
- -CN,
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (10)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -OCO_{2}R^{a},
- (14)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (18)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (19)
- fenilo,
- (20)
- -O-fenilo, o
- (21)
- HetB,
en el que cada HetB es independientemente un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta
4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el
que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un
anillo benceno; y en el que cada HetB está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es
independientemente alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -O-haloalquilo
C_{1-6}, oxo, o -CO_{2}R^{a};
cada heterociclo es independientemente (i) un
anillo monocíclico saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros, (ii)
un sistema de anillos bicíclico de 7 a 12 miembros, o (iii) un
sistema de anillos tricíclico de 11 a 16 miembros; en el que cada
anillo en (ii) o (iii) es independiente de o está condensado a otro
anillo o anillos y cada anillo está saturado o insaturado; el
anillo monocíclico, sistema de anillos bicíclico, o sistema de
anillos tricíclico contiene desde 1 hasta 6 heteroátomos
seleccionados independientemente de N, O y S; y en el que
cualquiera de los heteroátomos de nitrógeno y azufre está(n)
opcionalmente oxidado(s), y cualquiera de los heteroátomos
está(n) opcionalmente cuaternizado(s);
en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
en el que el heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente
- (1)
- halógeno,
- (2)
- -OH,
- (3)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con uno o más, cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-6}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, -O-fenilo, o HetC,
- (4)
- haloalquilo C_{1-6},
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6},
- (6)
- -O-haloalquilo C_{1-6},
- (7)
- -CN,
- (8)
- -NO_{2},
- (9)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (10)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -OCO_{2}R^{a},
- (14)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (15)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (16)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b},
- (18)
- -N(R^{a})CO_{2}R^{b},
- (19)
- fenilo,
- (20)
- -O-fenilo,
- (21)
- HetC, o
- (22)
- oxo,
en el que cada HetC es independientemente un
anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4
heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que
el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un
anillo benceno; y en el que cada HetC está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes, cada uno de los cuales es
independientemente alquilo C_{1-6}, haloalquilo
C_{1-6}, -O-alquilo
C_{1-6}, -O-haloalquilo
C_{1-6}, oxo, o -CO_{2}R^{a}, y
cada n es independientemente un número entero
igual a 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1a} y R^{1c} son ambos -H; y R^{1b} es flúor; o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2a} y R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -O-CF_{3}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n} R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- alquilo C_{1-4} sustituido con uno de cicloalquilo C_{3-6}, arilo, o heteroarilo, en el que:
- \quad
- el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, o fenilo;
- \quad
- el arilo es fenilo, naftilo, antrilo, o fenantrilo; en el que el arilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, -N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-OCO_{2}Ra, -S(O)_{n}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-SO_{2}N(RaRb), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}N(R^{a}R^{b}), fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, -O-fenilo, alquil C_{1-4}-O-fenilo, HetA, o alquil C_{1-4}-HetA; en el que cada HetA es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente condensado con un anillo benceno; y en el que HetA está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 4 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, oxo, o -CO_{2}R^{a}; y
- \quad
- el heteroarilo es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -OH, alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{1-2}-O-alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), alquilo C_{1-4}-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -alquilo C_{1-4}-C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, alquilo C_{1-4}-CO_{2}R^{a}, -OCO_{2}R^{a}, -alquilo C_{1-4}-OCO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -alquilo C_{1-4}-S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -alquilo C_{1-4}-N(R^{a})SO_{2}R^{b}, -N(R^{a})C(=O)R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, alquilo C_{1-4}-N(R^{a})CO_{2}R^{b}, fenilo, alquil C_{1-4}-fenilo, u oxo;
- (5)
- -O-alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente -OH, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}R^{a}, o -NH-CO_{2}R^{a}, o -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (6)
- -OCF_{3},
- (7)
- -OH,
- (8)
- flúor, cloro, o bromo,
- (9)
- -NO_{2},
- (10)
- -CN,
- (11)
- -C(=O)R^{a},
- (12)
- -CO_{2}R^{a},
- (13)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (14)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (15)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (16)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (17)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (18)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{2a} y R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- alquilo C_{1-2} sustituido con un sustituyente que es -OH, OCH_{3}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -SR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)R^{b}, -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (4)
- -CF_{3},
- (5)
- -CH_{2}-ciclopropilo,
- (6)
- -CH_{2}-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CH_{2}OCH_{3}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, -OCF_{3}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, o -S(O)_{n}R^{a};
- (7)
- -CH_{2}-heteroarilo, en el que el heteroarilo es piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, o tiadiazolilo; y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente flúor, cloro, bromo, -alquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o oxo,
- (8)
- -O-alquilo C_{1-4},
- (9)
- -OCF_{3},
- (10)
- -OH
- (11)
- flúor, cloro, o bromo,
- (12)
- -NO_{2},
- (13)
- -CN,
- (14)
- -C(=O)R^{a},
- (15)
- -CO_{2}R^{a},
- (16)
- -S(O)_{n}R^{a},
- (17)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (18)
- -N(R^{a}R^{b}),
- (19)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b}),
- (20)
- -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (21)
- -N(R^{a})C(=O)R^{b};
cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H,
o alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{2a} y R^{2b} son cada uno independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- flúor, cloro, o bromo,
- (5)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -SO_{2}N-(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (9)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (10)
- -N-(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (11)
- -NHC(=O)- alquilo C_{1-4},
- (12)
- -N-(alquil C_{1-4})C(=O)- alquilo C_{1-4}, o
- (13)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el
que uno de R^{2a} y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y
R^{2b} es como se definió en la reivindicación 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el
que uno de R^{2a} y R^{2b} es -H, y el otro de R^{2a} y
R^{2b} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- -SO_{2}CH_{3},
- (3)
- -SO_{2}CH_{2}CH_{3},
- (4)
- -S-CH_{3},
- (5)
- -S-CH_{2}CH_{3}, o
- (6)
- -C(=O)NH(CH_{3});
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -O-alquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- \quad
- con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-4} que está unido al nitrógeno de anillo: -O-alquilo C_{1-4}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{1-4}-C(=O)-R^{k}, o
- (5)
- -CH_{2-4} alquilo-N(R^{a})-C(=O)-R^{k}, con la condición de que el sustituyente no esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{2-4} que está unido al nitrógeno de anillo;
- \quad
- en el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O- alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-OC(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (9)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (10)
- -(CH_{2})_{1-3}-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (11)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4},
- (12)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})2,
- (13)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (14)
- -(CH_{2})_{2}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (15)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}CH_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (16)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (17)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k},
- (18)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k}, o
- (19)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})-C(=O)-R^{k};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que cada uno de R^{4} y R^{5} es independientemente:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b}, o
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{m};
- \quad
- en el que cada R^{m} es independientemente:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O- alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el
que R^{4} y R^{5} son ambos -H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de Fórmula (II):
en la
que:
R^{1b} es -H, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4}, o -CF_{3};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -CF_{3},
- (4)
- flúor, cloro, o bromo,
- (5)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -SO_{2}N(R^{a}R^{b}),
- (8)
- -N(R^{a})SO_{2}-alquilo C_{1-4},o
- (9)
- -C(=O)N(R^{a}R^{b});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido con un sustituyente que es -O-alquilo C_{1-4}, -CN, -N(R^{a}R^{b}), -C(=O)N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)CH_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -C(=O)R^{a}, -CO_{2}R^{a}, -S(O)_{n}R^{a}, -SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- \quad
- con la condición de que ninguno de los siguientes sustituyentes esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{1-4} que está unido al nitrógeno de anillo: -O-alquilo C_{1-4}, -N(R^{a}R^{b}), -OC(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-C(=O)-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), N-(R^{a})C(=O)-C(=O)N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})CO_{2}R^{b}, -N(R^{a})-SO_{2}N(R^{a}R^{b}), -N(R^{a})-SO_{2}-CH_{2}N(R^{a}R^{b}), o -N(R^{a})SO_{2}R^{b},
- (3)
- alquilo C_{1-4}-R^{k},
- (4)
- alquilo C_{1-4}-C(=O)-R^{k}, o
- (5)
- alquilo C_{2-4}-N(R^{a})-C(=O)-R^{k}, con la condición de que el sustituyente no esté unido al carbono en el grupo alquilo C_{2-4} que está unido al nitrógeno de anillo;
- \quad
- en el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo, que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, -O-alquilo C_{1-4}, o -O-haloalquilo C_{1-4},
- (ii)
- un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heterátomos seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo, o
- (iii)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene desde 1 hasta 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4};
cada R^{a} y R^{b} es independientemente -H
o alquilo C_{1-4}; y
n es un número entero igual a cero, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el que:
R^{1b} es flúor, cloro, bromo, metilo, o
etilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- metilo o etilo,
- (3)
- flúor,
- (4)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (5)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (6)
- -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (8)
- -N(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4}, o
- (9)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{1-3}-CO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (9)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-4},
\global\parskip0.880000\baselineskip
- (10)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (11)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (12)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-4})-SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (13)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k},
- (14)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k}, o
- (15)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(R^{a})-C(=O)-R^{k};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que:
R^{1b} es flúor;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2a} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- flúor,
- (3)
- -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -S-alquilo C_{1-4},
- (5)
- -SO_{2}N(alquilo C_{1-4})_{2},
- (6)
- -NHSO_{2}-alquilo C_{1-4},
- (7)
- -N(alquil C_{1-4})SO_{2}-alquilo C_{1-4}, o
- (8)
- -C(=O)NH(alquilo C_{1-4});
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es:
- (1)
- -H,
- (2)
- alquilo C_{1-4},
- (3)
- -(CH_{2})_{2-3}-O-alquilo C_{1-4},
- (4)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (5)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (6)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (7)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})C(=O)-C(=O)N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (8)
- -(CH_{2})_{1-3}-S(O)_{n}-alquilo C_{1-2},
- (9)
- -(CH_{2})_{1-3}-SO_{2}N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (10)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})-SO_{2}N(alquilo C_{1-2})_{2},
- (11)
- -(CH_{2})_{2-3}-N(alquil C_{1-2})-SO_{2}-alquilo C_{1-2},
- (12)
- -(CH_{2})_{1-3}-R^{k}, o
- (13)
- -(CH_{2})_{1-3}-C(=O)-R^{k}.
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{k} es:
- (i)
- fenilo que está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente fluoro, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, -CF_{3}, -O-alquilo C_{1-4}, o -OCF_{3};
- (ii)
- un anillo heterocíclico seleccionado del grupo constituido por piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofurilo, tiazinanilo, tiadiazinanilo, y dioxanilo; en el que el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de los cuales es independientemente alquilo C_{1-4} u oxo; o
- (iii)
- un anillo heteroaromático seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y tiadiazolilo; en el que el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con desde 1 hasta 3 sustituyentes cada uno de os cuales es independientemente halógeno, alquilo C_{1-4}, o -O-alquilo C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
17. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un
medicamento para inhibir la integrasa de VIH en un sujeto que lo
necesite.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-16 para la fabricación de un
medicamento para prevenir o tratar la infección por VIH o para
prevenir, tratar o retrasar el inicio del SIDA en un sujeto que lo
necesite.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que
el compuesto se administra en combinación con una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un antiviral seleccionado del
grupo constituido por inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores
no nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH e inhibidores
nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH.
21. Una composición farmacéutica que comprende
el producto preparado combinando una cantidad eficaz de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Una combinación útil para inhibir la
integrasa de VIH, para tratar o prevenir la infección por VIH, o
para prevenir, tratar o retrasar el inicio del SIDA, que es una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1-16, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente antiviral para infección con
VIH/SIDA seleccionado del grupo constituido por inhibidores de
proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
de VIH e inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa de
VIH.
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