CN1898216A - 酰胺衍生物 - Google Patents

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alkyl
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伊恩·A·纳什
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的化合物，其中m是0－2和各R1是基团如羟基，卤素，三氟甲基杂环基和杂环基氧基；R2是卤素，三氟甲基或(1－6C)烷基；R3是氢，卤素或(1－6C)烷基；和R4是(3－6C)环烷基；或其可药用盐；制备它们的方法，包含它们的药物组合物和它们在治疗细胞因子介导的疾病或医学病症中的用途。

Description

酰胺衍生物
本发明涉及可用作细胞因子介导的疾病的抑制剂的酰胺衍生物，或其可药用盐。本发明还涉及用于制造所述酰胺衍生物的方法、包括所述酰胺衍生物的药物组合物和它们在例如利用对细胞因子介导的疾病的抑制作用的治疗方法中的应用。
公开于本发明的酰胺衍生物是产生细胞因子如肿瘤坏死因子(以下为TNF)，例如TNFα，和各种白细胞介素(以下为IL)家族，例如IL-1，IL-6和IL-8的抑制剂。因此本发明酰胺衍生物可用于治疗其中过度产生细胞因子，例如过度产生TNFα或IL-1的疾病或医学症状。已知的是，细胞因子通过各种细胞如单核细胞和巨噬细胞而产生，而且它们产生据信对疾病或医学症状如炎症和免疫调节重要的各种生理作用。例如，TNFα和IL-1已与细胞信号级联有关，信号级联据信对疾病状态如炎症和***反应性疾病和细胞因子-诱导毒性的病理学有贡献。还已知的是，在某些细胞***中，TNFα的产生先于和调解其它细胞因子如IL-1的产生。
异常水平的细胞因子还涉及例如生理活性类花生酸类物质如***素和白三烯的产生、蛋白水解酶如胶原酶的释放的刺激、例如通过T-辅助细胞的刺激而对免疫***的活化、导致钙吸收的破骨细胞活性的活化、来自例如软骨的蛋白多糖的释放的刺激、对细胞增生和血管生成的刺激。
细胞因子据信还涉及疾病状态如炎症和***反应性疾病，例如关节炎症(尤其类风湿关节炎，骨关节炎和痛风)，胃肠道炎症(尤其炎性肠疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏疾病和胃炎)，皮肤疾病(尤其牛皮癣，湿疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫综合征)的产生和发展，和各种心血管和脑血管疾病如充血心力衰竭，急性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化斑的形成，高血压，血小板聚集，心绞痛(angina)，中风，再灌注损伤，血管损伤包括再狭窄和外周血管疾病，和，例如，各种骨代谢病症如骨质疏松症(包括老年和绝经后骨质疏松症)，佩吉特氏疾病，骨转移，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，骨硬化病，骨硬化病和牙周炎，和可伴随类风湿关节炎和骨关节炎的骨代谢的异常变化的产生和发展。过度的细胞因子产生还涉及介导细菌，真菌和/或病毒感染的某些并发症如内毒素休克，感染性休克和毒性休克综合征和涉及介导CNS手术或损伤的某些并发症如神经创伤和局部缺血中风。过度的细胞因子产生还涉及介导或加剧疾病的发展，包括软骨或肌肉吸收，肺纤维化，肝硬化，肾纤维化，存在于某些慢性疾病如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中的恶病质，慢性阻塞性肺疾病，肿瘤侵入和肿瘤转移和多发性硬化。过度的细胞因子产生还与疼痛有关。
TNFα在引起类风湿关节炎的细胞信号级联中起中心作用的证据由TNFα抗体的临床研究中的效力提供(The Lancet，1994，344，125和BritishJoural of Rheumatology，1995，34，334)。
因此细胞因子如TNFα和IL-1据信是相当多的疾病和医学病症的重要介质。因此，对这些细胞因子的产生和/或作用的抑制预期可有益地用于预防，控制或治疗这些疾病和医学病症。
无意于暗示在本发明中公开的酰胺衍生物仅通过单个生物过程的作用而具有药理活性，据信该酰胺衍生物通过对酶p38激酶的抑制而抑制细胞因子的作用。p38激酶，也称作细胞因子抑制结合蛋白质(以下为CSBP)和再活化激酶(以下为RK)，是酶的促***原活化蛋白(以下为MAP)激酶家族中的一种，已知通过如由电离辐射、细胞毒性剂和毒素，例如内毒素如细菌脂多糖产生的生理应激，和通过各种试剂如细胞因子，例如TNFα和IL-1而被活化。已知p38激酶磷酸化某些细胞内蛋白质，这些蛋白质涉及导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶级联步骤。已知p38激酶抑制剂已由G.J.Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733中概述。P38激酶已知以被确认为p38α和p38β的同工型存在。
公开于本发明的酰胺衍生物是细胞因子如TNF，尤其是TNFα，和各种白介素，尤其是IL-1的产生的抑制剂。
从国际专利申请WO 00/55153中已知，某些苯甲酰胺衍生物是细胞因子如TNF，和各种白介素的产生的抑制剂。一种公开的化合物是3-[5-(2-氯吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(对比化合物A)。另一公开的化合物是3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(对比化合物B)。
在该文件中没有公开在中心6-甲基苯基核的3-位上带有(3-6C)环烷基氨基羰基取代基的酰胺衍生物。我们现已发现，这些化合物具有有效的细胞因子抑制活性和具有理想的药理活性分布。
根据本发明的第一方面，提供了式I的化合物
其中m是0、1或2；
R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基和杂环基氨基，
和其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)磺酰基、(1-6C)氨磺酰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R2是卤素、三氟甲基或(1-6C)烷基；
R3是氢、卤素或(1-6C)烷基；和
R4是(3-6C)环烷基，和R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基所取代；
或其可药用盐。
根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物
其中m是0、1或2；
R1是氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氧基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基，杂环基-(1-6C)烷氧基或杂环基氨基，
和其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R2是卤素、三氟甲基或(1-6C)烷基；
R3是氢、卤素或(1-6C)烷基；和
R4是(3-6C)环烷基，和R4可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的；
或其可药用盐。
在本说明书中，术语(1-6C)烷基包括直链和支链烷基基团如丙基，异丙基和叔丁基。所提及的各个烷基基团如“丙基”仅对于直链类型是特定的，所提及的各个支链烷基基团如“异丙基”仅对于支链类型是特定的。在本说明书中，术语(3-6C)环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，和环己基。所提及的各个环烷基基团如“环戊基”仅对于5-元环是特定的。
可以理解，只要某些具有定义如上的结构式I的化合物可利用一个或多个非对称碳原子而以旋光或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括具有抑制细胞因子尤其是TNF的特性的任何这些旋光或外消旋形式。旋光体的合成可通过本领域熟知的有机化学标准技术而进行，例如通过由旋光起始物料合成或通过拆分外消旋形式。类似地，针对TNF的抑制性能可使用以下提及的标准实验室技术而评估。
对于以上提及的通用基团合适的基团(value)包括以下给出的那些。
对于R1(当它是芳基时)合适的基团是，例如，苯基，茚基，茚满基，萘基，四氢萘基或芴基，优选苯基。
对于R1(当它是杂芳基时)合适的基团是，例如，芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环环或各具有至多五个选自氧、氮和硫的环杂原子的13-或14-元三环状环、例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、增噌啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基(S，S-dioxodibenzothiophenyl)、呫吨基、二苯并-1，4-二英基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、二苯并环己二烯基、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基(benzofuropyridyl)、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基、优选呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基、更优选呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
对于R1(当它是杂环基时)合适的基团是，例如，各具有至多五个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或双环环或5-至7-元单环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧化异噻唑烷基(dioxidoisothiazolidinyl)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或其苯并衍生物如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、色满基和异色满基、优选氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧化异噻唑烷-2-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶基(piperidino)、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。带有1或2个氧代或硫代取代基的对于这种基团的合适的基团是、例如、2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
对于R4或R1(当它是(3-6C)环烷基时)，或对于R1(当它是(3-6C)环烷基时)中的取代基合适的基团是，例如，饱和单环3-至6-元碳环如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选环丙基、环戊基或环丁基，更优选环丙基。
对于R1(当它是(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基时)中的取代基的合适的基团是，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基，优选环丙基甲基或环丙基乙基，更优选环丙基甲基。
对于各种R1、R2或R3基团，或适对于R1上的或R1中的芳基、杂芳基或杂环基基团上的各种取代基合适的基团包括：
对于卤素：氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
对于(2-6C)链烯基：乙烯基和烯丙基；
对于(2-6C)炔基：乙炔基和2-丙炔基；
对于(1-6C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；
对于(1-6C)烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚硫酰基：甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基和丙基亚硫酰基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基；
对于羟基-(2-6C)烷氧基：2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基、2-羟基-2-丙氧基和4-羟基丁氧基；
对于氰基-(1-6C)烷氧基：氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；
对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基：2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基，
2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰基乙氧基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基：N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；
对于(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基(3-6C)环烷基甲基和(3-6C)环烷基乙基；
对于(1-6C)烷基氨基：甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；
对于二[(1-6C)烷基]氨基：二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：乙酰基和丙酰基；
对于卤代-(1-6C)烷基：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；
对于羟基-(1-6C)烷基：羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；
对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基：氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；
对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；
对于氨基-(1-6C)烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；
对于羧基-(1-6C)烷基：羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；
对于氰基-(1-6C)烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；
对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；
对于二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基：二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-甲基氨基丙基。
对于氨基-(2-6C)烷氧基：2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁氧基；
对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基：2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、和3-乙基氨基丙氧基，
对于二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基：2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基、2-(N-甲基-N-异丙基氨基)乙氧基、和2-(N-乙基-N-异丙基氨基)乙氧基；
对于氨基-(2-6C)烷基氨基：2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；
对于卤代-(2-6C)烷基氨基：2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；
对于羟基-(2-6C)烷基氨基：2-羟基乙基氨基、3-羟基丙基氨基、2-羟基-2-甲基丙基氨基和4-羟基丁基氨基；
对于氰基-(1-6C)烷基氨基：氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-氰基丙基氨基；
对于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基：2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；
对于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基：2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；
对于二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基：2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；
对于R1合适的基团和对于R1或R4上的取代基合适的基团包括：
对于芳基-(1-6C)烷基：苄基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基；
对于芳基-(1-6C)烷氧基：苄基氧基和2-苯基乙氧基；
对于芳基氧基：苯氧基和2-萘基氧基；
对于芳基氨基：苯胺基；
对于杂芳基-(1-6C)烷基：杂芳基甲基、杂芳基乙基、2-杂芳基乙基、2-杂芳基丙基和3-杂芳基丙基；
对于杂芳基-(1-6C)烷氧基：杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；
对于杂环基-(1-6C)烷基：杂环基甲基、2-杂环基乙基、2-杂环基丙基和3-杂环基丙基；
对于杂环基-(1-6C)烷氧基：杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基；
对于(2-6C)烷酰基氧基：乙酰氧基和丙酰基氧基：
对于(1-6C)烷酰基氨基：甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基：甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、
叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；
式I的化合物的合适的可药用盐，例如，足够碱性的式I的化合物的酸-加成盐，例如，与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、半富马酸、琥珀酸、半琥珀酸、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸(dimethanesulphonic)、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或4-甲苯磺酸的酸-加成盐。
m、R1、R2、R3和R4的其它值(values)如下。这些值可根据需要在以上或以下限定的任何定义、权利要求或实施方案中使用。
m是0、1或2。
m是1或2。
m是1。
m是2。
R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R1是卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基。
R1是卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N--[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基。
R1是氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基、杂环基氧基、杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N、N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N、N-二乙基氨基甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基和杂环基氧基。
R1是氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、吗啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基、氮杂环丁烷基乙氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、氟(is fluoro)、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N、N-一甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N、N-二乙基氨基甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、哌啶基氧基和吡咯烷基氧基。
R1是氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氧基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基或杂环基氨基、
和其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R1是芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氧基、芳基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基或杂环基氨基，
和其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R1是氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基。
R1是杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基或杂环基氨基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基。
R1是杂环基、杂环基氧基或杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]胺。
R1是杂环基或杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基。
R1是各具有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子的非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或双环环或5-至7-元单环，
和其中R1取代基中的任何基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1个取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基。
R1是杂环基或杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基和羟基-(1-6C)烷基。
R1是吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(piperidinyl)、哌啶基氧基(piperidinyloxy)、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，
和其中R1取代基中的任何基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基。
R1是吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基和羟基-(1-6C)烷基。
R1是哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，
和其中R1取代基中的任何基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基甲基和2-羟基乙基。
R1是4-甲基哌嗪-1-基。
R2是卤素、三氟甲基或(1-6C)烷基。
R2是三氟甲基或(1-6C)烷基。
R2是三氟甲基或甲基。
R2是甲基。
R3是氢、卤素或(1-6C)烷基；
R3是氢或卤素。
R3是氢或氯。
R3是氯。
R3是氢。
R4是(3-6C)环烷基，并且R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
R4是(3-5C)环烷基，并且R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
R4是环丙基、环丁基、或环戊基，并且R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
R4是环丙基或环丁基，并且R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
R4是环丙基并且可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
R4是环丙基并且可任选被一个或多个选自卤素、羟基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基和(1-6C)烷氧基的取代基取代。
R4是环丙基并且可任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、和甲氧基的取代基所取代。
R4是环丙基并且可任选被甲基和甲氧基取代。
R4是环丙基并且可任选被甲基取代。
R4是环丙基、环丁基或环戊基。
R4是环丙基或环丁基。
R4是环丙基。
本发明的具体新化合物包括，例如，式I的酰胺衍生物、或其可药用的盐、其中：-
(a)m是1；
R1是杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基或杂环基氨基、
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；
R2是三氟甲基或甲基；
R3是氢或氯；和
R4是(3-6C)环烷基，并且R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
(b)m是1；
R1是杂环基或杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到碳原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；
R2是甲基；
R3是氢；和
R4是环丙基并且可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基取代。
(c)m是1；
R1是杂环基或杂环基氧基、
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基和羟基-(1-6C)烷基；
R2是甲基；
R3是氢；和
R4是环丙基并且可任选被一个或多个选自卤素、羟基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基和(1-6C)烷氧基的取代基取代。
(d)m是1；
R1是吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基和羟基-(1-6C)烷基。
R2是甲基；
R3是氢；和
R4是环丙基或环丁基。
(e)m是1；
R1是哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基、
和其中R1取代基中的任何基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基甲基和2-羟基乙基；
R2是甲基；
R3是氢；和
R4是环丙基或环丁基。
(f)m是1；
R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R2是三氟甲基或甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基和可任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、甲基、乙基、和甲氧基的取代基取代。
(g)m是1；
R1是卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基并且可任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基取代。
(h)m是1；
R1是氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基、杂环基氧基、杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基和杂环基氧基
R2是甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基并且可任选被甲基取代。
(i)m是1；
R1是氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、吗啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基、氮杂环丁烷基乙氧基(azetidinylethoxy)，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基的取代基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、哌啶基氧基和吡咯烷基氧基的取代基
R2是甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基并且可任选被甲基取代。
本发明的特殊优选的化合物是，例如：-
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丁基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-3-[6-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-3-[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-三氟甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-[叔丁基乙酰基]哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺，
N-环戊基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-甲基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(环丙基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
[4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]乙酸；
N-环丙基-3-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-异丁氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(2-羟基-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(6-吗啉-4-基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-硫代吗啉-4-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-4-氧化哌嗪(oxidopiperazin)-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌啶-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
3-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
N-环丁基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]哌嗪-1-基}喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[7-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-(环丙基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
5-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{2-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代吡啶并[3，4-]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-硫代吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-{甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-{甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
(2E)-3-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-({1-[(2S)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-({1-[(2R)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(叔丁基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(3-呋喃基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；和
3-[6-{3-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
或其可药用盐。
式I的化合物，或其可药用盐，可通过已知适用于制备化学有关的化合物的任何方法而制备。合适的工艺例如，由WO 00/55153说明。这些方法在用于制备具有结构式I的新型化合物时作为本发明的另一特点被提供并通过以下代表性方法变形而说明，其中，除非另有所述，R1、R2、R3和R4具有以上定义的任何含义。必需的起始物料可通过标准有机化学方法而得到。这些起始物料的制备结合以下代表性方法变形并在所附的实施例内进行描述。另外，必需的起始物料可通过有机化学家普通技术范围内的类似方法而得到。
(a)式I的化合物，或其可药用盐，可通过将式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺
Figure A20048003903600531
与式III的羧酸或其反应性衍生物反应，
Figure A20048003903600532
其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护，和：
(i)去除任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐。
式III的羧酸的合适的反应性衍生物是，例如，酰卤，例如通过酸和无机酰氯(inorganic acid chloride)，例如亚硫酰氯反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过将酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应而形成的酸酐；活性酯，例如通过将酸与苯酚如五氟苯酚(pentafluorophenol)，与酯如三氟乙酸五氟苯酯或与醇如N-羟基苯并***反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过将酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应而形成的叠氮化物；酰腈，例如通过将酸和氰化物如二乙基磷酰腈反应而形成的氰化物；或酸和碳二亚胺如二环己基碳二亚胺的反应产物。式III的羧酸的优选的反应性衍生物是，例如，式III的羧酸的相应的原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙酯。对于其中R3是氢的式III的羧酸，合适的原酸酯是原甲酸三乙酯和对于其中R3是甲基的式III的羧酸，合适的原酸酯是原乙酸三乙酯。
反应可适宜地在合适的碱如，例如，碱或碱土金属碳酸盐，醇化物(alkoxide)，氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾，乙醇钠、叔丁醇钾，氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或有机金属碱如烷基-锂，例如正丁基-锂，或二烷基氨基-锂，例如二异丙基酰胺锂(lithium di-isopropylamide)，或，例如，有机胺碱如，例如，吡啶，2，6-卢剔啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯的存在下进行。
反应也可适宜地在合适的酸如，例如，无机或有机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸的存在下进行。
反应还优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，并在例如0至150℃，适宜地在75℃或接近75℃的温度下进行。
保护基团一般可根据保护所述基团的需要而选自文献中描述的或熟练化学家所已知的任何基团，并可通过常规方法而引入。保护基团可通过例如描述于文献中或熟练化学家所已知适用于去除所讨论的保护基团的任何适宜的方法而去除，选择这些方法使得在最少干扰分子中的其它基团的情况下进行该保护基团的去除。
简便起见，以下给出保护基团的具体例子，其中例如，低级烷基中的“低级”表示它所应用的基团优选具有1-4个碳原子。可以理解，这些例子不是穷举的。如果以下给出用于去除保护基团的方法的具体例子，那么这些也同样不是穷举的。没有被具体提及的保护基团的使用和去保护的方法当然在本
发明的范围内。
羧基保护基团可以是能形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或能形成酯的甲硅烷醇(所述醇或甲硅烷醇优选包含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团的例子包括直或支化链(1-12C)烷基基团(例如异丙基，叔丁基)；低级烷氧基低级烷基基团(例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丁氧基甲基)；较低脂族酰氧基低级烷基基团，(例如乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团(例如1-甲氧基羰基氧基乙基，1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基基团(例如苄基，对甲氧基苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基基团(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基基团(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基基团(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适用于去除羧基保护基团的方法包括例如酸-，碱-，金属-或酶催化水解。
羟基保护基团的例子包括低级烷基基团(例如叔丁基)，低级链烯基基团(例如烯丙基)；低级烷酰基基团(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基基团(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基基团(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(例如苯甲酰基氧基羰基，对甲氧基苄基氧基羰基，o-硝基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)基团。
氨基保护基团的例子包括甲酰基，芳烷基基团(例如苄基和取代的苄基，对甲氧基苄基，硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基基团；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(例如苄基氧基羰基，对甲氧基苄基氧基羰基，邻硝基苄基氧基羰基，对硝基苄基氧基羰基；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基基团。
适用于去除羟基和氨基保护基团的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶催化水解(用于如对硝基苄基氧基羰基的基团)，氢化(用于如苄基的基团)和光解(用于如邻硝基苄基氧基羰基的基团)。
关于反应条件和试剂的一般性指导，可参考读物Advanced OrganicChemistry(第四版，Jerry March，由John Wiley & Sons 1992出版)。关于保护基团的一般性指导，可参考读物Protective Groups in Organic Synthesis(第二版，Green等人，由John Wiley & Sons出版)。
式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺可通过还原相应的式IV的硝基化合物而制备
典型的反应条件包括在催化剂，例如金属催化剂如碳上钯(palladium-on-carbon)的存在下使用甲酸铵或氢气。另外，溶解金属还原例如，可使用铁在酸例如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的存在下进行。反应适宜地在有机溶剂(优选极性质子溶剂)的存在下和优选在加热例如至约60℃而进行。任何官能团根据需要被保护和去保护。
式IV的硝基苯可通过将如上定义的式V的酸，或其反应性衍生物
Figure A20048003903600562
与式VI的胺，
在标准酰胺键形成条件下反应而制备，其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护。
典型的条件包括例如通过用卤代试剂(例如草酰氯)在有机溶剂中在环境温度下处理形成酰卤而活化式V的化合物的羧基基团，并随后将活化化合物与式VI的胺反应。任何官能团根据需要被保护和去保护。适宜地，碳二亚胺偶联试剂在有机溶剂(优选无水极性质子惰性有机溶剂)的存在下在非极端温度，例如-10至40℃，通常在约20℃的环境温度下使用。
式V的酸可通过将如上定义的式VII的苯甲酸，或其活化衍生物，
与式VIII的苯胺在如上定义的合适的酰胺键形成条件下反应而制备
其中可变基团如本文所定义在并且其中羧基基团根据需要被保护，和
(i)去除任何保护基团。
式IV的硝基苯还可通过将如上定义的式VII的苯甲酸，或其活化衍生物与式IX的苯胺在如上定义的合适的酰胺键形成条件下反应而制备
Figure A20048003903600573
(b)式I的化合物或其可药用盐，可通过将如上定义的式X的羧酸或其反应性衍生物，
与式VI的胺，
Figure A20048003903600582
在如上定义的标准酰胺键形成条件下反应而制备，其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护，和：
(i)去除任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐。
反应优选在如上定义的合适的碱的存在下进行。反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮中，和在例如-78至150℃，适宜地在环境温度或接近环境温度下进行。
通常碳二亚胺偶联试剂在有机溶剂(优选无水极性质子惰性有机溶剂)的存在下在非极端温度，例如-10至40℃，通常在约20℃的环境温度下使用。其它典型的条件包括例如通过用卤代试剂(halo reagent)(例如草酰氯或亚硫酰氯)在有机溶剂中在环境温度下处理形成酰卤而活化式X的化合物的羧基基团，并随后将活化化合物与式VI的胺反应。
式X的羧酸可通过在以上所定义的标准条件下将如上定义的式XI的相应的保护羧基化合物去保护而制备，其中P是羧基保护基团(如酯)。通常，该转化使用氢氧化钠水溶液或无水甲醇钠在醇介质如甲醇中在40-65℃下而实现，得到羧酸盐。所需羧酸X通过加入含水酸，通常稀盐酸而回收。
式XI的保护羧基化合物可通过将式XII的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺
Figure A20048003903600591
与式III的羧酸，或其反应性衍生物反应而制备，
Figure A20048003903600592
其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护。
式XI的保护羧基化合物也可通过将式XIII的芳基溴化物
Figure A20048003903600593
与(R1)m-胺在标准胺化形成条件下反应而制备，其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护。
典型的条件包括在螯合双齿膦配体如BINAP与无机碱如碳酸铯的存在下使用合适的过渡金属催化剂前体如乙酸钯(Palladium Acetate)。适宜地，芳族溶剂如甲苯在温度，例如80至110℃下，通常在温度约100℃用于该转化。转化还可使用式XIII的化合物的芳基碘或三氟甲磺酸芳基酯形式进行。
式XIII的芳基溴化合物可通过将式XIV(其中R是氢或(1-6C)烷基)的市售取代的邻氨基苯甲酸衍生物，
Figure A20048003903600594
与式VIII的苯胺反应
并将所得化合物与式IX的羧酸，或其反应性衍生物反应而制备，
Figure A20048003903600602
其中可变基团如本文所定义并且其中任何官能团根据需要被保护，和：
(i)去除任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用的。
式IX的羧酸的合适的反应性衍生物是，例如，酰卤，例如通过将酸和无机酰氯，例如亚硫酰氯反应而形成的酰氯；混合酸酐，例如通过将酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁基酯反应而形成的酸酐；活性酯，例如通过将酸与苯酚如五氟苯酚，与酯如三氟乙酸五氟苯酯或与醇如N-羟基苯并***反应而形成的酯；酰基叠氮化物，例如通过将酸和叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物反应而形成的叠氮化物；酰腈，例如通过将酸和氰化物如二乙基磷酰腈反应而形成的氰化物；或酸和碳二亚胺如二环己基碳二亚胺的反应产物。式IX的羧酸的优选的反应性衍生物是，例如，式IX的羧酸的相应的原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙基酯。对于其中R3是氢的式IX的羧酸，合适的原酸酯是原甲酸三乙酯，对于其中R3是甲基的式IX的羧酸，合适的原酸酯是原乙酸三乙酯。
反应需要酸催化剂如硫酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、乙酸和三氟乙酸。
反应还优选在合适的惰性溶剂，例如乙醇、正丁醇、2-甲基-丁烷-2-醇(叔戊基醇)、环己醇、乙酸正丁酯、丙腈、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、茴香醚和甲苯中，在例如78至120℃，适宜地在100℃或接近100℃的温度下进行。
(c)其中R1或R4上的取代基是(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基的式I的化合物可通过适宜地在如上定义的合适的碱的存在下将式I的化合物(其中R1或R4上的取代基根据需要是羟基或氨基)烷基化而制备。
反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂如甲苯，或双极(dipolar)质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。反应适宜地在例如10至150℃，优选20至80℃进行。
合适的烷基化剂是，例如，本领域已知用于将羟基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基，或用于将氨基烷基化成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代的烷基卤，例如(1-6C)烷基氯、溴或碘或取代的(1-6C)烷基氯、溴或碘，所述烷基化适宜地在如上定义的合适的碱的存在下，在如上定义的合适的惰性溶剂或稀释剂中和在例如，10至140℃的温度下，适宜地在环境温度或接近环境温度下进行。
(d)其中R1或R4上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基的式I的化合物可通过适宜地在如上定义的合适的碱的存在下将其中R1或R4上的取代基是合适的离去基团的式I的化合物与合适的胺反应而制备。
合适的离去基团是，例如，卤素基团如氟、氯或溴，(1-6C)链烷磺酰基氧基基团如甲烷磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基基团如4-甲苯磺酰基氧基。
反应适宜地在如上定义的合适的惰性稀释剂或载体的存在下，和在例如20至200℃，适宜地在75至150℃的温度进行。
以下生物检测和实施例用于说明本发明。
生物学检测
以下检测可用于测定式I的化合物的p38激酶-抑制，TNF-抑制和抗关节炎作用：
体外酶检测
评估待测化合物抑制酶p38激酶的能力。确定待测化合物针对酶的各p38α和p38β同工型的活性。
人重组体MKK6(GenBank登记号G1209672)从Image clone45578(Genomics，1996，33，151)中分离并使用类似于J.Han等人所公开的方法(Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891)用于在pGEX载体中产生GST融合蛋白形式的蛋白。使用类似于J.Han等人，Biochimicaet Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人，Journal of BiologicalChemistry，1996，271，17920-17926所述的方法，P38α(GenBank登记号G529039)和p38β(GenBank登记号G1469305)通过分别使用设计用于人p38α和p38β基因的5′和3′端的低聚核苷酸，PCR扩增人类淋巴母细胞cDNA(GenBank登记号GM1416)和人胎大脑cDNA[使用Gibco superscriptcDNA合成试剂盒从mRNA合成(Clontech，目录号6525-1)]而分离。
这两种p38蛋白同工型用PET载体中在E.coli中表达。人重组体p38α和p38β同工型作为5′c-myc，6His标记的蛋白而得到。MKK6和p38蛋白都使用标准程序而纯化：GST MKK6使用谷胱甘肽琼脂糖柱而纯化而p38蛋白使用镍螯合物柱而纯化。
p38酶在使用之前通过用MKK6在30℃下培养3小时而活化。未活化E.coli-表达MKK6保持足够的活性以充分活化p38的两种同工型。对于p38α，活化培养物包含p38α(50μl，10mg/ml)，MKK6(5μl，12mg/ml)，“激酶缓冲剂”[550μl；pH 7.4缓冲液，包含Tris HCl(50mM)，EGTA(0.1mM)，原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]，Mg[75μl 100mM Mg(OCOCH3)2]和ATP(75μl 1mM)。用于p38β的活化培养物类似于以上，除了包含p38β酶(82μl，3.05mg/ml)和518μl“激酶缓冲液”。p38α和p38β活化培养物都新鲜使用或被等分并储存在-80℃。
待测化合物溶解在DMSO(10mM)中和在在聚丙烯板(Costar 3365)中用DMSO进行1∶3连续稀释。将化合物稀释物随后用“激酶缓冲液”1∶10稀释并将10μl转移至微量测定板(microtiter assay plate)(Costar 3596)。对照孔包含10μl(用激酶缓冲液1∶10稀释)DMSO。激酶测定混合物[30μl；包含MyelinBasic Protein(Sigma M-1891；在“激酶缓冲液”中，0.5ml的6.66mg/ml溶液)，活化p38α酶(3.8μl)并随后加入“激酶缓冲液”(2.55ml)]。每一板上的对照孔包含以上“激酶测定混合物”(n＝6复孔)或包含其中活化p38酶被替换为激酶缓冲液的“激酶测定混合物”(n＝6复孔)。随后将“标记的ATP”加入到所有的孔[10μl；包含50μM ATP，5μCi 33P ATP(Amersham International目录号AH9968)和50mM Mg(OCOCH3)2]。对于p38β，23μl活化p38β酶和“激酶缓冲液”(2.53ml)被包括在“激酶测定混合物”中。待测化合物的最终浓度是2.4μM-0.001μM(n＝2复孔)。微量板在环境温度下(在轻微搅拌下)培养60分钟并将反应通过加入20％三氯乙酸(TCA)(50μl)而中止。沉淀蛋白质使用Packard Filtermateharvester(2％TCA洗涤)被捕获到过滤板(filter plates)(PerkinElmer 6005174)上，随后干燥过夜并将25μl MICROSCINT O(PackardO6013611)加入每个孔。板在Top Count闪烁计数器上计数。剂量应答曲线使用固有的自动数据分析程序包和原始曲线拟合程序包而生成。
基于体外细胞的检测
(i)PBMC
待测化合物抑制TNFα产生的能力通过使用人外周血单核细胞而评估，所述细胞在被脂多糖(LPS)刺激时合成和分泌TNFα。
外周血单核细胞(PBMC)通过密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)从肝素化(10个单位/ml的肝素)人血液中分离。将单核细胞重悬在被补充以1％热失活人AB血清(Sigma H-1513)的“培养基”[RPMI 1640培养基(Sigma R0883)，包含50个单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺]中。将化合物在20mM浓度下溶解在DMSO中，用“培养基”1∶100稀释并用包含1％DMSO的“培养基”进行连续稀释。将PBMCs(160μl培养基中的2.2×105个细胞)使用20μl变化浓度的待测化合物(重复培养物)或20μl包含1％DMSO的培养基(对照孔)在37℃下在湿润(5％CO2/95％空气)培养箱(Corning 3595；96孔平底组织培养物板)中培养30分钟。将20μl溶解在“培养基”中的脂多糖[LPS E.Coli0111：B4(Sigma L-4130)，最终浓度0.1μg/ml]加入到合适的孔中。将20μl培养基加入“单独的培养基”对照孔中。在各96孔板上包括六个“单独的LPS”和六个“单独的培养基”对照。
将待测化合物在最终浓度剂量范围20μM-0.0001μM内检测TNFα抑制活性。各检测包括已知的TNFα抑制剂即p38MAPK抑制剂，SB203580(Lee，J.C.，等人(1994)Nature 372p739-746)。板在37℃下(湿润培养箱)培养24小时，然后将100μl上清从各孔中取出并储存在-80℃(96孔圆底板；Corning3799)下。使用人TNFαELISA(使用R&D***配对抗体，MAB610和BAF210)测定各样品TNFα水平。
(ii)人全血
待测化合物抑制TNFα产生的能力另外在人全血分析中评估。人全血在被LPS刺激时分泌TNFα。
肝素化(10个单位/ml)人血液得自志愿者。将160μl全血加入96孔圆底板(Corning 3799)中。将化合物以浓度10mM溶解在DMSO中，用“培养基”[RPMI 1640培养基(Sigma)包含50个单位/ml青霉素，50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺]1∶100稀释并随后用包含1％DMSO的培养基进行连续稀释。将20μl的各待测浓度的待测物加入到合适的孔中(一式三份的培养物)(最终浓度剂量范围10μM-0.0001μM)。将20μl的包含1％DMSO的RPMI培养基加入到对照孔中。
板在37℃(湿润培养箱)培养30分钟，然后加入20μl的LPS(最终浓度10μg/ml)。将培养基加入对照孔。在各板上包括六个“单独的LPS”和六个“单独的培养基”对照物。各检测包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。板在37℃(潮湿化孵化器)下培养6小时。将板离心处理(2000rpm，10分钟)并将80μl血浆取出和储存在-80℃(Corning 3799板)下。TNFα水平通过ELISA使用来自R&D***的配对抗体(目录号MAB610和BAF210)而测定。
体内评价
待测化合物体内抑制TNFα合成的能力在大鼠脂多糖(LPS)-激发模型中评价。简要地说，在合适的时间点将化合物口服给药至雌性Wistar AlderleyPark(AP)大鼠(80-100g)(100-0.3mg/kg，在20％DMSO(Sigma D-2650)中/60％PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20％无菌去离子水中；每组5只动物)，然后用LPS激发。对照动物(每组10只)仅给药载体。LPS(LPS E.Coli 0111：B4；Sigma L-4130)静脉内给药(30μg，在0.2ml无菌生理盐水中(PhoenixPharma Ltd))。对照组用0.2ml无菌生理盐水激发。血液在60分钟之后得自麻醉的动物并在环境温度下温育2小时后(Sarstedt血清分离器1ml微管，ref41.1500.005)和离心之后分离出血清。血清样品储存在-80℃，然后通过ELISA(R&D System rat TNFαQuantikine试剂盒，目录号SRTA00)测定TNFα含量。抑制TNFα百分数计算如下：
100-[(处置的化合物-盐水对照物)/LPS对照物-盐水对照物)×100]
作为抗关节炎剂的实验
检测化合物在大鼠链球菌细胞壁-诱导关节炎模型(SCW)中的活性[进一步信息参见Carlson，R.P.和Jacobsen，P.B.(1999)Cimparison of adjuvant andstreptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat.In Vivo Models ofInflammation，Morgan，D.W.和Marshall，L.A.编辑，Birkhauser Verlag，Basel，Switzerland]。
简要地说，通过将20μl无菌生理盐水中的5μg链球菌细胞壁(Lee Labs，PG-PS 100P)关节内注射至雌性Lewis大鼠(160-180g)的左踝而使雌性Lewis大鼠敏化。3天后评价相应应答性并且动物随机分布。在敏化之后21天(表示为第0天)通过静脉内注射100μg scw(在500μl无菌生理盐水中)诱导关节炎。在在疾病开始前(第-1天)或在疾病开始之后(第+1天)将化合物口服给药(每日50-1mg/kg)(4ml/kg)(每实验组10只动物；载体0.5％(w/v)HPMC和0.1％(w/v)聚山梨酯80)。对照动物(n＝10)仅接受载体。还包括给予载体的“非诱导”对照动物(每组5只动物)。将动物从(第-1)天开始在每日基础上称重并从(第-1)天开始在每日基础上使用游标卡尺测定踝直径。在第6天终止，取出左后肢并固定在10％***中用于组织学评价。
尽管如所料想，式I的化合物的药理特性预期根据结构改变而变化，一般来说，式a的化合物在低于1μM的浓度具有超过50％的p38α和/或p38β抑制。本发明的待测化合物在有效的剂量下没有观察到生理上不接受的毒性。
下表显示在以上检测中测定时代表性选择的根据本发明的化合物的IC50数值：
  实施例   p38α(μM)  人全血(μM)
  对比化合物A对比化合物B266(a)7162425   0.2770.0410.0230.0540.0810.0080.0660.0190.033  3.713.850.0340.4350.3510.0340.0840.0170.078
根据本发明的另一方面，提供了包括式I的化合物，或其可药用盐，联合可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，所述组合物包括式I的化合物，或其可药用盐，联合可药用的稀释剂或载体。
本发明组合物可以是适用于口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或粒剂、糖浆或酏剂)，适用于局部使用(例如作为乳膏，软膏，凝胶，或水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药(例如作为细分粉末或液体气溶胶)，适用于吸入给药(例如作为细分粉末)或适用于不经肠道给药(例如作为无菌水性或油性溶液用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药或作为栓剂用于直肠加药)的形式。
本发明组合物可通过常规方法使用本领域熟知的常规药物赋形剂而得到。因此，预期用于口服的组合物可包含，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂结合以得到单剂量形式的活性成分的量必然根据所要治疗的受治疗者和具体的给药途径而变化。例如，预期用于向人口服给药的配方一般包含，例如，与合适的和适宜的量的赋形剂混合的0.5mg至0.5g的活性剂，所述赋形剂可占总组合物重量的约5至约98％。
根据熟知的医学原理，本发明式I的化合物用于治疗或预防性目的的剂量大小自然根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径而变化。
在使用式I的化合物用于治疗或预防性目的时，如果需要按照分剂量给药，一般给药使得日剂量在例如0.5mg至75mg/kg体重的范围内，的。一般来说，如果采用不经肠道途径，一般给药较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，一般使用例如0.5mg至30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如，0.5mg至25mg/kg体重的剂量。但口服给药是优选的，尤其片剂形式。通常，单位剂量形式包含约1mg至500mg本发明化合物。
根据本发明的另一方面，提供在通过治疗而治疗人或动物体的方法中使用的式I的化合物，或其可药用盐。
根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗细胞因子介导的医学症状。
另一方面，本发明提供了一种治疗细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的温血动物给药细胞因子抑制量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了一种治疗细胞因子的产生或作用介导的疾病或医学症状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的温血动物给药细胞因子抑制量的式I的化合物，或其可药用盐。
在本发明的另一方面，提供了一种用于抑制细胞因子在温血动物中的产生或作用的方法，所述方法包括向其提供p38激酶抑制量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状。
另一方面，本发明提供了一种治疗、以TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的方法，包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗TNF介导的疾病或医学症状。
另一方面，本发明提供了一种治疗TNF介导的疾病或医学症状的方法，包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种抑制TNF，IL-1，IL-6或IL-8的方法，包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种抑制TNF的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于制备药物的式I的化合物，或其可药用盐，所述药物用于治疗p38激酶媒介的疾病或医学症状。
另一方面，本发明提供了一种治疗p38激酶介导的疾病或医学症状的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血心力衰竭、缺血性心脏疾病或牛皮癣。
另一方面，本发明提供了一种治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血心力衰竭、缺血性心脏疾病或牛皮癣的方法，所述方法包括向温血动物给药有效量的式I的化合物，或其可药用盐。
式I的化合物可与其它药物和治疗组合使用，用于治疗可得益于对细胞因子，尤其是TNF和IL-1的抑制的疾病状态。例如，式I的化合物可与药物和治疗结合使用，用于治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS，感染性休克、充血心力衰竭、缺血性心脏疾病、牛皮癣和在该说明书中前面提及的其它疾病状态。
例如，利用其抑制细胞因子的能力，式I的化合物可用于治疗某些炎症和非炎症疾病，而这些疾病目前采用环加氧酶-抑制性非甾体抗炎药物(NSAID)如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰基脂环族酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康治疗。本发明式I的化合物与NSAID的共同给药可使后者药物用于产生治疗作用所需的量下降。这样减少NSAID可能的不良副作用如胃肠作用。因此根据本发明的进一步特点，提供了包含式I的化合物，或其可药用盐，结合或混合使用的环加氧酶抑制性非甾体抗炎药物，和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
式I的化合物还可与抗炎剂如酶5-脂氧酶的抑制剂一起使用。
式I的化合物还可与抗关节炎剂如金、甲氨蝶呤、甾类化合物和青霉素胺一起用于治疗类风湿关节炎之类的病症，和与甾类化合物一起用于治疗骨关节炎之类的病症。
式I的化合物也可在降解性疾病，例如骨关节炎中，与软骨保护，抗退变性和/或修复剂如双醋瑞因，透明质酸配方如Hyalan，Rumalon，Arteparon和氨基葡萄糖盐如Antril一起给药。
式I的化合物可与抗哮喘剂如甾类化合物，支气管扩张剂和白三烯拮抗剂组合用于治疗哮喘。
尤其是，为了治疗炎性疾病类风湿关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和变应性鼻炎，本发明化合物可与TNF-α抑制剂之类的药物如抗TNF单克隆抗体(如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受体免疫球蛋白分子(如Enbrel.reg.)，非选择COX-1/COX-2抑制剂(如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸酯(fenamates)如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮如保泰松，水杨酸酯如阿司匹林)，COX-2抑制剂(如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和艾托考昔)低剂量甲氨蝶呤，lefunomide；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或不经肠道或口服金相组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物如L-739，010；2-氰基喹啉化合物如L-746，530；吲哚和喹啉化合物如MK-591，MK-886，和BAY×1005的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与白三烯LTB4，LTC4，LTD4，和LTE4的受体拮抗剂的组合，所述的受体拮抗剂选自：吩噻嗪-3-酮类如L-651，392；脒基化合物如CGS-25019c；苯并草胺(benzoxalamines)如昂唑司特；苯碳亚胺酰胺类(benzenecarboximidamides)如BIIL 284/260；和化合物如扎鲁司特，阿鲁司特，孟鲁司特，普仑司特，维鲁司特(MK-679)，RG-12525，Ro-245913，伊拉司特(CGP 45715A)，和BAY×7195。
本发明进一步涉及式I的化合物与包括同工型PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗组胺H1受体拮抗剂如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与胃保护H2受体拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩药拟交感神经剂，如丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑林、盐酸阿弗林、盐酸四氢唑林、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙诺那林的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗胆碱能剂如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与β1-至β4-肾上腺素受体激动剂如奥西那林(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、比托特罗甲磺酸盐和吡布特罗；或甲基***黄(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1、M2、和M3)拮抗剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与***I型(IGF-1)类似物的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与具有减少的***副作用的吸入糖皮质素如***、***龙、氟尼缩松、曲安纳德、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、布***、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，即，溶基质蛋白酶、胶原酶和明胶酶，以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)；尤其胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-12的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与具有趋化因子受体功能的其它调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX3CR1(C-X3-C家族)的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与抗病毒剂如奈非那韦、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦和抗败血症化合物如Valant的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与心血管药如钙通道阻断剂，降脂药如他汀类、氯贝特类(fibrates)、β-阻断剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与CNS剂如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森药物(如司来吉兰、L-多巴、Requip、Mirapex，MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰，comP抑制剂如Tasmar、A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)，和抗阿耳茨海默氏症药物如多奈哌齐、他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或metryfonate的组合。
本发明进一步涉及式I的化合物与以下物质的组合：(i)胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附性分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；(x)抗痛风剂，如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，如，别嘌醇；(xii)排尿酸剂，如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；(xiii)促生长激素分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板-衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤细胞生长因子，如，碱性成纤细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素乳剂；(xix)速激肽NK1和NK3受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF？转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体-同系物分子(CRTH2拮抗剂)。
式I的化合物也可与骨质疏松症剂如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax和免疫抑制剂如FK-506、雷帕霉素、环孢素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤组合使用。
式I的化合物也可与用于治疗骨关节炎的现有治疗剂结合使用。适合组合使用的药物包括标准非甾体抗炎药物(以下称NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，fenamates如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑啉酮类如保泰松，水杨酸酯类如阿司匹林，COX-2抑制剂如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，止痛药和关节炎治疗如皮质类固醇类和透明质酸类如透明蛋白原和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
式I的化合物还可与用于治疗癌的现有治疗剂组合使用。适合组合使用的试剂包括：
(i)例如用于医学肿瘤学的抗增生/抗赘生药物和其组合，如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶***糖苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇(Taxol)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉酚和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙类如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂如抗***类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，***受体下调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如作为阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如金属蛋白质酶抑制剂如马立马司他和具有尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv)具有生长因子功能的抑制剂，例如这些抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开于国际专利申请WO97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354的化合物)和通过其它机理作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管他丁(angiostatin))；
(vi)血管损害剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；
(vii)反义治疗，例如涉及以上列举的靶标的那些如ISIS 2503，anti-ras反义；
(viii)基因治疗方案，包括例如用于替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方案，GDEPT(基因定向(directed)的酶前药治疗)方案如使用胞嘧啶脱氨基酶，胸腺啶激酶或细菌硝基还原酶酶的那些和用于增加病人对化学治疗或放射性治疗的耐受性的那些如多药耐性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方案，包括例如用于增加患者肿瘤细胞的致免疫力的体外和体内方案，如使用细胞因子如白介素2，白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染，用于减少T-细胞无反应性的方案，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染树枝状细胞的方案，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方案和使用个体基因型的(anti-idiotypic)抗体的方案。
如果配制备固定剂量，这些组合产品采用在本文所述剂量范围内的式I的化合物和在其被认可的剂量范围内的其它药物活性剂。如果组合配方不合适，那么考虑连续使用。
尽管式I的化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗剂，但它也可根据需要用于抑制细胞因子的作用。因此，它可用作药理学标准用于开发新的生物待测和用于研究新的药理剂。
本发明现在以下非限定性例子中说明，其中，除非另有所述：
(i)操作在环境温度，即17至25℃下和在惰性气体如氩气氛下进行，除非另有所述；
(ii)蒸发通过真空旋转蒸发进行且处理步骤在通过过滤去除残余固体之后进行；
(iii)柱色谱(通过快速(flash)方法)和中压液相层析(MPLC)在得自E.Merck(Darmstadt，德国)的Merck Kieselsilica(Art.9385)或Merck LichroprepRP-18(Art.9303)反相硅胶上进行，或高压液相色谱(HPLC)在C18反相硅胶上，例如在Dynamax C-1860制备反相柱上进行；
(iv)产率仅为了说明而给出，且不一定是可得到的最大值；
(v)本发明式I的化合物的结果通过核磁共振(NMR)和质谱技术而确认；快速原子轰击(FAB)质谱数据使用Platform谱仪而得到，如果合适，收集正离子数据或负离子数据；NMR化学位移值在δ尺度上测定[质子磁共振波谱使用在场强度300MHz下操作的Varian Gemini 2000谱仪或在场强度250MHz下操作的Bruker AM250谱仪测定]；使用以下简称：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽；
(vi)熔点未被校正并使用Mettler SP62自动熔点装置或油浴装置测定；和
(vii)使用以下简称：-
  DMA  N，N-二甲基乙酰胺
  DMF  N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO  二甲基亚砜
  THF  四氢呋喃
  HATU  O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
实施例1
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将原甲酸三乙酯(0.549ml)加入至搅拌的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(0.270g)和冰乙酸(0.047ml)在乙醇(5ml)中的混合物中。将混合物加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物蒸发，溶解在二氯甲烷中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相蒸发并将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始使用甲醇并随后使用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物，得到标题化合物(0.102g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.91(m，2H)，2.11(s，3H)，2.24(s，3H)，2.44(m，2H)，2.64(t，2H)，2.84(m，1H)，3.52(t，2H)，3.60(t，2H)，7.22(d，1H)，7.36(m，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.78(d，1H)，7.87(m，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺制备如下：-
在0℃向搅拌的4-甲基-3硝基苯甲酰氯(20g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中加入环丙基胺(7.62ml)和三乙基胺(28ml)的混合物。使混合物升温至室温并进一步搅拌16小时。将反应混合物在真空中蒸发并加入饱和NaHCO3溶液。将沉淀固体过滤出并用异己烷洗涤和干燥(硫酸镁)，得到无色固体的标题化合物(22.9g)；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.72(m，2H)，2.56(s，3H)，2.87(m，1H)，7.60(d，1H)，8.06(m，1H)，8.41(d，1H)，8.67(d，1H)；质谱：M+H+221。
将N-环丙基-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺(22.92g)和10％钯/碳(palladium oncarbon)(2g)在乙醇(500ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤和并将滤液蒸发至干，得到无色固体的标题化合物(17.1g)；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.65(m，2H)，2.07(s，3H)，2.80(m，1H)，6.92(m，2H)，7.06(d，1H)，8.09(d，1H)；质谱：M+H+191。
A)将3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(5.50g)加入搅拌的5-氯-2-硝基苯甲酸(7.59g)、N，N-二异丙基乙基胺(12.2ml)和HATU(14.3g)在DMF(50ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(1000ml)中并将所得固体过滤并在40℃下真空干燥(硫酸镁)。这样得到5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺(10.02g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，7.31(d，1H)，7.61(d，1H)，7.85(d，1H)，7.93(d，2H)，8.18(d，1H)，8.37(d，1H)；质谱：M+Na+396。
B)将1-甲基高哌嗪(1.25ml)加入至搅拌的5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺(0.6g)在DMSO(5.0ml)中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌16小时。将冷却的混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(100ml)萃取。将有机萃取物合并，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩并将残余物用乙酸乙酯/异己烷研制。将所得固体过滤并在40℃下真空干燥。这样得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.34g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，1.90(m，2H)，2.26(s，3H)，2.26(s，3H)，2.51(m，2H)，2.64(m，2H)，2.82(m，1H)，3.61(t，2H)，3.68(t，2H)，6.80(d，1H)，6.88(d，1H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，1H)，8.35(d，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+H+452。
C)将10％钯/碳(0.05g)加入至搅拌的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.304g)在甲醇(5ml)中的悬浮液中并将混合物在氢气气氛下在10巴压力下搅拌。在氢吸收停止之后，将催化剂经硅藻土(Celite)过滤而被去除。滤液在减压下浓缩，这样提供粗品2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺(0.27g)，无需进一步纯化而使用；质谱：M+H+422。
实施例2
使用描述于实施例1的类似方法，将合适的起始物料与原甲酸三乙酯反应，得到描述于表1中的化合物。
                            表1
Figure A20048003903600771
  R4   R3   R1   R2   方法   注
  H   H   4-乙基哌嗪-1-基   Me   Ex1   a
  H   H   4-异丙基哌嗪-1-基   Me   Ex1   b
  H   H   (3S)-3-甲基哌嗪-1-基   Me   Ex1   c
  H   H   (3R)-3-甲基哌嗪-1-基   Me   Ex1   d
  H   H   4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基   Me   Ex1   e
  H   H   4-(羧酸叔丁酯)哌嗪-1-基   Me   Ex1   f
  H   H   4-(羧酸叔丁酯)1，4-二氮杂环庚烷-1-基   Me   Ex1   g
  H   H   4-甲基哌嗪-1-基   CF3   Ex1   h
  H   H   4-[叔丁基乙酰基]哌嗪-1-基   Me   Ex1 i
  H   H   (3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基   Me   Ex1   j
  H   H   (3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基   Me   Ex1   k
  H   H   4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基(AZ12203370)   Me   Ex1   l
  F   H   4-甲基哌嗪-1-基(AZ12263849)   Me   Ex1   m
  F   H   H(AZ12195830)   Me   Ex1   n
  MeO   H   H(AZ12280352)   Me   Ex1   o
  H   H   (1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(AZ 12264941)   Me   Ex1   p
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.02(t，3H)，2.11(s，3H)，2.37(m，2H)，2.51(m，4H)，2.84(m，1H)，3.25(m，4H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，2H)，7.80(d，1H)，7.88(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：-
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-乙基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，1.02(t，3H)，2.30(s，3H)，2.37(m，2H)，2.48(m，4H)，2.83(m，1H)，3.49(m，4H)，7.06(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.96(s，1H)，8.04(d，1H)，8.35(d，1H)，9.91(s，1H)；质谱：M+H+452。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+422。
b)该产物具有以下数据；NMR谱(DMSOd6)：0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，0.99(d，6H)，2.11(s，3H)，2.59(m，4H)，2.67(m，1H)，2.83(m，1H)，3.25(m，4H)，7.44(s，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，2H)，7.79(d，1H)，7.88(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+446。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-异丙基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，0.99(d，6H)，2.29(s，3H)，2.54(m，4H)，2.68(m，1H)，2.83(m，1H)，3.48(m，4H)，7.05(m，2H)，7.27(d，1H)，7.56(d，1H)，7.96(s，1H)，8.03(d，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)；质谱M+H+466。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+436。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.65(m，2H)，1.03(m，3H)，2.11(s，3H)，2.28(t，1H)，2.64(t，1H)，2.80(m，3H)，2.98(d，1H)，3.64(m，2H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，2H)，7.79(s，1H)，7.87(d，1H)，8.05(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+418。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(S)-2-甲基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.05(d，3H)，2.29(s，3H)，2.53(m，2H)，2.79(m，4H)，3.00(d，1H)，3.93(t，2H)，7.05(m，2H)，7.27(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，1H)，8.35(d，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+438。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+408。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.66(m，2H)，1.04(d，3H)，2.11(s，3H)，2.31(t，1H)，2.66(m，1H)，2.81(m，3H)，3.00(d，1H)，3.66(m，2H)，7.44(s，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，2H)，7.61(s，1H)，7.88(d，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+418。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(R)-2-甲基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.04(d，3H)，2.30(s，3H)，2.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.84(m，2H)，2.98(d，1H)，3.92(t，2H)，7.04(m，2H)，7.27(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，2H)，8.35(d，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+438。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+408。
e)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，2.11(s，3H)，2.43(m，2H)，2.57(m，4H)，2.83(m，1H)，3.26(m，4H)，3.52(m，2H)，4.40(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，2H)，7.62(s，1H)，7.87(d，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+448。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-哌嗪乙醇与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.44(t，2H)，2.54(m，4H)，2.83(m，1H)，3.50(m，6H)，4.46(s，1H)，7.05(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.96(s，1H)，8.04(d，1H)，8.35(d，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M+H+468。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+438。
f)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，3H)，0.69(m，3H)，1.42(s，16H)，2.12(s，4H)，2.85(m，2H)，3.28(m，9H)，3.47(m，8H)，7.51(m，3H)，7.64(m，3H)，7.79(m，2H)，7.89(m，2H)，8.09(s，1H)，8.42(m，1H)；质谱：M+H+504。
用作起始物料的4-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺与5-氟-2-硝基苯甲酸反应，得到5-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，7.31(m，1H)，7.61(m，2H)，7.76(m，1H)，7.94(s，1H)，8.26(m，1H)，8.40(m，1H)，10.25(s，1H)；质谱：M-H+356。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将哌嗪-1-羧酸叔丁酯与5-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应得到4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.68(m，2H)，1.40(s，9H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，3.50(m，8H)，7.06(m，2H)，7.29(d，1H)，7.57(m，1H)，7.94(m，1H)，8.07(m，1H)，8.37(d，1H)，9.93(s，1H)；质谱：M-H+522。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯还原得到所需起始物料；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.40(s，9H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，2.97(m，4H)，3.46(m，4H)，6.00(s，2H)，6.70(m，1H)，6.99(m，1H)，7.30(m，2H)，7.62(m，1H)，7.75(m，1H)，8.36(m，1H)，9.74(s，1H)；质谱：M+H+494。
g)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6在373K)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，1.27(s，9H)，1.82(t，2H)，2.11(s，3H)，2.85(m，1H)，3.20(t，2H)，3.61(m，6H)，7.27(s，1H)，7.40(m，1H)，7.51(d，1H)，7.59(d，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，1H)，7.96(s，1H)，8.42(s，1H)；质谱：M+H+518。
用作起始物料的4-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁基酯与5-氟-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应得到4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.70(m，2H)，1.33(s，9H)，1.74(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，3.65(m，8H)，6.91(m，2H)，7.25(m，1H)，7.57(m，1H)，7.99(m，2H)，8.37(m，1H)，9.82(d，1H)；质谱：M-H+536。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯还原得到所需起始物料；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.66(m，2H)，1.33(s，9H)，1.81(m，2H)，2.26(m，3H)，2.81(m，1H)，3.38(m，8H)，5.62(s，2H)，6.67(m，1H)，6.82(m，1H)，7.02(m，1H)，7.31(d，1H)，7.60(d，1H)，7.84(d，1H)，8.36(d，1H)，9.72(d，1H)；质谱：M+H+508。
h)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，3H)，0.85(m，2H)，2.37(s，4H)，2.61(m，6H)，2.78(m，1H)，3.35(m，5H)，6.79(s，1H)，7.39(m，1H)，7.47(s，1H)，7.62(d，1H)，7.74(s，1H)，7.85(m，3H)，8.07(m，1H)；质谱：M-H+470。
用作起始物料的2-氨基-N-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
在0℃下向3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酸(9.4g)在二氯甲烷(80ml)中的搅拌溶液中滴加草酰氯(7ml)，随后加入DMF(1滴)。使反应物升温至室温和搅拌4小时。将溶剂在真空中蒸发。将残余物重悬在二氯甲烷(80ml)中并加入环丙基胺(3.3ml)和二异丙基乙基胺(16.7ml)的混合物。使混合物升温至室温和搅拌90分钟。将反应混合物蒸发。将2N HCl(200ml)加入残余物中并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将有机相合并，用2N HCl(2×150ml)、饱和NaHCO3溶液(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤并随后干燥(硫酸镁)和在真空中蒸发，得到标题化合物(10.85g)；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.72(m，2H)，2.89(m，1H)，8.14(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(s，1H)，8.88(m，1H)；质谱：M+H+275。
在氢气氛下，将N-环丙基-3-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(22.92g)和10％钯/碳(2g)在乙醇(500ml)中的悬浮液搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并将滤液蒸发至干，得到无色固体的标题化合物(17.1g)；NMR谱：(DMSOd6)0.52(m，2H)，0.67(m，2H)，2.79(m，1H)，5.70(s，2H)，6.96(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，1H)，8.37(m，1H)；质谱：M+H+245。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将3-氨基-N-环丙基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺与5-氟-2-硝基苯甲酸反应，得到N-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苯基]-5-氟-2-硝基苯甲酰胺；质谱：M-H+410。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-甲基哌嗪与N-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苯基]-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应得到N-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，2.23(s，3H)，2.45(m，4H)，2.89(m，1H)，3.47(m，4H)，6.89(s，1H)，7.11(d，1H)，7.87(s，2H)，8.06(m，2H)，8.78(m，1H)，10.28(s，1H)；质谱：M-H+491。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-[5-[(环丙基氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+462。
i)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，1.42(s，9H)，2.12(s，3H)，2.69(m，4H)，2.85(m，1H)，3.17(m，2H)，3.28(m，4H)，7.50(m，2H)，7.62(m，2H)，7.81(m，1H)，7.88(m，1H)，8.07(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+518。
用作起始物料的(4-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯基}哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将哌嗪-1-基乙酸叔丁酯与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到(4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，1.43(s，9H)，2.32(s，3H)，2.66(m，4H)，2.86(m，1H)，3.21(s，2H)，3.53(m，4H)，7.09(m，2H)，7.30(m，1H)，7.59(m，1H)，7.99(s，1H)，8.07(m，1H)，8.38(m，1H)，9.93(s，1H)；质谱：M+H+538。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将(4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯还原得到所需起始物料；质谱：M-H+506。
j)该产物显示以下数据：NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，1.04(d，3H)，2.13(m，9H)，2.85(m，3H)，3.66(m，2H)，7.45(s，1H)，7.51(d，1H)，7.61(s，2H)，7.81(s，1H)，7.87(d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(S)-2-甲基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.05(d，3H)，2.29(s，3H)，2.53(m，2H)，2.79(m，4H)，3.00(d，1H)，3.93(t，2H)，7.05(m，2H)，7.27(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，1H)，8.35(d，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+438。
将1-碘甲烷(0.081ml)加入搅拌的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.517g)和碳酸钾(0.686g)在DMA(1.50ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(15ml)中并将所得固体过滤并在40℃下真空干燥。这样得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.365g)；NMR谱：0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.06(d，3H)，2.09(m，2H)，2.20(s，3H)，2.30(s，3H)，2.68(m，1H)，2.83(m，2H)，3.04(m，1H)，3.92(m，2H)，7.05(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，1H)，8.36(d，1H)，9.89(s，1H)；质谱：M+H+452。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱M+H+422。
k)该产物得到以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.66(m，2H)，1.06(d，3H)，2.16(m，9H)，2.84(m，3H)，3.66(m，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，2H)，7.81(s，1H)，7.87(d，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺制备如下：-
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(R)-2-甲基哌嗪与5-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.04(d，3H)，2.30(s，3H)，2.52(m，2H)，2.71(m，2H)，2.84(m，2H)，2.98(d，1H)，3.92(t，2H)，7.04(m，2H)，7.27(d，1H)，7.56(d，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，2H)，8.35(d，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+438。
将1-碘甲烷(0.050ml)加入至搅拌的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.32g)和碳酸钾(0.43g)在DMA(1.5ml)中的混合物中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(15ml)中并将所得固体过滤和在40℃下真空干燥。这样得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.21g)；NMR谱：0.55(m，2H)，0.66(m，2H)，1.05(d，3H)，2.10(m，2H)，2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.68(m，1H)，2.83(m，2H)，3.05(m，1H)，3.93(m，2H)，7.05(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.98(s，1H)，8.03(d，1H)，8.36(d，1H)，9.89(s，1H)；质谱：M+H+452。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+422。
l)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，4H)，2.12(s，3H)，2.84(m，1H)，2.92(s，3H)，3.28(m，4H)，3.42(m，4H)，7.51(m，2H)，7.66(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(m，1H)，8.10(d，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+Na+504。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将1-(甲基磺酰基)哌嗪与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.64(m，4H)，2.31(s，3H)，2.84(m，1H)，2.93(s，3H)，3.26(m，4H)，3.64(m，4H)，7.13(m，2H)，7.29(d，1H)，7.58(d，1H)，7.98(s，1H)，8.08(t，1H)，8.37(d，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M-H+500。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+472。
m)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.73(s，4H)，2.12(s，3H)，2.23(s，3H)，2.55(m，4H)，2.84(m，1H)，3.20(m，4H)，7.51(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(d，1H)，7.81(d，1H)，7.89(m，1H)，8.21(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+Na+436。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺与4，5-二氟-2-硝基苯甲酸反应得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4，5-二氟-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.63(d，4H)，2.29(s，3H)，2.84(m，1H)，7.31(d，1H)，7.62(m，1H)，7.93(d，1H)，8.12(m，1H)，8.42(m，2H)，10.31(s，1H)；质谱：M-H+374。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-甲基哌嗪与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4，5-二氟-2-硝基苯甲酰胺反应得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.73(s，4H)，2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.48(d，4H)，2.75(m，1H)，3.35(m，4H)，7.21(d，1H)，7.30(d，1H)，7.61(m，1H)，8.06(m，2H)，8.38(d，1H)，10.00(s，1H)；质谱：M+H+456。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；NMR谱：(DMSOd6)0.61(m，4H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45(m，4H)，2.79(m，1H)，2.92(m，2H)，3.50(m，2H)，6.36(s，2H)，6.52(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38(d，1H)，7.62(m，1H)，7.73(m，1H)，8.35(d，1H)，9.72(s，1H)；质谱：M+H+426。
n)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.91(m，1H)，7.57(m，2H)，7.66(m，1H)，7.92(d，1H)，7.97(m，1H)，8.34(m，1H)，8.44(s，1H)，8.53(d，1H)；质谱：M+H+338。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟苯甲酰胺制备如下：
在室温下向搅拌的3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(2.85g)和4-氟-2-硝基苯甲酸(4.21g)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入HATU(6.86g)和吡啶(3ml)的混合物。混合物在室温下再搅拌16小时。将反应混合物蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。将所得水萃取物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤。将沉淀固体过滤出并将有机相干燥(硫酸镁)和蒸发。将合并的固体用***研制，得到固体的标题化合物(3.84g)；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.69(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，7.32(d，1H)，7.62(d，1H)，7.78(m，1H)，7.93(m，2H)，8.09(m，1H)，8.45(s，1H)，10.42(s，1H)；质谱：M+H+358。
将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟-2-硝基苯甲酰胺(0.49g)和10％钯/碳(0.05g)在乙醇(40ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并将滤液蒸发至干，得到固体的标题化合物(0.57g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，6.39(m，1H)，6.52(m，1H)，6.75(s，2H)，7.32(d，1H)，7.63(m，1H)，7.80(m，2H)，8.41(d，1H)，9.79(s，1H)；质谱：M+H+328。
o)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.15(s，3H)，2.87(m，1H)，3.95(s，3H)，7.21(m，2H)，7.53(d，1H)，7.84(s，1H)，7.90(m，1H)，8.12(d，1H)，8.28(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+350。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺制备如下：
在室温下向搅拌的3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.47g)和4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.00g)在DMF(20ml)中的溶液中加入HATU(3.55g)和吡啶(1.5ml)的混合物。混合物在室温下再搅拌16小时。将反应混合物蒸发。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。将所得水性萃取物用二氯甲烷萃取。将沉淀固体过滤出，得到固体的标题化合物(2.86g)；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.70(m，2H)，2.51(s，3H)，2.85(m，1H)，3.93(s，3H)，7.32(d，1H)，7.41(m，1H)，7.62(m，2H)，7.78(d，1H)，7.87(s，1H)，8.40(s，1H)，10.15(s，1H)；质谱：M+H+370。
将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.00g)和10％钯/碳(0.21g)在乙醇(100ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并将滤液蒸发至干，得到固体的标题化合物(1.81g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.69(m，2H)，2.25(s，3H)，2.85(m，1H)，3.74(s，3H)，6.19(m，1H)，6.29(d，1H)，6.61(s，2H)，7.31(d，1H)，7.61(m，1H)，7.71(d，1H)，7.76(d，1H)，8.36(d，1H)，9.51(s，1H)；质谱：M+H+340。
p)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.37(d，9H)，1.97(m，2H)，2.14(m，3H)，2.86(m，1H)，3.11(m，1H)，3.23(m，1H)，3.38(m，1H)，3.67(m，1H)，4.49(d，1H)，4.70(m，1H)，7.15(t，1H)，7.30(m，1H)，7.52(d，1H)，7.63(d，1H)，7.81(m，1H)，7.90(m，1H)，8.01(s，1H)，8.42(m，1H)；质谱：M+H+516。
用作起始物料的(1S，4S)-5-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯制备如下：使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到(1S，4S)-5-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.70(m，2H)，1.39(d，9H)，2.00(m，2H)，2.32(s，3H)，2.54(s，2H)，2.86(m，1H)，3.40(m，1H)，3.66(t，1H)，4.53(d，1H)，4.87(s，1H)，6.80(s，2H)，7.30(d，1H)，7.58(m，1H)，8.01(s，1H)，8.07(d，1H)，8.38(d，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M+H+536。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将(1S，4S)-5-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯还原得到所需起始物料；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，1.37(d，9H)，1.88(m，2H)，2.26(s，3H)，2.86(m，1H)，2.99(m，1H)，3.45(m，2H)，3.53(m，1H)，4.43(s，2H)，5.68(s，2H)，6.70(m，2H)，6.92(s，1H)，7.33(d，1H)，7.63(m，1H)，7.82(s，1H)，8.37(d，1H)，9.76(s，1H)；质谱：M+H+506。
实施例3
[4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]乙酸(AZ12189157)
向搅拌的[4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(0.28g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液。在72小时之后，加入水(15ml)并将溶液倒到离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上。将柱用水(2×50ml)、甲醇(2×50ml)洗涤并将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。将包含产物的级分在真空中蒸发，用异己烷/乙酸乙酯研制，得到标题化合物(0.21g)；NMR谱：(DMSOd6)0.61(m，4H)，2.12(s，3H)，2.70(m，4H)，2.84(m，1H)，3.09(s，2H)，3.28(m，4H)，7.49(m，2H)，7.62(m，2H)，7.81(d，1H)，7.89(m，1H)，8.07(s，1H)，8.44(d，1H)；质谱：M+H+462。
实施例4
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12265665)
将(1S，4S)-5-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.30g)和38％甲醛溶液(0.42ml)在甲酸(5ml)中的溶液在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并加入碳酸氢钠，抽真空至干。将残余物在二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机相用水洗涤并干燥(硫酸镁)。将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Lomited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始使用二氯甲烷并随后使用甲醇和氨水溶液的49∶1混合物，得到标题化合物(0.137g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.96(m，1H)，2.14(s，3H)，2.32(s，3H)，2.57(d，1H)，2.87(m，2H)，3.29(d，1H)，3.45(m，1H)，3.56(s，1H)，4.50(d，1H)，7.13(d，1H)，7.26(m，1H)，7.52(d，1H)，7.61(d，1H)，7.81(m，1H)，7.90(m，1H)，7.99(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+430。
实施例5
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
在35℃下向搅拌的4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸(0.2g)和DMF(0.05ml)在二氯甲烷(4ml)中的浆液中加入亚硫酰氯(0.019ml)。将所得黄色溶液在35℃下搅拌2.5小时。反应混合物浓缩得到黄色/橙色固体。将该固体在室温下在二氯甲烷(4ml)中搅拌并加入环丙基胺(0.37ml)，搅拌10分钟并浓缩。将所得固体在乙酸乙酯(5ml)和饱和NaHCO3溶液(2.5ml)之间分配。将水层分离并将有机层用盐水(5ml)洗涤。将有机相浓缩得到黄色泡沫体和白色固体。将混合物用甲苯(5mL)研制并过滤以去除无机残余物。将甲苯溶液浓缩得到黄色胶状物，将其溶解在二氯甲烷中并浓缩(3次)，得到黄色泡沫状标题化合物(171mg)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，2.86(m，1H)，3.29(m，4H)，7.48(d，1H)，7.53(d，1H)，7.64(m，2H)，7.82(d，1H)，7.90(m，1H)，8.09(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+418。
用作起始物料的4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸制备如下：
在50℃下向5-溴-2-氨基苯甲酸甲酯(10.0g)和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.90g)在甲苯(100ml)中的搅拌溶液加入原甲酸三乙酯(8.12ml)和冰乙酸(2.50ml)。将混合物加热回流16小时。醇副产物使用Dean-Stark条件蒸馏并将反应混合物冷却至室温。将所得固体通过过滤而收集，用甲苯(2×20ml)洗涤和在40℃下真空干燥，得到白色固体标题化合物(13.1g)；NMR谱：(DMSOd6)2.16(s，3H)，3.85(s，3H)，7.60(d，1H)，7.71(d，1H)，8.01(m，3H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：M+H+373。
在环境温度下向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(15.0g)、Cs2CO3(26.2g)、外消旋2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.88g)、乙酸钯(0.46g)在无水甲苯(150ml)中的搅拌悬浮液中加入N-甲基哌嗪(5.99ml)。将混合物加热至100℃并搅拌16小时。将无机固体通过热过滤而去除并将滤液在搅拌下冷却至室温以使产物结晶。将混合物搅拌16小时并将固体通过过滤而分离，用甲苯(3×10ml)洗涤和在40℃下真空干燥，得到黄色固体的标题化合物(8.44g)；NMR谱：(DMSOd6)：2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.48(m，4H)，3.29(m，4H)，3.85(s，3H)，7.46(m，1H)，7.58(m，3H)，7.98(m，2H)，8.07(s，1H)；质谱：M+H+393。
在65℃下向4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯(0.5g)在甲醇(5ml)中的搅拌悬浮液中加入1N NaOH(1.6ml)并在65℃下搅拌30分钟。混合物通过在5分钟内加入1N HCl(1.6ml)而酸化并将反应混合物在1小时内冷却至室温并再搅拌30分钟。将所得固体通过过滤而分离，用水(2mL)、甲醇/水(1∶1，2mL)、甲醇(2×2mL)洗涤并在40℃下真空干燥，得到黄白色固体标题化合物(0.4g)；NMR谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.78(s，3H)，3.25(m，8H)，7.57(m，2H)，7.68(s，2H)，7.91(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(s，1H)；质谱：M+H+379。
实施例6
N-环丁基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将***(phosphorus oxychloride)(0.08ml)加至4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸(0.30g)、环丁基胺(0.09ml)和吡啶(5ml)的混合物中并将所得物在120℃微波(具有300W磁控管的PersonalChemistry Emrys Optimizer)加热5分钟。将混合物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)和蒸发并将残余物通过柱色谱在硅胶柱上起始使用二氯甲烷并随后使用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作为洗脱剂而纯化。这样得到标题化合物(0.16g)；NMR谱：(DMSOd6)1.68(m，2H)，2.05(m，2H)，2.14(s，3H)，2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.29(m，4H)，4.42(m，1H)，7.49(d，1H)，7.53(d，1H)，7.65(m，2H)，7.87(d，1H)，7.92(m，1H)，8.10(s，1H)，8.60(d，1H)；质谱：M+H+432。
使用类似于实施例6所述的方法，将4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸与合适的胺反应，得到描述于表2中的化合物
             表2
  R   方法   注
  1-甲基环丙基(AZ12225481)   Ex5   a
  环戊基   Ex5   b
  环戊-3-烯   Ex5   c
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.74(m，2H)，1.37(s，3H)，2.13(s，3H)，2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.28(m，4H)，7.50(m，2H)，7.64(m，2H)，7.82(s，1H)，7.89(m，1H)，8.08(s，1H)，8.65(s，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的(1-甲基环丙基)胺盐酸盐制备如下：
在氩气氛下将二苯基磷酰基叠氮化物(10.5ml)加至1-甲基环丙烷羧酸(4.88g)和三乙基胺(6.8ml)在无水叔丁醇(100ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至50℃并搅拌15分钟。混合物随后被加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物蒸发，溶解在***中和用饱和NaHCO3溶液、水洗涤并干燥(硫酸镁)，得到固体的标题化合物(3.61g)；NMR谱：(DMSOd6)0.45(m，2H)，0.58(m，2H)，1.22(s，3H)，1.37(s，9H)，7.01(s，1H)。
将(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.60g)溶解在10％HCl的甲醇(20ml)溶液中并在50℃下加热6小时。将反应混合物真空中蒸发并加入***。将混合物蒸发，得到固体的标题化合物(2.24g)；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.92(m，2H)，1.35(s，3H)，8.45(s，3H)。
b)该产物具有以下数据；质谱M+H+446。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，2.32(m，2H)，2.48(m，4H)，2.68(m，2H)，3.28(m，4H)，4.56(m，1H)，5.73(s，2H)，7.48(d，1H)，7.53(d，1H)，7.64(m，2H)，7.89(d，1H)，7.94(m，1H)，8.10(s，1H)，8.50(d，1H)；质谱：M+H+444。
实施例7
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将1-碘丙烷(0.039ml)加至N-环丙基-3-[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.150g)和碳酸钾(0.199g)在DMA(0.50ml)中的搅拌混合物中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20ml)中，将所得固体过滤并在40℃下真空干燥(硫酸镁)。这样得到标题化合物(0.098g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，0.80(t，3H)，1.39(m，2H)，1.87(m，2H)，2.11(s，3H)，2.36(t，2H)，2.49(m，2H)，2.72(m，2H)，2.84(m，1H)，3.56(m，4H)，7.23(d，1H)，7.36(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.79(s，1H)，7.87(d，1H)，7.95(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+460。
用作起始物料的N-环丙基-3-[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.04g)溶解在10％HCl的甲醇(20ml)溶液中并在40℃下加热90分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化。溶液的pH用1N柠檬酸调节至pH 4-5并将溶液倒到离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自Intemational Sorbent Technology Lomited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上。将柱用水(2×50ml)、甲醇(2×50ml)洗涤并将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。将包含产物的级分真空蒸发，得到标题化合物(0.75g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.79(m，2H)，2.12(s，3H)，2.63(m，2H)，2.86(m，3H)，3.55(t，2H)，3.63(t，2H)，7.23(m，1H)，7.36(m，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.79(d，1H)，7.88(m，1H)，7.95(s，1H)；质谱：M+H+418。
使用类似于实施例7所述的方法，将N-环丙基-3-[6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表3中的化合物。
               表3
Figure A20048003903600931
  R   方法   注
  乙基(AZ12188893)   Ex6   a
  2-氨基-2-氧代乙基(AZ12188901)   Ex6   b
  2-甲氧基乙基(AZ12188894)   Ex6   c
  环丙基甲基(AZ12188892)   Ex6   d
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.52(m，2H)，0.66(m，2H)，0.96(t，3H)，1.87(m，2H)，2.12(s，3H)，2.46(m，2H)，2.71(m，2H)，2.84(m，1H)，3.54(m，4H)，7.23(s，1H)，7.36(m，1H)，7.49(m，1H)，7.58(m，1H)，7.78(s，1H)，7.87(d，1H)，7.96(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H+446。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.90(m，2H)，2.10(s，3H)，2.58(m，2H)，2.81(m，3H)，2.99(s，2H)，3.61(m，4H)，7.05(s，1H)，7.12(s，1H)，7.23(s，1H)，7.37(m，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.79(s，1H)，7.87(d，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+475。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.83(m，2H)，2.15(s，3H)，2.59(m，4H)，2.84(m，3H)，3.30(s，3H)，3.38(m，2H)，3.58(m，4H)，7.24(s，1H)，7.36(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(d，1H)，7.79(s，1H)，7.87(d，1H)，7.96(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H+476
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.02(m，2H)，0.40(m，2H)，0.52(m，2H)，0.66(m，2H)，1.88(m，2H)，2.10(s，3H)，2.30(m，2H)，2.58(m，2H)，2.81(m，3H)，3.52(m，2H)，3.59(m，2H)，7.21(m，1H)，7.35(m，1H)，7.48(d，1H)，7.57(d，1H)，7.77(s，1H)，7.86(d，1H)，7.95(s，1H)，8.39(m，1H)；质谱：M+H+472。
实施例8
使用类似于实施例7所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺起始物料与合适的烷基化试剂反应，得到描述于表4中的化合物。
              表4
  R   方法   注
  乙基(AZ12263563)   Ex6   a
  异丙基(AZ12264041)   Ex6   b
  环丙基甲基(AZ12264627)   Ex6   c
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.00(t，3H)，1.08(d，3H)，2.14(s，3H)，2.36(m，2H)，2.62(m，1H)，2.87(m，3H)，3.28(m，2H)，3.60(m，2H)，7.47(s，1H)，7.53(d，1H)，7.64(s，2H)，7.82(s，1H)，7.90(m，1H)，8.08(s，1H)，8.43(m，1H)；质谱：M+H+446。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，0.88(d，3H)，1.09(d，6H)，2.14(s，3H)，2.40(m，1H)，2.58(m，1H)，2.70(m，1H)，2.85(m，3H)，3.22(m，1H)，3.65(m，2H)，7.46(s，1H)，7.53(d，1H)，7.63(m，2H)，7.82(d，1H)，7.90(m，1H)，8.08(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+460。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)-0.01(m，2H)，0.36(m，2H)，0.45(m，2H)，0.58(m，2H)，0.75(m，1H)，0.96(d，3H)，2.02(s，3H)，2.06(m，1H)，2.33(m，1H)，2.49(m，3H)，2.75(m，1H)，2.83(m，1H)，3.00(m，1H)，3.51(m，2H)，7.35(s，1H)，7.41(d，1H)，7.53(s，2H)，7.71(d，1H)，7.79(m，1H)，7.97(s，1H)，8.31(d，1H)；质谱：M+H+472。
实施例9
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将1-碘丙烷(0.039ml)加至N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(0.145g)和碳酸钾(0.199g)在DMA(0.50ml)中的搅拌混合物中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(20ml)中并将所得固体过滤和在40℃下真空干燥(硫酸镁)。这样得到标题化合物(0.109g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，0.87(t，3H)，1.48(m，2H)，2.12(s，3H)，2.28(t，2H)，2.50(m，4H)，2.84(m，1H)，3.27(m，4H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，2H)，7.80(s，1H)，7.87(d，1H)，8.06(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+446。
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺制备如下：
将4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.72g)溶解在10％HCl的甲醇(20ml)溶液中并在40℃下加热90分钟。将溶剂真空蒸发并将残余物用饱和NaHCO3溶液碱化。溶液的pH用1N柠檬酸调节至pH 4-5并将溶液倒到离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上。将柱用水(2×50ml)，甲醇(2×50ml)洗涤并将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。将包含产物的级分真空蒸发，得到标题化合物(0.51g)。NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.12(s，3H)，2.85(m，5H)，3.20(m，4H)，7.51(m，2H)，7.61(m，2H)，7.81(s，1H)，7.89(m，1H)，8.07(s，1H)，8.42(m，1H)；质谱M+H+404。
使用类似于实施例7所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表5中的化合物
                           表5
  R   方法   注
  环丙基甲基(AZ12193780)   Ex9   a
  2-甲氧基乙基(AZ12193781)   Ex9   b
  氰基甲基(AZ12226767)   Ex9   c
  丙-2-炔-1-基(AZ12226769)   Ex9   d
  2-氟乙基(AZ12257430)   Ex9   e
  2，2-二氟乙基(AZ12257434)   Ex9   f
  2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基(AZ12257438)   Ex9   g
  2，2，2-三氟-1-甲基乙基(AZ12273151)   Ex9   h
  环丁基(AZ12228643)   Ex9 i
  乙酰基(AZ12228233)   j
  (5-甲基异噁唑-3-基)甲基(AZ12251835)   Ex9   k
  1，3-噻唑-4-基甲基(AZ12251834)   Ex9   l
注
a)该产物具有以下数据；质谱：M+H+458。
b)该产物具有以下数据；质谱：M+H+476。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.11(s，3H)，2.64(m，4H)，2.84(m，1H)，3.32(m，4H)，3.80(s，2H)，7.50(m，2H)，7.63(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.08(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+Na+465。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.68(m，2H)，2.12(s，3H)，2.61(m，4H)，2.85(m，1H)，3.15(m，1H)，3.30(m，6H)，7.49(m，2H)，7.63(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.07(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+442。
e)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，2.13(s，3H)，2.62(m，4H)，2.79(m，3H)，3.28(m，4H)，4.48(m，1H)，4.64(m，1H)，7.49(m，2H)，7.63(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(m，1H)，8.07(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+450。
f)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.68(m，2H)，2.12(s，3H)，2.70(m，4H)，2.83(m，3H)，3.28(m，4H)，6.16(m，1H)，7.49(m，2H)，7.62(s，2H)，7.79(s，1H)，7.88(d，1H)，8.07(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+468。
g)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.56(m，6H)，2.10(s，3H)，2.48(m，2H)，2.61(m，4H)，2.84(m，1H)，3.27(m，4H)，3.46(m，2H)，3.75(m，2H)，4.56(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.08(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+532。
h)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.11(s，3H)，2.53(m，7H)，2.84(m，1H)，3.27(m，4H)，3.54(m，1H)，7.49(m，2H)，7.63(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.08(s，1H)，8.41(m，1H)；质谱：M+H+500。
i)该产物具有以下数据；MRR谱：(DMSOd6)0.01(m，2H)，0.42(m，4H)，0.58(m，2H)，0.74(m，2H)，2.03(s，3H)，2.15(d，2H)，2.32(m，1H)，2.50(m，2H)，2.74(m，1H)，3.18(m，4H)，7.38(s，1H)，7.42(d，1H)，7.54(s，2H)，7.72(s，1H)，7.80(d，1H)，7.98(s，1H)，8.33(d，1H)；质谱：M+H+458。
j)将N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺溶解在二氯甲烷(2ml)中并用N，N-二异丙基乙基胺(0.13ml)和乙酰氯(0.06ml)处理。在搅拌2小时之后，将固体通过过滤而收集，用二氯甲烷(2×)洗涤，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，4H)，2.13(s，3H)，2.13(s，3H)，2.84(m，1H)，3.31(m，4H)，3.63(m，4H)，7.53(m，2H)，7.70(m，2H)，7.90(m，2H)，8.33(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H+446。
k)该产物得到以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.61(m，4H)，2.11(s，3H)，2.38(s，3H)，2.57(m，4H)，2.84(m，1H)，3.26(m，4H)，3.55(s，2H)，6.20(s，1H)，7.49(m，2H)，7.61(m，2H)，7.80(m，1H)，7.88(m，1H)，8.07(m，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+499。
l)该产物得到以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.61(m，4H)，2.10(s，3H)，2.62(m，4H)，2.85(m，1H)，3.28(m，4H)，3.73(s，2H)，7.50(m，3H)，7.61(m，2H)，7.80(d，1H)，7.88(m，1H)，8.08(d，1H)，8.41(d，1H)，9.05(d，1H)；质谱：M+H+501。
实施例10
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12239931)
***(0.11ml)加入4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸(0.30g)，1-甲基环丙基胺盐酸盐(0.13g)和吡啶(5ml)的混合物中并将所得物在120℃下微波(具有300W磁控管的Personal ChemistryEmrys Optimizer)加热5分钟。将混合物蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)和蒸发并将残余物通过柱色谱在硅胶柱上纯化，起始使用二氯甲烷并随后使用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作为洗脱剂。这样得到标题化合物(0.13g)；NMR谱：(CDCl3)0.76(m，4H)，1.09(d，6H)，2.20(s，3H)，2.20(s，3H)，2.72(m，5H)，3.35(m，4H)，6.61(s，1H)，7.43(m，2H)，7.66(m，3H)，7.78(m，2H)；质谱：M+H+460。
用作起始物料的4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸制备如下：
使用实施例1涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-异丙基哌嗪与5-氟-2-硝基苯甲酸反应，得到3-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯，得到4-甲基-3-{[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯；NMR谱：(DMSOd6)0.99(d，6H)，2.34(s，3H)，2.55(m，4H)，2.71(m，1H)，3.50(m，4H)，3.85(s，3H)，7.07(m，2H)，7.39(d，1H)，7.71(m，1H)，8.06(d，1H)，8.20(m，1H)，9.96(s，1H)；质谱：M+H+441。
使用实施例1中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将4-甲基-3-{[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯还原成3-{[2-氨基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酸甲酯；质谱：M+H+411。
使用类似于实施例1所述的方法，将3-{[2-氨基-5-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨基}-4-甲基苯甲酸甲酯与原甲酸三乙酯反应，得到4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯；NMR谱：(DMSOd6)1.00(d，6H)，2.15(s，3H)，2.59(m，4H)，2.68(m，1H)，3.24(m，4H)，3.85(s，3H)，7.45(d，1H)，7.60(m，3H)，7.95(m，1H)，8.00(m，1H)，8.05(d，1H)；质谱：M+H+421。
将4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯7.56g)溶解在甲醇(135ml)和水(45ml)的混合物中。加入2N NaOH(36ml)并在室温下搅拌1小时。使用2N HCl将pH调节至2-3并将溶剂真空蒸发。将油状物用乙酸乙酯(100ml)和异己烷(100ml)的混合物研制并将固体通过过滤而收集和在40℃下真空干燥16小时，得到标题化合物(9.9g)；NMR谱：(DMSOd6)1.33(d，6H)，2.14(s，3H)，3.15(m，2H)，3.46(m，5H)，3.98(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(m，2H)，7.89(m，1H)，7.98(m，1H)，8.18(t，1H)，11.56(s，1H)；质谱：M+H+407。
使用实施例6中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将环丁基胺与4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸反应，得到N-环丁基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12239932)；NMR谱：(CDCl3)1.11(d，6H)，1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，2.23(s，3H)，2.41(m，2H)，2.75(m，5H)，3.38(m，4H)，4.57(m，1H)，6.30(d，1H)，7.26(s，1H)，7.44(m，2H)，7.66(m，2H)，7.79(m，2H)；质谱：M+H+460。
实施例11
N-环丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12240198)
将原甲酸三乙酯(0.18ml)加至2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.152g)和冰乙酸(0.011ml)在乙醇(30ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至90℃和搅拌16小时。向混合物中加入1N HCl(1ml)并在90℃下加热2小时。将反应混合物用碳酸氢钠碱化，接着蒸发、溶解在乙酸乙酯中和用水洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物(0.098g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.31(s，3H)，2.56(m，4H)，2.86(m，1H)，3.44(m，4H)，7.05(d，1H)，7.27(m，1H)，7.51(d，1H)，7.80(d，1H)，7.89(m，1H)，7.99(d，1H)，8.16(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+418。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
将N，N-二异丙基乙基胺(0.30ml)加至N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氟-2-硝基苯甲酰胺(0.30g)和N-甲基哌嗪(0.28ml)在DMSO(0.5ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至90℃和搅拌16小时。将反应混合物倒入水(100ml)中，将所得固体过滤出来，用水、***洗涤并再溶解在二氯甲烷中。将有机相干燥(硅藻土柱)并蒸发，得到固体标题化合物(0.23g)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.46(m，4H)，2.85(m，1H)，3.36(m，4H)，7.30(m，2H)，7.45(d，1H)，7.61(m，1H)，7.67(d，1H)，7.83(s，1H)，8.39(d，1H)，10.03(s，1H)；质谱：M+H+438。
将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.23g)和10％钯/碳(0.04g)在乙醇(30ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并将滤液蒸发至干，得到玻璃状标题化合物(0.16g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.22(s，3H)，2.24(s，3H)，2.43(m，4H)，2.85(m，1H)，3.19(m，4H)，6.18(s，1H)，6.25(m，1H)，6.44(s，2H)，7.30(d，1H)，7.5(m，1H)，7.64(d，1H)，7.76(s，1H)，8.35(d，1H)，9.37(s，1H)；质谱：M+H+408。
实施例12
N-环丙基-4-甲基-3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12302462)
使用类似于实施例1所述的方法，将2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺与原甲酸三甲酯反应。这样得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.13(s，3H)，2.24(s，3H)，2.50(m，4H)，2.84(m，1H)，3.31(m，4H)，7.33(d，1H)，7.48(m，2H)，7.78(m，2H)，7.88(d，1H)，8.25(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+418
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺制备如下：
A)将3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(2.50g)加至3-氯-2-硝基苯甲酸(3.46g)、吡啶(2.77ml)和HATU(6.46g)在DMF(25ml)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液(1000ml)中并将所得固体过滤出来并在40℃下真空干燥。这样得到3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺(4.44g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.25(s，3H)，2.83(m，1H)，7.32(d，1H)，7.62(d，1H)，7.80(m，2H)，7.96(m，2H)，8.39(s，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M+Na+396。
B)将N-甲基哌嗪(2.40ml)加入3-氯-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基苯甲酰胺(1.0g)在DMSO(2.0ml)中的搅拌溶液中。混合物被加热至80℃并搅拌40小时。将冷却的混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100ml)中并将所得固体过滤出来和在40℃下真空干燥。这样得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.84g)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.66(m，2H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.38(m，4H)，2.83(m，1H)，2.94(m，4H)，7.31(d，1H)，7.65(m，4H)，7.77(s，1H)，8.40(s，1H)，10.27(s，1H)；质谱：M+H+438。
C)将10％钯/碳(0.80g)加至N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.84g)在甲醇(20ml)中的搅拌悬浮液中并将混合物在10巴压力氢气气氛下搅拌。在氢吸收停止之后，催化剂经硅藻土(Celite)过滤而被去除。滤液在减压下浓缩，这样得到粗品2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-3-(4-哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.689g)，无需进一步纯化而使用；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.66(m，2H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，2.83(m，5H)，3.30(m，4H)，6.08(s，2H)，6.62(t，1H)，7.11(d，1H)，7.31(d，1H)，7.51(d，1H)，7.61(d，1H)，7.77(s，1H)，8.35(s，1H)，9.71(s，1H)；质谱：M+H+408。
实施例13
N-环丙基-4-甲基-3-(6-吗啉-4-基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(AZ12203363)
将原甲酸三乙酯(0.969ml)加至2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-吗啉-4-基苯甲酰胺(0.67g)和冰乙酸(0.05ml)在乙醇(5ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物蒸发，溶解在二氯甲烷中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相蒸发并将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX柱，来自Intemational Sorbent TechnologyLimited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始使用甲醇并随后使用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物，得到标题化合物(0.172g)；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.66(m，2H)，2.11(s，3H)，2.83(m，1H)，3.22(m，4H)，3.75(m，4H)，7.48(m，2H)，7.64(m，2H)，7.80(s，1H)，7.87(m，1H)，8.09(s，1H)，8.43(m，1H)；质谱：M+H+405。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-吗啉-4-基苯甲酰胺制备如下：
A)将吗啉(0.21ml)加至N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(0.71g)在DMSO(1.0ml)中的搅拌溶液中。混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入饱和NaHCO3溶液(100ml)中并将所得固体过滤出来并在40℃下真空干燥。这样得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-吗啉-4-基-2-硝基苯甲酰胺(0.722g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.68(m，2H)，2.29(s，3H)，2.83(m，1H)，3.45(m，4H)，3.74(m，4H)，7.07(m，2H)，7.28(m，1H)，7.56(m，1H)，7.95(s，1H)，8.06(d，1H)，8.36(s，1H)，9.92(s，1H)；质谱：M+Na+447。
B)将10％钯/碳(0.050g)加入N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-吗啉-4-基-2-硝基苯甲酰胺(0.722g)在乙醇(10ml)中的搅拌悬浮液中并将混合物在10巴压力氢气气氛下搅拌。在氢吸收停止之后，催化剂经硅藻土(Celite)过滤而被去除。滤液在减压下浓缩，这样得到粗品2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-吗啉-4-基苯甲酰胺，无需进一步纯化而使用；质谱：M+H+395。
实施例14
使用类似于实施例13所述的方法，将合适的起始物料与原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反应，得到描述于表6中的化合物。
                                      表6
  R1   R2   方法   注
  6-硫代吗啉-4-基(AZ12203364)   H   Ex13   a
  6-(4-羟基哌啶-1-基)(AZ12203366)   H   Ex13   b
  6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)(AZ12203367)   H   Ex13   c
  6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基](AZ12219137)   H   Ex13   d
  6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基](AZ12193783)   Me   Ex13   e
  6-哌啶-1-基(AZ12219143)   H   Ex13   f
  6-(4-甲基哌啶-1-基)(AZ12219142)   H   Ex13   g
  6-[2-(二甲基氨基)乙基]硫基(AZ12285025)   H   Ex13   h
  6-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基(AZ12182727)   H   Ex13   i
  6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)(AZ12188891)   Me   Ex13   j
a)N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-硫代***-4-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.68(m，2H)，2.11(s，3H)，2.69(m，4H)，2.84(m，1H)，3.67(m，4H)，7.44(m，1H)，7.50(d，1H)，7.61(m，2H)，7.79(s，1H)，7.88(d，1H)，8.07(s，1H)，8.44(d，1H)；质谱：M+H+421。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-硫代吗啉-4-基苯甲酰胺制备如下：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将硫代吗啉与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，2.30(s，3H)，2.67(m，4H)，2.82(m，1H)，3.91(m，4H)，7.06(m，2H)，7.27(d，1H)，7.55(d，1H)，7.97(s，1H)，8.04(d，1H)，8.37(s，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M+Na+463。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+411。
b)N-环丙基-3-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.68(m，2H)，1.48(m，2H)，1.83(m，2H)，2.11(s，3H)，2.83(m，1H)，2.99(t，2H)，3.65(m，3H)，4.71(d，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(s，2H)，7.80(s，1H)，7.87(d，1H)，8.06(s，1H)，8.42(m，1H)；质谱M+H+419。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-羟基哌啶-1-基)苯甲酰胺制备如下：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将4-羟基哌啶与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，1.43(m，2H)，1.82(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84(m，1H)，3.25(m，2H)，3.82(m，3H)，4.76(d，1H)，7.04(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.96(s，1H)，8.02(d，1H)，8.36(s，1H)，9.90(s，1H)；质谱：M+Na+461。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+409。
c)N-环丙基-3-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，2.10(s，3H)，2.83(m，1H)，3.62(m，2H)，4.18(m，2H)，4.60(m，1H)，5.69(d，1H)，6.97(s，1H)，7.02(d，1H)，7.51(d，1H)，7.61(d，1H)，7.79(s，1H)，7.87(d，1H)，8.01(s，1H)，8.43(m，1H)；质谱：M+H+391。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰胺制备如下：-
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将3-羟基氮杂环丁烷与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.28(s，3H)，2.84(m，1H)，3.79(m，2H)，4.29(t，2H)，4.63(m，1H)，5.82(d，1H)，6.48(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.95(s，1H)，8.04(d，1H)，8.37(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+Na+433。
使用实施例13涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+381。
d)N-环丙基-3-[6-(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.02(m，6H)，2.04(m，1H)，2.12(s，3H)，2.21(t，2H)，2.85(m，3H)，3.67(d，2H)，7.43(s，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，2H)，7.81(s，1H)，7.88(d，1H)，8.06(s，1H)，8.40(m，1H)；质谱：M+H+432。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺制备如下：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将顺-2，6二甲基哌嗪与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，1.03(d，6H)，2.28(s，3H)，2.40(t，2H)，2.79(m，3H)，3.94(d，2H)，7.05(m，2H)，7.28(d，1H)，7.55(d，1H)，8.01(m，2H)，8.36(s，1H)，9.87(s，1H)；质谱：M+H+452。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+422。
e)N-环丙基-3-[6-(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.02(d，6H)，2.01(m，6H)，2.18(t，3H)，2.84(m，3H)，3.62(d，2H)，7.33(s，1H)，7.53(m，3H)，7.72(s，1H)，7.86(d，1H)，8.39(d，1H)；质谱：M+H+446。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺如注解(d)所述制备。
f)N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌啶-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，1.61(m，6H)，2.12(s，3H)，2.85(m，1H)，3.26(m，4H)，7.44(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.05(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H+403。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-哌啶-1-基苯甲酰胺如下制备：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将哌啶与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-哌啶-1-基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，1.60(m，6H)，2.30(s，3H)，2.82(m，1H)，3.52(m，4H)，7.02(m，2H)，7.27(d，1H)，7.55(d，1H)，7.96(s，1H)，8.02(d，1H)，8.39(s，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H+423。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-哌啶-1-基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+393。
g)N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，0.92(d，3H)，1.23(m，2H)，1.54(m，1H)，1.71(d，2H)，2.11(s，3H)，2.80(m，3H)，3.81(d，2H)，7.45(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(d，1H)，8.04(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱M+H+417。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酰胺如下制备：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将4-甲基哌啶与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.66(m，2H)，0.92(d，3H)，1.13(m，2H)，1.68(m，3H)，2.30(s，3H)，2.83(m，1H)，2.99(t，2H)，4.07(d，2H)，7.03(m，2H)，7.28(d，1H)，7.56(d，1H)，7.96(s，1H)，8.01(d，1H)，8.39(s，1H)，9.95(s，1H)；质谱：M+H+437。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基哌啶-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+407。
h)N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，2.13(s，3H)，2.17(s，6H)，2.52(m，2H)，2.84(m，1H)，3.18(t，2H)，7.51(d，1H)，7.70(d，1H)，7.82(m，2H)，7.89(d，1H)，8.01(s，1H)，8.25(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+423。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-{[(2-(二甲基氨基)乙基]硫基}苯甲酰胺制备如下：
使用在实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将2-(二甲基氨基)乙硫醇盐酸盐与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，2.20(s，6H)，2.30(s，3H)，2.57(m，2H)，2.83(m，1H)，3.28(m，2H)，7.31(d，1H)，7.59(m，3H)，7.93(s，1H)，8.08(d，1H)，8.38(s，1H)，10.14(s，1H)；质谱：M+H+443。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+413。
i)N-环丙基-3-[6-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，0.90(s，6H)，2.10(s，3H)，2.48(m，4H)，2.84(m，1H)，2.95(m，2H)，3.21(s，2H)，4.58(m，1H)，6.06(t，1H)，7.18(d，1H)，7.28(d，1H)，7.48(m，2H)，7.78(s，1H)，7.87(d，1H)，7.92(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H+421。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]苯甲酰胺如下制备：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.68(m，2H)，0.88(s，6H)，2.29(s，3H)，2.83(m，1H)，3.06(d，2H)，3.20(s，2H)，6.78(m，2H)，7.19(s，1H)，7.28(d，1H)，7.57(d，1H)，7.89(s，1H)，7.98(d，1H)，8.38(d，1H)，9.89(s，1H)；质谱：M+Na+463。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱M+H+411。
j)N-环丙基-4-甲基-3-[2-甲基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.64(m，2H)，1.76(m，1H)，1.89(m，1H)，2.01(s，3H)，2.05(s，3H)，2.48(m，5H)，2.62(m，1H)，2.82(m，2H)，3.55(m，4H)，7.14(s，1H)，7.32(d，1H)，7.51(d，2H)，7.71(s，1H)，7.86(d，1H)，8.38(s，1H)；质谱：M+H+446。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺如下制备：
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将1-甲基高哌嗪与N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.91(m，2H)，2.26(s，3H)，2.29(s，3H)，2.44(m，2H)，2.64(m，2H)，2.82(m，1H)，3.61(m，2H)，3.66(m，2H)，6.81(s，1H)，6.88(d，1H)，7.28(d，1H)，7.55(d，1H)，7.96(s，1H)，8.03(d，1H)，8.36(s，1H)，9.88(s，1H)；质谱：M+H+452。
使用实施例13中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基苯甲酰胺还原得到所需起始物料；质谱：M+H+422。
实施例15
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12233712)
将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.3g)，碘甲烷(0.044ml)和碳酸钾(0.397g)在DMF(2ml)中在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水(5×)，盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中并与PS-异氰酸酯树脂(1.25mmol/g)(0.28g)和MP-碳酸酯(2.89mmol/g)(0.488g)搅拌19小时并随后过滤和浓缩，得到膏固体的标题化合物(0.129g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，2H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.22(m，2H)，2.60(m，2H)，2.85(m，1H)，4.55(m，1H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.17(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+433。
A)用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺制备如下：
向N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(2.0g)和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.69g)在DMF(30ml)中的溶液中分批加入氢化钠(0.896g，在油中的60％分散体)(冰浴冷却)。反应在室温下在氩气气氛下搅拌22小时。将反应混合物随后倒入饱和氯化铵水溶液(200ml)中并将所得沉淀物通过过滤而收集，用***洗涤，并风干，得到黄色固体4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.76g)；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.60(m，2H)，1.97(m，2H)，2.30(s，3H)，2.84(m，1H)，3.23(m，2H)，3.66(m，2H)，4.88(m，1H)，7.29(m，2H)，7.31(s，1H)，7.60(d，1H)，7.95(s，1H)，8.17(d，1H)，8.38(d，1H)，10.10(s，1H)；质谱：M+Na+561。
B)4-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.03g)和10％钯/碳(0.4g)在乙醇(90ml)中在氢气气氛下搅拌。在氢吸收停止之后，催化剂经硅藻土(Celite)过滤而被去除。滤液在减压下浓缩，以得到粗品4-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.50g)，无需进一步纯化而使用；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.70(m，2H)，1.40(s，9H)，1.52(m，2H)，1.38(m，2H)，2.24(s，3H)，2.84(m，1H)，3.18(m，2H)，3.64(m，2H)，4.36(m，1H)，6.03(s，2H)，6.71(d，1H)，6.96(d，1H)，7.31(d，1H)，7.34(s，1H)，7.62(d，1H)，7.79(s，1H)，8.37(d，1H)，9.72(s，1H)；质谱：M+Na+531。
C)将原甲酸三乙酯(1.0ml)加至4-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.02g)和冰乙酸(0.057ml)在乙醇(15ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至80℃和搅拌2小时并随后浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩以得到浅棕色固体的4-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.994g)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，1.42(s，9H)，1.58(m，2H)，1.94(m，2H)，2.13(s，3H)，2.85(m，1H)，3.23(m，2H)，3.65(m，2H)，4.77(m，1H)，7.52(d，1H)，7.55(d，1H)，7.63(s，1H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+519。
4-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.42g)在4N HCl的二噁烷溶液(20ml)和甲醇(3ml)中在室温下搅拌18小时并随后浓缩。将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始用甲醇洗涤并随后用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物洗脱，得到浅棕色固体的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(2.67g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，1.50(m，2H)，1.95(m，2H)，2.15(s，3H)，2.60(m，2H)，2.85(m，1H)，2.95(m，2H)，4.59(m，1H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(s，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+419。
实施例16
使用类似于实施例15所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺用合适的烷基化试剂烷基化，得到描述于表7中的化合物。
                      表7
Figure A20048003903601121
  R   方法   注
  乙基(AZ12239933)   Ex15   a
  异丙基(AZ12240216)   Ex15   b
  2-氟乙基(AZ12260236)   Ex15   c
  2-甲氧基乙基(AZ12260240)   Ex15   d
  2-羟基-2-甲基丙基(AZ12299422)   -   e
  (2S)-2-羟基丙基(AZ12299429)   -   f
  (2R)-2-羟基丙基(AZ12299434)   -   g
  2-羟基乙基(AZ12301541)   Ex15   h
  环丙基甲基(AZ12091213)   Ex15   i
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，1.00(t，3H)，1.69(m，2H)，1.97(m，2H)，2.12(s，3H)，2.22(m，2H)，2.33(m，2H)，2.67(m，2H)，2.83(m，1H)，4.54(m，1H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，1H)，8.17(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+447。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，0.97(s，3H)，0.99(s，3H)，1.19(m，1H)，1.65(m，2H)，1.99(m，2H)，2.13(s，3H)，2.38(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(m，1H)，4.53(m，1H)，7.51(d，1H)，7.52(d，1H)，7.58(s，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.16(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+461。
c)产物通过柱色谱在硅胶柱上纯化，起始用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱。该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.70(m，2H)，1.70(m，2H)，1.99(m，2H)，2.14(s，3H)，2.38(m，2H)，2.64(m，2H)，2.76(m，2H)，2.85(m，1H)，4.54(m，2H)，4.59(m，1H)，7.53(m，2H)，7.60(s，1H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+465。
d)产物通过柱色谱在硅胶柱上纯化，起始用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱。该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.70(m，2H)，1.67(m，2H)，1.95(m，2H)，2.12(s，3H)，2.32(m，2H)，2.50(m，2H)，2.72(m，2H)，2.85(m，1H)，3.22(s，3H)，3.42(t，2H)，4.55(m，1H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+477。
e)N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.25g)和1，1二甲基环氧乙烷(0.159ml)在密封管中在DMF(2ml)中在80℃下搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱而纯化，得到白色泡沫状固体的N-环丙基-3-[6-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.211g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.10(s，6H)，1.69(m，2H)，1.95(m，2H)，2.13(s，3H)，2.22(s，2H)，2.43(t，2H)，2.85(m，3H)，4.01(s，1H)，4.54(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.18(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+491。
f)N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.25g)和(S)-(-)-氧化丙烯(0.126ml)在密封管中在DMF(2ml)中在80℃下搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫状固体的N-环丙基-3-[6-({1-[(2S)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.184g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，1.03(d，3H)，1.60(m，2H)，1.97(m，2H)，2.14(s，3H)，2.18-2.37(m，4H)，2.72(m，2H)，2.85(m，1H)，3.74(m，1H)，4.22(d，1H)，4.55(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+477。
g)N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.25g)和(R)-(+)-氧化丙烯(0.126ml)在密封管中在DMF(2ml)中在80℃下搅拌21小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫固体的N-环丙基-3-[6-({1-[(2R)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.193g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，1.03(d，3H)，1.60(m，2H)，1.97(m，2H)，2.14(s，3H)，2.18-2.37(m，4H)，2.72(m，2H)，2.85(m，1H)，3.74(m，1H)，4.22(d，1H)，4.55(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+477。
h)通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱。该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.68(m，2H)，1.98(m，2H)，2.15(s，3H)，2.32(m，2H)，2.42(t，2H)，2.73(m，2H)，2.85(m，1H)，3.49(m，2H)，4.34(t，1H)，4.55(m，1H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+463。
i)该产物具有以下数据；NMR谱(CDCl3)0.56(m，4H)，0.88(m，5H)，1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.22(s，3H)，2.29(d，2H)，2.41(m，2H)，2.86(m，3H)，4.50(m，1H)，6.49(s，1H)，7.41(m，2H)，7.68(m，3H)，7.78(m，1H)，7.86(s，1H)；质谱：M+H+473。
实施例17
N-环丙基-3-[6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12261875)
使用类似于实施例1所述的方法，将2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰胺与原甲酸三乙酯反应。这样得到标题化合物(0.063g)；NMR谱：(DMSOd6)-0.01(m，2H)，0.12(m，2H)，0.27(m，2H)，0.40(m，2H)，1.34(m，3H)，1.65(m，2H)，1.84(s，3H)，2.18(m，2H)，2.53(m，3H)，4.28(m，1H)，7.23(m，2H)，7.29(s，1H)，7.43(d，1H)，7.53(s，1H)，7.60(d，1H)，7.89(s，1H)，8.14(s，1H)；质谱：M+H+459。
用作起始物料的2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰胺制备如下：
A)在75℃下将在水(6ml)中的N-苄基-N-甲基-4-氧代哌啶溴化物(oxopiperidiumbromide)(3.68g)在30分钟内分批加至N-环丙基胺(0.404g)和碳酸钾在乙醇(15ml)中的搅拌混合物中。混合物在75℃下加热45分钟。将反应混合物蒸发，吸收到水(20ml)中并萃取到二氯甲烷中。将有机萃取物合并和在减压下浓缩并将残余物用***研制和将可溶级分通过蒸发而分离，得到N-环丙基-4-哌啶酮(1.11g)；NMR谱：(CDCl3)0.50(m，4H)，1.73(m，1H)，2.40(t，4H)，2.91(t，4H)。
B)将硼氢化钠(0.085g)在氩气氛下加入N-环丙基-4-哌啶酮(0.312g)在乙醇中的搅拌溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，吸收到水(20ml)中并萃取到二氯甲烷中。将有机萃取物合并和在减压下浓缩，得到N-环丙基-4-哌啶醇(piperidinol)(0.298g)；NMR谱：(CDCl3)0.50(m，4H)，1.35(s，1H)，1.55(m，2H)，1.86(m，2H)2.34(m，2H)，2.89(m，2H)，3.70(m，1H)。
C)使用实施例15中涉及起始物料制备的部分中所述(A)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺与N-环丙基-4-哌啶醇(piperidol)反应，得到N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-2-硝基苯甲酰胺；质谱：M+H+479。
使用在实施例15中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-2-硝基苯甲酰胺还原成2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]苯甲酰胺；质谱：M+H+449。
实施例18
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12257500)
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.18g)、碘甲烷(0.031ml)和碳酸钾(0.246g)在室温下在DMA(1ml)中搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(2ml)中并用异己烷研制并将所得固体过滤出来和在40℃下真空干燥。这样得到标题化合物(0.074g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.80(m，1H)，2.08(m，4H)，2.30(m，4H)，2.80(m，4H)，5.06(s，1H)，7.49(m，3H)，7.71(d，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，1H)，8.16(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+H+419。
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺制备如下：-
A)向N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(1.5g)和3-羟基-1-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.18g)在DMF(5ml)中的溶液中分批加入氢化钠(0.67g，在油中的60％分散体)(冰浴冷却)。反应在室温下在氩气气氛下搅拌22小时。将反应混合物随后倒入水(200ml)中并用1N HCl调节至pH7。将所得沉淀物通过过滤而收集，用***洗涤，在真空下在40℃下风干。这样得到3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.29g)；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.67(m，2H)，2.13(s，3H)，2.62(m，4H)，2.79(m，3H)，3.28(m，4H)，4.48(m，1H)，4.64(m，1H)，7.49(m，2H)，7.63(s，2H)，7.80(s，1H)，7.88(m，1H)，8.07(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+450。
B)将3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.28g)和10％钯/碳(0.2g)在乙醇(90ml)中在氢气气氛下在10巴压力下搅拌。在氢吸收停止之后，催化剂经硅藻土(Celite)过滤而被去除。滤液在减压下浓缩，以得到粗3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.91g)，无需进一步纯化而使用；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.39(s，9H)，2.03(m，2H)，2.24(s，3H)，2.82(m，1H)，3.39(m，4H)，4.86(s，1H)，6.04(s，2H)，6.70(d，1H)，6.91(d，1H)，7.30(m，2H)，7.60(m，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.73(s，1H)；质谱：M+H+517。
C)将原甲酸三乙酯(2.75ml)加入3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.9g)和冰乙酸(0.138ml)在乙醇(10ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物蒸发并将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始使用甲醇并随后使用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物。将包含产物的级分合并和蒸发并将残余物用乙酸乙酯和异己烷的混合物研制。将所得固体过滤和在40℃下真空干燥。这样得到3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(AZ12252294)(1.01g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，0.82(m，2H)，1.39(s，9H)，2.14(m，5H)，2.84(m，1H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，5.18(s，1H)，7.52(m，3H)，7.73(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(s，1H)；质谱：M+H+527。
D)3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.00g)在4N HCl的二噁烷(6ml)和甲醇(2ml)溶液中在室温下搅拌18小时并随后浓缩。将残余物通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始用甲醇洗脱并随后用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物洗脱。将包含产物的级分合并和蒸发。这样得到浅橙色固体N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12252295)(0.760g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，2.13(s，3H)，2.21(m，2H)，2.84(m，1H)，3.45(m，4H)，5.34(s，1H)，7.54(m，2H)，7.62(m，1H)，7.76(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.21(s，1H)，8.48(s，1H)；质谱：M+H+405。
实施例19
使用类似于实施例18所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表8中的化合物。
              表8
Figure A20048003903601181
  R   方法   注
  乙基(AZ12257502)   Ex18   a
  环丙基甲基(AZ12257506)   Ex18   b
  异丙基(AZ12265614)   Ex18   c
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，1.03(m，3H)，1.81(m，1H)，2.13(s，3H)，2.35(m，3H)，2.48(m，1H)，2.78(m，4H)，5.01(s，1H)，7.48(m，3H)，7.70(d，1H)，7.82(s，1H)，7.88(d，1H)，8.18(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+H+433。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.00(m，2H)，0.37(m，2H)，0.48(m，2H)，0.61(m，2H)，1.75(m，1H)，2.06(s，3H)，2.21(m，3H)，2.34(m，1H)，2.73(m，4H)，4.94(m，1H)，7.42(m，3H)，7.66(d，1H)，7.74(s，1H)，7.82(d，1H)，8.11(s，1H)，8.35(d，1H)；质谱：M+H+459。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，1.01(d，6H)，1.81(m，1H)，2.13(s，3H)，2.27(m，1H)，2.38(m，1H)，2.74(m，2H)，2.86(m，2H)，5.00(m，1H)，7.48(m，3H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，7.89(d，1H)，8.16(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+447。
实施例20
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12272557)
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(D)小节的类似方法，将(3S)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与4N HCl的二噁烷溶液反应。这样得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.80(m，1H)，2.04(m，1H)，2.11(s，3H)，2.84(m，4H)，3.08(m，2H)，4.98(m，1H)，7.48(m，3H)，7.71(d，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，1H)，8.16(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+405。
用作起始物料的(3S)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备如下：
使用在实施例18涉及起始物料制备的部分中所述的段落(A)的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺与(3S)-羟基-1-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反应，得到(3S)-3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.67(m，2H)，1.40(s，9H)，2.15(m，2H)，2.30(s，3H)，2.82(m，1H)，3.42(m，4H)，5.27(s，1H)，7.27(m，3H)，7.59(d，1H)，7.95(s，1H)，8.16(d，1H)，8.37(s，1H)，10.10(s，1H)；质谱：M+H+425。
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(3S)-3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯还原成(3S)-3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；质谱：M+Na+517。
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(C)小节的类似方法，将(3S)-3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与原甲酸三乙酯反应，得到(3S)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.53(m，2H)，0.68(m，2H)，1.40(s，9H)，2.14(m，5H)，2.84(m，1H)，3.50(m，4H)，5.20(s，1H)，7.52(m，3H)，7.72(d，1H)，7.81(s，1H)，7.88(m，1H)，8.17(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+H+527。
实施例21
使用类似于实施例18所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表9中的化合物。
             表9
Figure A20048003903601201
  R   方法   注
  甲基(AZ12274765)   Ex18   a
  乙基(AZ12274766)   Ex18   b
  环丙基甲基(AZ12274777)   Ex18   c
  异丙基(AZ12274780)   Ex18   d
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.81(m，1H)，2.13(s，3H)，2.30(m，4H)，2.76(m，5H)，5.01(m，1H)，7.48(m，3H)，7.70(d，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(s，1H)，8.40(s，1H)；质谱：M+H+419。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，1.03(m，3H)，1.80(m，1H)，2.12(s，3H)，2.35(m，4H)，2.77(m，4H)，5.00(m，1H)，7.48(m，3H)，7.71(d，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+H+433。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.00(m，2H)，0.36(m，2H)，0.47(m，2H)，0.61(m，2H)，0.76(m，1H)，1.74(m，1H)，2.06(s，3H)，2.21(m，2H)，2.34(m，2H)，2.74(m，4H)，4.95(m，1H)，7.43(m，3H)，7.64(d，1H)，7.76(s，1H)，7.83(d，1H)，8.11(s，1H)，8.36(s，1H)；质谱：M+H+459。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.67(m，2H)，1.01(m，6H)，1.81(m，1H)，2.14(s，3H)，2.33(m，2H)，2.80(m，5H)，4.99(m，1H)，7.48(m，3H)，7.70(d，1H)，7.82(s，1H)，7.89(d，1H)，8.17(s，1H)，8.42(s，1H)；质谱：M+H+447。
实施例22
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12277780)
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(D)小节的类似方法，将(3R)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与4N HCl的二噁烷溶液反应。这样得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.52(m，2H)，0.66(m，2H)，1.79(m，1H)，2.04(m，1H)，2.14(s，3H)，2.84(m，4H)，3.07(m，1H)，5.00(m，1H)，7.48(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.89(d，1H)，8.18(s，1H)，8.42(s，1H)；质谱：M+H+405。
用作起始物料的(3R)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备如下：
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺与(3R)-羟基-1-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反应，得到(3R)-3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.67(m，2H)，1.38(s，9H)，2.13(m，2H)，2.31(s，3H)，2.84(m，1H)，3.50(m，4H)，5.27(m，1H)，7.26(m，3H)，7.60(d，1H)，7.94(s，1H)，8.17(d，1H)，8.37(s，1H)，10.13(s，1H)；质谱：M+H+523。
使用实施例18中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将(3R)-3-{3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]-4-硝基苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯还原成(3R)-3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；质谱：M+Na+517。
使用在实施例18涉及起始物料制备的部分中所述的小节(C)的类似方法，将(3R)-3-{4-氨基-3-[({5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}氨基)羰基]苯氧基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与原甲酸三乙酯反应，得到(3R)-3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.39(s，9H)，2.15(m，5H)，2.85(m，1H)，3.50(m，4H)，5.19(m，1H)，7.54(m，3H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，1H)，8.19(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+Na+527。
实施例23
使用类似于实施例22所述的方法，将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表10中的化合物。
                表10
Figure A20048003903601221
  R  方法   注
  甲基(AZ12280225)  Ex22   a
  乙基(AZ12280237)  Ex22   b
  环丙基甲基(AZ12280243)  Ex22   c
  异丙基(AZ12280244)  Ex22   d
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.80(m，1H)，2.09(m，4H)，2.32(m，4H)，2.76(m，4H)，5.01(m，1H)，7.48(m，3H)，7.71(d，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，1H)，8.17(s，1H)，8.41(s，1H)；质谱：M+H+419。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，1.02(t，3H)，1.81(m，1H)，2.12(s，3H)，2.34(m，4H)，2.79(m，4H)，5.01(m，1H)，7.49(m，3H)，7.71(d，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(s，1H)，8.40(s，1H)；质谱：M+H+433。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.00(m，2H)，0.36(m，2H)，0.47(m，2H)，0.62(m，2H)，0.78(m，1H)，1.74(m，1H)，2.06(s，3H)，2.24(m，3H)，2.35(m，1H)，2.74(m，4H)，4.94(m，1H)，7.42(m，3H)，7.65(d，1H)，7.76(s，1H)，7.82(d，1H)，8.10(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：M+H+459。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.68(m，2H)，1.00(m，6H)，1.80(m，1H)，2.13(s，3H)，2.32(m，3H)，2.81(m，4H)，4.97(m，1H)，7.49(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.89(d，1H)，8.16(s，1H)，8.42(s，1H)；质谱：M+H+447。
实施例24
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12260955)
将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.15g)，2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(2-dimethylaminoethyl chloridehydrochloride)(0.084g)，碳酸钾(0.62g)，和碘化钠(0.007g)在丙酮(9ml)中在60℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，将固体用丙酮洗涤，并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中和用2N NaOH溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.159g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.23(s，6H)，2.68(t，2H)，2.85(m，1H)，4.19(t，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+407。
用作起始物料的N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
A)将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(10g)，原甲酸三甲酯(13.1ml)，和乙酸(0.34ml)在甲苯(240ml)中的搅拌混合物加热回流6小时。3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(10.23g)加入反应混合物并在回流下继续搅拌16小时。将反应混合物冷却并随后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液随后用1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩成膏状有色泡沫/固体。从乙酸乙酯中重结晶得到白色固体的N-环丙基-3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12239719)(11.33g)；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.75(m，2H)，2.19(s，3H)，2.90(m，1H)，3.95(s，3H)，7.56(m，2H)，7.63(s，1H)，7.78(d，1H)，7.89(s，1H)，7.95(d，1H)，8.23(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H+350。
B)向N-环丙基-3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(4.62g)在二氯甲烷(90ml)中的溶液加入1M三溴化硼的二氯甲烷(53ml)溶液的并搅拌20小时。将反应用水淬灭并随后用2N NaOH溶液稀释直至固体溶解。将水层用二氯甲烷(2×)洗涤并随后用2N HCl溶液酸化至pH 1和用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并将固体通过使用甲苯共沸去除水而干燥，得到白色固体的N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12266450)(3.06g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，2.12(s，3H)，2.85(m，1H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)，7.52(d，1H)，7.66(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.11(s，1H)，8.42(d，1H)，10.20(宽，1H)；质谱：M+H+336。
实施例25
使用类似于实施例24所述的方法，将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺用合适的烷基化试剂烷基化，得到描述于表11中的化合物。
                  表11
Figure A20048003903601241
  R  方法   注
  2-吡咯烷-1-基乙氧基(AZ12264643)  Ex24   a
  2-吗啉-4-基乙氧基(AZ12264644)  Ex24   b
  2-哌啶-1-基乙氧基(AZ12264646)  Ex24   c
  3-(二甲基氨基)丙氧基(AZ12265022)  Ex24   d
  吡啶-2-基甲氧基(AZ12255234)  -   e
2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基(AZ12280334) - f
  3-哌啶-1-基丙氧基(AZ12278325)   Ex24   g
  2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基(AZ12278393)   Ex24   h
  3-吡咯烷-1-基丙氧基(AZ12278395)   Ex24 i
  2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基(AZ12278397)   Ex24   j
  3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基(AZ12278400)   Ex24   k
  3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基(AZ12282575)   Ex24   l
  (R/S)-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基(AZ12282576)   Ex24   m
  2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基(AZ12282577)   Ex24   n
  2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基(AZ12282578)   Ex24   o
  (R/S)-1-甲基哌啶-2-基)甲氧基(AZ12282579)   Ex24   p
  (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基(AZ12282580)   Ex24   q
  2-(乙硫基)乙氧基(AZ12301803)   Ex24   r
  2-(叔丁基氨基)乙氧基(AZ12301804)   Ex24
  (R/S)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基(AZ12301805)   Ex24   t
  (4-甲基吗啉-2-基)甲氧基(AZ12302321)   -   u
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.70(m，4H)，2.14(s，3H)，2.53(m，4H)，2.83-2.90(m，3H)，4.20(t，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+433。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.70(m，2H)，2.20(s，3H)，2.50(m，4H)，2.73(t，2H)，2.85(m，1H)，3.58(m，4H)，4.23(t，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+449。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.12(s，3H)，2.43(m，4H)，2.69(t，2H)，2.84(m，1H)，4.20(m，2H)，7.51(m，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+447。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，1.90(m，2H)，2.11(s，3H)，2.15(s，6H)，2.39(t，2H)，2.85(m，1H)，4.13(t，2H)，7.51(d，1H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，7.72(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.18(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+421。
e)通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱随后用甲醇研制。该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.12(s，3H)，2.86(m，1H)，5.34(s，2H)，7.37(m，1H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，7.68(s，1H)，7.77(d，1H)，7.83(s，1H)，7.87(m，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.41(d，1H)，8.60(d，1H)；质谱：M+H+427。
f)通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱。该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.14(s，3H)，2.85(m，4H)，3.02(s，3H)，5.00(s，2H)，7.53(m，3H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+421。
g)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，1.92(m，2H)，2.17(s，3H)，2.38(m，6H)，2.86(m，1H)，4.15(t，2H)，7.51(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d，1H)，8.21(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+461。
h)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.17(s，3H)，2.87(m，1H)，4.35(m，4H)，6.07(s，2H)，6.90(s，2H)，7.51(m，2H)，7.58(d，1H)，7.73(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.21(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+429。
i)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.70(m，4H)，1.96(m，2H)，2.19(s，3H)，2.58(m，4H)，2.86(m，1H)，4.17(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(d，1H)，7.73(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+477。
j)该产物具有以下数据；质谱：M+H+435。
k)该产物具有以下数据；NMR谱：(CDCl3)0.59(m，2H)，0.84(m，2H)，1.66(s，1H)，2.24(s，3H)，2.29(m，2H)，2.87(m，1H)，4.02(m，2H)，4.13(m，2H)，6.15(s，2H)，6.37(s，1H)，6.66(s，2H)，7.41(m，2H)，7.63(d，2H)，7.70(d，1H)，7.78(d，1H)，7.86(s，1H)；质谱：M+H+443。
l)该产物具有以下数据；质谱：M+H+498。
m)该产物具有以下数据；质谱：M+H+447。
n)该产物具有以下数据；质谱：M+H+520。
o)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.18(s，3H)，2.86(m，1H)，3.17(d，2H)，3.25(m，2H)，3.48(m，2H)，4.06(m，1H)，4.23(m，2H)，6.38(s，1H)，7.53(m，2H)，7.64(s，1H)，7.74(d，1H)，7.87(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+448。
p)该产物具有以下数据；质谱：M+H+447。
q)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.67(m，2H)，2.17(s，3H)，2.84(m，1H)，3.73(s，3H)，5.32(s，2H)，6.90(s，1H)，7.20(s，1H)，7.55(m，2H)，7.73(m，1H)，7.81(m，2H)，7.89(m，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+430。
r)该产物具有以下数据；质谱：2M+H+847。
s)该产物具有以下数据；质谱：M+H+435。
t)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.71(m，2H)，0.87(m，1H)，1.14(d，3H)，1.32(m，1H)，2.19(s，3H)，2.82(m，6H)，3.07(m，1H)，3.27(m，1H)，4.11(m，2H)，7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.76(d，1H)，7.88(s，1H)，7.92(d，1H)，8.24(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H+435。
u)将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(1.01g)，2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.15g)和K2CO3悬浮在DMA(10ml)中并在110℃下加热18小时。在冷却至室温之后，加入水(100ml)并用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取。将冷却的有机层用饱和NaHCO3溶液(2×100毫升)、盐水(100ml)洗涤并干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用异己烷/乙酸乙酯(1∶4)至乙酸乙酯洗脱，得到2-{[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.05g)；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，4H)，1.40(s，9H)，2.13(s，3H)，2.83(m，3H)，3.46(m，1H)，3.72(m，2H)，3.91(m，2H)，4.16(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(d，1H)，7.72(d，1H)，7.83(d，1H)，7.89(m，1H)，8.18(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+535。向2-{[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]甲基}吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.53g)在甲酸(10ml)中的搅拌溶液中加入38％甲醛溶液(0.75ml)并在90℃下加热18小时。在冷却至室温之后，加入水(20ml)并将溶液倒到离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上。将柱用水(2×50ml)，甲醇(2×50ml)洗涤并将产物用2N氨的甲醇溶液洗脱。将包含产物的级分真空蒸发。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯至2％7N氨的MeOH溶液/10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.64(m，4H)，1.97(m，2H)，2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.59(m，1H)，2.83(m，2H)，3.54(m，1H)，3.82(m，2H)，4.11(m，2H)，7.53(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(m，1H)，7.90(m，1H)，8.17(m，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+449。
实施例26
使用类似于实施例24所述的方法，将N-环丙基-3-(7-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺用合适的烷基化试剂烷基化，得到描述于表12中的化合物。
                 表12
Figure A20048003903601281
  R  方法   注
  2-吗啉-4-基乙氧基(AZ12299220)  Ex 24   a
  3-(二甲基氨基)丙氧基(AZ12299219)  Ex 24   b
注
a)该产物具有以下数据；质谱：M+H+429。
b)该产物具有以下数据；质谱：M+H+421。
实施例27
N-环丙基-3-[6-(2-羟基-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12199678)
向粗4-甲基苯磺酸3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-2-羟基-2-甲基丙基酯(0.2g)在无水DMF(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.1g)随后加入吡咯烷(0.15g)并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物浓缩和通过制备HPLC而纯化，得到胶状的标题化合物(50mg)；NMR谱：(CDCl3)0.60(m，2H)，0.90(m，2H)，1.20(m，1H)，1.40(s，3H)，1.80(m，4H)，2.20(s，3H)，2.75(m，6H)，4.20(m，2H)，6.40(s，1H)，7.50(m，2H)，7.70(m，3H)，7.80(d，1H)，7.90(s，1H)；质谱：M+H+477。
用作起始物料的4-甲基苯磺酸3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-2-羟基-2-甲基丙基酯制备如下：
向甲基烯丙醇(3.6ml)在无水DMA(200ml)中的溶液中加入氢化钠(在油中的60％分散体，6.7g)并将溶液搅拌1小时。加入N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(10g)并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒入1N柠檬酸(300ml)中并将沉淀的固体在减压下滤出和在真空烘箱中干燥，得到橙色固体的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-2-硝基苯甲酰胺(8.73g)；NMR谱(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.7(m，2H)，1.9(s，3H)，2.3(s，1H)，2.9(m，1H)，4.7(s，2H)，5.1(s，1H)，5.2(s，1H)，7.2(m，3H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.2(d，1H)，8.4(m，1H)，10.1(s，1H)；质谱：M-H+408。
向N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-2-硝基苯甲酰胺(8.73g)在甲醇(250ml)中的溶液中加入乙酸铜在水(80ml)中的饱和溶液。分批加入硼氢化钠(4.3g)并将混合物在室温下再搅拌1小时。加入乙酸乙酯(300ml)并将混合物用碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤。将合并的含水萃取物用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，将所得有机物用盐水(100ml)洗涤并干燥(硫酸镁)和浓缩，得到油状粗2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酰胺(3.6g)，将它直接用于下一步骤。
将2-氨基-N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酰胺(3.6g)，原甲酸三乙酯(4.6ml)和乙酸(0.6ml)在乙醇(50ml)中的溶液加热回流18小时。将反应混合物冷却至室温和浓缩。将残余物在碳酸钾水溶液(50ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。将有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到油状粗N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(2.5g)，将它直接用于下一步骤。
向N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(1.76g)在丙酮/水(4∶1，40ml)中的溶液加入N-甲基吗啉-N-氧化物(2.1g)，随后加入四氧化锇在2-甲基-2-丙醇(2.5％溶液，1.2ml)中的溶液。在18小时之后，加入亚硫酸氢钠(0.1g)并将混合物再搅拌1小时。将粗混合物倒入水(20ml)中并萃取到乙酸乙酯(300ml)中。将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过制备HPLC而纯化，得到N-环丙基-3-[6-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12197886)(0.5g)；NMR谱：(CDCl3)0.45(m，2H)，0.75(m，2H)，1.32(s，3H)，1.70(m，2H)，2.10(s，3H)，2.70(m，1H)，3.60(d，1H)，3.70(m，1H)，3.90(m，2H)，6.70(d，1H)，7.30(m，1H)，7.45(m，1H)，7.50(m，2H)，7.70(m，1H)，7.90(s，1H)，7.95(t，1H)；质谱：M+H+424。进一步洗脱得到透明油状的N-环丙基-3-(6-异丁氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12198379)(70mg)；NMR谱(CDCl3)0.50(m，2H)，0.90(m，2H)，1.10(s，3H)，1.15(s，3H)，2.15(m，1H)，2.20(s，3H)，2.90(m，1H)，3.90(d，2H)，6.60(s，1H)，7.40(m，2H)，7.60(d，1H)，7.70(m，2H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)；质谱M+H+392。
向N-环丙基-3-[6-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.2g)在吡啶(10ml)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(0.18g)，随后加入4-二甲基氨基吡啶(cat.)并将混合物在60℃下加热18小时。将反应混合物在减压下浓缩并再溶解在乙酸乙酯中。将有机物用1N柠檬酸、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到粗4-甲基苯磺酸3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]-2-羟基-2-甲基丙基酯(0.21g)，无需进一步纯化而使用。
实施例28
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12272886)
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.15g)，碘化钾(0.13g)，1，4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(0.32g)，和N，N-二异丙基乙基胺(0.8ml)在DMA(3ml)中搅拌并在微波照射条件(具有300W磁控管的Personal Chemistry Emrys Optimizer)下在140℃下加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水(5×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.111g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.80(m，2H)，2.13(s，3H)，2.76(m，4H)，2.86(m，1H)，2.93(t，2H)，3.60(t，2H)，3.65(t，2H)，4.20(m，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+463。
用作起始物料的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.621g)，1-溴-2-氯乙烷(0.772ml)和碳酸钾(2.56g)在DMF(25ml)中在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用70-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.46g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，2.12(s，3H)，2.35(m，1H)，3.98(t，2H)，4.41(t，2H)，7.52(d，1H)，7.55(d，1H)，7.61(s，1H)，7.75(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.44(d，1H)；质谱：M+H+398。
实施例29
使用类似于实施例28所述的方法，将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，得到描述于表13中的化合物。
                         表13
Figure A20048003903601321
  R  方法   注
  4-异丙基哌嗪-1-基(AZ12267339)  Ex28   a
  4，4-二氟哌啶-1-基(AZ12267342)  Ex28   b
  (3R)-3-氟吡咯烷-1-基(AZ12267376)  Ex28   c
  甲基(吡啶-2-基甲基)氨基(AZ12272889)  Ex28   d
  (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基(AZ12273405)  Ex28   e
  氮杂环丁烷-1-基(AZ12264648)  -   f
  2-硫代吗啉-4-基乙氧基(AZ12285351)  Ex28   g
  2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基(AZ12285352)  Ex28   h
  2-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]乙氧基(AZ12285353)  Ex28   i
  2-{甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}乙氧基(AZ12285354)  Ex28   j
  2-{甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙氧基(AZ12285355)  Ex28   k
  2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基(AZ12301798)  Ex28   l
  2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基(AZ12301799)  Ex28   m
  2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基(AZ12301800)  Ex28   n
  2-[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基(AZ12301801)  Ex28   o
  (2-叔丁氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基(AZ12301925)  Ex28   p
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，0.93(d，6H)，2.11(s，3H)，2.40-2.50(m，8H)，2.56(m，1H)，2.70(t，2H)，2.85(m，1H)，4.20(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H+490。
b)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，1.90-2.00(m，4H)，2.12(s，3H)，2.63(m，4H)，2.82-2.88(m，3H)，4.24(m，2H)，7.52(m，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.48(d，1H)；质谱：M+H+483。
c)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.70(m，2H)，1.80-1.95(m，1H)，2.06-2.21(m，1H)，2.14(s，3H)，2.41-2.55(m，2H)，2.67-2.79(m，1H)，2.83-2.98(m，4H)，4.22(m，2H)，5.11-5.29(m，1H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+451。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.74(m，2H)，2.20(s，3H)，2.38(s，3H)，2.93(m，3H)，3.79(s，2H)，4.32(m，2H)，7.29(m，1H)，7.51-7.61(m，3H)，7.66(s，1H)，7.79(d，1H)，7.81(m，1H)，7.89(s，1H)，7.96(d，1H)，8.23(s，1H)，8.48(d，1H)，8.52(d，1H)；质谱：M+H+484。
e)该产物的盐酸盐具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.13(s，3H)，2.85(m，1H)，2.90(d，3H)，3.32(s，3H)，3.36(m，1H)，3.43-3.60(m，2H)，3.68(m，1H)，3.72(t，2H)，4.55(宽t，2H)，7.52(d，1H)，7.59(d，1H)，7.68(s，1H)，7.79(d，1H)，7.87(s，1H)，7.91(d，1H)，8.25(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H+451。
f)将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.2g)，氮杂环丁烷(0.1ml)和碳酸钾(0.7g)在DMA(3ml)中搅拌并在微波照射条件(具有300W磁控管的Personal Chemistry Emrys Optimizer)下在120℃下加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色固体的3-[6-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.138g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.99(m，2H)，2.14(s，3H)，2.75(t，2H)，2.85(m，1H)，3.20(t，4H)，4.03(t，2H)，7.47-7.57(m，3H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)，7.90(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+419。
g)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.14(m，3H)，2.62(m，4H)，2.78(m，4H)，2.86(m，1H)，3.28(m，2H)，4.21(m，2H)，7.52(m，2H)，7.61(m，1H)，7.74(d，1H)，7.85(m，1H)，7.91(m，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+465。
h)该产物具有以下数据；质谱：M+H+463。
i)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.93-1.60(m，3H)，2.03(m，2H)，2.18(s，3H)，2.35(m，3H)，2.59(m，3H)，2.88(m，3H)，4.26(m，2H)，7.53(m，2H)，7.64(s，1H)，7.75(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.21(s，1H)，8.44(d，1H)；质谱：M+H+461
j)该产物具有以下数据；质谱：M+H+499。
k)该产物具有以下数据；质谱：M+H+487。
l)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.09-1.69(m，3H)，2.18(s，3H)，2.87(m，1H)，3.29(m，1H)，3.63(m，4H)，3.83(m，2H)，4.50(m，2H)，7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，7.79(d，1H)，7.88(s，1H)，7.91(d，1H)，8.27(s，1H)，8.46(d，1H)，9.46(s，1H)；质谱：M+H+463
m)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.71(m，2H)，1.68(m，1H)，2.09-1.86(m，2H)，2.18(s，3H)，2.85(m，1H)，3.37(s，3H)，3.63(m，5H)，3.83(m，3H)，4.53(m，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H)，7.69(s，1H)，7.79(d，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，1H)，8.27(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H+477。
n)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.28(m，6H)，2.18(s，3H)，2.84(m，4H)，3.45(m，1H)，3.64(m，2H)，4.49(m，2H)，7.56(m，2H)，7.71(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86(s，1H)，7.92(d，1H)，8.26(s，1H)，8.46(d，1H)；质谱：M+H+435。
o)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.70(m，2H)，0.91(m，6H)，2.13(s，3H)，2.67(m，2H)，2.82(m，3H)，2.94(m，1H)，3.22(s，3H)，3.33(m，2H)，4.08(m，2H)，7.56(m，2H)，7.71(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86(s，1H)，7.92(d，1H)，8.26(s，1H)，8.46(d，1H)；质谱：M+H+479
p)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.12(s，9H)，2.57(m，2H)，2.84(m，3H)，3.30(s，3H)，3.40(m，2H)，4.19(m，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+493。
实施例30
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12313091)
3-[6-(2-氯丙氧基氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.23g)、硫代吗啉(0.37g)和碘化钾(0.2g)在DMA(3ml)中搅拌并在微波照射条件(具有300W磁控管的Personal Chemistry Emrys Optimizer)下在120℃下加热30分钟。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤和将滤液浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用0％至30％MeOH/EtOAc梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.19g)；质谱：M+H+479。
用作起始物料的3-[6-(3-氯丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(5g)，1-溴-3-氯丙烷(7.4ml)和碳酸钾(20.6g)在DMF(175ml)中在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用70-80％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体的3-[6-(2-氯丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(3.28g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.14(s，3H)，2.22(m，2H)，2.85(m，1H)，3.81(t，2H)，4.23(m，2H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(s，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+412。
实施例31
使用类似于实施例30所述的方法，将3-[6-(2-氯丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，得到描述于表14中的化合物。
                    表14
  R  方法   注
  (3R)-3-羟基吡咯烷-1-基(AZ12313092)  Ex30   a
  4-羟基哌啶-1-基(AZ12313093)  Ex30   b
  (2-甲氧基乙基)(甲基)氨基(AZ12313094)  Ex30   c
  (3-呋喃基甲基)(甲基)氨基(AZ12313095)  Ex30   d
  (环丁基甲基)(甲基)氨基(AZ12313096)  Ex30   e
注
a)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.50(m，1H)，0.80(m，2H)，1.40(t，1H)，2.00(m，6H)，2.60(s，1H)，2.80(m，4H)，3.00(s，5H)，4.20(m，2H)，4.50(m，2H)，6.50(d，1H)，7.38(m，1H)，7.43(d，1H)，7.62(m，1H)，7.67(m，1H)，7.76(m，1H)，7.84(d，1H)；质谱：M+H+463。
b)该产物具有以下数据；质谱：M+H+477。
c)该产物具有以下数据；质谱：M+H+465。
d)该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.60(m，2H)，0.80(m，2H)，2.20(m，5H)，2.50(s，3H)，2.80(m，3H)，3.30(s，2H)，4.00(s，1H)，4.20(t，2H)，6.50(s，1)，7.33(m，1H)，7.41(m，2H)，7.48(s，1H)，7.60(d，1H)，7.65(m，2H)，7.78(m，1H)，7.85(s，1H)；质谱：M+H+487。
e)该产物具有以下数据；质谱：M+H+475。
实施例32
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12280338)
将3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.1g)、甲磺酰氯(0.027ml)和三乙基胺(0.074ml)在室温下在二氯甲烷(2ml)中在氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.106g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，2.15(s，3H)，2.85(m，1H)，2.96(s，3H)，3.41(m，2H)，4.19(t，2H)，7.30(t，1H)，7.54(m，2H)，7.60(s，1H)，7.75(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+457。
用作起始物料的3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.621g)，2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基溴(0.5g)、碳酸钾(2.06g)和碘化钾(0.025g)在DMF(10ml)中在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。将所得固体溶解在4N HCl的二噁烷溶液(4ml)和甲醇(3ml)中并在室温下搅拌16小时。沉淀物通过过滤而收集和用乙酸乙酯洗涤。通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自Intemational Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始用甲醇洗涤并随后用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物洗脱，得到白色固体的3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(AZ12278502)(0.343g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，1.81(宽，2H)，2.14(s，3H)，2.87(m，1H)，2.93(t，2H)，4.08(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.73(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+379。
实施例33
3-[6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(AZ12280339)
将3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.1g)、乙酰氯(0.025ml)和三乙基胺(0.074ml)在室温下在二氯甲烷(2ml)中在氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.067g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，1.82(s，3H)，2.14(s，3H)，2.86(m，1H)，3.47(m，2H)，4.13(m，2H)，7.52(m，2H)，7.59(s，1H)，7.74(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90(d，1H)，8.09(t，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+421。
实施例34
3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(AZ12302464)
将3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(0.200g)、2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐(0.107g)、碳酸钾(0.79g)和碘化钠(0.01g)在丙酮(5ml)中在60℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，将固体用丙酮洗涤，并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用1N NaOH溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和***的混合物研制并将所得固体过滤出来并在真空下在40℃下干燥。这样得到白色固体的标题化合物(0.112g)；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.72(m，2H)，1.35(s，3H)，2.12(s，3H)，2.22(s，6H)，2.67(m，2H)，4.18(m，2H)，7.49(m，2H)，7.57(s，1H)，7.71(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(d，1H)，8.16(s，1H)，8.64(s，1H)；质谱M+H+421。
用作起始物料的3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺制备如下：
A)将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(4g)、原甲酸三甲酯(3.93ml)和乙酸(0.137ml)在甲苯(100ml)中的搅拌混合物加热回流2小时。将3-氨基-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(4.39g)加入反应混合物中并在甲苯回流下继续搅拌16小时。将反应混合物冷却并随后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液随后用1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩成膏状有色固体。将固体溶解在乙酸乙酯中并将不可溶物质通过过滤而去除。将异己烷加入滤液并浓缩，得到3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基苯甲酰胺(4.3g)；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.72(m，2H)，1.35(s，3H)，2.12(s，3H)，3.89(s，3H)，7.50(m，2H)，7.56(m，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(s，1H)，8.63(s，1H)；质谱：M+Na+486。
用作起始物料的3-氨基-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺制备如下：
在0℃下向4-甲基-3-硝基苯甲酸(9.06g)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌悬浮液中加入草酰氯(8.7ml)和DMF(1滴)，将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物重悬在二氯甲烷(200ml)中，冷却至0℃并加入N，N-二异丙基乙基胺(19.2毫升)和(1-甲基环丙基)胺盐酸盐(5.95g)。将反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并将残余物重悬在乙酸乙酯(200ml)中。将有机层用2N HCl(2×300ml)、饱和NaHCO3水溶液(2×200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到黄色油状的4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-硝基苯甲酰胺(10.72g)；NMR谱：(DMSOd6)0.68(m，4H)，2.54(s，3H)，2.54(s，3H)，7.55(m，1H)，8.04(m，1H)，8.39(m，1H)，8.87(s，1H)；质谱：M+H+235。
将4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-硝基苯甲酰胺(10.72g)和10％钯/碳(300mg)在乙醇(200ml)中的悬浮液在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤并将滤液蒸发至干并用异己烷研制，得到固体的标题化合物(8.32g)；NMR谱：(DMSOd6)0.64(m，4H)，2.08(s，3H)，2.08(s，3H)，4.91(s，2H)，6.91(m，2H)，7.04(d，1H)，8.27(s，1H)；质谱：M+H+205。
B)向3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基苯甲酰胺(3.8g)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷(50ml)溶液并搅拌20小时。将反应用水淬灭并用2N NaOH溶液稀释直至固体溶解。将水层用二氯甲烷(2×)洗涤，用2N HCl酸化至pH1和用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并将残余物用乙酸乙酯和醚的混合物研制并将所得固体过滤和在真空下在40℃下干燥。这样得到3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺(0.664g)；质谱：M+H+350。
实施例35
使用类似于实施例34所述的方法，将3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺与合适的烷基卤反应，得到描述于表15中的化合物
                     表15
  R  方法   注
  2-哌啶-1-基乙氧基(AZ12304505)  Ex34   a
注
该产物具有以下数据；NMR谱：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.72(m，2H)，1.35(m，5H)，1.49(m，4H)，2.12(s，3H)，2.43(m，4H)，2.69(m，2H)，4.21(m，2H)，7.49(d，2H)，7.59(s，1H)，7.70(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(d，1H)，8.16(s，1H)，8.64(s，1H)；质谱：M+H+461。
实施例36
N-环丙基-3-[(8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12321157)
使用类似于实施例25所述的方法，将N-环丙基-3-(8-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺与2-二甲基氨基氯乙烷盐酸盐反应。这样得到标题化合物；质谱：M+H+407
用作起始物料的N-环丙基-3-(8-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
A)使用实施例24中涉及起始物料制备的部分中所述的(A)小节的类似方法，将2-氨基-3-甲氧基苯甲酸与3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺反应，得到N-环丙基-3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12304507)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.12(s，3H)，2.84(m，1H)，3.94(s，3H)，7.49(m，3H)，7.74(d，1H)，7.83(s，1H)，7.89(d，1H)，8.24(s，1H)，8.44(s，1H)；质谱：M+H+350。
B)使用实施例24中涉及起始物料制备的部分中所述的(B)小节的类似方法，将N-环丙基-3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺与1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液反应，得到N-环丙基-3-(8-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；质谱：M+H+336。
实施例37
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12300371)
将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.15g)和38％的甲醛水溶液(0.284ml)在甲酸(3ml)中在90℃下搅拌16小时并随后浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫状固体的标题化合物(0.12g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.70(m，3H)，1.99(m，1H)，2.14(s，3H)，2.22(m，1H)，2.39(s，3H)，2.62(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，3.99(m，1H)，4.09(m，1H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+433。
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺制备如下：
向N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(3.0g)和(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(2.54g)在DMF(45ml)中的溶液中分批加入氢化钠(1.34g，在油中的60％分散体)(冰浴冷却)。反应在室温下在氩气气氛下搅拌24小时。将反应混合物随后倒入饱和氯化铵水溶液(200ml)中并将所得沉淀物通过过滤而收集，溶解在甲醇(10ml)中并加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩并从甲醇/乙酸乙酯中再沉淀，得到黄色固体的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐(2.25g)，无需进一步纯化而使用；质谱：M+H+439。
N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐(2.05g)和10％钯/碳(0.2g)在乙醇(40ml)和甲醇(20ml)中在氢气气氛下在室温下搅拌19小时。将催化剂经硅藻土(Celite)过滤而去除并将滤液浓缩。将残余物溶解在乙醇(40ml)中并与原甲酸三乙酯(2.16ml)和冰乙酸(0.124ml)一起在80℃下搅拌3小时并随后浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用20％甲醇/乙酸乙酯随后用20％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到膏状有色泡沫固体的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12299441)(0.837g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.49(m，1H)，1.61-1.76(m，2H)，1.85(m，1H)，2.15(s，3H)，2.85(m，3H)，3.42(m，1H)，3.95(d，2H)，7.52(m，2H)，7.58(s，1H)，7.73(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+419。
实施例38
N-环丙基-3-[6-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12312960)
将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.20g)、三乙基胺(0.133ml)和乙酰氧基乙酰氯(0.077ml)在二氯甲烷(2ml)中在氩下在室温下搅拌30分钟。将2N NaOH(2ml)和甲醇(2ml)的溶液加至反应混合物中并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到白色泡沫状固体的标题化合物(0.113g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.83-2.10(m，4H)，2.14(s，3H)，2.86(m，1H)，3.40(m，2H)，4.05(m，3H)，4.25(m，1H)，4.32(m，1H)，4.52(t，1H)，7.53(m，2H)，7.60(s，1H)，7.74(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+477。
实施例39
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12304522)
将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.15g)和38％甲醛水溶液(0.284ml)在甲酸(3ml)中在90℃下搅拌4小时并随后浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到浅黄色泡沫状固体的标题化合物(0.128g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.70(m，3H)，1.99(m，1H)，2.14(s，3H)，2.21(m，1H)，2.40(s，3H)，2.61(m，1H)，2.85(m，1H)，2.96(m，1H)，3.99(m，1H)，4.10(m，1H)，7.52(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.20(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+433。
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺制备如下：
向N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-5-氟-2-硝基苯甲酰胺(3.0g)和(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷甲醇(2.54g)在DMF(45ml)中的溶液中分批加入氢化钠(1.54g，在油中的60％分散体)(冰浴冷却)。反应物在室温下在氩气气氛下搅拌43小时。将反应混合物随后倒入饱和氯化铵水溶液(200ml)中并将所得沉淀物通过过滤而收集，溶解在甲醇(10ml)中并加入4N HCl的二噁烷(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，浓缩并从甲醇/乙酸乙酯中再沉淀，得到黄色固体的N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐(3.32g)；NMR谱：(DMSOd6)0.64(m，2H)，0.75(m，2H)，1.83(m，1H)，1.95-2.12(m，2H)，2.21(m，1H)，2.37(s，3H)，2.91(m，1H)，3.30(m，2H)，4.02(m，1H)，4.45(m，1H)，4.55(m，1H)，7.37(m，3H)，7.70(d，1H)，8.02(s，1H)，8.29(d，1H)，8.49(d，1H)，9.50(s，1H)，10.22(s，1H)；质谱：M+H+439。
在氢气气氛下在室温下，将N-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-2-硝基-5-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]苯甲酰胺盐酸盐(3.32g)和10％钯/碳(0.332g)在乙醇(65ml)和甲醇(40ml)中搅拌2小时。将催化剂经硅藻土(Celite)过滤而去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在乙醇(65ml)中并与原甲酸三乙酯(3.14ml)和冰乙酸(0.18ml)一起在80℃下搅拌1.5小时并随后浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用20％甲醇/乙酸乙酯随后用20％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到黄色/棕色泡沫状固体的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12304521)(0.763g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.49(m，1H)，1.68(m，2H)，1.86(m，1H)，2.14(s，3H)，2.85(m，3H)，3.44(m，1H)，3.94(d，2H)，7.53(m，2H)，7.59(s，1H)，7.72(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.19(s，1H)，8.44(d，1H)；质谱：M+H+419。
实施例40
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12287327)
将N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.284g)和10％钯/碳(0.028g)在乙醇(6ml)和乙酸(0.5ml)中在氢气气氛下搅拌24小时。将催化剂经硅藻土(Celite)过滤而去除并将滤液在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫状固体的标题化合物(0.140g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.69(m，2H)，1.78(m，4H)，2.00(m，2H)，2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，2.67(m，1H)，2.88(m，3H)，7.52(d，1H)，7.71(d，1H)，7.82(m，2H)，7.90(d，1H)，8.02(s，1H)，8.24(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+417。
用作起始物料的N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺制备如下：
将2-氨基-5-碘苯甲酸(1.0g)、原甲酸三甲酯(0.83ml)和乙酸(0.022ml)在甲苯(15ml)中的搅拌混合物加热回流2小时。将3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.65g)加至反应混合物中并在回流下搅拌16小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机溶液随后用1N HCl溶液、2N NaOH溶液(×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，和浓缩，得到黄白色固体的N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(AZ12233711)(1.22g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.14(s，3H)，2.85(m，1H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.88(s，1H)，7.92(d，1H)，8.20(d，1H)，8.34(s，1H)，8.42(d，1H)，8.49(s，1H)；质谱：M+H+446。
向包含4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.04g)、碳酸钾(0.869g)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.11g)的氮冲洗烧瓶(flushed flask)中，加入N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(1.0g)在DMF(14ml)中的溶液。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。将所得固体溶解在4N HCl的二噁烷溶液(5ml)和甲醇(5ml)中并在室温下搅拌2小时。沉淀物通过过滤而收集并用乙酸乙酯和***洗涤。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯，随后用20％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到浅棕色固体的N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12267331)(0.393g)；NMR谱：(DMSOd6)0.54(m，2H)，0.69(m，2H)，2.15(s，3H)，2.43(m，2H)，2.85(m，1H)，2.94(t，2H)，3.40(s，2H)，6.45(s，1H)，7.53(d，1H)，7.74(d，1H)，7.86(s，1H)，7.90(d，1H)，8.05(d，1H)，8.12(s，1H)，8.29(s，1H)，8.49(d，1H)；质谱：M+H+401。
在90℃下，将N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.293g)和38％甲醛水溶液(0.577ml)在甲酸(6ml)中搅拌3.5小时并随后浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯，随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫状固体的N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(AZ12285777)(0.257g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，2.15(s，3H)，2.30(s，3H)，2.59(m，4H)，2.85(m，1H)，3.08(s，2H)，6.40(s，1H)，7.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.06(d，1H)，8.14(s，1H)，8.29(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+415。
4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(124g)、二(戊酰(pinacolato))二硼(106.7g)、乙酸钾(110.3g)、(二苯基膦)二茂铁(6.27g)和二[(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(8.37g)悬浮在二噁烷(1.81)中并在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温和浓缩。加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到白色固体的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(93g)；NMR谱：1.21(s，12H)，1.40(s，9H)，2.08(t，2H)，3.33(m，2H)，3.87(s，2H)，6.39(s，1H)；质谱：M+H+310。
在-78℃下，在10分钟内，向搅拌的1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的THF(140ml)溶液中滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.9g)在THF(100ml)中的溶液。当N-苯基三氟甲磺酰亚胺(N-phenyltrifluoromethanesulfonimide)(50g)在30分钟内加入时，将溶液在-78℃下再搅拌30分钟。将所得溶液升温至室温并搅拌18小时。将溶液用2N NaOH洗涤并将水层用***萃取。将有机层合并，干燥(硫酸钠)和浓缩，得到油状的标题化合物(41g)。NMR谱：(CDCl3)1.45(s，9H)，2.43(m，2H)，3.63(t，2H)，4.05(d，2H)，5.77(m，1H)；质谱：M+H+332。
实施例41
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12285776)
在氢气气氛下，将N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.097g)和10％钯/碳(0.01g)在乙醇(2ml)和甲醇(0.5ml)中搅拌2小时。将催化剂经硅藻土(Celite)过滤而去除并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/乙酸乙酯随后用10％甲醇/乙酸乙酯+1％氨水溶液洗脱，得到白色泡沫状固体的标题化合物(0.068g)；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.78(m，2H)，2.15(s，9H)，2.23(t，2H)，2.78(t，2H)，2.86(m，1H)，7.53(d，1H)，7.71(d，1H)，7.78(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.02(s，1H)，8.25(s，1H)，8.42(d，1H)；质谱：M+H+405。
用作起始物料的N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
将N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.213g)、二氯二(三苯基膦)合钯(0.0084g)、碘化铜(0.0046g)和三乙基胺(0.334ml)的混合物在乙腈(3ml)和二甲基甲酰胺(0.1ml)中在氩下搅拌20分钟。滴加乙腈(2ml)中的1-二甲基氨基-2-丙炔(0.052ml)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在去除乙腈之后将得到的残余物溶解在乙酸乙酯中和用水(2×)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩。通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX-2柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glmorgan，UK)上纯化，起始用甲醇洗涤并随后用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物洗脱，在从甲醇/乙酸乙酯/***中再沉淀之后，得到淡黄色固体的N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12285770)(0.111g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，2.15(s，3H)，2.29(s，6H)，2.85(m，1H)，3.52(s，2H)，7.51(d，1H)，7.78(d，1H)，7.87(s，1H)，7.91(m，2H)，8.18(s，1H)，8.35(s，1H)，8.43(d，1H)；质谱：M+H+401。
实施例42
(2E)-3-(3-{5-{(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯(AZ12285742)
在氩气氛下，将乙酸钯(0.02g)和三苯基膦(0.038g)加至N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.20g)，丙烯酸甲酯(0.4ml)和三乙基胺(0.63ml)在无水四氢呋喃(15ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至60℃并搅拌2小时。将反应混合物蒸发，溶解在乙酸乙酯(100ml)中并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)和蒸发并将残余物通过柱色谱在硅胶柱上纯化，起始使用异己烷并随后用异己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱剂。这样得到标题化合物(0.14g)；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.17(s，3H)，2.86(m，1H)，3.76(s，3H)，6.80(d，1H)，7.55(m，2H)，7.63(m，1H)，7.86(m，2H)，8.31(m，1H)，8.37(s，1H)，8.45(m，2H)；质谱：M+H+404。
实施例43
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(AZ12228137)
将原甲酸三乙酯(0.15ml)加至3-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.093g)和冰乙酸(0.017ml)在乙醇(10ml)中的搅拌混合物中。混合物被加热至80℃并搅拌16小时。将反应混合物蒸发，溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用饱和NaHCO3溶液(100ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，随后在真空中浓缩到硅胶(0.1g)上。残余物通过柱色谱(isolute silica 20g柱，来自Intemational Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)纯化，使用10％异丙醇/异己烷至50％异丙醇/异己烷的梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.062g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.14(s，3H)，2.84(m，1H)，7.52(d，1H)，7.62(t，1H)，7.78(d，1H)，7.84(d，1H)，7.89(m，2H)，8.21(m，1H)，8.30(s，1H)，8.41(d，1H)；质谱：M+H+320。
用作起始物料的3-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺制备如下：
在室温下向2-硝基苯甲酸(0.903g)在无水二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.52ml)。将混合物搅拌2小时并随后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入N，N-二异丙基乙基胺(2.82ml)和3-氨基-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(1.03g)并将反应物搅拌2小时并随后浓缩。将残余物在乙酸乙酯(200ml)和2N HCl(150ml)之间分配。将乙酸乙酯层用1N NaOH溶液(100ml)、水/盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，得到黄色固体的N-环丙基-4-甲基-3-[(2-硝基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺(1.52g)；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.85(m，1H)，7.31(d，1H)，7.61(m，1H)，7.72至7.88(m，3H)，7.89(d，1H)，8.13(m，1H)，8.40(d，1H)，10.21(s，1H)；质谱：M+H+340。
将乙酸镍四水合物(0.119g)加至Amerlite IRA-400树脂上的硼氢化物(Borohydride)(8.96g)在甲醇(90ml)中的悬浮液中。放出气体且将树脂从浅金色变成黑色。在1分钟之后，将N-环丙基-4-甲基-3-[(2-硝基苯甲酰基)氨基]苯甲酰胺(1.52g)一次加入并将混合物在室温下搅拌。在1小时后，将反应经硅藻土(Celite)过滤并将滤液浓缩到硅胶(2.0g)上。通过柱色谱(isolute silica50g柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)纯化，使用0％异丙醇/异己烷至50％异丙醇/异己烷的梯度洗脱，得到白色固体的3-[(2-氨基苯甲酰基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(0.159g)；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.85(m，1H)，6.40(s，2H)，6.59(t，1H)，6.76(d，1H)，7.21(t，1H)，7.33(d，1H)，7.63(m，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，8.36(d，1H)，9.70(d，1H)；质谱：M+H+310。
实施例44
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(AZ12319268)
将对甲苯磺酰基咪唑(0.264mg)加入N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-硫代***(thiomorphin)-4-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺(0.2g)、过氧化氢(30％水溶液)(2.38ml)和2N NaOH(0.595ml)在甲醇(10ml)中的搅拌混合物中。混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N HCl酸化并通过柱色谱在离子交换柱(isolute SCX柱，来自International Sorbent Technology Limited，Henoed，Mid-Glamorgan，UK)上纯化，起始使用甲醇并随后使用甲醇和氨水溶液的99∶1混合物洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发，然后将残余物溶解在二氯甲烷中并用水洗涤。将有机萃取物合并，干燥(硫酸镁)，浓缩并将残余物用乙酸乙酯和二氯甲烷研制。将所得固体过滤并在40℃下真空干燥。这样得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.69(m，2H)，2.17(s，3H)，2.48(s，6H)，2.84(m，1H)，4.05(m，2H)，4.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.90(m，3H)，8.23(d，1H)，8.45(m，2H)；质谱：M+Na+478。
实施例45
N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
在室温下向N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.010g)在乙酸乙酯(0.5ml)中的搅拌溶液中加入4N HCl的二噁烷(0.0056ml)溶液。混合物在室温下再搅拌30分钟。将反应混合物蒸发，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.24(m，6H)，2.13(s，3H)，2.85(m，1H)，3.00-3.50(m，9H)，7.53(m，2H)，7.69(m，2H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.12(s，1H)，8.46(d，1H)，10.80(br，1H)。
实施例46
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将4N HCl的二噁烷溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，2.14(s，3H)，2.82(d，3H)，2.87(m，1H)，3.22(m，4H)，3.52(d，2H)，4.01(m，2H)，7.53(d，1H)，7.58(d，1H)，7.70(m，2H)，7.85(s，1H)，7.92(m，1H)，8.17(s，1H)，8.48(d，1H)，11.05(s，1H)。
实施例47
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将4N HCl的二噁烷溶液与N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.55(m，2H)，0.70(m，2H)，1.30(m，6H)，2.13(s，3H)，2.24(m，1H)，2.86(m，1H)，3.28-3.70(m，6H)，5.38(m，1H)，7.55(m，2H)，7.64(s，1H)，7.78(d，1H)，7.84(s，1H)，7.93(d，1H)，8.22(s，1H)，8.48(m，1H)，11.76(br，0.5H)，11.40(br，0.5H)。
实施例48
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将二噁烷中的4N HCl与N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.58(m，2H)，0.70(m，2H)，2.15(s，3H)，2.70(s，6H)，2.85(m，1H)，3.14(t，2H)，3.45(m，2H)，7.53(d，1H)，7.78(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，7.95(d，1H)，8.12(s，1H)，8.31(s，1H)，8.50(d，1H)，10.65(br s，1H)
实施例49
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将二噁烷中的4N HCl与N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.13(s，3H)，2.60(s，6H)，2.80-2.93(m，5H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，7.80(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.08(s，1H)，8.29(s，1H)，8.48(d，1H)
实施例50
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺盐酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将在二噁烷中的4N HCl与N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.40(m，1H)，1.70(m，1H)，1.80(m，4H)，2.14(s，3H)，2.86(m，1H)，3.02(m，2H)，3.52(m，4H)，4.60(m，2H)，7.53(d，1H)，7.59(d，1H)，7.65(s，1H)，7.79(d，1H)，7.86(s，1H)，7.92(d，1H)，8.24(s，1H)，8.49(d，1H)，10.69(br s，1H)。
实施例51
N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.30(d，6H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，2.85(m，1H)，3.10-3.28(m，4H)，3.55(m，3H)，4.07(m，2H)，7.53(d，1H)，7.57(s，1H)，7.71(m，2H)，7.82(s，1H)，7.91(d，1H)，8.18(s，1H)，8.44(d，1H)，9.40(br s，1H)。
实施例52
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.30(m，6H)，2.14(s，3H)，2.26(m，1H)，2.36(s，3H)，2.85(m，1H)，3.27-4.00(m，6H)，5.38(m，1H)，7.54(d，1H)，7.58(d，1H)，7.63(s，1H)，7.80(d，1H)，7.84(s，1H)，7.91(d，1H)，8.23(s，1H)，8.45(m，1H)，9.95(brd，1H)。
实施例53
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.15(s，3H)，2.33(s，3H)，2.85(m，7H)，3.32(m，2H)，3.45(m，2H)，7.53(d，1H)，7.79(d，1H)，7.83(s，1H)，7.90-7.97(m，2H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)，8.47(d，1H)，9.50(br s，1H)。
实施例54
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.01(m，2H)，2.14(s，3H)，2.33(s，3H)，2.80(s，6H)，2.83(m，3H)，3.10(m，2H)，7.53(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82(m，2H)，7.91(d，1H)，8.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.45(d，1H)，9.31(br s，1H)。
实施例55
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.40(m，1H)，1.70(m，3H)，1.83(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，2.85(m，1H)，3.02(m，2H)，3.54(m，4H)，4.51(m，2H)，7.53(d，1H)，7.59(d，1H)，7.69(s，1H)，7.79(d，1H)，7.83(s，1H)，7.91(d，1H)，8.23(s，1H)，8.45(d，1H)，9.33(br s，1H)。
实施例56
N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺二甲烷磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将2当量的1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，1.15(m，6H)，1.92(s，1H)，2.14(s，3H)，2.32(s，6H)，2.54(m，4H)，2.87(m，1H)，2.99(m，1H)，3.18(m，4H)，4.06(m，1H)，7.52(m，2H)，7.67(s，2H)，7.82(d，1H)，7.91(m，1H)，8.11(s，1H)，8.44(d，1H)。
实施例57
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺二甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将2当量的1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.13(s，1H)，2.40(s，6H)，2.87(m，1H)，2.89(d，3H)，3.10-3.30(m，4H)，3.58(m，2H)，4.05(m，2H)，7.52(d，1H)，7.59(d，1H)，7.71(m，2H)，7.84(s，1H)，7.91(m，1H)，8.22(s，1H)，8.47(d，1H)，9.74(s，1H)。
实施例58
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺二甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将2当量的1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.76(m，2H)，1.36(m，6H)，2.20(s，3H)，2.47(s，6H)，2.91(m，3H)，3.33-4.01(m，6H)，5.44(m，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.70(d，1H)，7.85(d，1H)，7.90(m，1H)，7.97(m，1H)，8.32(s，1H)，8.51(d，1H)，10.05(m，1H)。
实施例59
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺二甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将乙酸乙酯中的2当量的1N甲磺酸与N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.62(m，2H)，0.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.47(s，6H)，2.89(d，6H)，2.93(m，1H)，3.37(m，2H)，3.52(m，2H)，7.60(d，1H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，7.99(m，2H)，8.20(d，1H)，8.40(s，1H)，8.52(d，1H)，9.58(s，1H)。
实施例60
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺二甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将2当量的1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.91(s，2H)，2.15(s，3H)，2.40(s，6H)，2.80(d，6H)，2.82-2.90(m，3H)，3.10(m，2H)，7.54(d，1H)，7.76(d，1H)，7.83(m，2H)，7.92(m，1H)，8.10(d，1H)，8.31(s，1H)，8.46(d，1H)，9.35(s，1H)。
实施例61
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺二甲磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将2当量的1N甲磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.71(m，2H)，1.56(s，2H)，1.76(s，4H)，2.14(s，3H)，2.32(s，3H)，2.86(m，1H)，3.09(m，2H)，3.31(m，4H)，4.44(s，2H)，7.56(m，2H)，7.67(d，1H)，7.78(d，1H)，7.85(s，1H)，7.91(d，1H)，8.22(s，1H)，8.45(d，1H)。
实施例62
N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将0.1N的4-甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.71(m，2H)，1.32(d，6H)，2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，2.86(m，1H)，3.11(m，2H)，3.22(m，2H)，3.53-3.63(m，3H)，4.09(m，2H)，7.11(d，2H)，7.49(d，2H)，7.54(d，1H)，7.58(s，1H)，7.72(m，2H)，7.83(d，1H)，7.91(m，1H)，8.17(s，1H)，8.45(d，1H)，9.31(s，1H)。
实施例63
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将0.1N的4-甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.29(s，3H)，2.85(m，1H)，2.89(s，3H)，3.08(m，2H)，3.20(m，2H)，3.56(m，2H)，4.04(m，2H)，7.12(d，2H)，7.48(d，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.71(m，2H)，7.83(d，1H)，7.91(m，1H)，8.16(s，1H)，8.49(d，1H)，9.64(s，1H)。
实施例64
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将0.1N的4-甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.70(m，2H)，1.29(m，6H)，2.15(s，3H)，2.29(m，4H)，2.86(m，1H)，3.30(m，2H)，3.51(m，2H)，3.71(m，2H)，5.38(m，1H)，7.12(d，2H)，7.49(d，2H)，7.55(m，2H)，7.64(d，1H)，7.80(d，1H)，7.84(m，1H)，7.92(m，1H)，8.25(s，1H)，8.45(d，1H)，9.88(d，1H)。
实施例65
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将0.1N的4-甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.71(m，2H)，2.15(s，3H)，2.29(s，3H)，2.83(s，6H)，2.87(m，1H)，3.28(m，2H)，3.46(m，2H)，7.11(d，2H)，7.49(d，2H)，7.54(d，1H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)，7.93(m，2H)，8.15(d，1H)，8.32(s，1H)，8.46(d，1H)，9.45(s，1H)。
实施例66
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺4-甲苯磺酸盐
使用类似于实施例45所述的方法，将0.1N的4-甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液与N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺反应，得到标题化合物；NMR谱：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.71(m，2H)，1.41(m，1H)，1.71(m，3H)，1.84(m，2H)，2.14(s，3H)，2.29(s，3H)，2.87(m，1H)，3.05(m，2H)，3.56(m，4H)，4.51(m，2H)，7.11(d，2H)，7.49(d，2H)，7.56(m，2H)，7.69(d，1H)，7.79(d，1H)，7.85(s，1H)，7.92(m，1H)，8.24(s，1H)，8.46(d，1H)，9.27(s，1H)。

Claims (23)

1.式I的化合物
Figure A2004800390360002C1
其中m是0、1或2；
R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(2-6C)烷基氨基、卤素-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基和杂环基氨基，
和其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何定义如上的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、乙酰氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)磺酰基、(1-6C)氨磺酰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R2是卤素、三氟甲基或(1-6C)烷基；
R3是氢、卤素或(1-6C)烷基；和
R4是(3-6C)环烷基，和R4可任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的取代基所取代；或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基的，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1个取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基；或其可药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中m是1或2；或其可药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是(1-6C)烷基；或其可药用盐。
6.根据权利要求1或权利要求5的化合物，其中R2是甲基；或其可药用盐。
7.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢；或其可药用盐。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4是环丙基或环丁基、和R4可任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基的；或其可药用盐。
9.根据权利要求1的化合物、其中R4是环丙基和可任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基所取代；或其可药用盐。
10.根据权利要求1的化合物，其中R4是环丙基或环丁基；或其可药用盐。
11.根据权利要求1的化合物，其中m是1；
R1是卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺酰基、羟基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基和杂环基-(1-6C)烷氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、卤素、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1个取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、羟基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基和杂环基氧基，
和其中R1取代基中的任何杂环基基团可任选带有1或2个氧代或硫代取代基；
R2是三氟甲基或甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基和可任选被一个或多个选自氟、氯、羟基、甲基、乙基和甲氧基的取代基取代；
或其可药用盐。
12.根据权利要求1的化合物，其中m是1；
R1是氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基、杂环基氧基、杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基，
和其中R1取代基中的任何杂芳基或杂环基基团可任选带有1或2个取代基，所述取代基选自羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，
和其中包含连接到2个碳原子上的CH2基团或连接到1个碳或氮原子上的CH3基团的任何如上定义的R1个取代基可任选在每个所述CH2或CH3基团上带有一个或多个取代基，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基和杂环基氧基
R2是甲基；
R3是氢；
R4是环丙基或环丁基和可任选被甲基取代；
或其可药用盐。
13.根据权利要求1的化合物，选自：：
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丁基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(环丙基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(1；4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-三氟甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-[叔丁基乙酰基]哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基)]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环戊基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[2-甲基-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(环丙基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-甲氧基乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
[4-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]乙酸；
N-环丙基-3-[6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(7-氟-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(2，3-二羟基-2-甲基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-异丁氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(2-羟基-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(6-吗啉-4-基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-硫代吗啉-4-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(4-羟基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代-6-哌啶-1-基喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)苯甲酰胺；
3-[6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-碘-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
N-环丁基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-异丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]哌嗪-1-基}喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-环丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[7-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-异丙基-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(3R)-4-(环丙基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
5-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{2-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代吡啶并[3，4-]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-(4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(4H)-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(乙酰基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-硫代吗啉-4-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-{甲基[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(2-{甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
(2E)-3-(3-{5-[(环丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-({1-[(2S)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-({1-[(2R)-2-羟基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{2-[异丙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(叔丁基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
4-甲基-N-(1-甲基环丙基)-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{[(2S)-1-乙醇酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-环丙基-3-[6-{3-[(3-呋喃基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；和
3-[6-{3-[(环丁基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；
或其可药用盐。
14.制备根据权利要求1的式I的化合物或其可药用盐的方法，包括：
(a)将式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺
Figure A2004800390360017C1
与式III的羧酸，或其反应性衍生物反应，
其中可变基团如权利要求1定义和其中任何官能团根据需要被保护，和：
(i)去除任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐；
(b)将如上定义的式X的羧酸或其反应性衍生物，
Figure A2004800390360017C3
与式VI的胺，
在如上定义的标准酰胺键形成条件下反应，其中可变基团如权利要求1定义并且其中任何官能团根据需要被保护，和：
(i)去除任何保护基团；和
(ii)任选形成可药用盐。
15.用于治疗细胞因子介导的疾病的药物组合物，包括如权利要求1至13任一项所述的式I的化合物，或其可药用盐，和可药用的稀释剂或载体。
16.权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐，用于通过治疗而治疗人或动物体的方法。
17.一种治疗细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，包括向温血动物给药有效量的权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物，或其可药用盐。
18.一种治疗细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，包括向需要这种方法的温血动物给药细胞因子抑制量的权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物，或其可药用盐。
19.一种治疗由细胞因子的产生或作用介导的疾病或医学病症的方法，包括向需要这种方法的温血动物给药细胞因子抑制量的权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物，或其可药用盐。
20.一种治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病或牛皮癣的方法，包括向温血动物给药有效量的权利要求1至13中任一项所述的式I的化合物或其可药用盐。
21.权利要求1至13中任何一项所述的式I的化合物或其可药用盐，用于制备药物。
22.权利要求1至13中任何一项所述的式I的化合物或其可药用盐，用于制备药物，所述药物用于治疗细胞因子介导的医学病症。
23.权利要求1至13中任何一项所述的式I的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠疾病、多发性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏疾病或牛皮癣。
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