CN101111508B - 螺缩酮衍生物及其作为糖尿病治疗药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示的化合物或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐，以及含有该化合物的药物、药物组合物，式中，R1、R2、R3及R4各自独立地选自氢原子、可被取代的C1～C6烷基、可被取代的C7～C14芳烷基及-C(＝O)Rx；Rx为可被取代的C1～C6烷基、可被取代的芳基，可被取代的杂芳基、可被取代的C1～C6烷氧基、或-NReRf；Ar1为可被取代的芳香族碳环、或可被取代的芳香族杂环；Q为-(CH2)m-(L)p-或-(L)p-(CH2)m-；m为选自0～2的整数，n为选自1及2的整数，p为选自0及1的整数；L为-O-、-S-或-NR5-，A为可被取代的芳基、或可被取代的杂芳基。
Description
技术领域
本发明涉及可用作药品的螺缩酮(spiroketal)衍生物、其前体药物及它们的药理学上可容许的盐。本发明特别涉及由于能抑制Na+-葡萄糖共输送体2(SGLT2)而可用作胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病性并发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗剂的螺缩酮衍生物、其前体药物及它们的盐。
背景技术
由于饮食的欧美化、长期运动不足等，近年来糖尿病患者正在增加。在糖尿病患者中，可观察到长期高血糖导致的胰岛素分泌降低及对胰岛素敏感性的降低，这又进一步使血糖值升高，从而引起症状恶化。目前，作为糖尿病的治疗药，使用双胍药物、磺酰脲药物、糖苷酶抑制剂、胰岛素抗性改善药物等。但是，据报导双胍药物有乳酸酸中毒的副作用，磺酰脲药物有低血糖的副作用，糖苷酶抑制剂有腹泻的副作用等，现在还极其需要具有与这些药物不同的新的作用机理的糖尿病治疗药物的开发。
据报导，属于天然葡萄糖衍生物的根皮苷会抑制存在于肾脏的近位肾小管的S1位置的钠依赖性葡萄糖共输送体2(SGLT2)，从而抑制了肾脏对过剩葡萄糖的再吸收，促进了葡萄糖***，显示出降血糖的作用(参见非专利文献1)。由此至今，人们在大量进行基于SGLT2抑制的糖尿病治疗药物的研究。
例如，日本特开2000-080041号公报(专利文献1)、国际公开第01/068660号(专利文献2)、国际公开第04/007517号(专利文献3)等文献中报导了用作SGLT2抑制剂的化合物。但是，对于根皮苷及上述专利申请中记载的化合物来说，如果进行口服，则容易因小 肠中存在的糖苷酶而发生水解，存在着药理作用很快消失的问题。另外，在采用根皮苷的情况下，据报导作为糖苷配基部分的根皮素会强烈地抑制促进扩散型糖输送体，例如对大鼠静脉进行根皮素用药时，具有降低脑内葡萄糖浓度的不良影响(例如参见非专利文献2)。
因此，为了防止这种分解和提高吸收效率，人们正在尝试对化合物进行前体药物化。但是，在进行前体药物用药的情况下，希望其在器官内或器官附近确实地代谢为活性化合物，但是生物体中存在各种各样的代谢酶，且个体间差异大，往往难以实现稳定的作用。另外，还尝试了将甙键转变为碳-碳键(参见专利文献4～8)，但是在包括活性及代谢稳定性等方面在内的药物特性上，还需要进一步提高。
专利文献1：日本特开2000-080041号公报
专利文献2：国际公开第01/068660号小册子
专利文献3：国际公开第04/007517号小册子
专利文献4：美国专利申请公开第2001/041674号
专利文献5：美国专利申请公开第2002/137903号
专利文献6：国际公开第01/027128号小册子
专利文献7：国际公开第02/083066号小册子
专利文献8：国际公开第04/013118号小册子
非专利文献1：J.Clin.Invest.，第93卷，第397页，1994年
非专利文献2：Stroke，第14卷，第388页，1983年
发明内容
本发明的目的是提供具有优选药物特性的螺缩酮衍生物。本发明的目的特别是提供具有降血糖作用，而且具有药效持续性、代谢稳定性或安全性等作为药物优选的特性的螺缩酮衍生物。本发明的目的还在于提供可用于胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)等糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等起因于高血糖症的疾病的预防或治疗的药物组合物。
为了达到上述目的，本发明人进行了深入研究，结果发现式(I) 所示的螺缩酮衍生物具有优异的SGLT2抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明的一个方面是提供式(I)所示的化合物
[式中，R1、R2、R3及R4各自独立地选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C1～C6烷基、可被1个以上Rb取代的C7～C14芳烷基及-C(＝O)Rx；
Rx为可被1个以上Ra取代的C1～C6烷基、可被1个以上Rb取代的芳基，可被1个以上Rb取代的杂芳基、可被1个以上Ra取代的C1～C6烷氧基、或-NReRf；
Ar1为可被1个以上Rb取代的芳香族碳环、或可被1个以上Rb取代的芳香族杂环；
Q为-(CH2)m-(L)p-或-(L)p-(CH2)m-；
m为选自0～2的整数，n为选自1及2的整数，p为选自0及1的整数；
L为-O-、-S-或-NR5-，
R5选自氢原子、可被1个以上Ra取代的C1～C6烷基、及-C(＝O)Rx；
A为可被1个以上Rb取代的芳基、或可被1个以上Rb取代的杂芳基，该芳基及杂芳基还可以与芳香族碳环或芳香族杂环缩合成稠合环；
Ra各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷 硫基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基亚磺酰基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基磺酰基、-NRfRg、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、及可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基羰基。
Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基、可被1个以上Rc取代的C3～C8环烷基、可被1个以上Rc取代的C2～C6烯基、可被1个以上Rc取代的C2-C6炔基、可被1个以上Rd取代的C7～C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、巯基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷硫基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基亚磺酰基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基磺酰基、-NRfRg、及可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基羰基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、C1～C3烷撑二氧基、杂环基及杂环基氧基，
Rc各自独立地选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、羧基、C1～C6烷氧基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的芳氧基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳氧基、氨基、C1～C6烷基氨基、及二(C1～C6烷基)氨基。
Rd各自独立地选自可被1个以上卤素原子取代的C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基、C1～C6烷基氨基、及二(C1～C6烷基)氨基。
Re为氢原子、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基、可被1个以上Rd取代的芳基、或可被1个以上Rd取代的杂芳基，
Rf为氢原子或可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基，
Rg为氢原子、可被Rc取代的C1～C6烷基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基羰基、可被1个以上Rd取代的芳基、可被1个以上Rd取代的杂芳基、氨甲酰基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧羰基、或可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基磺酰基，或者
Re和Rf，及Rf和Rg与和它们键合的氮原子一起形成4～7元杂 环]
或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。
本发明的另一方面提供式(Ia)所示的化合物
[式中，Ar1、Q、n、R1、R2、R3、R4及A为以上定义]
或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。
此处，Ar1优选为苯环或噻吩环(这些基团可分别被1个以上的Rb取代)。另外，m优选为1。n优选为1。而且，R1、R2、R3及R4各自独立地为选自氢原子及-C(＝O)Rx的基团，Rx优选为可被1个以上Ra取代的C1～C6烷基、或可被1个以上Ra取代的C1～C6烷氧基。
另外，在Ar1上，优选在距离与取代葡糖醇基直接键合的环原子两个原子的环原子上结合取代基-(CH2)m-A的取代形式，例如，Ar1为苯环时，优选间位取代物，另外，Ar1为吡啶环时，优选2，4取代、3，5取代，或2，6取代。Ar1为噻吩环时，优选2，5取代或3，5取代。还有，取代葡糖醇基(glucitol group)及取代基-(CH2)m-A可以与氮原子结合。
本发明的另一方面提供式(Ib)表示的化合物。
[式中，n为选自1及2的整数；Ar1是可被1个以上Rb取代的芳香族碳环、或可被1个以上Rb取代的芳香族杂环；
W为-O-Z或卤素原子；
Z为氢原子、酰基或苄基；
P1、P2、P3及P4各自独立地选自氢原子、酰基或苄基；
Rb为以上定义]
该化合物可用作例如式(I)所示的本发明化合物的合成中间体。此处，酰基是用RCO-表示的基团的一般名称，例如包括甲酰基、C1～C6烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基等)、芳基羰基(例如，苯甲酰基、萘甲酰基等)、C7-C14芳烷基羰基(例如，苄基羰基等)等。
本发明的又一方面提供药物组合物，其中包括被用作Na+-葡萄糖共输送体抑制剂的上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。
本发明的再一个方面是提供药物组合物，该组合物被用于糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病))、或高血糖症、或由它们引起的糖尿病并发症、肥胖症的预防或治疗，含有上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。
本发明的另一方面提供糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病))、或高血糖症、 或由它们引起的糖尿病并发症、肥胖症的预防或治疗方法，其包含采用有效治疗量的上述式(I)或(Ia)的化合物、或其前体药物或它们的药理学上可容许的盐对患者用药。
对于上述式(I)及(Ia)，在R1、R2、R3及R4表示的基团中，包含例如氢原子、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C7～C14芳烷基、C1～C6烷基羰基、C7～C14芳烷基羰基、C1～C6烷氧羰基、C7～C14芳烷氧羰基。这些基团可以分别独立地被选自卤素原子、羟基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷基羰基、羧基、氨基及取代氨基的一个以上取代基取代，优选被选自C1～C6烷基羰基的一个以上取代基取代。特别优选R1、R2、R3及R4为氢原子。
在上述式(I)及(Ia)中，Ar1可以被例如相同或不同的1～4个取代基取代，例如可以被分别独立地选自卤素原子；羟基；C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6烷硫基(以上四种基团还可以被选自卤素原子、羟基及氨基的1～4个取代基取代)；甲撑二氧基；氰基；C1～C6烷基磺酰基；C1～C6烷基磺酰基氨基；硝基；羧基；取代氨基；4～6元杂环基的1～4个取代基取代。
在Ar1表示的基团中，芳香族碳环优选为碳数为5～6的芳香族碳环，例如包括苯环等。芳香族杂环优选为5～6元的芳香族杂环基，例如包括吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡啶环、噻唑环、异噻唑环、吡唑环、吲唑环、噁唑环、异噁唑环、咪唑环、***环、嘧啶环、尿核苷环、吡嗪环、哒嗪环等。优选Ar1为苯环、或吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环，更优选为苯环、噻吩环、吡唑环。
在上述式(I)及(Ia)中，A可以被相同或不同的1～3个取代基取代，例如可以被分别独立地选自卤素原子；羟基；C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基及C1～C6烷硫基(以上四种基团还可以独立地被选自卤素原子、羟基或氨基的1～4个取代基取代)；甲撑二氧基；氰基；C1～C6烷基磺酰基；C1～C6烷基磺酰基氨基；硝基；羧基；取代氨基；5或6元杂芳基、4～6元杂环基的1～3个取代基取代。
A表示的基团是例如苯基、萘基、甘菊环基、吡咯基、吲哚基、 吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、***基、苯并***基、嘧啶基、尿核苷基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、吡咯并吡啶基等，而且优选苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基，更优选苯基、噻吩基、苯并噻吩基。
在本说明书中，“C1～C6烷基”是指碳数为1～6的直链状、支链状烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3-乙基丁基及2-乙基丁基等。作为优选的C1～C6烷基，例如可以列举直链状或支化链状的碳数为1～3的基团，特别优选甲基、乙基。
在本发明中，“C2～C6烯基”是指碳数为2～6的直链状或支化链状烯基，包括例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、丙烯-2-基、3-丁烯基(高烯丙基)等。
在本发明中，“C2～C6炔基”是指碳数为2～6的直链状或支化链状炔基，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、及3-丁炔基等。
在本说明书中，“C3～C8环烷基”是指碳数为3～8的环状烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本说明书中，“C1～C6烷氧基”是指烷基部分具有碳数为1～6的直链状、支化链状烷基的烷氧基，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3-乙基丁氧基等。
在本说明书中，“C7～C14芳烷基”是指含有芳基的碳数为7～14 的芳基烷基，包括例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘甲基、2-萘甲基等。
在本说明书中，“C7～C14芳烷氧基”是指含有以上定义的芳烷基的碳数为7～14的芳基烷基氧基，是指例如苄氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等。
在本说明书中，“芳基”是指具有碳数为6～10的芳香烃环的芳基，包括例如苯基、1-萘基及2-萘基等。
在本说明书中，“杂芳基”是指含有独立地选自1个以上氧原子、氮原子及硫原子的杂原子的5～10元芳香杂环基，包括例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选的杂芳基是呋喃基、吡唑基、噻吩基、吡啶基等5～6元环杂芳基，特别优选噻吩基。
在本说明书中，“芳氧基”是指芳基部分具有以上定义的碳数为6～10的芳香烃基的芳氧基，包括例如苯氧基、1-萘氧基及2-萘氧基等。
在本说明书中，“杂芳氧基”是指杂芳基部分具备含有选自以上定义的氧原子、氮原子及硫原子的1种以上杂原子的5～10元芳杂环基的杂芳氧基，包括例如呋喃氧基、噻吩氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噁唑氧基、异噁唑氧基、噻唑氧基、异噻唑氧基、噁二唑氧基、噻二唑氧基、***氧基、四唑氧基、吡啶氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基、哒嗪氧基、吲哚氧基、喹啉氧基、异喹啉氧基等。优选的杂芳氧基是5～6元的杂芳氧基。
在本说明书中，“C1～C6烷氨基”是指烷基部分具有碳数为1～6的直链状或支化链状烷基的烷氨基，包括例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、3-甲基丁氨基、2-甲基丁氨基、1-甲基丁氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、4-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、2-甲基戊氨基、1-甲基戊氨基、3-乙基丁氨基及2-乙基丁氨基等。
在本说明书中，“二(C1～C6烷基)氨基”是指两个烷基部分具有碳数为1～6的直链状或支化链状烷基的二烷基氨基，该两个烷基部分可以相同，也可以不同。该“二(C1～C6烷基)氨基”包括例如二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、二正丁氨基、甲基正丁氨基、甲基仲丁氨基、甲基异丁氨基、甲基叔丁氨基、乙基正丁氨基、乙基仲丁氨基、乙基异丁氨基、乙基叔丁氨基等。
在本说明书中，“C1～C6烷硫基”是指烷基部分具有碳数为1～6的直链状或支化链状烷基的烷硫基，包括例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、3-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3-乙基丁硫基及2-乙基丁硫基等。
在本说明书中，“C1～C6烷基亚磺酰基”是指烷基部分具有碳数为1～6的直链状或支化链状烷基的烷基亚磺酰基(-SO-R)，包括例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、正丁亚磺酰基、仲丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、正戊亚磺酰基、3-甲基丁亚磺酰基、2-甲基丁亚磺酰基、1-甲基丁亚磺酰基、1-乙基丙亚磺酰基、正己亚磺酰基、4-甲基戊亚磺酰基、3-甲基戊亚磺酰基、2-甲基戊亚磺酰基、1-甲基戊亚磺酰基、3-乙基丁亚磺酰基及2-乙基丁亚磺酰基等。
在本说明书中，“C1～C6烷基磺酰基”是指烷基部分具有碳数为1～6的直链状或支化链状烷基的烷基磺酰基，包括例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、正戊磺酰基、3-甲基丁磺酰基、2-甲基丁磺酰基、1-甲基丁磺酰基、1-乙基丙磺酰基、正己磺酰基、4-甲基戊磺酰基、3-甲基戊磺酰基、2-甲基戊磺酰基、1-甲基戊磺酰基、3-乙基丁磺酰基及2-乙基丁磺酰基等。
在本说明书中，“-C(＝O)-Rx”包括例如C1～C6烷基羰基、C7～C14芳烷基羰基、C1～C6烷氧羰基、C7～C14芳烷氧羰基等。此处，作为 C1～C6烷基羰基，可以列举乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等，特别优选乙酰基。作为C7～C14芳烷基羰基，可以列举苄基羰基、萘甲基羰基等，优选苄基羰基。
作为C1～C6烷氧羰基，可以列举甲氧羰基、乙氧羰基等，优选甲氧羰基。作为C7～C14芳烷氧羰基，可以列举苄氧羰基、萘甲氧羰基等，优选苄氧羰基。
在本说明书中，作为卤素原子，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
在本说明书中，4～7元杂环是指可以完全饱和，也可以部分或完全不饱和，含有一个氮，还可以含有独立地选自氧原子、氮原子及硫原子的一个以上杂原子的杂环，包括例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉等，特别优选哌啶。
在本说明书中，“芳香族碳环”是指6～10元的芳香族碳环，包括例如苯环及萘环等。
在本说明书中，“芳香杂环”是指含有独立地选自氧原子、氮原子及硫原子的一个以上杂原子的5～6元芳香杂环，包括例如吡咯环、吲哚环、噻吩环、苯并噻吩环、呋喃环、苯并呋喃环、吡啶环、喹啉环、异喹啉环、噻唑环、苯并噻唑环、异噻唑环、苯并异噻唑环、吡唑环、吲唑环、噁唑环、苯并噁唑环、异噁唑环、苯并异噁唑环、咪唑环、苯并咪唑环、***环、苯并***环、嘧啶环、尿核苷环、吡嗪环、哒嗪环等。
在本说明书中，“取代氨基”包括例如-NReRf(此处，Re是氢原子、C1～C6烷基、C1～C6烷基羰基、氨甲酰基、C1～C6烷氧羰基；Rf是氢原子或C1～C6烷基，或Re及Rf也可以与它们所键结的氮原子一起形成4～7元环)等。
在本说明书中，“C1～C3烷撑二氧基”是指用-O-(C1～C3烷撑)-O-表示的2价基团，包括例如甲撑二氧基、乙撑二氧基、二甲基甲撑二氧基等。
在本说明书中，“杂环基”是指可以完全饱和，也可以部分或完 全不饱和，并含有独立地选自氧原子、氮原子及硫原子的一个以上杂原子的4～7元杂环基，包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、噁唑啉基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、六亚甲基亚氨基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、二氧戊环基、氧硫五环基(oxathiolanyl)、二氧六环基(dioxanyl)等。该杂环基的取代位置没有特别限制，只要是碳原子上或氮原子上可取代的位置即可。
在本说明书中，“杂环基氧基”是指与可以完全饱和，也可以部分或完全不饱和，并含有独立地选自氧原子、氮原子及硫原子的一个以上杂原子的4～7元杂环进行键合的氧基，包括例如氮杂环丁烷氧基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、哌嗪氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、咪唑啉氧基、吡唑氧基、吡唑啉氧基、噁唑啉氧基、吗啉氧基、硫代吗啉氧基、吡啶氧基、吡嗪氧基、嘧啶氧基、哒嗪氧基、六亚甲基亚氨氧基、呋喃氧基、四氢呋喃氧基、噻吩氧基、四氢噻吩氧基、二氧五环氧基、氧硫五环氧基、二氧六环氧基等。该杂环基的取代位置没有特别限制，只要是碳原子上或氮原子上可取代的位置即可。
另外，本发明的化合物包括互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离后的物质。
本发明的化合物有时形成酸加成盐。另外，有时根据取代基的种类而与碱形成盐。作为上述盐，具体可以列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸无机酸；甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸；天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐。另外，作为与碱形成的盐，可以列举与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱形成的盐；与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐；与赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐及铵盐。
另外，本发明的化合物还包括水合物、制药学上可容许的各种溶剂合物或晶体多晶形等。
还有，本发明的化合物并不局限于下述实施例中记载的化合物，还包括上述式(I)所示的螺缩酮衍生物及其制药学上可容许的盐的全部。
另外，本发明还包括在生物体内代谢后转变为上述式(I)的化合物，以及转变为其制药学上可容许的盐的化合物，即前体药物。作为形成本发明化合物的前体药物的基团，可以列举Prog.Med.第5卷，第2157-2161页(1985年)中记载的基团、広川书店1990年刊“医藥品の開発”第7卷(分子设计)，第163-198页中记载的基团。
对于本发明的化合物，可以基于其基本骨架或取代基的种类，根据这种特征采用各种公知的合成方法进行制造。此时，根据官能团的种类，在原料或中间体阶段利用适当的保护基对该官能团进行保护，这在制造技术上有时是优选的，在后续的步骤中除去该保护基，可以得到所希望的化合物。作为制造步骤中有必要保护的官能团，例如可以列举羟基或羧基等，作为这些保护基，例如可以列举Greene和Wuts著，“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中记载的保护基。关于所使用的保护基，以及导入和除去保护基的反应条件，也可以根据上述文献等公知技术进行适当选择。
本发明的化合物具有抑制有关肾脏中葡萄糖再吸收的钠依赖性葡萄糖共输送体2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，第397页，1994年)的活性。通过抑制SGLT2，抑制了糖的再吸收并将多余糖分排除到体外，从而在不增加胰腺的β细胞负担的情况下校正了高血糖，产生了对糖尿病的治疗效果及改善胰岛素抗性的效果。
因此，本发明的一个方面是提供通过抑制SGLT2活性而能得到改善的疾病，例如糖尿病、糖尿病相关疾病及糖尿病并发症的预防或治疗用的药物。
在这里，“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、因特定原因引起的其它类型糖尿病。另外，“糖尿病相关疾病”包括例如肥胖、高胰岛素血症、糖代谢异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质代谢异常、高血压、充血性心力衰竭、浮肿、高尿酸血症、 痛风等。
另外，“糖尿病并发症”包括急性并发症和慢性并发症。作为“急性并发症”，例如可以列举高血糖(酮酸中毒等)、感染症(皮肤、软组织、胆道***、呼吸***、***等)等，作为“慢性并发症”，例如可以列举微血管病(肾病、视网膜病)、动脉硬化症(动脉粥样硬化、心肌梗塞、脑梗塞、下肢动脉阻塞等)、神经病(感觉神经、运动神经、植物神经等)、足坏疽等。作为主要的糖尿病并发症，可以列举糖尿病视网膜症、糖尿病肾病、糖尿病神经病。
另外，本发明的化合物还可以与SGLT2活性抑制药以外的不同作用机理的糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、高脂血症治疗药、高血压治疗药等并用。通过将本发明的化合物与其它药剂组合使用，可以期待对于上述疾病，相比于采用各单一药剂得到的效果，并用时会产生相加效果。
作为可并用的“糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药”，例如可以列举胰岛素增敏剂(PPAR γ激动剂、PPAR α/γ激动剂、PPAR δ激动剂、PPAR α/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍药、促胰岛素分泌剂、胰岛素制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、胰岛素受体激酶促进药、三肽基肽酶II抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、葡糖异生作用抑制剂、果糖-二磷酸酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶抑制剂、葡糖激酶激活剂、D-手性肌醇、糖原合酶激酶3抑制剂、类胰高血糖素肽-1、类胰高血糖素肽-1类似物、类胰高血糖素肽-激动剂、糊精、糊精类似物、糊精激动剂、糖皮质激素受体拮抗剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、钠通道拮抗剂、转录因子NF-κB抑制剂、IKKβ抑制剂、脂质过氧化物酶抑制剂、N-乙酰化-α-键合酸二肽酶抑制剂、类胰岛素生长因子-I、血小板源性生长因子(PDGF)、血小板源性生长因子(PDGF)类似物、表皮生长因子(EGF)、神经生长因子、肉碱衍生物、尿嘧啶核苷、5-羟基甲基乙内酰脲、EGB-761、氯吡哌醇、舒洛地昔、 Y-128和TAR-428。
作为糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药，可以例示如下药剂。
作为“双胍药”，可以列举盐酸二甲双胍及苯乙二胍等。
作为“胰岛素促分泌药”中的磺酰脲类药物，例如可以列举格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、氯磺丙脲等，作为非磺酰脲类药物，可以列举那格列奈，瑞格列奈、米格列奈。
作为“胰岛素制剂”包括基因重组人胰岛素及动物源胰岛素。另外，可根据作用时间分成三类：速效型(人胰岛素，中性人胰岛素)；中间型(胰岛素-人鱼精蛋白锌胰岛素水混悬剂、中性人胰岛素-人鱼精蛋白锌胰岛素水混悬剂、人胰岛素锌水混悬剂、胰岛素锌水混悬剂)；长效型配方(人结晶胰岛素锌混悬剂)。
作为“糖苷酶抑制剂”，可以列举阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰岛素增敏剂”中，作为PPARγ激动剂，可列举曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮等，作为PPAR α/γ双重激动剂，可以列举MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等，作为PPARδ激动剂，可列举GW-501516等。
作为“三肽基肽酶II抑制剂”，可以列举UCL-139等。
作为“二肽基肽酶IV抑制剂”，可以列举NVP-DPP728A、LAF-237、MK-0431、P32/98、TSL-225等。
作为“醛糖还原酶抑制剂”，可以列举抗坏血酸基gamolenic酸酯、托瑞司他、依帕司他、托瑞司他、索比尼尔、泊那司他、risarestat、折那司他等。
作为“γ-氨基丁酸受体拮抗剂”，可以列举托吡酯。
作为“钠通道拮抗剂”，可以列举盐酸美西律。
作为“转录因子NF-κ B抑制剂”，可以列举dexlipotam等。
作为“脂质过氧化物酶抑制剂”，可以列举甲磺酸替拉扎特等。
作为“N-乙酰化-α-键合酸二肽酶抑制剂”，可列举GPI-5693等。
作为“肉碱衍生物”，可列举肉碱、盐酸Levacecarnine等。
作为可并用的“高脂血症治疗药、高血压治疗药”，例如可以列举羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂、贝特类化合物、β3-肾上腺素能受体激动剂、AMPK激活剂、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂、普罗布考、甲状腺激素受体激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、微粒体甘油三酯传递蛋白质抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂、肉碱棕榈酰转移酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、低密度脂蛋白受体促进剂、烟酸衍生物、胆汁酸吸附剂、钠依赖性胆汁酸运载蛋白抑制剂、胆固醇酯转运蛋白抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、利尿剂、钙拮抗剂、血管扩张性降压药、交感神经阻滞药、中枢性降压药、α2-肾上腺素能受体激动剂、抗血小板药、尿酸生产抑制剂、尿酸***促进剂、尿碱化剂、减食欲药、ACE抑制剂、脂联素(adiponectin)受体激动剂、GPR40激动剂、GPR40拮抗剂。
作为高脂血症治疗药、高血压治疗药，可以例示以下药剂。
作为“羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂”，可以列举氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等。
作为“贝特类化合物”，可以列举苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特等。
作为“角鲨烯合成酶抑制剂”，可以列举TAK-475、α-膦酰基磺酸盐衍生物(美国专利第5712396号说明书)等。
作为“酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂”，可列举CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作为“低密度脂蛋白受体促进剂”，可列举MD-700、LY-295427等。
作为“微粒体甘油三酯传递蛋白质抑制剂(MTP抑制剂)”，可以列举美国专利第5739135号说明书、第5712279号说明书、第5760246号说明书等中记载的化合物。
作为“减食欲药”，可以列举肾上腺素/去甲肾上腺素激动剂(马 吲哚、麻黄碱等)、5-羟色胺激动剂(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟伏沙明等)、肾上腺素/5-羟色胺激动剂(***等)、黑素皮质素4受体(MC4R)、α-melanocyteconcentrating激素(α-MCH)、瘦素、***和安非他明调节转录产物(CART)等。
作为“甲状腺激素受体激动剂”，可列举碘塞罗宁钠、左甲状腺素钠等。
作为“胆固醇吸收抑制剂”，可列举依泽替米贝等。
作为“脂肪酶抑制剂”，可列举奥利司他等。
作为“肉碱棕榈酰转移酶抑制剂”，可列举乙莫克舍等。
作为“烟酸衍生物”，可列举烟酸、烟酰胺、尼可莫尔、尼可地尔等。
作为“胆汁酸吸附剂”，可以列举考来烯胺、考来替兰、盐酸考来维仑等。
作为“血管紧张素转化酶抑制剂”，可列举卡托普利、马来酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作为“血管紧张素II受体拮抗体”，可列举坎地沙坦西酯、氯沙坦钾、甲磺酸依普沙坦等。
作为“内皮素转化酶抑制剂”，可列举CGS-31447、CGS-35066等。
作为“内皮素受体拮抗剂”，可列举L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病的治疗中，通常认为将本发明的化合物与选自胰岛素增敏剂(PPAR γ激动剂、PPAR α/γ激动剂、PPAR δ激动剂、PPAR
α/γ/δ激动剂等)、糖苷酶抑制剂、双胍药、胰岛素促分泌药、胰岛素制剂及二肽基肽酶IV抑制剂中的至少一种药剂同时使用是优选的。
另外，通常认为优选将本发明的化合物与选自羟甲基戊二酰基辅酰A还原酶抑制药、贝特类化合物、角鲨烯合成酶抵制药、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制药、低密度脂蛋白受体促进药、微粒体甘油 三酸脂转移蛋白抑制剂及减食欲药中的至少一种药剂进行同时使用。
本发明的药物可以进行全身或局部、口服或直肠、皮下、肌肉、静脉、经皮等非口服给药。
为了将本发明的化合物用作药物，可以是固态组合物、液态组合物及其它组合物中的任一种形态，可根据需要进行适当地选择。本发明的药物可以通过在本发明的化合物中配入药学上可容许的载体而进行制备。具体来说，可以添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、包覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或水性或非水性溶剂等，采用常用制备技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液制剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。作为赋形剂、增量剂，例如可以列举乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***树胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等及其它常用物质。
另外，本发明的化合物可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合物而形成制剂。
本发明的化合物的用药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人来说，优选为0.1～1000mg/kg体重/日，更优选为0.1～200mg/kg体重/日，可以每天一次或分为数次给药。
本发明的化合物例如可以采用以下制备方法合成。
本发明的化合物可以通过方案1所示方法合成。
方案1
(式中，R11、R12与以上定义的Ar1的取代基同义，A与以上同义，P是羟基的保护基)。
即，可以通过以下方法进行制备：用保护基P(例如为三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等，优选可用酸除去的基团)对化合物(II)进行保护后，用烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂等)处理化合物(III)，并使其与化合物(IV)反应，从而得到化合物(V)，接着在硅烷试剂(例如，三乙基硅烷等)的存在下或不存在下用酸(例如，三氟乙酸、三氟化硼-二乙基醚络合物等)对其进行处理，转化为化合物(VI)，然后用氧化剂(例如Dess-Martin试剂、TPAP-NMO、DMSO-醋酸酐等)处理，得到化合物(VII)，用格利雅试剂等金属试剂对其进行处理，形成化合物(VIII)后，通过钯催化剂存在下的接触氢化反应或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼- 二甲基硫醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚络合物和二甲基硫醚)等进行脱苄基。另外，化合物(II)可通过例如文献(J.Org.Chem.，第29号，第2034页，1964年)中记载的方法合成，化合物(IV)可通过例如文献(Carbohydr.Res.，第260号，第243页，1994年)中记载的方法合成。
本发明的化合物还可以通过以下方案2所示方法合成。
方案2
(式中，R11及R12与以上定义的Ar1的取代基同义，A与上述同义，X1是卤素原子，X2是卤素原子、B(OR13)3(R13是氢或低级烷基))。
即，可以通过以下方法制备本发明的化合物：对于用适当的卤化剂(例如，N-溴琥珀酰亚胺、四溴化碳等)对化合物(VI)进行处理获得的(IX)，在适当的钯催化剂存在下，使其与(X)反应，从而得到化合物(XI)。接着，通过钯催化剂存在下的接触氢化反应或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚络合物和二甲基硫醚)等进行脱苄基。
本发明的化合物还可以通过以下方案3所示方法合成。
方案3
(式中，R11及R12与以上定义的Ar1的取代基同义，R13是低级烷基，A与上述同义，P是羟基的保护基，X1是卤素原子)。
即，可以通过以下方法制备本发明的化合物：用适当的保护基P(例如，三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等)对化合物(XII)的羟基进行保护后，用适当的烷基锂(例如，正丁基锂、仲丁基锂等)进行处理，并使其与化合物(IV)反应，从而得到化合物(XIV)，接着在硅烷试剂(例如，三乙基硅烷等)的存在下或不存在下用酸(例如，三氟乙酸、三氟化硼-二乙基醚络合物等)对其进行处理，转化为化合物(XV)，然后，在适当的钯催化剂存在下，用六烷基二锡进行处理，得到(XVI)。然后在适当的钯催化剂存在下，用化合物(XVII)进行处理，转变为(XI)。接着，进行脱保护。
本发明的化合物还可以通过以下方案4所示方法合成。
方案4
(式中，R11及R12与以上定义的Ar1的取代基同义，A与上述同义，P表示羟基的保护基，X是卤素原子)。
用适当的溴化剂(溴、N-溴琥珀酰亚胺等)溴化化合物(XVIII)，用适当的保护基P(例如，三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基等)对羟基进行保护后，使用格利雅试剂等，得到加成物(XXI)。在酸(例如，三氟乙酸或三氟化硼-二乙基醚络合物等)的存在下用硅烷试剂(例如，三乙基硅烷)进行处理，从而除去羟基，转变为化合物(XXII)。必要时再对羟基进行保护，形成化合物(XXIII)。化合物(IV)和(XXIII)的反应可以按与方案3所示的化合物(IV)和(XIII)的反应相同的方式进行。化合物(XXIV)向化合物(XI)的转变可以按与方案3所示的化合物(XIV)向化合物(XV)的转变相同的方式进行。
本发明的化合物还可以通过以下方案5所示方法合成。
方案5
(式中，R11及R12与以上定义的Ar1的取代基同义，L、m、p及A与上述同义，X1表示卤素原子)。
对于化合物(VI)，通过钯催化剂存在下的接触氢化反应或使用路易斯酸的方法(三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼-二甲基硫醚络合物、三氟化硼-二乙基醚络合物和乙硫醇、三氟化硼-二乙基醚络合物和二甲基硫醚)等进行脱苄基，在适当的溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等)中，用卤化剂(例如，三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴等)处理所得到的(XXV)，得到(XXVI)。再用适当的保护基(例如，乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)对羟基进行保护，得到(XXVII)，在适当的钯催化剂(例如，醋酸钯、DPPF等)存在下使其与硼酸(例如苯基硼酸等)进行反应，或者在氯化铜的存在下或不存在下使其与格利雅试剂进行反应，或者在碱(例如碳酸钾等)的存在下使其与亲核体(例如苯酚、苯胺、苯硫酚等)进行反应，从而得 到(XXVIII)。将其脱保护基后，可以制得本发明的化合物。
本发明的化合物还可以通过以下方案6所示方法合成。
方案6
(式中，R13表示酯基，Ar1、L、m、p及A与上述同义，P表示羟基的保护基，X1表示卤素原子)。
在溶剂(例如，二甲基甲酰胺等)中，使化合物(XXIX)在碱(例如碳酸钾等)的存在下与亲核体(例如苯酚、苄醇、苯硫酚、苯胺、苄胺等)进行反应，从而得到(XXX)，然后通过酯还原、羟基保护，得到(XXXII)。化合物(XXXII)向化合物(XXXIV)的转变可以按与方案4所示的化合物(XXIII)向化合物(XI)的转变相同的方式进行。将化合物(XXXIV)脱保护基后，可以制得本发明的化合物。
本发明的化合物还可以通过以下方案7所示方法合成。
方案7
(式中，R11与以上定义的Ar1的取代基同义，G表示-O-、-S-、-NP-，P表示氨基的保护基，A与上述同义，X1表示卤素原子)。
用格利雅试剂等处理化合物(XXXV)，形成(XXXVI)，利用三乙基硅烷等还原剂得到(XXXVII)。用LDA等碱对其进行处理，再用环氧乙烷进行处理，从而得到(XXXVIII)，再对羟基进行保护，得到(XXXIX)。化合物(XXXIX)向化合物(XXXX)的转变可以按与方案4所示的化合物(XXIII)向化合物(XI)的转变相同的方式进行。将化合物(XXXXI)脱保护基，可以制得本发明的化合物。
本发明的化合物还可以通过以下方案8所示方法合成。
方案8
(式中，R11与以上定义的Ar1的取代基同义，A与上述同义，X1表示卤素原子，P表示羟基的保护基)。
对于用化合物(XXXXII)进行偶联反应所得到的化合物(XXXXIII)，在对甲苯磺酸等的存在下，进行环化及脱保护基，从而得到化合物(XXXXIV)。在适当的溶剂(例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等)中，用卤化剂(例如，三甲基甲硅烷基氯、三甲基甲硅烷基溴等)对其进行处理，得到(XXXXV)，接着在钯催化剂(例如，醋酸钯、DPPF等)存在下使其与硼酸(例如苯基硼酸等)进行反应，得到(XXXXVI)。将其脱保护基后，可以制得本发明的化合物。
本发明的化合物的制备方法并不局限于上述方法。本发明的化合物也可以通过例如对包括于上述方案1～8中的工序进行适当组合而进行合成。
实施例
通过以下的实施例及试验例对本发明的内容进行更详细地说明，但本发明并不局限于这些内容。
在以下的实施例中，各种符号具有以下含义：
NMR：核磁共振谱(TMS内标)，MS：质谱分析值，HPLC：高效液相色谱。
NMS、MS及HPLC是使用以下设备测定的。
NMR：JEOL JNM-EX-270(270MHz)，或Brucker ARX300(300MHz)，或Varian Mercury300(300MHz)，或JEOL JNM-ECP400(400MHz)
MS：Thermo Finigan公司LCQ，或Waters公司micromassZQ，或Q-micro Triple Quadrupole Mass Spectrometer
HPLC：Waters公司2690/2996(检测器)
实施例1
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)(2-溴-4-羟基甲基苯基)甲醇的合成
在氮气流下，于0℃下向2-溴-对苯二甲酸(5.0g，20.4mmol)的THF溶液(50ml)中滴加BH3的THF溶液(1.09M，74.9ml)，在室温下搅拌4小时。在该溶液中添加THF-水溶液(1：1)，用醋酸乙酯进行萃取。干燥(无水硫酸镁)有机层后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：2))精制获得的残渣，得到标题化合物(4.1g，92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.48(4H，t，J＝5.1Hz)、5.27(1H，t，J＝6Hz)、5.37(1H，t，J＝5.7Hz)、7.31(1H，d，J＝7.8Hz)、7.45-7.49(2H，m)
MS(ESI+)：240[M+Na]+
2)2-溴-1，4-双(三苯甲氧基甲基)苯的合成
氮气流下，在三苯甲基氯(11.58g，41.6mmol)及(2-溴-4-羟基甲基苯基)甲醇(4.1g，18.9mmol)的DMF溶液(12ml)中添加三乙胺(5.8ml，41.6mmol)及DMAP(369.2mg，3.02mmol)，在室温下搅拌18小时。在减压下馏去溶剂后，用二氯甲烷萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，进行干燥(无水硫酸镁)，然后在减压下馏去溶剂。用 硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：2))精制获得的残渣，得到标题化合物(2.4g，18％)。
1H-NMR(CDCl3)：4.20(4H，d，J＝18Hz)、7.22-7.34(21H，m)、7.47-7.53(12H，m)
3)3，4，5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-(2，5-双(三苯甲氧基甲基)苯基)四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气流下，向2-溴-1，4-双(三苯甲氧基甲基)苯(255.3mg，0.36mmol)的甲苯溶液(1.5ml)中室温滴加仲丁基锂的环己烷溶液(0.99M，367μl，0.36mmol)，搅拌30分钟。在-78℃下将该溶液滴加到3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(140mg，0.26mmol)的甲苯溶液(1.5ml)中，在同一温度下搅拌30分钟。加水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，进行干燥(无水硫酸镁)，然后在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：5))精制获得的残渣，得到标题化合物(242mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.34(1H，t，J＝9.3Hz)、3.46-3.51(3H；m)、3.78(1H，d，J＝10.8Hz)、3.92(1H，t，J＝9.3Hz)、4.00-4.05(1H，m)、4.08-4.16(3H，m)、4.31(2H，s)、4.41(1H，d，J＝12.3Hz)、4.49-4.58(2H，m)、4.77-4.84(3H，m)、6.75(2H，d，J＝7.2Hz)、6.95(2H，t，J＝7.2Hz)、7.02-7.07(1H，m)、7.11-7.32(35H，m)、7.47-7.59(12H，m)、7.69(1H，d，J＝7.5Hz)
MS(ESI+)：1184[M+Na]+
4)1，1-脱水-1-C-[2，5-双(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向3，4，5-三苄氧基-6-苄氧基甲基-2-(2，5-双(三苯甲氧基甲基)苯基)四氢吡喃-2-醇(242mg，0.21mmol)的乙腈溶液(3ml)中添加三乙基硅烷(36μl，0.23mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(29μl，0.23mmol)，在同一温度下搅拌1小时。再于0℃下搅拌1小时后，加水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅 胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(77.5mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.62-3.71(1H，d，J＝11.1Hz)、3.77-3.92(3H，m)、4.07-4.18(3H，m)、4.40-4.63(6H，m)、4.83-4.95(3H，m)、5.17(2H，s)、6.75(2H，s)、7.06-7.31(25H，m)
MS(ESI+)：681[M+Na]+
5)1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于室温下向1，1-脱水-1-C-[2，5-双-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(77.5mg，0.12mmol)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中添加Dess-Martine periodinane试剂(74.8mg，0.18mmol)，搅拌30分钟。加水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(25.2mg，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(1H，d，J＝10.8Hz)、3.76-3.95(3H，m)、4.08-4.11(1H，m)、4.15-4.27(2H，m)、4.47(2H，dd，J＝12，21.3Hz)、4.65(2H，d，J＝10.8Hz)、4.88(1H，d，J＝10.8Hz)、4.95(2H，s)、5.24(2H，s)、6.77(2H，d，J＝6.9Hz)、7.03-7.15(3H，m)、7.19-7.41(18H，m)、7.53(1H，s)、7.87(1H，d，J＝7.8Hz)、9.85(1H，s)
MS(ESI+)：679[M+Na]+
6)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟基甲基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于0℃下向1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(25.2mg，0.038mmol)的二乙基醚溶液(0.3ml)中添加4-乙基苯基溴化镁的THF溶液(0.5M，153μl，0.077mmol)，在室温下搅拌3天。加水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶 剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(23.3mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，2.53(2H，q，J＝7.2Hz，J＝7.8Hz)，3.63(1H，d，J＝9.9Hz)、3.78-3.90(3H，m)、4.08-4.11(2H，m)、4.43-4.64(4H，m)、4.89(3H，d，J＝10.2Hz)、5.17(2H，s)、5.81(1H，s)，6.67(2H，s)、7.00-7.47(25H，m)
7)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)羟基甲基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(23.3mg，0.031mmol)的乙腈溶液(1ml)中添加三乙基甲硅烷(5.8μl，0.037mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(3.8μl，0.031mmol)，在同一温度下搅拌2小时。加水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：10))精制获得的残渣，得到标题化合物(18.9mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，2.55(2H，q，J＝7.2，7.8Hz)，3.63(1H，d，J＝9.3Hz)、3.77-3.81(1H，dd，J＝3.6，3.9Hz)、3.83(1H，s)，3.86(1H，s)，3.95(2H，s)，4.00(1H，d，J＝10.8Hz)，4.06--4.11(2H，m)，4.47(2H，d、J＝12Hz)、4.60(2H，d，J＝12.3Hz)，4.64(1H，s)，4.84(1H，d、J＝3Hz)、4.89(2H，d，J＝4.8Hz)、5.17(2H，dd、J＝5.1，12.3Hz)、6.71(2H，d、J＝6.3Hz)、6.96-7.31(25H，m)
MS(ESI+)：769[M+Na]+
8)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟基甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)-甲基-2-(羟基甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(18.9mg，0.025mmol)的甲醇溶液(1ml)及醋酸乙酯溶液(1ml)中添加10％钯催化剂(2mg)。 在氢气氛下，于室温下搅拌5小时后，过滤催化剂。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(9.8mg，99％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5，7.8Hz)，3.41-3.47(1H，m)、3.64(1H，dd，J＝6Hz)、3.73-3.83(4H，m)，3.95(2H，s)，5.11(2H，dd、J＝7.8，12.3Hz)、7.06-7.12(4H，m)、7.16-7.23(3H，m)
MS(ESI+)：387[M+1]+
HPLC保留时间：11.4分
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack 0DS-A 6.0×150mm，5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟。
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例2
1,1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-78℃下向苯并噻吩(51.8mg，0.386mmol)的THF溶液(750μl)中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.71M，130μl，0.352mmol)，搅拌10分钟。达到室温，搅拌30分钟后中，冷却到-78℃，滴加1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(207mg，0.315mmol)的THF溶液(450μl)。在室温下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后在减压下馏去溶 剂。用硅胶色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：3))精制获得的残渣，以定量收率得到作为非对映体混合物的标题化合物(266mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.45(0.6H，d，J＝3.8Hz)、2.56(0.4H，d，J＝4.0Hz)、3.61-3.69(1H，m)、3.75-3.87(2H，m)、3.90(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)、4.05-4.18(3H，m)、4.41-4.65(4H，m)、4.84-4.95(3H，m)、5.21(2H，s)、6.08(0.4H，d，J＝3.8Hz)、6.11(0.6H，d，J＝4.0Hz)、6.68-6.76(2H，m)、7.00-7.40(21H，m)、7.40-7.70(5H，m)。
2)1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)-羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(249mg，0.315mmol)的乙腈溶液(3ml)中添加三乙基硅烷(60μl，0.376mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(42μl、0.331mmol)，在同一温度下搅拌2小时。添加饱和碳酸钾水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到作为非对映体混合物的标题化合物(103mg，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(1H，dd，J＝1.8，11.1Hz)、3.80(1H，dd，J＝3.7，11.2Hz)、3.84(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)、3.88(1H，d，J＝9.5Hz)、4.05-4.15(3H，m)、4.21(1H，d，J＝16.0Hz)、4.25(1H，d，J＝16.0Hz)、4.46(1H，d，J＝12.2Hz)、4.49(1H，d，J＝10.7Hz)、4.58(1H，d，J＝12.2Hz)、4.61(1H，d，J＝10.7Hz)、4.83-4.95(3H，m)、5.18(1H，d，J＝12.7Hz)、5.19(1H，d，J＝12.5Hz)、6.74(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)、6.93(1H，s)、7.06-7.36(23H，m)、7.50(1H，dd，J＝7.2，1.4Hz)、7.61(1H，d，J＝7.9Hz)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-78℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲 基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(30.7mg，0.0396mmol)及五甲基苯(60.6mg，0.409mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)中添加三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(400μl，0.400mmol)，在同一温度下搅拌1小时。添加甲醇后，升温到室温，在减压下馏去溶剂。用薄层色谱(展开液＝甲醇：二氯甲烷(1：10))精制获得的残渣，得到标题化合物(10.4mg，63.8％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.44(1H，ddd，J＝9.0，5.3，3.5Hz)、3.65(1H，dd，J＝11.6，5.3Hz)、3.72-3.86(4H，m)、4.27(2H，s)、5.10(1H，d，J＝12.7Hz)、5.14(1H，d，J＝12.7Hz)、7.07(1H，s)、7.18-7.37(5H，m)、7.66(1H，dd，J＝1.5，7.OHz)、7.72(1H，d，J＝8.1Hz)
MS(ESI+)：414[M]+
HPLC保留时间：12.3分钟
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm、5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例3
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于0℃下向1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(2.01g，3.06mmol)的二乙基醚溶液(24ml)中添加4-甲氧基苯基溴化镁的THF溶液(0.5M，12.24ml，6.12mmol)，在室温下搅拌2小时30分钟。加水，用醋酸 乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(2.15g、92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(1H，d，J＝9.9Hz)、3.69(3H，s)、3.78-3.90(3H，m)、4.08-4.11(2H，m)、4.43-4.64(4H，m)、4.89(3H，d，J＝10.2Hz)、5.17(2H，s)、5.81(1H，s)，6.67(2H，m)、7.06-7.48(25H，m)
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(270mg，0.353mmol)的二氯甲烷溶液(2.7ml)中添加三乙基硅烷(281μl，1.764mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(47μl，0.37mmol)，在同一温度下搅拌15分钟。加水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：10))精制获得的残渣，得到标题化合物(260mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.63(1H，d，J＝9.3Hz)、3.69(3H，s)、3.77-3.81(1H，dd，J＝3.9，3.6Hz)、3.83(1H，s)，3.86(1H，s)，3.92(2H，s)，3.99(1H，d，J＝10.8Hz)，4.06-4.14(2H，m)，4.47(2H，d、J＝12Hz)、4.56(1H，s)、4.61(2H，d，J＝12.3Hz)，4.84(1H，d、J＝3Hz)、4.89(2H，d，J＝4.8Hz)、5.16(2H，dd、J＝12.3，5.1Hz)、6.60-6.70(4H，m)、6.98(2H，d、J＝6.3Hz)、7.07-7.31(21H，m)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(280mg，0.381mmol)的甲醇溶液(1ml)及醋酸乙酯溶液(1ml)中添加10％钯催化剂(28.7mg)，再添加2N-HCl(15.2μl)。在氢气氛下，于室温下搅拌45分钟后， 过滤催化剂。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(114mg，98％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.36-3.42(1H，m)、3.60(1H，dd，J＝6Hz)、3.70(3H，s)、3.71-3.79(4H，m)、3.88(2H，s)、5.02(2H，dd、J＝12.3，7.8Hz)、6.74-6.78(2H，m)、6.79-7.08(2H，m)、7.12-7.18(3H，m)
MS(ESI+)：388[M]+
HPLC保留时间：9.62分
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm、5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例4
1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，将4-溴异丙基苯(27.20g，136.62mmol)的THF(242ml)溶液冷却到-78℃，滴加正丁基锂的己烷溶液(2.67M，54.37ml)。在同一温度下将反应混合物搅拌1.5小时。滴加1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(56.08g，85.39mmol)的THF(232ml)溶液，在-78℃下搅拌1.5小时。添加饱和氯化铵水溶液终止反应。用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：3))精制获得的残 渣，得到作为非对映体混合物的标题化合物(57.78g，87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(6H，d，J＝6.9Hz)、2.08(0.6H，d，J＝3.3Hz)、2.15(0.4H，d，J＝3.6Hz)、2.75-2.81(1H，m)、3.63-3.67(1H，m)、3.76-4.15(6H，m)、4.42-4.64(4H，m)、4.84-4.94(3H，m)、5.12-22(2H，m)、5.80-5.84(1H，m)，6.64-6.68(2H，s)、7.02-7.49(25H.m)
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(2.186g，2.81mmol)的二氯甲烷(28ml)中添加三乙基硅烷(2.24ml，14.02mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(0.38ml，3.00mmol)，在同一温度下搅拌1.5小时。添加饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：5))精制获得的残渣，得到标题化合物(1.81g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(6H，dd，J＝6.9，0.8Hz)，2.77-2.81(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝11.0，1.6Hz)、3.78-3.87(3H，m)、3.95-4.01(3H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.45(2H，d，J＝12.1Hz)、4.56-4.63(2H，m)，4.64(1H，s)，4.85-4.94(3H，m)、5.15(2H，dd、J＝17.6，12.4Hz)、6.68-6.71(2H，m)、7.00-7.31(25H，m)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(1.78g，2.34mmol)的甲醇溶液(11ml)及醋酸乙酯溶液(11ml)中添加10％钯催化剂(0.22g)。在氢气氛下，于室温下搅拌1小时，然后过滤催化剂。在减压下馏去溶剂、用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(0.75g，80％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.21(6H，d，J＝6.9Hz)、2.82-2.86(1H，m)、3.43-3.47(1H，m)、3.64(1H，dd，J＝12.1，5.8Hz)、3.74-3.81(4H，m)、3.95(2H，s)、5.11(2H，dd、J＝19.5，12.4Hz)、7.11(4H，s)、7.16-7.22(3H，m)
MS(ESI+)：401[M+1]+
HPLC保留时间：12.1分
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm、5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例5
1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，向镁(0.27g，11.11mmol)、4-溴环丙基苯(2.00g、10.15mmol)的醚(21ml)溶液中添加1，2-二溴乙烷(0.014ml，0.16mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。冷却至0℃，滴加1，1-脱水-1-C-[5-甲酰基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(5.10g，7.77mmol)的醚(21ml)溶液。在0℃下搅拌1小时后，添加饱和氯化铵水溶液终止反应。用醚抽提2次，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，在减压下馏去溶剂。用硅胶色谱(展开液＝正己烷：丙酮(3：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(5.18g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.55-0.59(2H，m)、0.86-0.92(2H，m)、1.75-1.82(1H，m)、2.12(1H，d，J＝3.6Hz)、3.62-4.15(7H，m)、4.43-4.64(4H，m)、4.86-4.90(3H，m)、5.12-5.21(2H，m)、5.78-5.88(1H，m)、6.65-6.69(1H，m)、6.85-7.41(26H，m)
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-40℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)羟甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(5.16g，6.66mmol)的二氯甲烷(67ml)中添加三乙基硅烷(5.30ml，33.18mmol)及三氟化硼二乙基醚络合物(0.91ml，7.18mmol)，在同一温度下搅拌1.5小时。添加饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(4.27g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.56-0.58(2H，m)、0.86-0.90(2H，m)、1.74-1.84(1H，m)、3.63-3.67(1H，m)、3.77-3.86(3H，m)、3.94(2H，s)、3.99(1H，d，J＝10.4Hz)、4.07-4.14(2H，m)、4.45(2H，d，J＝12.1Hz)、4.56-4.63(2H，m)、4.85-4.90(3H，m)、5.11-5.20(2H，m)、6.68-6.71(2H，m)、6.83-6.86(2H，m)、6.97(2H，d，J＝8.2Hz)、7.09-7.31(21H，m)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-78℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(2.55g，3.36mmol)及五甲基苯(4.99g，33.66mmol)的二氯甲烷溶液(185ml)中添加三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(33.26ml，33.26mmol)，在同一温度下搅拌2小时。添加甲醇(185ml)后，升温到室温，在减压下馏去溶剂。用薄层色谱(展开液＝甲醇：二氯甲烷(1：10))精制获得的残渣，得到标题化合物(0.67g，50％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.59-0.64(2H，m)、0.87-0.94(2H，m)、1.8 2-1.87(1H，m)、3.40-3.47(1H，m)、3.61(1H，dd，J＝12.1，5.8Hz)、3.74-3.83(4H，m)、3.94(2H，s)、5.09(2H，dd、J＝20.3，12.4Hz)、6.94--6.97(2H，m)、7.05-7.08(2H，m)、7.19(3H，m)
MS(ESI+)：398[M]+
HPLC保留时间：11.4分
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm、5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H2O(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例6
1，1-脱水-1-C-[5-(4-正丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
在实施例5中得到的1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(1.68g、2.21mmol)的甲醇溶液(10ml)及醋酸乙酯溶液(10ml)中添加10％钯催化剂(0.21g)。在氢气氛下，于室温下搅拌1.5小时后，过滤催化剂。在减压下馏去溶剂、用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(0.65g，73％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)、1.57-1.64(2H，m)、2.50-2.55(2H，m)、3.43-3.49(1H，m)、3.65(1H，dd，J＝11.8，5.5Hz)、3.75-3.85(4H，m)，3.95(2H，s)、5.09(2H，dd、J＝19.2，12.4Hz)、7.04-7.22(7H，m)
MS(ESI+)：401[M+1]+
HPLC保留时间：12.3分钟
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack ODS-A 6.0×150mm、5μm
流动相：进行20分钟从0.1％TFA/MeCN(5％)+0.1％TFA/H20(95％)到0.1％TFA/MeCN(100％)的梯度洗脱，然后在相同的条件下(0.1％TFA/MeCN(100％))溶出5分钟
流速：1.5ml/分
柱温度：室温
检测条件：230～400nm的全波长合计标绘
实施例7
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)2-溴-4-(乙基苯氧基)-安息香酸甲酯的合成
于室温下向2-溴-4-氟-安息香酸甲酯(488mg，2.09mmol)的无水DMF溶液(15ml)中添加4-乙基苯酚(256mg，2.09mmol)和碳酸钾(289mg，2.09mmol)。在氮气氛下，于160℃下搅拌16小时。冷却反应液，添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：20))精制获得的残渣，得到标题化合物(455mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)、2.67(2H，q，J＝7.6Hz)、3.90(3H，s)、6.88-6.93(1H，m)、6.94-7.01(2H，m)、7.19-7.26(3H，m)、7.83(1H，d，J＝8.7Hz)
2)[2-溴-4-(4-乙基苯氧基)苯基]甲醇的合成
在氮气流下，于-78℃下向2-溴-4-(乙基苯氧基)安息香酸甲酯(90mg，0.269mmol)的无水甲苯(2ml)溶液中滴加DIBAL的甲苯溶液(1M，0.537ml，0.537mmol)，将反应液在-78℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌1.5小时。将反应液再次冷却到-78℃，添加1N盐酸(0.2ml)和醚(3.5ml)。用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：5))精制获得的残渣，得到标题化合物 (78mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)、2.65(2H，q，J＝7.6Hz)、4.71(2H，s)、6.91-6.97(3H，m)、7.15-7.21(3H，m)、7.39(1H，d，J＝8.4Hz)
3)(2-三苯甲氧基甲基)-5-(4-乙基苯氧基)-苯基溴化物的合成
在氮气流下，向[2-溴-4-(4-乙基苯氧基)苯基]甲醇(493mg，1.61mmol)的无水DMF(5ml)-二氯甲烷(5ml)混合溶液中添加氯化三苯甲基(492mg，1.77mmol)、三乙胺(0.247ml，1.77mmol)及4-二甲基氨基吡啶(50mg)。将反应液在室温下搅拌12小时。加水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂、用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：9))精制获得的残渣，得到标题化合物(880mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)、2.65(2H，q，J＝7.6Hz)、4.19(2H，s)、6.91-7.34(15H，m)、7.49-7.53(6H，m)、7.64-7.68(1H，m)
4)3，4，5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯氧基)-2-三苯甲氧基甲基苯基]四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气流下，于-78℃下向(2-三苯甲氧基甲基)-5-(4-乙基苯氧基)苯基溴化物的(766mg，1.39mmol)的无水THF溶液(15ml)中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，0.92ml，1.47mmol)，搅拌15分钟。在-78℃下向该溶液中滴加3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(751mg，1.39mmol)的无水THF(1.5ml)溶液，在同一温度下搅拌10分钟。添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸钠)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：7))精制获得的残渣，得到标题化合物(615mg，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)、2.62(2H，q，J＝7.6Hz)、3.30-3.59(4H，m)、3.80-4.05(3H，m)、4.25-4.39(5H，m)、4.46-4.62(2H，m)、4.72-4.85(3H，m)、6.80-7.59(42Hm)
5)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羟甲基)-苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于0℃下向3，4，5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯氧基)-2-三苯甲氧基甲基苯基]四氢吡喃-2-醇(547mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三乙基硅烷(0.095ml，0.60mmol)及TFA(0.046ml，0.60mmol)。在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸钠)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：4))精制获得的残渣，得到标题化合物(405mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)、2.62(2H，q，J＝7.6Hz)、3.59-3.87(4H，m)、4.04-4.21(3H，m)、4.41-4.68(4H，m)、4.81-4.95(3H，m)、5.11-5.24(2H，m)、6.77-6.91(4H，m)、6.95(1H，d，J＝1.9Hz)、7.01-7.36(22H，m)
MS(ESI+)：772[M+Na]+
6)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(429mg，0.57mmol)的醋酸乙酯(12ml)-甲醇(12ml)混合溶液中添加10％钯催化剂(400mg)。在氢气氛下，于室温下搅拌12小时后，过滤催化剂。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(10：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(195mg，88％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.23(3H，t，J＝7.6Hz)、2.63(2H，q，J＝7.6Hz)、3.40-3.46(1H，m)、3.63-3.85(5H，m)，5.10(2H，m)，6.87-7.03(4H，m)，7.14-7.28(3H，m)
MS(ESI+)：411[M+Na]+
实施例8
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-羟基乙基)噻吩-3-基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)(4-溴-噻吩-2-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇的合成
在氮气流下，于-78℃下用5分钟向4-溴-2-噻吩羧基醛(10.0g，0.52.3mmol)的无水THF溶液(100ml)中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，34.35ml，55.0mmol)。在同一温度下搅拌10分钟后，滴加1-溴-4-乙基苯(10.2g，55.0mmol)的THF(50ml)溶液。将反应液在-78℃下搅拌2小时，添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：10))精制获得的残渣，得到标题化合物(7.1g，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.5Hz)、2.42(1H，s)、2.65(2H，q，J＝7.5Hz)、5.93(1H，s)、6.76(1H，s)、7.14(1H，s)、7.20(2H，d，J＝8.1Hz)、7.32(2H，d，J＝8.1Hz)
2)4-溴-2-(4-乙基-苯基)-甲基-噻吩的合成
在氮气流下，于0℃下向(4-溴-噻吩-2-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇(7.10g，23.9mmol)的二氯甲烷溶液(70ml)中添加三乙基硅烷(4.6ml，28.7mmol)及三氟化硼的二乙基醚络合物(3.33ml，26.3mmol)。在室温下2小时搅拌。在反应液中加入50％甲醇水(1ml)，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：50))精制获得的残渣，得到标题化合物(3.4g、51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)、2.63(2H，q，J＝7.5Hz)、4.06(2H，s)、6.70(1H，s)、7.02(1H，s)、7.14(4H，s)
3)2-[3-溴-5-((4-乙基苯基)甲基)噻吩-2-基]乙醇的合成
在氮气流下，于-78℃下用5分钟向4-溴-2-((4-乙基苯基)甲基)噻吩(2.80g，10.0mmol)的无水THF(40ml)中滴加LDA(2.0M，5.50ml，11.0ml)。将反应液在0℃下搅拌30分钟，在-78℃下滴加环氧乙烷的THF(10ml)溶液。使反应液恢复室温，搅拌3小时。加水，用醚萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸钠)后，在减压下 馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：9))精制残渣，得到标题化合物(2.55g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)、1.60(1H，s)、2.63(2H，q，J＝7.5Hz)、2.96(2H，t，J＝6.3Hz)、3.80(2H，t，J＝6.3Hz)、4.00(2H，s)、6.62(1H，s)、7.14(4H，s)
4)3-溴-5-(4-乙基苯基)-甲基-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩的合成
在氮气流下，向2-[3-溴-5-((4-乙基苯基)甲基)噻吩-2-基]-乙醇(2.55g，7.84mmol)的无水DMF(15ml)-二氯甲烷(15ml)混合溶液中添加三苯甲基氯(3.29g，11.8mmol)。在0℃下向该溶液中添加三乙胺(1.64ml，11.8mmol)及4-二甲基氨基吡啶(77mg，0.63mmol)。将反应液在40℃下搅拌4小时。加水，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥。过滤后，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：20))精制获得的残渣，得到标题化合物(3.60g，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)、2.62(2H，q，J＝7·5Hz)、2.96(2H，t，J＝6.3Hz)、3.26(2H，t，J＝6.3Hz)、4.00(2H，s)、6.60(1H，s)、7.12(4H，s)、7.12-7.27(9H，m)、7.37-7.40(6H，m)
5)3，4，5-三-苄氧基～6-苄氧基甲基-2-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩-3-基]-四氢吡喃-2-醇的合成
在氮气流下，于-78℃下向3-溴-5-((4-乙基苯基)甲基)-2-(2-三苯甲氧基乙基)噻吩的(1.45g，2.55mmol)的无水THF溶液(40ml)中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.76ml，2.81mmol)，搅拌15分钟。在-78℃下向该溶液中滴加3，4，5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(1.50g，2.81mmol)的无水THF(10ml)溶液，在同一温度下搅拌10分钟。添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：20))精制获得的残 渣，得到标题化合物(1.70g、65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22(3H，t，J＝4.5Hz)、2.56(1H，d，J＝9.3Hz)、2.62(2H，q，J＝4.5Hz)、3.26-3.31(2H，m)、3.39(1H，d，J＝6.0Hz)、3.47(1H，d，J＝5.4Hz)、3.75-4.08(8H，m)、4.48(2H，t，J＝7.5Hz)、4.60(1H，d，J＝7.2Hz)、4.66(1H，d，J＝6.6Hz)、4.87(2H，q，J＝3.3Hz)、4.95(1H，d，J＝6.6Hz)、5.25(1H，s)、6.84(1H，s)、7.02-7.31(39H，m)
MS(ESI+)：1049[M+Na]+
6)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基-苯基)-甲基-2-(2-羟基乙基)-噻吩-3-基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于0℃下向3，4，5-三-苄氧基-6-苄氧基甲基-2-[5-(4-乙基-苄基)-2-(2-三苯甲氧基-乙基)-噻吩-3-基]-四氢吡喃-2-醇(1.70g，1.68mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中添加三乙基硅烷(0.30ml，1.85mmol)及二乙基醚络合物(0.234ml，1.85mmol)。在室温下搅拌2小时。添加饱和碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水清洗有机层，干燥(无水硫酸镁)后，在减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：正己烷(1：9))精制获得的残渣，得到标题化合物(1.14g、84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝4.5Hz)、2.56-2.59(3H，m)、3.02-3.09(1H，m)、3.69(1H，d，J＝6.0Hz)、3.75-3.81(3H，m)、3.95-4.12(6H，m)、4.18(1H，d，J＝7.3Hz)、4.50(2H，dd，J＝6.9，9.0Hz)、4.60(2H，m)、4.86(2H，d，J＝5.4Hz)、4.93(1H，d，J＝6.6Hz)、6.62(1H，s)、6.88(2H，d，J＝3.9Hz)、7.03(2H，d，J＝4.8Hz)、7.08(2H，d，J＝4.8Hz)、7.16-7.33(18H，m)
MS(ESI+)：789[M+Na]+
7)1，1-脱水-1-C-[(4-乙基-苯基)-甲基-2-(2-羟基乙基)-噻吩-3-基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-78℃下向1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-羟基乙基)噻吩-3-基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖 (1.14g、1.46mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中添加五甲基苯(3.25g，21.9mmol)。再添加三氯化硼(14.6ml，14.6mmol)，于-78℃下搅拌2小时。添加甲醇，在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(20：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(350mg，59％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)、2.52-2.64(3H，m)、2.93-3.03(1H，m)、3.34-3.37(1H，m)、3.61-3.83(5H，m)、3.96-4.05(4H，m)、6.67(1H，s)、7.09-7.15(4H，m)
MS(ESI+)：407[M+1]+
实施例9
1，1-脱水-1-C-[5-(4-联苯基)-甲基-2-羟甲基]苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[2，5-双-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于-78℃下向实施例1中合成的1，1-脱水-1-C-[2，5-双-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四邻苄基-β-D-吡喃葡萄糖(0.59g，0.90mmol)及五甲基苯(1.33g，8.95mmol)的二氯甲烷溶液(48ml)中添加三氯化硼的1.0M二氯甲烷溶液(8.95ml，8.95mmol)，在同一温度下搅拌2小时。添加甲醇(48ml)后，升温到室温，在减压下馏去溶剂。用薄层色谱(展开液＝甲醇：二氯甲烷(1：6))精制获得的残渣，得到标题化合物(0.18g、67％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.47-3.50(1H，m)、3.63-3.69(1H，m)、3.75-3.85(4H，m)，4.63(2H，s)，5.13(2H，dd、J＝12.6，19.5Hz)、7.23-7.37(3H，m)
MS(ESI+)：299[M+1]+
2)1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于室温下向1，1-脱水-1-C-[2，5-双(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖(100mg，0.34mmol)的DMSO(0.19ml，2.68mmol) 溶液中滴加氯三甲基硅烷(114μl，0.91mmol)，在同一温度下搅拌1.5小时。减压馏去挥发性成分，在得到的粗产物中依次添加N-甲基吗啉(0.74ml，6.70mmol)、4-二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol)及醋酸酐(0.32ml，3.35mmol)，在冰冷却下搅拌1小时10分钟。在反应混合物中添加饱和食盐水(1ml)及水(1ml)后，用醋酸乙酯(10ml)萃取。用水(1.5ml)及饱和食盐水(1ml)清洗有机层，用硫酸钠干燥后，减压浓缩。用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：2.5))精制获得的残渣，得到标题化合物(122.9mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74(3H，s)、2.01(3H，s)、2.05(1H，s)、2.08(3H，s)、3.99-4.08(1H，m)、4.24-4.37(2H，m)、4.61(2H，s)、5.12-5.34(3H，m)、5.56-5.67(2H，m)、7.22-7.28(1H，m)、7.38-7.47(2H，m)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-联苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，向1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(250mg，0.516mmol)的甲苯(2.5ml)溶液中添加三苯基膦(20.3mg，0.078mmol)、醋酸钯(8.7mg，0.039mmol)、4-联苯基硼酸(204mg，1.03mmol)及磷酸钾(219mg，1.03mmol)，加热至80℃，搅拌15小时。在反应液中加水，加醋酸乙酯，用饱和食盐水清洗。用硫酸镁干燥有机层，过滤后，在减压下馏去溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：2))精制残渣，得到标题化合物(280mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.06(3H，s)、4.04(2H，s)、4.25-4.36(2H，m)、5.17(2H，dd，J＝12.5，25.8Hz)、5.26-5.33(2H，m)、5.58-5.63(2H，m)、7.15-7.34(6H，m)、7.39-7.44(2H，m)、7.51-7.58(4H，m)
4)1，1-脱水-1-C-[5-(4-联苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
向1，1-脱水-1-C-[5-(4-联苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯 基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(280mg，0.465mmol)的甲醇(3.0ml)溶液中添加碳酸钾(45mg，0.326mmol)，在室温下搅拌1小时。加水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝甲醇：二氯甲烷(1：15))精制获得的残渣，得到标题化合物(84mg，42％)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.40-3.51(1H，m)、3.63-3.69(1H，m)、3.75-3.84(4H，m)、4.04(2H，s)、5.11(2H，m)、7.20-7.31(6H，m)、7.37-7.42(2H，m)、7.50-7.58(4H，m)
MS(ESI+)：457[M+Na]+
实施例10
1，1-脱水-1-C-[5-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-苄氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
使用1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和对应试剂，按与实施例9相同的方法获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.07(3H，s)、3.94(2H，s)、4.01-4.09(1H，m)、4.23-4.36(2H，m)、5.04(2H，s)、5.15(2H，dd，J＝12.6，25.9Hz)、5.24-5.33(1H，m)、5.53-5.66(2H，m)、6.85-6.94(2H，m)、7.03-7.47(10H，m)
MS(ESI+)：655[M+Na]+
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-苄氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(250mg，0.57mm0l)的THF(7ml)-甲醇(7ml)混合溶液中添加10％钯催化剂(200mg)。在氢气氛下，于35℃下搅拌12小时后，过滤催化剂。在减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：1))精制获得的 残渣，得到标题化合物(193mg，90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.07(3H，s)、3.93(2H，s)、4.01-4.09(1H，m)，4.23-4.36(2H，m)、4.65(1H，s)、5.15(2H，dd，J＝12.2，25.9Hz)、5.24-5.33(1H，m)、5.53-5.66(2H，m)、6.72-6.78(2H，m)、6.98-7.05(2H，m)、7.11-7.24(3H，m)
MS(ESI+)：565[M+Na]+
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(190mg，0.35mmol)的DMF(3ml)溶液中添加(R)-对甲苯磺酸四氢呋喃-3-基酯(102mg，0.42mmol)及碳酸铯(137mg，0.42mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：2))精制获得的残渣，得到标题化合物(170mg，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71(3H，s)、2.00(3H，s)、2.04(3H，s)、2.07(3H，s)、2.12-2.21(2H，m)、3.84-4.08(7H，m)、4.22-4.36(2H，m)、4.85-4.93(1H，m)、5.16(2H，dd，J＝12.5，25.7Hz)、5.24-5.33(1H，m)、5.53-5.66(2H，m)、6.74-6.81(2H，m)、7.01-7.10(2H，m)、7.11-7.19(2H，m)、7.23(1H，s)
MS(ESI+)：635[M+Na]+
4)1，1-脱水-1-C-[5-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
按照与实施例9相同的方法，使用1，1-脱水-1-C-[5-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和对应试剂，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.00-2.28(2H，m)、3.39-3.49(1H，m)、3.60-3.98(11H，m)、4.92-5.00(1H，m)、5.10(2H，m)、6.76-6.84(2 H，m)、7.08-7.15(2H，m)、7.17-7.25(3H，m)
MS(ESI+)：467[M+Na]+
实施例11
1，1-脱水-1-C-[5-(4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
按照与实施例10相同的方法，使用1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和对应试剂，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：2.01-2.29(2H，m)、3.39-3.49(1H，m)、3.60-4.01(11H，m)、4.92-5.00(1H，m)、5.10(2H，m)、6.77-6.84(2H，m)、7.08-7.16(2H，m)、7.17-7.25(3H，m)
MS(ESI+)：467[M+Na]+
实施例12
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于室温下向实施例10中合成的1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(185mg，0.341mmol)的无水二氯甲烷(5.0ml)中添加吡啶(0.083ml，1.02mmol)。再滴加三氟甲磺酸酐(0.086ml，0.511mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时。在减压下馏去溶剂，用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(217mg，94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.07(3H，s)、3.97-4.15(3H，m)、4.23-4.37(2H，m)、5.17(2H，dd，J＝12.6，25.9Hz)，5.24-5.33(1H，m)、5.54-5.66(2H，m)、7.13-7.33(7H，m)
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲基-2-(羟甲 基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，向1，1-脱水-1-C-[5-(4-三氟甲磺酰氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(212mg，0.314mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.089ml，0.628mmol)、三乙胺(0.2ml，1.44mmol)及二氯双(三苯基膦)钯(11.0mg，0.016mmol)的混合物中添加无水DMF(3ml)，在90℃下搅拌4小时。用水稀释反应液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸钠进行干燥后，过滤，减压浓缩溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(1：2))精制获得的残渣，得到标题化合物(95mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.23(9H，s)、1.70(3H，s)、2.00(3H，s)、2.05(3H，s)、2.07(3H，s)、3.93-4.08(3H，m)、4.23-4.37(2H，m)、5.16(2H，dd，J＝12.6，25.2Hz)、5.24-5.33(1H，m)、5.51-5.66(2H，m)、7.04-7.18(4H，m)-7.22(1H，s)、7.35-7.42(2H，m)
3)1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
按照与实施例9相同的方法，使用1，1-脱水-1-C-[5-(4-三甲基硅烷基乙炔基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和对应试剂，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.40(1H，s)、3.41-3.49(1H，m)、3.62-3.70(1H，m)、3.72-3.85(4H，m)、4.01(2H，s)、5.11(2H，m)、7.17-7.25(5H，m)、7.34-7.40(2H，m)
MS(ESI+)：383[M+1]+
实施例13
1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
使用实施例10中合成的1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖和对应试剂，按与实施例9相同的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.39-3.52(1H，m)、3.61-3.71(1H，m)、3.7 2-3.85(4H，m)、3.90(2H，s)、5.10(2H，m)、6.64-6.74(2H，m)、6.97-7.06(2H，m)、7.15-7.25(3H，m)
MS(ESI+)：397[M+Na]+
实施例14
1，1-脱水-1-C-[5-(4-吡唑-1-基-苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)4-吡唑-1-基-苯基硼酸的合成
在氮气流下，于-78℃下向1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(995mg，4.46mmol)的无水THF(12ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，2.79ml，4.46mmol)。在同一温度下搅拌1小时后，于-78℃下将该溶液滴加到硼酸三甲酯(1.07ml，9.37mmol)的无水THF(8ml)溶液中。在同一温度下搅拌后1小时，在室温下搅拌1昼夜。添加饱和氯化铵水溶液，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝二氯甲烷：甲醇(50：1))精制获得的残渣，得到标题化合物(314mg，37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.45-6.50(1H，m)、7.52-7.64(4H，m)、7.72(1H，d，J＝1.5Hz)、7.89(1H，d，J＝2.3Hz)
MS(ESI+)：189[M+1]+
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-吡唑-1-基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
使用4-吡唑-1-基-苯基硼酸、1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖及对应试剂，按照与实施例9相同的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：3.40-3.52(1H，m)、3.61-3.70(1H，m)、3.72-3.85(4H，m)、4.05(2H，s)、5.11(2H，dd，J＝12.6，19.8Hz)、6.46-6.52(1H，m)、7.19-7.39(5H，m)、7.59-7.72(3H，m)、8.12-8.17(1H，m)
MS(ESI+)：425[M+1]+
实施例15
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖
1)1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的合成
在氮气流下，于室温下向1，1-脱水-1-C-[5-氯甲基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(200mg，0.41mmol)的无水THF(1.0ml)溶液中滴加四氯铜酸锂的THF溶液(0.1M，0.124ml，0.012mmol)及N-甲基吡咯烷酮(0.16ml，1.64mmol)。在室温下用5分钟滴加4-甲氧基苄基溴化镁的THF溶液(0.25M，1.72ml)。将反应液在室温下搅拌一昼夜。添加2N盐酸(2ml)，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗有机层，、用硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩溶剂。用闪蒸柱色谱(展开液＝醋酸乙酯：己烷(2：3))精制获得的残渣，得到标题化合物(13mg，6％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(3H，s)、2.01(3H，s)、2.05(3H，s)、2.08(3H，s)、2.80-2.95(4H，m)、3.79(3H，s)，4.01-4.07(1H，m)、4.27-4.37(2H，m)、5.13(1H，d，J＝12.3Hz)、5.21(1H，d，J＝12.3Hz)、5.27-5.34(1H，m)、5.57-5.67(2H，m)、6.80(2H，d，J＝8.6Hz)、7.07(2H，d，J＝8.6Hz)、7.14(2H，s)、7.25-7.26(1H，m)
2)1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖的合成
使用1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羟甲基)苯基]-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖及对应试剂，按与实施例9相同的方法，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：2.70-2.90(4H，m)、3.38-3.44(1H，m)、3.57-3.78(8H，m)，5.02(1H，d，J＝12.3Hz)、5.07(1H，d，J＝12.3Hz)、6.74(2H，d，J＝8.7Hz)、7.03(2H，d，J＝8.7Hz)、7.10(2H，m)、7.15(1H，s)
MS(ESI+)：402[M]+
上述实施例化合物的结构式示于表1-1及表1-2中。另外，表1-3 至表1-8中记载的化合物可以容易地按照与上述实施例或制备方法中记载的方法相同的方式进行制备，另外本领域技术人员可以通过对这些方法进行显而易见的改变而容易地进行制备。
【表1-1】
表1-1
【表1-2】
表1-2
[表1-3]
表1-3
[表1-4]
表1-4
[表1-5]
表1-5
[表1-6]
表1-6
[表1-7]
表1-7
[表1-8]
表1-8
[表1-9]
【表1-9】
表1-9
试验例1
人的Na
+
-葡萄糖共输送体(SGLT1及SGLT2)活性抑制作用确认试验
1)人SGLT1表达载体的制作
用来自人小肠的cDNA库(Clontech公司制)作为模板，使用DNA引物，通过KOD+DNA Polymerase(东洋纺社制)进行PCR，对人SGLT1cDNA进行扩增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter试剂盒(Invitrogen公司制)将扩增的片段克隆到pcRII-Topo载体上，引入到大肠杆菌的感受态细胞(Invitrogen公司制，TOP10)中，使显示氨苄青霉素耐性的克隆体在含有氨苄青霉素(50mg/L)的LB培养基中增殖。按照常规方法(参照Maniatis等，Molecular Cloning)从增殖的大肠菌中精制质粒。用该质粒作为模板，使用导入了限制酶识别部位的DNA合成引物，通过KOD+DNA Polymerase进行PCR，对人SGLT1cDNA(上游附加了Eco RI识别部位、下游附加了Hind III识别部位的片段)进行扩增。用Eco RI和Hind III消化该扩增片段， 并使用Rapid DNA Ligation试剂盒(Roche Diagonostics公司制)将消化片段连接到表达载体pcDNA3.1(-)(Invitrogen公司制)的识别部位。将连接后的表达载体导入大肠杆菌的感受态细胞(Invitrogen公司制，DH5α)中，并在含有氨苄青霉素的LB培养基中增殖，按常规方法获得人SGLT1表达载体。
2)人SGLT2表达载体的制作
用来自人肾脏的cDNA库(Clontech公司制)作为模板，使用合成DNA引物，通过KOD+DNA Polymerase进行PCR，对人SGLT2cDNA进行扩增。然后，用Topo TA Cloning Dual Promoter试剂盒将扩增的片段克隆到pcRII-Topo载体上，引入到大肠杆菌的感受态细胞(TOP10)中，使显示氨苄青霉素耐性的克隆体在含有氨苄青霉素(50mg/L)的LB培养基中增殖。按照常规方法从增殖的大肠杆菌中精制质粒。用该质粒作为模板，使用导入了限制酶识别部位的合成DNA引物，通过KOD+DNA Polymerase进行PCR，对人SGLT2 cDNA(上游附加了Xho I识别部位、下游附加了Hind III识别部位的片段)进行扩增。用Xho I和Hind III消化该扩增片段，并使用Rapid DNALigation试剂盒将消化片段连接到表达载体pcDNA3.1(-)的相同识别部位。将连接后的表达载体导入大肠杆菌的感受态细胞(DH5α)中，并在含有氨苄青霉素的LB培养基中增殖，按常规方法获得人SGLT2表达载体。
3)人SGLT1稳定表达细胞和人SGLT2稳定表达细胞的制作
用FuGENE(Roche Diagonostics公司制)将用限制酶Pvu I消化的人SGLT1表达载体和人SGLT2表达载体引入到CHO-KI细胞中。引入基因后，将细胞在含有青霉素(50U/mL，SIGMA公司制)、链霉素(50mg/L，SIGMA公司制)、Geneticin(200mg/L，ナカライテスク社制)和20％牛胎仔血清的DMEM培养基(Gibco公司制)中于37℃和5％CO2存在下培养约3周，得到具有Geneticin耐性的克隆体。将钠依赖糖(甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷)吸收活性作为指标，从这些克隆体中选取稳定表达人SGLT1或人SGLT2的细胞。
4)甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷摄取抑制性的测定
将人SGLT1稳定表达CHO细胞或人SGLT2稳定表达CHO细胞按30000～40000cell/well的密度嵌入96井培养板中，培养4～6天。然后除去该培养板的培养基，每井添加150μl的预处理用缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM的2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)，在37℃下静置20分钟。除去预处理用缓冲液，再在每井中添加50μl的预处理用缓冲液，在37℃下静置20分钟。在100mL缓冲液(含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、1mM的甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、10mM的[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)中添加6.3mL甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡萄糖苷(Amersham Pharmacia Biotech公司制，200mCi/L)进行混合，形成吸收用缓冲液，在该吸收用缓冲液中溶解试验化合物，将形成的溶液作为抑制活性测定用缓冲液使用。另外，用不含有试验化合物的吸收用缓冲液作为对照。而且，为了进行不存在试验化合物及钠的基础吸收测定，按同样的方式制备用140mM的氯化胆碱代替了氯化钠的基础吸收用缓冲液，用于测定。从培养板的井中除去预处理用缓冲液，在每个井中添加35μl的抑制活性测定用缓冲液，并在37℃下静置45分钟。除去抑制活性测定用缓冲液，按每个井300μl添加洗涤用缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM的2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪]乙磺酸、三(羟甲基)氨基甲烷的缓冲液，pH7.4)，并立即除去。再进行一次该洗涤操作，按每个井30μl添加细胞溶解液(氢氧化钠1M，月桂基硫酸钠0.1％)，使细胞溶化。在其中添加15μl的2M盐酸，并将40μl该溶液转移到Luma-plate(Packard公司制)中，在室温下放置1个晚上，从而使溶剂蒸发。用TopCount(Packard公司制)测定培养板上试样的放射活性。将对照的吸收量减去基础吸收量的差值作为100％，利用计算软件(ELfit ver.3)从浓度-抑制曲线算出引起吸收量的50％抑制的试验化合物浓度(IC50值)。结果本发明化合物显示显著的SGLT2抑制 作用。表中列出了本发明的代表组合物的SGLT2抑制作用的IC50值。
表2
| 试验化合物 | IC50値(nM) |
| 实施例1 | 4.2 |
| 实施例2 | 4.0 |
| 实施例4 | 5.0 |
根据本发明，可以提供显示出优异的SGLT2活性抑制作用的螺缩酮化生物、其前体药物或它们的药理学上可容许的盐。另外，本发明的化合物可用作糖尿病、糖尿病相关疾病或糖尿病并发症的预防或治疗药。
Claims (14)
1.式(I)所示的化合物或它们的药理学上可容许的盐：
式中，R1、R2、R3及R4各自独立地选自氢原子、C7～C14芳烷基及-C(＝O)Rx；
Rx为C1～C6烷基；
Ar1为可被1个以上Rb取代的苯环、或可被1个以上Rb取代的选自噻吩环和吡嗪环的芳香族杂环；
Q为-(CH2)m-(L)p-或-(L)p-(CH2)m-；
m为选自0～2的整数，n为选自1及2的整数，p为选自0及1的整数；
L为-O-；
A为可被1个以上Rb取代的选自苯基、1-萘基和2-萘基的芳基、或可被1个以上Rb取代的选自吡啶基、噻吩基和吲哚基的杂芳基，其中该噻吩基还可以与苯环一起形成稠合环；
Rb各自独立地选自可被1个以上Rc取代的C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、卤素原子、羟基、氰基、羧基、可被1个以上Rc取代的C1～C6烷氧基、苯基、吡唑基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基磺酰基、-NRfRg、C1～C6烷基羰基、C1～C6烷氧羰基、C1～C3烷撑二氧基、及呋喃氧基；
Rc各自独立地选自卤素原子、羟基和苯基；
Rf为氢原子；且
Rg为C1～C6烷基羰基。
2.权利要求1所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中R1、R2、R3及R4各自独立地选自氢原子及-C(＝O)Rx，Rx为C1～C6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中R1、R2、R3及R4各自为氢原子。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中Ar1是亚苯基或亚噻吩基，这些基团分别可被1个以上Rb取代。
5.权利要求1～4中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中m为1，p为0。
6.权利要求1～4中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中n为1。
7.权利要求1～6中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，其中在Ar1上，在距离与取代葡糖醇基直接键合的环原子两个原子的环原子上结合有取代基-Q-A。
8.权利要求1～7中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，所述化合物用式(Ia)表示：
9.权利要求1所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐，该化合物为1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖。
10.选自以下的化合物或它们的药理学上可容许的盐，
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(2-苯并噻吩基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-异丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-环丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-正丙基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯氧基)-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(2-羟基乙基)噻吩-3-基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-联苯基)甲基-2-羟甲基]苯基]-β-D-吡喃葡 萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙炔基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-吡唑-1-基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基苯基)乙基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3-乙酰胺苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3，4-甲撑二氧苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-氰基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3，4-二氯苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-三氟甲基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-三氟甲氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲基硫烷基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-氯苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(萘-2-基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-羟甲基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-氟苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(2-甲基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3-甲基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3-苄氧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(2，4-二氟苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-(2-氟乙基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(吡啶-3-基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲磺酰基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(吡啶-4-基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(1H-吲哚-2-基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(3-羟基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡 喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙烯基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-甲氧基羰基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-羧基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-(2，2-二氟乙基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)-4-甲基苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙基苯基)甲基-2-(羟甲基)吡嗪-3-基]-β-D-吡喃葡萄糖、
1，1-脱水-1-C-[5-(4-乙酰基苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖、及
1，1-脱水-1-C-[5-(4-(1-羟基乙基)苯基)甲基-2-(羟甲基)苯基]-β-D-吡喃葡萄糖。
11.式(Ib)表示的化合物，
式中，n为选自1及2的整数；
Ar1是可被1个以上Rb取代的苯环、或可被1个以上Rb取代的选自噻吩环和吡嗪环的芳香族杂环；
W为-O-Z或卤素原子；
Z为氢原子、酰基或苄基；
P1、P2、P3及P4各自独立地选自氢原子、酰基或苄基；
Rb如权利要求1中所定义。
12.含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐的药物组合物，其被用作Na+-葡萄糖共输送体抑制剂。
13.含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或它们的药理学上可容许的盐的药物组合物，其被用于糖尿病、高血糖症、由它们引起的糖尿病并发症或肥胖症的预防或治疗。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中糖尿病是作为1型糖尿病的胰岛素依赖性糖尿病或作为2型糖尿病的非胰岛素依赖性糖尿病。
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