CN1271279A - 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物 - Google Patents

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G·R·布朗
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)酰胺衍生物或其可药用盐在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或病症药物中的应用,其中R1和R2是取代基,例如羟基、C1－6烷氧基、巯基、C1－6烷硫基、氨基、C1－6烷氨基、二－(C1－6烷基)氨基;m和p独立地为0—3;R3是C1－4烷基;q是0—4;R4是芳基或环烷基。

Description

用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
本发明涉及某些酰胺类衍生物在作为细胞因子介导性疾病的抑制剂中的应用。本发明还涉及某些新的酰胺衍生物、这些新酰胺类衍生物的制备方法、含有它们的药物组合物及其在治疗方法中的应用，例如根据其对细胞因子介导性疾病的抑制作用应用在治疗中。
本发明中公开的酰胺衍生物是细胞因子，例如肿瘤坏死因子(此后称作TNF)(具体如TNFα)和多种白介素(此后称作IL)(具体如IL-1、IL-6和IL-8)的生产抑制剂。所以，本发明的化合物将适宜用来治疗其中细胞因子过度产生(如TNFα-1或IL-1的过度产生)的疾病或临床病症。已知细胞因子是由多种不同的细胞如单核细胞和巨噬细胞产生并且对许多生理作用产生影响，因此可以肯定细胞因子在疾病或临床病症如炎症和免疫调节中起重要作用。例如，TNFα和IL-1参与细胞信号级联放大，因此可以确定它参与疾病状态的病理学，例如炎症、***反应性疾病和细胞因子诱发型毒性。此外，已知在某些细胞体系中，TNFα的产生先于且介导了其他细胞因子如IL-1的产生。
另外发现，细胞因子水平异常还涉及例如生理活性类花生酸(如***素和白三烯)的生产、对蛋白酶如胶原酶释放的刺激、通过如刺激T-辅助细胞来激活免疫***、激活破骨细胞的活性以再吸收钙、刺激例如软骨释放出蛋白多糖、刺激细胞增殖和血管生成。
还可以肯定细胞因子介入疾病状态(如炎症和***反应性疾病)的生成和发展，例如关节炎(具体如类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎(具体如肠炎、溃疡性结膜炎、节段性回肠炎和胃炎)、皮肤病(具体如牛皮癣、湿疹和皮炎)以及呼吸性疾病(具体如哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)；细胞因子还参与多种心血管和脑血管疾病的生成和恶化，例如心肌的梗塞、动脉粥样硬化斑的形成、高血压，血小板凝集、心绞痛、休克、再灌注损伤、包括血管损伤的再狭窄和外周血管疾病；和例如多种骨代谢疾病，如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、佩吉特氏病、骨转移、高钙血、甲状旁腺功能亢进、骨硬化症、石骨症和齿根骨膜炎，以及伴随类风湿性关节炎和骨关节炎发生的骨代谢异常变化。细胞因子过度生产还参与介导某些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，例如内毒素性休克、脓毒性休克和毒性休克综合征，并且参与介导某些CNS手术或损伤的并发症，例如神经外伤和局部缺血性休克。细胞因子的过度生产还参与介导或加剧疾病的恶化，其中包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维变性、肝硬化、肾纤维化、在某些慢性病(如恶性病、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭力和肿瘤转移)中发现的恶病质以及多发性硬化。
TFNα抗体在临床研究中的功效为TNFα在细胞级联放大中具有中枢作用并导致类风湿性关节炎提供了证据(柳叶刀，1994，344，1125和英国风湿病学杂志，1995，34，334)。
因此可以确信，细胞因子如TNFα和IL-1是许多疾病和临床病症的重要介质。所以，抑制这些细胞因子的生产和/或作用将有益于预防、控制或治疗此类疾病和临床病症。
在无意暗示本发明所公开的化合物的药理学活性是依赖于其对单一生物过程具有作用的前提下，可以肯定这些化合物通过抑制P38激酶来抑制细胞因子的作用。P38激酶也称作细胞因子抑制结合蛋白(此后称CSBP)和再活化激酶(此后称作RK)，它是促***原活化蛋白(此后称MAP)激酶类的一员，已知此类酶可以被生理应激作用活化，所述生理应激可以由例如电离放射、细胞毒剂和毒素如内毒素(具体如细菌脂多糖)以及多种试剂如细胞因子(具体如TNFα和IL-1)引起。已知p38激酶可以磷酸化某些细胞内蛋白，这些细胞内蛋白参与级联的酶促步骤，由此引起细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。已知的p38激酶抑制剂已由G J Hanson在治疗专利中的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)(1997，7，729-733)中公开。p38是作为异构型p38α和p38β存在。
本发明所公开的化合物是细胞因子如TNF(具体如TNFα)和多种白介素(具体如IL-1)的生产抑制剂。
一方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或临床病症的药物中的应用：
Figure A9880938200121
                        式I其中：R1和R2可以相同或不同，选自羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基；m和p独立地为0-3，并且当m和/或p为2或3时，R基团可以相同或不同；R3是C1-4烷基；q是0-4；R4是芳基或环烷基，其中R4至多被3个具有R1定义的取代基任选地取代；
一方面，本发明提供一种治疗细胞因子介导性疾病或临床病症的方法，其中包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导性疾病或临床病症的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种治疗TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗TNF介导性疾病或临床病症的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种治疗TNF介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明还提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于抑制TNF的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种抑制TNF的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗p38激酶介导性疾病或临床病症的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种治疗p38激酶介导性疾病或临床病症的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于产生p38激酶抑制作用的药物中的应用。
一方面，本发明还提供一种产生p38激酶抑制作用的方法，该方法包括给温血动物施用有效量式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
一方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐或其体内解离酯在制造用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的应用。
一方面，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、毒性休克、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，该方法包括给温血动物施用有效量的式I化合物，或其可药用盐或体内解离酯。
已知某些属于本发明范围内的化合物增量调节LDL受体(Brown等人，动脉粥样硬化，(Atherosclerosis)(1994)109：113-114；Halley等人在医学化学杂志(J.Med.Chem)(1996)39：3343-3356)。下列化合物是公开在医学化学杂志中但属于本发明所述定义的具体化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟甲基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺；N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。
这些化合物中，现已发现下列代表性实例具有p38激酶抑制活性：N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺，和N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺。
待决国际专利申请PCT/GB97/03102(提交于1998.5.28，国际申请公开号，WO98/22103)涉及某些双酰胺类衍生物，据称这些衍生物对raf激酶具有抑制作用并可有效治疗疾病如癌症。其中作为实例公开的化合物如下所列，同时也属于本发明的定义范围内：N-[5-(2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺、N-{5-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}-4-羟基苯甲酰和N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺。已发现这些化合物具有p38激酶抑制活性。
另一方面，本发明提供定义如上的式I化合物在治疗人体或动物体的方法中的应用，特别是在治疗细胞因子介导性疾病或临床病症的方法中的应用，特别是在抑制TNF的治疗方法中的应用，但不包括使用下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟甲基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺，N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-{5-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基}-4-羟基苯甲酰，N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。
属于本发明式I范围内的某些其他化合物已知超出了药学领域：(a)日本特许申请公开04065513(化学文摘(Chemical Abstracts)，117，50742)公开的作为化学中间体的化合物N-[5-(4-氨基甲酰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基甲酰基苯甲酰胺；(b)日本特许申请公开62198852(化学文摘，109，14765)公开的作为化学中间体的化合物N-[5-(3，4，5-三羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4，5-三羟基苯甲酰胺；(c)美国专利4410681(化学文摘，100，52612)和美国专利4367328(化学文摘，98，144515)公开的作为化学中间体的化合物N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺；(d)日本特许申请公开53079835(化学文摘，89，147671)公开的作为化学中间体的化合物N-{5-[4-羧基-3-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-羧基-3-(2-二甲基氨基乙氧基羰基)苯甲酰胺；(e)德国专利申请2552609(化学文摘，85，192408)公开的作为化学中间体的化合物N-[5-(3-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基羰基苯甲酰胺和N-[5-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺；(f)日本特许申请公开50105558(化学文摘，84，45269)公开的作为化学中间体的化合物N-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；(g)日本特许申请公开61204221(化学文摘，106，34087)公开的作为化学中间体的化合物N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺；(h)荷兰专利申请6514411(化学文摘，65，10706f)公开了某些吲嗪类衍生物作为芳香颜料；(i)化学文摘，64，19459g涉及还原某些烷基取代二硝基苯类衍生物且公开了化合物N-(5-苯甲酰氨基-2-乙基苯基)苯甲酰胺；和(j)化学文摘，62，3959d公开的化合物N-[5-(4-硝基苯甲酰氨基)-2-乙基苯基)-4-硝基苯甲酰胺。
读者可以引用这些参考文献作为用来合成式I所包括的化合物的总体指导。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。但对于个别烷基如“丙基”来说具体仅指直链型，并且对于个别支链烷基如“异丙基”来说具体仅指支链型。对于其他术语来说也适用于此惯例。
“芳基”，也就是例如“芳基”、“芳基C1-6烷基”、“芳基磺酰基”和“芳基C1-6烷氧基”，通常是指苯基或萘基，优选苯基。“芳基C1-6烷基”是指例如芳基甲基或2-芳基乙基。“芳基C1-6烷氧基”是指例如芳基甲氧基或2-芳基乙氧基。“杂芳基”，也就是“杂芳基”和“杂芳基C1-6烷基”是指至多含有5个环杂原子的芳香性5-10元单环或双环，所述环杂原子选自氮、氧和硫。“杂芳基”的例子包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和蹭啉基。“杂芳基C1-6烷基”是指例如杂芳基甲基或2-杂芳基乙基。“杂环基”，也就是“杂环基”和“杂环基C1-6烷基”是指至多含有5个环杂原子的非芳香性5-10元单环或双环，所述环杂原子选自氮、氧和硫。“杂环基”的例子包括吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。“杂环基C1-6烷基”是指例如杂环基甲基或2-杂环基乙基。“环烷基”是指非芳香性5-10元单环或双环碳环。“环烷基”的例子包括环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基和双环[4.4.0]癸基。
对于其他类型基团的一般定义包括：对于C1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；对于C1-6烷硫基，例如甲硫基；对于C1-6烷基氨基，例如甲基氨基；对于二-(C1-6烷基)氨基，例如二甲基氨基；对于C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基；对于C1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基；对于二-C1-6烷基氨基甲酰基，例如二甲基氨基甲酰基；对于C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；对于芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；对于C1-6烷基氨基磺酰基，例如甲基氨基磺酰基；对于二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，例如二甲基氨基磺酰基；对于氰基C1-6烷基，例如氰甲基；对于羟基C1-6烷基，例如羟甲基；对于氨基C1-6烷基，例如氨基甲基；对于C1-6烷酰基氨基，例如甲酰胺基和乙酰氨基；对于C1-6烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基；对于C1-6烷酰基，例如甲酰基和乙酰基；对于C1-6烷酰氧基，例如乙酰氧基；对于C1-6烷基或C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基，异丙基和叔丁基；对于卤素，例如氟、氯和溴；对于芳基，例如苯基；对于芳基C1-6烷基，例如苄基；和对于芳基C1-6烷氧基，例如苄氧基。
R1或R2中或R4上取代基中的任何环可以被任选地取代，例如被至多三个取代基取代。适用的取代基包括羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素和三氟甲基。例如，当R1或R4上的取代基是杂环基或杂环基C1-6烷基时，该杂环基上可以含有至多3个取代基，该取代基选自羟基、C1-6烷氧基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷酰基、C1-6烷基、卤素和三氟甲基。此类取代杂环基的例子包括4-氨基甲酰基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-乙酰基-哌嗪-1-基。
应理解，在定义如上的式I化合物的范围内，可以存在因一个或多个不对称碳原子形成的旋光体或外消旋体，本发明定义中包括所有对细胞因子，特别是TNF具有抑制作用的此类旋光体或外消旋体。旋光体的合成可以采用有机化学领域技术人员所熟知的标准技术来合成，例如通过从旋光起始原料合成或通过拆分外消旋体。同样地，对TNF的抑制性质可以按照此后所述的标准实验技术进行评估。
优选的R1是羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素和三氟甲基，苯基或苯基C1-6烷氧基。
首选的R1是羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基氨基或C1-6烷酰基。
优选m是1或2。
优选的R3是甲基。
优选的R2是羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基或二-(C1-6烷基)氨基甲酰基。
优选p是0。
优选的R4是苯基、环己基或环戊基。
更优选的R4是苯基或环己基。
对于R4中芳基和环己基的取代基，优选该取代基是羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、苯基、苯基C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基或二-(C1-6烷基)氨基。
对于R4中芳基和环己基的取代基，更优选该取代基是氰基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、硝基和苯基。
另一方面，本发明提供属于式I定义范围内的新化合物。
一组具体的本发明化合物包括，例如，式I所示的酰胺类衍生物或其可药用盐，其中：(a)q是1、2、3或4且R4是环烷基；和R1、R2、R3、m和p具有上述含义；和(b)q是0且R4是任选地被至多3个取代基取代的苯基，所述取代基如对R1所述的定义；和R1、R2、R3、m和p具有上述含义。
本发明所述的具体新化合物是式I的酰胺类衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是可以被1或2个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苄氧基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；但除下列化合物之外：N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基羰基苯甲酰胺，和N-[5-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺。
优选的本发明新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、氟、氯或三氟甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基和苄氧基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺。
更优选的本发明新化合物是式I所示的酰胺化合物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、羧基或乙酰氧基；m是1或2；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、二甲基氨基、氰基和苄氧基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺。
进一步优选的本发明新化合物是式I所示的酰胺类衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是1、2、3或4；和R4是环戊基或环己基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺，N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，和N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。
更优选的本发明新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、氟、氯或三氟甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是1、2、3或4；和R4是环己基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺，N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，和N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。
进一步优选的本发明新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、羧基或乙酰氧基；m是1或2；p是0；R3是甲基；q是2、3或4；和R4是环己基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，和N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，
适用于本发明的具体化合物是：N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(5-环己基戊酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3，5-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(2-氟-6-氯代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(4-苯基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(2-(4-硝基苯基)乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(2-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-乙酰氨基苯甲酰胺；
具体的本发明新化合物是：N-[5-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-丁氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羧基苯甲酰胺；及其可药用盐。
更具体的本发明新化合物是：N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺，及其可药用盐。
另一方面，本发明提供一组式I所示的新化合物，其中R4是在3-和/或4-位上带有碱性取代基的苯基。该组化合物在下面的PBMC和人体全血实验中，或其中一种实验中具有很高的TNFα抑制功效。
根据本发明的这一方面，这组的具体新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷基、卤素或三氟甲基；m是0-3并且当m是2或3时各R1相同或不同；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是带有1或2个取代基的苯基，所述取代基选自氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，并且当带有1个取代基时，该取代基位于3位，并且当带有2个取代基时，它们可以相同或不同且位于3位和4位；但不包括化合物N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺。
根据本发明的这一方面，优选的这组新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯，溴或三氟甲基；m是0-3并且当m是2或3时各R1相同或不同；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是在3位或4位上带有取代基的苯基，所述取代基选自氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；但不包括N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺。
本发明这组中更优选的新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中(R1)M是3，4-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是3位上带有取代基的苯基，所述取代基选自二甲基氨基、吗啉基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1基甲基。
本发明这组中一个具体的新化合物是N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺及其可药用盐。
另一方面，本发明提供一组新的式I所示化合物，其中R1是位于3-和/或4-位的碱性取代基。该组化合物在下面的PBMC和人体全血实验中，或其中一种实验中具有很高的TNFα抑制功效。
根据本发明的这一方面，该组的具体新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基；m是1且R1是3位的基团，或m是2且R1相同或不同且位于3位和4位；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基相同或不同并选自羟基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、C1-6烷基、卤素和三氟甲基。
根据本发明的这一方面，该组优选的新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐：其中R1是氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基或4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位或4位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R4任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基相同或不同，选自羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、氰基、甲基、氟、氯或三氟甲基。
本发明这组中更优选的新化合物是式I所示酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是4-吗啉基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基相同或不同，选自甲氧基、乙氧基、氰基、氟、氯或三氟甲基。
本发明该组中的具体新化合物是：N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；N-[5-(3-氯代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；N-[5-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺和N-[5-(3-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-]-基)甲基苯甲酰胺。
再一方面，本发明提供一组新的式I所示的化合物，其中(R1)M是位于3-和/或4-位的碱性取代基并且R4是也在3位和/或4位带有碱性取代基的苯基。该组化合物在下面的PBMC和人体全血实验中，或其中一种实验中具有很高的TNFα抑制功效。
根据本发明的这一方面，这组的具体新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基或杂环基C1-6烷基；m是1且R1是3位的基团，或m是2且R1相同或不同且位于3位和4位；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，并且当带有1个取代基时，该取代基位于3位，当带有2个取代基时，所述取代基相同或不同且位于3位和4位。
根据本发明的这一方面，该组优选的新化合物是式I所示的酰胺衍生物或其可药用盐是：其中R1是氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基或4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位或4位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R1是在3位或4位带有取代基的苯基，所述取代基选自氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基。
本发明这组中更优选的新化合物是式I所示酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是4-吗啉基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是在3位带有取代基的苯基，所述取代基选自二甲基氨基、4-吗啉基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
本发明这方面的具体新化合物是：N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3-吗啉基苯甲酰胺  和N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，或其可药用盐。
式I化合物的适当可药用盐例如是：具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或，具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
已知本发明所属技术领域中存在多种形式的前药。此类前药衍生物的例子可参见：a)《前药的设计》(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard(Elsevier，1985)编辑，以及《酶学方法》(Methods inenzymology)，42卷，309-396页，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；b)教科书《药物设计和开发》(Drug Design and Development)，Krogsgaard-larsen&H.Bundgaard.编辑，第5章“前药的设计和应用”，H.Bundgaard，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard的“药物释放进展综述”(Advanced Drug DeliveryReviews)，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，《药物科学杂志》(Journal of PharmaceuticalSciences)，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等人，《化学和药学通报》(Chem Pharm Bull)32，692(1984)。
式I化合物在体内形成可解离酯就是上述前药的实例。例如含羧基式I化合物的体内可解离酯是一种可在人体或动物体内解离生成母体酸的可药用酯。适用于羧基的可药用酯包括：C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，例如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙酯；1，3-二氧戊环-2-基甲酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-1-基甲酯；和C1-6烷氧基羰氧基乙酯，例如1-甲氧基羰氧基乙酯；并且可以与本发明化合物中的任一羧基形成酯。
为了将式I化合物或其可药用盐或其体内可解离酯应用于哺乳动物(包括人体)的治疗(包括预防性处理)，一般将其按照标准药学实践制备成药物组合物。
本发明提供了一种药物组合物，该组合物含有上述式I所示的酰胺衍生物、或其可药用盐或其体内可解离酯以及可药用稀释剂或载体。
本发明的组合物可以采用适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油性混悬剂、乳液、可分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适于局部使用的形式(例如霜剂、软膏、凝胶、含水或油性溶液，或混悬剂)、适于吸入给药的形式(例如碎细粉或液体气溶胶)、适于吹入给药的形式(例如碎细粉)或适于非肠道给药的形式(例如静脉内、皮下、肌肉内给药的灭菌水或油溶液或直肠给药的栓剂)。
可以通过所属领域技术人员熟知的常规方法并采用常规药物赋形剂制得本发明的组合物。所以，譬如，口服用组合物可以含有一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
适合用来制备片剂剂型的可药用赋形剂包括，例如，惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；和抗氧剂，例如抗坏血酸。片剂剂型可以不包衣或具有包衣，目的是为了改变其在胃肠道中的崩解作用以及活性组分的后继吸收，或改进稳定性和/或外观，在这两种情况中，可采用所属领域技术人员所熟知的常规包衣剂和方法。
口服给药组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性组分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或是软明胶胶囊的形式，其中活性组分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
含水混悬剂通常含有细粉形式的活性组分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙氧基鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或氧化乙烯和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。含水混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)，抗氧剂(例如抗坏血酸)，着色剂，矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来制备油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。如上所述的甜味剂和矫味剂也可以加入到油性混悬剂中以得到可口的口服制剂。加入抗氧剂如抗坏血酸可以使上述组合物防腐。
适于通过加入水制成含水混悬剂的可分散粉末和颗粒一般含有活性组分以及分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适当的分散或湿润剂和悬浮剂已在上文中举例。还可以含有其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油溶液形式。油相可以是：植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。适用的乳化剂可例如是天然树胶，例如***胶或黄芪胶；天然磷脂，例如大豆、卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯和偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和该偏酯和氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖)配制而成，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物可以采用灭菌注射用含水或油性悬浮剂的形式，该组合物可以根据已知方法与一种或多种适当的分散或湿润剂和上述悬浮剂配制而成。灭菌可注射制剂也可以是存在于灭菌无毒非肠道给药可接受稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂制剂可以通过将活性组分与适当的无刺激赋形剂混合制得，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下为液体，所以能够在直肠中溶解释放出药物。适当的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂如霜剂、软膏、凝胶和水性或油性溶液或悬浮液一般可以通过将活性组分与常规的局部可接受载体或稀释剂按照该领域的已知方法制备。
用于吸入给药的组合物可以采用细粉的形式，其中含有平均粒度是例如30μm或更小的颗粒，粉末本身可以只含有活性组分，或含有被一种或多种生理可接受载体如乳糖稀释的活性组分。此后，吸入用粉末一般被保存在胶囊中，例如胶囊中含有1-50mg活性组分以用于涡轮式吸入器，如该吸入器常用于吸入常用药物-色苷酸钠。
吸入给药的组合物可以是常规的加压式气溶胶的形式，这种气溶胶可以将活性组分分配为含有细固体或液滴的气雾。可以采用常规的气溶胶抛射剂如挥发性氟化烃或烃，并且气溶胶装置通常可将活性组分以计量量分配。
对于其他剂型，读者可以参见《综合药物化学》第5卷，第25.2章(Corwin Hansch主编)，Pergamon Press1990。
与一种或多种赋形剂混合成单剂量剂型的的活性组分量必须根据被治疗宿主和具体给药途径来改变。例如，用于给人体口服给药的制剂一般含有例如0.5mg-2g活性组分并与适当和常规量的赋形剂结合，赋形剂的量一般是组合物总重量的约5％-约98％(重量)。单位剂型一般含有约1mg-约500mg活性组分。其他有关给药途径和给药方案的信息，读者可以参见《综合药物化学》第5卷，第25.3章(CorwinHansch主编)，Pergamon Press1990。
根据已知的医学原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小应根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别、给药途径而改变。
在式I化合物的治疗或预防应用中，给药的日剂量一般是，例如，0.5mg-75mg/kg体重，优选0.5mg-40mg/kg体重，如果需要可以分次给药。通常，当非肠道给药时应采用较低剂量。所以，例如，为了静脉内给药，通常所用的剂量是，例如，0.5mg-30mg/kg体重。同样地，为了吸入给药，所用剂量是例如0.5mg-25mg/kg体重。但是，优选经口服给药，特别优选片剂剂型。通常，单位剂型应含有约1mg-500mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以与其他药物和疗法联合应用于病症的治疗中，其中这种联合用药将有利于抑制细胞因子，特别如TNF和IL-1。例如，式I化合物可以与其他药物和疗法联合应用在类风湿性关节炎、哮喘、刺激性肠病、多发性硬化、AIDS、毒性休克、局部缺血性心脏病、牛皮癣和上述其他疾病的治疗中。
例如，根据其抑制细胞因子的能力，式I化合物可有效治疗某些炎症和非炎症疾病，这些疾病通常是用环加氧酶抑制剂非甾类抗炎药(NSAID)如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托耳米丁和吡罗昔康治疗。式I化合物与NSAID的联合给药可以减少后一类药物产生疗效时的用量。由此降低NSAID可能产生的副作用，如胃肠道副作用。所以，本发明的另一个特征是提供一种药物组合物，该药物组合物含有与环加氧酶抑制性非甾类抗炎药联合或混合在一起的式I化合物、或其可药用盐或其体内可解离酯和可药用稀释剂或载体。
本发明的化合物也可以与例如5-脂氧合酶抑制剂(例如公开在欧洲专利申请0351194、0375368、0375404、0375452、0375457、0381375、0385662、0385663、0385679、0385680中的那些)等抗炎药合用。
式I的化合物还可以与抗关节炎药如是金、甲氨蝶呤、甾类和青霉胺合用于治疗疾病如类风湿性关节炎，并且可以与甾类合用于治疗骨关节炎。
本发明的化合物还可以与软骨保护药、抗退化药和/或修复药如Diacerhein、透明质酸制剂(如Hyalan、Rumalon、Arteparon)和葡糖胺盐(如Antril)一起给药，用于治疗退化性疾病如骨关节炎。
式I的化合物可以与抗哮喘药如支气管扩张药和白三烯拮抗剂联合给药用于治疗哮喘。
如果需配制固体剂型，所述组合产物应采用上述剂量范围内的本发明化合物和已得到验证的剂量范围内的其他药物活性物质。当组合制剂不适用时，可以考虑采用顺序用药。
虽然式I的化合物主要是用于治疗温血动物(包括人体)的治疗药物，但它们也适合在任何需要抑制细胞因子时使用。所以，它们在开发新的生物学试验和寻找新的药物中可作为药理学标准物。
可以通过任何适于制备有关化合物的已知方法来制备式I的酰胺衍生物、或其可药用盐或其体内可解离酯。适用的制备方法例如是公开在《医学和化学杂志》(J.Med.Chem.)1996，U39，3343-3356中的那些方法。当用于制备新的式I酰胺衍生物时，这些方法将作为本发明的另一个特征并且通过下列多种代表性方法加以说明，其中除非另有说明，R1、R2、R3、R4、m、p和q具有上述含义。必要的起始原料可以得自有机化学的标准方法。这些起始原料的制备将结合下列多种代表性方法并在实施例中加以描述。另外，必要的起始原料得自于有机化学领域普通技术人员所已知的相似方法。(a)式I化合物、或其可药用盐或其体内可解离酯的制备可以通过，在标准的酰胺键形成条件下将式III的化合物：
Figure A9880938200341
                  式III与式IV化合物或其活化衍生物反应：
                      式IV其中可变基团定义如上且其中任何官能团在需要时可以被保护；和i.脱去所有保护基；ii.任选地形成可药用盐或体内可解离酯。
适用的式IV所示酸的活化衍生物例如是：酰卤，例如由酸和无机酰氯，具体如磺酰氯反应生成的酰氯；混合酐，例如由酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应生成的酐；活化酯，例如由酸与酚(如五氟苯酚)反应生成的酯、一种酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或醇(如N-羟基苯并***)；酰叠氮，例如由酸和叠氮化物反应生成的叠氮化物(如二苯基磷酰基叠氮化物)；酰腈，例如由酸和氰化物反应生成的氰化物(如二乙基磷酰腈)；或由酸和碳化二亚胺反应生成的产物(二环己基碳化二亚胺)。
上述反应适宜在适当碱的存在下进行，所述碱例如是碱金属或碱土金属的碳酸盐、烷氧化物、氢氧化物或氢化物，具体如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；或有机金属碱，例如烷基锂，如正丁基锂，或二烷基氨基-锂，例如二异丙基氨基锂；或例如有机胺类碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙基胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。此反应还优选在适当的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亚砜或丙酮；并且该反应适宜在例如-78℃-150℃的温度内进行，一般在室温或接近室温的条件下完成。
通常，是在有机溶剂(优选无水极性非质子有机溶剂)的存在下、于非高温条件下使用碳化二亚胺偶联剂，所述非高温例如是-10-40℃，通常是在约20℃的常温下。
保护基一般是已公开在文献中或化学技术人员已知的适合作为保护基的任何基团，并且可以通过常规方法引入。本发明可以采用文献中公开的或化学技术人员已知的适当脱保护方法来脱去保护基，选择这些方法是为了使分子内的其他基团在脱保护基中受到的影响最小。
保护基的具体例子如下所述，为了方便起见，其中“低级”，例如“低级烷基”是指含有1-4个碳原子的适当基团。应理解，这些例子是非穷举例。对于下列脱保护基的方法例，也同样是非穷举例。当然，未具体提及的保护基选用和脱除也属于本发明的范围。
羧基保护基可以是可成酯的脂肪醇、芳基脂肪醇的残基或可成酯甲硅烷醇的残基(优选所述醇或甲硅烷醇含有1-20个碳原子)。
羧基保护基的例子包括：直链或支链C1-12烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)；芳基低级烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和C2-6链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。
特别适合脱除羧基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基的例子包括：低级烷基(例如叔丁基)；低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲苄基氧基羰基、对甲氧基苄基氧基羰基、邻硝基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的例子包括：甲酰基，芳烷基(例如苄基和取代苄基，对甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基，和三苯基甲基)；二-对-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代亚苄基。
适于脱除羟基和氨基保护基的方法包括，例如，酸-、碱-、金属-或酶-催化水解如对-硝基苄氧基羰基的基团、氢化如苄基的基团和光解例如邻-硝基苄氧基羰基的基团。
对于反应条件和反应试剂的常规性指导，读者可参见《高等有机化学》(第4版，Jerry March，John Wiley&Sons发行，1992)。对于保护基的普遍指导，读者可参见《有机合成中的保护基》(第2版，Green等人，John Wiley&Sons发行)。
式III化合物的制备可以通过还原相应的式V所示硝基化合物来完成：
Figure A9880938200371
                          式V
典型的反应条件包括在催化剂(例如炭载钯)和有机溶剂的存在下(优选极性质子溶剂)并优选在加热(优选约60℃)的条件下使用甲酸铵。任何官能团均可根据需要进行保护和脱保护。
式V化合物的制备可以通过式如上定义的VI的化合物或其活化衍生物：
Figure A9880938200372
                    式VI与式VII的化合物在适合形成酰胺键的条件下反应：
Figure A9880938200373
                            式VII
典型的反应条件包括，例如在有机溶剂中和室温下用卤代试剂(如草酰氯)处理式VI化合物使其羧基活化为酰卤，随后令活化的化合物与式VII化合物反应。任何官能团均可根据需要进行保护和脱保护。(b)式I的化合物、或其可药用盐或其体内可解离酯的制备可以通过将式VI所示酸：
Figure A9880938200381
                        式VI或其上述活化衍生物与式VIII的苯胺在标准的酰胺键形成条件下反应：
Figure A9880938200382
                          式VIII其中可变基团具有上述含义并且其中任何官能团可在需要时加以保护，和：i.脱除保护基；ii.任选地生成可药用盐或体内可解离酯。
式VIII所示的苯胺可以由其相应硝基化合物、按照上述常规方法或实施例所述方法还原制成。(c)其中R1或R4上的取代基是杂环基C1-6烷基的式I化合物的制备是通过其中R1或R4上的取代基是C1-6烷基-Z且其中Z为可取代基团的式I化合物与杂环基化合物反应。
适用的可取代基团Z例如是：卤素基团，如氟、氯或溴；C1-6烷基磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，如4-甲苯磺酰氧基。
该反应一般是在上述适当碱和上述适当惰性稀释剂或载体的存在下进行。(d)其中R1、R2或R4上的取代基是羧基的式I化合物的制备是通过裂解其中R1、R2或R4上的取代基是C1-6烷氧基羰基的式I化合物。
该裂解反应通常可以采用任何已知的此类转化方法来进行。例如，该反应是在酸性或碱性条件下进行的水解。适用的碱例如是碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。优选该反应在水和适当溶剂或稀释剂(如甲醇或乙醇)的存在下进行。该反应的温度一般为10-150℃，优选在常温或接近常温下进行。(e)其中R1、R2或R4上的取代基是羟基的式I化合物的制备是通过裂解其中R1、R2或R4上的取代基是苄氧基或取代苄氧基的式I化合物。
典型的反应条件包括在适当催化剂(如炭载钯)的存在下氢解苄氧基。(f)其中R1、R2或R4上的取代基是氨基的式I化合物的制备是通过还原其中R1、R2或R4上的取代基是硝基的式I化合物。
典型的反应条件包括在适当催化剂(如炭载钯)的存在下使用氢或甲酸铵。(g)其中R1、R2或R4上的取代基是C1-6烷酰基氨基的式I化合物的制备是通过酰化其中R1、R2或R4上的取代基是氨基的式I化合物。
适当的酰化剂例如是任何所属技术领域用于将氨基酰化为酰氨基的已知试剂，例如酰卤，如C1-6烷酰氯或溴，一般有适当碱存在；链烷酸酐或混合酐，如C1-6烷酸酐(具体如乙酸酐)；或由链烷酸和C1-6烷氧基羰基卤(如C1-6烷氧基羰基氯)在适当上述碱的存在下反应生成的混合酐。通常，酰化反应是在适当的上述惰性溶剂或稀释剂中并在-30℃-120℃，一般是在常温或接近常温下进行。
下列生物学试验和实施例用于说明本发明。生物学试验
下列试验可以用来试本发明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用：体外酶学试验
本实验是用于测定本发明化合物对p38激酶的抑制能力。还可以测定具体试验化合物对p38α和p38β两种同种型酶的分别作用。
从Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分离出人重组体MKK6(GenBank存取号G1209672)，并且通过类似于Han等人在生物化学杂志，(Journal of Biological Chemisty)1996，271，2886-2891中所述的方法用于在pGEX载体中以GST融合蛋白标记物的形式生产蛋白质。分别根据类似于J.Han等人在Biochimica et BiophysicaActa，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人在生物化学杂志，1996，271，17920-17926中所公开的方法、利用在5’和3’末端设计为人体p38α和p38β的低聚核苷酸并且分别通过PCR扩增人体类淋巴母细胞cDNA(GenBank存取号GM1416)和人胎儿脑cDNA[用Gibco上标cDNA合成试剂盒由mRNA(克隆技术目录号6525-1)合成)]分离出p38α(GenBank存取号529039)和p38β(GenBank存取号G1469305)。
在PET载体中的大肠杆菌内表达两种p38同种型。人体重组体p38α和p38β同种型是作为5’-cmyc，6His标记蛋白生成。利用标准技术提纯MKK6和p38蛋白：用谷胱甘肽琼脂糖柱纯化GST MKK6并且用镍螯合柱纯化p38蛋白。
在使用前，p38激酶通过与MKK6在30℃下一起孵育3小时而被活化。非活化大肠杆菌表达的MKK6保留了足够的活性用于激活全部两种p38同种型。活化培养中包括p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μl，5mg/ml)和MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；pH 7.4，含有Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、正钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mMATP)。由此使3个微量滴定板上的p38酶充分活化。
将试验化合物溶解在DMSO中，并取10μl已用“激酶缓冲液”稀释为1∶10的稀释样品加入到微量滴定板孔内。为了进行单剂量给药试验，化合物试验时的浓度为10μM。随后依次加入“激酶分析混合液”[30μl；含有髓磷脂碱性蛋白(Gibco BRL分类号1322B-010；1ml的3.33mg/ml的水溶液)、活化p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]、“标记ATP”[10μl；含有50μMATP，0.1μCi33P ATP(AmershamInternational分类号BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。在轻微振摇的条件下将平板在室温下孵育。将含有p38α的平板孵育90分钟并且将含有p38β的平板孵育45分钟。加入50μl 20％的三氯乙酸(TCA)来中止孵育。沉淀蛋白质被p38激酶磷酸化，测定试验化合物对这种磷酸化的抑制作用。平板用Canberra Packard Unifilter过滤并用2％TCA洗涤，干燥过夜并在Top Count闪烁计数器中计数。
试验化合物开始时以单剂量进行试验，并且对活化化合物反复测试以测出IC50。体外细胞试验(i)PBMC
利用人体外周血单核细胞来测试本发明化合物抑制TNFα生产的能力。在受到脂多糖刺激时，这些人体外周血单核细胞能够合成和分泌TNFα。
利用密度离心法(LymphoprepTM；Nycomed)从肝素化(10单位/ml肝素)人血分离出外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞重新悬浮在培养基[RPMI 1640培养基(Gibco)，补充有50单位/ml青霉素、50μg/m1链霉素、2nM谷酰胺和1％热灭活人体AB型血清(Sigma H-1513)]中。将化合物溶解在DMSO中且使浓度为50nM，在培养基中按1∶10的比例稀释，随后在含有1％DMSO的培养基中进行连续稀释。在加湿(5％CO2/95％空气)培养箱(falcon 3072；96孔平底组织培养板)中和37℃下，将PBMCs(160μl培养基中存在2.4×105个细胞)与20μl不同浓度的试验化合物(一式三份)或20μl含有1％DMSO的培养基(空白对照孔)一起孵育30分钟。将溶于培养基中的20μl脂多糖[LPS E Coli0111：B4(Sigma L-4130)，终浓度为10μl/m]加入到适当的孔中。将20μl培养基加入到“只含介质”的空白对照孔中。在96孔平板中包括6个“只含有LPS”的对照孔和4个“只含介质”的对照孔。在各试验中使用各种浓度的一种已知的TNFα抑制剂，例如IV型PDE酶的抑制剂(例如可参见Semmler，J.Wachtel.H&Endres.S.国际免疫药理学杂志(Int.J.Immunopharmac).(1993)，15(3)，409-413)或前TNFα转化酶抑制剂(例如参见Mcgeehan，G.M.等人自然(1994)370，558-561)。将平板在37℃下(加湿培养箱中)孵育7小时，随后从各孔除去100μl上清液并在-70℃下储存(96孔圆底平板；Corning 25850)。利用人体TNFα ELISA法(参见WO92/10190和《分子生物学中的常用方法》，第2卷，Frederick M.Ausbel等人著，JohnWiley&Sons Inc.出版)测定各样品中的TNFα水平。％抑制率＝(只含有LPS的对照物-只含有介质的对照物)-(试验化合物的浓度-只含有介质对照物)×100
(只含有LPS的对照物-只含有介质的对照物)(ii)人全血
在人体全血试验中测定本发明化合物对TNFα生产的抑制能力。人体全血在受到LPS刺激时分泌出TNFα。全血的这种性能成为试验的基础，可作为测定化合物在PBMC试验中具有活性的次级试验。
将由志愿者获得的人血肝素化(10单位/ml)。将160μl全血加入到96孔圆底平板(Corning 25850)中。令化合物在补充有50单位/青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷酰胺的RPMI 1640培养基(Gibco)中溶解且连续稀释。将20μl的各试验浓度溶液加入到适当的孔中(一式三份)。将补充有抗生素和谷酰胺的20μlRPMI 1640培养基加入到对照孔中。令平板在37℃下(在加湿培养箱中)孵育30分钟，随后加入20μlLPS(终浓度10μ/m1)。将RPMI培养基加入到对照孔中。各平板中包括6个“只含有LPS”的对照孔和4个“只含介质”的对照孔。各试验中还采用已知的TNFα合成/分泌抑制剂。将平板在37℃下(在加湿培养箱中)孵育6小时。将平板离心(2000rpm共10分钟)并除去100μl血浆且储存在-70℃(Corming 25850平板)下。利用ELISA法(参见WO92/10190和《分子生物学中的常用方法》，第2卷，FrederickM.Ausbel等人著，John Wiley&Sons Inc.出版)测定TNFα水平。ELISA中所用的配对抗体得自R&D***(分类号MAB610抗人体TNFα涂层抗体，BAF210生物素化抗人体TNFα检测抗体)。离体/体内分析试验
在大鼠或小鼠中测定本发明化合物作为离体TNFα抑制剂的能力。简单而言，通过适当的途径[例如口服(p.o.)、腹膜内注射(i.p.)或皮下注射(s.c.)]向多组雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)施用化合物(6只大鼠)或药物赋形剂(10只大鼠)。90分钟后，用高浓度的二氧化碳处死大鼠并由后腔静脉放血，制得5单位肝素钠/ml血的血样。立刻将血样置于冰上并以2000rpm的转速在4℃下离心10分钟，将所得血浆在-20℃下冷冻以用于下一步分析LPS刺激性人血对TNFα生产的作用。将大鼠血浆样品融化并将175μl的各样品加入到96孔圆底平板(Corning 25850)的一套版式中。随后将50μl肝素化人血加入到各孔中、混合并令平板在37℃下(加湿培养箱中)孵育30分钟。将LPS(25μl；终浓度为19μg/ml)加入到孔内并继续孵育5.5小时。孵育只含有25μl培养基的对照孔。随后将平板在2000rpm下离心10分钟并将200μl上清液转移到96孔平板中，在-20℃下冷冻，便于随后利用ELISA分析TNF的浓度。
用专用软件对各化合物/剂量的数据进行分析计算：
Figure A9880938200431
另外，上述试验可以用小鼠代替大鼠。作为抗关节炎药物的试验
下面将试验本发明化合物作为抗关节炎药物的作用。Trentham等人[1]证实可溶于酸的自然II型胶原在大鼠中是成关节炎物质(arthritogenic)；当它在Freunds不完全辅剂中一起给药时可诱发多关节炎。这称为胶原诱发型关节炎(CIA)，并且在小鼠和灵长目动物中可以诱发类似病症。最新的研究表明，抗TNF单核抗体[2]和TNF-受体-IgG融合蛋白标记物[3]可以改善建成的CIA，这表明TNF在CIA的病生理中起关键作用。而且，在最新类风湿性关节炎的临床试验中已报导了抗TNF单核抗体的显著功效，这表明TNF在慢性炎症疾病中起重要作用。所以，在参考文献2和3中所述的DBA/1小鼠的CIA是用于证明本发明化合物的抗关节炎活性的三级模型。也可参见参考文献4。1.Trentham，D.E.等人，(1977)实验医学杂志(J.Exp.Med.)146，8572.Williams，R.O.等人，(1992)美国国家科学院院报(Pro.Natl.Acad.Sci.)89，97843.Williams，R.O.等人，(1995)免疫学(Immunology)84，4334.Badger，M.B.等人，(1996)药理学和实验治疗杂志(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics)279，1453-1461。
虽然式I化合物的药理学性质由于具体结构的不同而有所变化，但一般情况下，式I化合物在至多10μM的浓度下对p38α和/或p38β的抑制作用可超过30％，同时在PBMC试验中、于至多50μM的浓度下具有大于30％的抑制作用。在测试本发明化合物的有效剂量下没有观察到生理上无法接受的毒性作用。例如：N-[5-(2-氟-6-氯代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺[实施例9，化合物12]对p38α具有约1.7μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为22μM；N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺[实施例13]对p38α具有约0.7μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为7μM；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺[实施例9，化合物7]对p38α具有约0.2μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为7μM；N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺[实施例9，化合物51]对p38α具有约0.7μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为3μM；N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3-吗啉基苯甲酰胺[实施例9，化合物50]对p38α具有约0.04μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为1.5μM；N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺对p38α具有约6μM的IC50；和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺对p38α具有约0.4μM的IC50，并且在PBMC试验中的IC50约为7μM；
本发明现将以下列非限定实施例进行说明，其中(除非另外指出)：
(i)处理是在室温下，即在17-25℃下和惰性气氛如氩气中进行，除非另有说明；
(ii)蒸发采用真空旋转蒸发并且是在过滤除去残余固体物之后进行操作；
(iii)柱层析(闪式色谱法)和中压液相色谱(MPLC)是在MerckKieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶(得自E.merck，Barmstadt，德国)上进行，或高压液相色谱(HPLC)是在C18反相硅胶上进行，如Dynamax C-1860制备反相柱；
(iv)收率只是为了说明而不一定是最高收率；
(v)通常，式I的终产物具有令人满意的微量分析结果，并且其结构得到核磁共振(NMR)和/或质谱技术的确证；快速原子轰击(FAB)质谱数据得自平台光谱仪，并且如果适合的话，收集阳离子数据或阴离子数据；NMR的化学位移值是在δ刻度下测定[利用Varian Gemini2000光谱仪在300MHz的场强下或利用Bruker AM250光谱仪在250MHz的场强下测定质子磁共振光谱]；采用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽带；
(vi)中间体未被全部定性并且用薄层层析、HPLC、红外(IR)和/或NMR法测定其纯度；
(vii)熔点未加以校正并且用Mettler SP62自动熔点仪或油浴仪测定；式I终产物的熔点是在从常规有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、***或己烷中结晶以后单独或混合测定；和
(viii)下列缩写代表：
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
MPLC     中压液相色谱
HPLC     高压液相色谱实施例1N-[5-(2-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(133mg)在无水DMF(0.5ml)中的溶液加入到2-降菠烷基乙酸(77mg)中，随后加入溶于无水二氯甲烷(3.0ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg)溶液。令反应在室温下搅拌5小时。蒸发除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(4.0ml)中且用水(3.0ml)洗涤。水层再用乙酸乙酯(4.0ml)提取，将合并的乙酸乙酯提取液蒸发得到95mg(53％)的标题产物，HPLC测得纯度为96％。
起始原料制备如下：A)将草酰氯(0.5ml)缓慢加入4-乙酰氧基苯甲酸(1.09g)、无水二氯甲烷(30ml)和DMF(1滴)的搅拌悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在15分钟内加入2-甲基-5-硝基苯胺(760mg)和吡啶(2.0ml)在无水二氯甲烷中的溶液。反应混合物继续搅拌2小时，用5％乙酸水溶液(2×25ml)、水(20ml)和5％碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机提取液、过滤并蒸发至干。残余物在乙酸乙酯(100ml)中结晶，得到800mg(53％)的4-乙酰氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺，熔点：207-208℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.3(s，3H)，7.31(d，2H)，7.56(d，1H)，8.02(m，3H)，8.47(d，1H)，10.12(s，1H)；质谱：M+H+315；微量分析：％理论值C61.1，H4.49，N8.91
      ％实测值C61.0， H4.3，N8.8％.B)将4-乙酰氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(500mg)、甲酸铵(1.9g)和10％炭载钯(25mg)在甲醇(10ml)中的搅拌混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却并经硅藻土(Celite)过滤。将滤液蒸发至干并将残余物用水研制。从水溶液中过滤出粗产物并在甲醇中结晶，得到140mg(31％收率)N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺，熔点：277-278℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.03(s，3H)，4.85(s，2H)，6.39(m，1H)，6.61(d，1H)，6.85(m，3H)，7.82(d，2H)，9.3(s，1H)，9.96(s，1H)，；质谱：M+H+243；微量分析：C14H14N2O2理论值：C 69.4，H 5.8，N 11.6％；实测值：C69.1，H 5.8， N 11.5％。实施例2N-{5-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-羟基苯甲酰胺
采用3，4-二氯苯基乙酸(0.5mmol)且重复实施例1的方法。将反应混合物蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯(4ml)中，用1M盐酸(3.0ml)和水(3.0ml)洗涤。蒸发乙酸乙酯提取液，得到所需产物132mg(68％)，HPLC测得纯度为92％。实施例3N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(85mg)加入到3-二甲基氨基苯甲酸(80mg)在无水DMF(0.5ml)中的搅拌溶液内，随后加入溶于无水二氯甲烷(3ml)和4-二甲基氨基吡啶(131mg；1.07mmol)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(103mg)溶液。在室温和氩气下将反应搅拌18小时。反应混合物通过MPLC在硅胶上依次用50％、60％和70％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱纯化，得到17mg(11％)标题产物；NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.96(s，6H)，6.80-6.95(m，3H)，7.15-7.35(m，4H)，7.58(m，1H)，7.79(d，1H)，7.87(d，2H)，9.62(s，1H)，9.95(s，1H)，10.10(s，1H)；质谱：M+H+  390；微量分析：％理论值C 68.6，H 5.8，N 10.3(0.2CH2Cl2)
      ％实测值C68.1， H 5.7，N 10.9.实施例4N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(121mg)在无水DMF(1.0ml)中的溶液加入到4-氰基苯甲酸(88mg)中并搅拌。随后加入溶于无水二氯甲烷(3.0ml)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg)溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。随后蒸发溶剂，残余物用5％碳酸氢钠水溶液(3％)处理并用乙酸乙酯(3×5ml)提取。有机层用水(3ml)洗涤并经硅胶柱用乙酸乙酯(3×15ml)洗脱过滤。蒸发溶剂并将残余物在乙醇/水(1∶1)中结晶得到标题产物(70mg)，熔点：297-299℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，6.88(d，2H)，7.23(d，1H)，7.56(m，1H)，7.85(m，3H)，8.0(d，2H)，8.12(d，2H)，9.62(s，1H)，10.02(s，1H)，10.45(s，1H)；质谱：M+H+  372；微量分析：％理论值C 70.5，H 4.6，N 11.2
      ％实测值C70.5， H 4.4，N 10.8.实施例5N-[5-(4-氯代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将三乙胺(0.12ml)加至N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(0.1g)、4-氯代苯甲酰氯(0.067ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.004g)和二氯甲烷(3ml)的搅拌混合物中，将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物在二氯甲烷和2N盐酸之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。由此得到固体标题化合物(0.086g)；NMR光谱：(CDCl3)2.26(s，3H)，3.94(s，6H)，6.91(d，1H)，7.18(d，1H)，7.29-7.81(m，8H)，8.09(m，2H)；M+H+425.
用作起始原料的N-[5-氨基-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下：
将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(11.5g)在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到2-甲基-5-硝基苯胺(8.74g)、吡啶(18.6ml)和二氯甲烷(200ml)的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌18小时。用2N盐酸洗涤该混合物并用水洗涤、干燥(硫酸镁)且蒸发。所得固体在60℃的真空下干燥。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g)，熔点＞300℃；NMR光谱：(CDCl3)2.43(s，3H)，3.94(m，6H)，6.93(m，1H)，7.38(m，2H)，7.51(m，1H)，7.75(br s，1H)，7，94(d，1H)，8.89(br m，1H)；
将10％炭载钯加入到所得原料在甲醇(1500ml)中的搅拌悬浮液中，并且在氢气氛下搅拌混合物。当停止消化氢气后，过滤除去催化剂并将滤液蒸发。残余物用***洗涤并在60℃的真空下干燥。由此得到所需起始原料(11.3g)，熔点：157-158℃；NMR光谱：(CDCl3)2.24(s，3H)，3.64(brs，2H)，3.95(m，6H)，6.44(m，1H)，6.93(d，1H)，6.98(d，1H)，7,38(m，1H)，7.54(m，2H)，7.6(br s，1H)。实施例6N-[5-(3-溴代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将3-溴苯甲酰氯(1.53g)加入到N-[5-氨基-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(2g)、吡啶(1.7ml)和二氯甲烷(40ml)的搅拌混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌18小时。将沉淀的固体分离、用***洗涤并在60℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(1.89g)；熔点：136-138℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.81(s，6H)，7.05(d，1H)，7.23(d，1H)，7.54(t，1H)，7.56(m，2H)，7.63(m，1H)，7.78(m，2H)，7.95(d，1H)，8.13(d，1H)，9.75(br s，1H)，10.31(br s，1h)；质谱：M+H+469；微量分析：C23H21N2O4Br理论值：C 58.9，H 4.5，N 6.0％；
                 实测值： C 59.1，H 4.4，N 5.9％。实施例7N-[5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.3g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(0.23g)、三乙胺(0.4ml)和二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌16小时。分离沉淀，用水和***洗涤，在40℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.319g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.82(s，6H)，7.06(d，1H)，7.25(d，1H)，7.55(m，6H)，7.82(s，1H)，7.94(d，2H)，9.76(s，1H)，10.20(s，1H)；质谱：M+H+391；
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺制备如下：
将苯甲酰氯(1.9ml)加入到2，4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌16小时。混合物用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。干燥有机相(硫酸镁)并蒸发。残余物用乙酸乙酯和***的混合物研制。由此得到所需的起始原料(1.32g)：NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s，3H)，4.8(s，2H)，6.82(m，2H)，7.11(s，1H)，7.5(m，3H)，7.91(m，2H)，9.86(s，1H)；质谱：M+H+227；实施例8N-[5-(3，4-二甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-二甲基氨基苯甲酰胺
将草酰氯(1.14g)加入3-二甲基氨基苯甲酸(1.23g)、DMF(1滴)和二氯甲烷(40ml)的搅拌混合物中，并且将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷(40ml)中。将所得溶液滴加到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(1.78g)、吡啶(3.77ml)和二氯甲烷(20ml)的搅拌混合物中，并且令反应混合物在室温下搅拌48小时，反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水和水洗涤。干燥有机溶液(硫酸镁)并蒸发。所得固体在乙酸乙酯中重结晶并在60℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.359g)，熔点：204-205℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.28(s，3H)，3.01(s，6H)，3.93(d，6H)，6.88(m，2H)，7.09(d，1H)，7.18(d，1H)，7.26(s，1H)，7.33(t，1H)，7.41(m，1H)，7.5(d，H)，7.76(m，2H)，8.05(br s，1H)，8.13(d，1H)；质谱：M+H+434。
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下：
将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(13.2g)溶于二氯甲烷(200ml)中的溶液滴加到4-甲基-3-硝基苯胺(10g)、吡啶(21.3ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.4g)和二氯甲烷(100ml)的搅拌混合物中并将所得溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物用2N盐酸和水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用***研制，所得固体在60℃的真空下干燥。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(18.1g)，熔点：148-149℃；NMR光谱：(CDCl3)2.58(s，3H)，3.96(s，6H)，6.92(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43(m，1H)，7.51(d，1H)，7.9(m，1H)，7.97(br s，1H)，8.24(d，1H).
将甲酸胺(33.9g)加入到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(17g)和10％炭载钯(4g)在乙醇(650ml)中的搅拌悬浮液内，并且将该混合物搅拌并加热回流1.5小时。令混合物冷却至室温并过滤。蒸发滤液且令残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物用***研制且将所得固体在60℃的真空下干燥。由此得到所需起始原料(12.6g)，熔点：143-144℃；NMR光谱：
                              (CDCl3)2.13(s，3H)，3.65(br s，2H)，3.93(s，6H)，6.73(m，1H)，6.93(d，1H)，6.87(m，1H)，7.0(m，1H)，7.28(d，1H)，7.36(m，1H)，7.48(d，1H)，7.7(br s，1H).实施例9
采用与实施例3、5、6或7相似的方法，将适当的苯甲酰氯类化合物与适当的苯胺类化合物反应得到表I中的化合物。化学式可参见表I且当采用与实施例3、5或6相类似的方法时，令适当的苯甲酰氯类化合物如式R-C6H4-COCl所示，当采用与实施例7类似的方法时，适当的苯甲酰氯类化合物如式(R1)M-C6H(5-m)-COCl所示。
                          表I
Figure A9880938200511
编号      (R1)M     R     方法   注释
1 3，4-二甲氧基 4-溴 实施例6 a
    2     3，4-二甲氧基     4-氟   实施例6   b
    3     3，4-二甲氧基     3-苄氧基   实施例6   c
    4     3，4-二甲氧基     4-苄氧基   实施例6   d
    5     3，4-二甲氧基     3-硝基   实施例6   e
    6     3，4-二甲氧基     4-氰基   实施例5   f
    7     3，4-二甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   g
    8     3，4-二甲氧基     4-吗啉基   实施例6   h
    9     3，4-二甲氧基     4-(4-硫代吗啉基)   实施例6   i
   10     3，4-二甲氧基     3，4-二甲氧基   实施例5   j
   11     4-羟基     氢   实施例3   k
   12     4-羟基     2-氟-6-氯   实施例3   l
   13     4-羟基     4-苄氧基   实施例3   m
   14     4-羟基     3，5-二甲氧基   实施例3   n
   15     4-羟基     4-苯基   实施例3   o
   16     4-羟基     4-硝基   实施例3   p
   17     4-乙酰氧基     4-氰基   实施例7   q
   18     4-丙基     3-二甲基氨基   实施例7   r
   19     4-乙基     3-二甲基氨基   实施例7   s
   20     4-叔丁基     3-二甲基氨基   实施例7   t
   21     4-丁基     3-二甲基氨基   实施例7   u
   22     3，4-二甲基     3-二甲基氨基   实施例7   v
   23     2-甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   w
   24     3-甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   x
   25     4-甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   y
   26     3-乙氧基     3-二甲基氨基   实施例7   z
   27     4-乙氧基     3-二甲基氨基   实施例7   aa
   28     4-异丙氧基     3-二甲基氨基   实施例7   bb
   29     3-丁氧基     3-二甲基氨基   实施例7   cc
   30     2，4-二甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   dd
   31     3，4-二乙氧基     3-二甲基氨基   实施例7   ee
   32     3，4，5-三甲氧基     3-二甲基氨基   实施例7   ff
  33     3-氟   3-二甲基氨基   实施例7   gg
  34     4-氯   3-二甲基氨基   实施例7   hh
  35     2-氟   3-二甲基氨基   实施例7   ii
  36     3，5-二氟   3-二甲基氨基   实施例7   jj
  37     3-三氟甲基   3-二甲基氨基   实施例7   kk
  38     4-三氟甲基   3-二甲基氨基   实施例7   ll
  39     3-氰基   3-二甲基氨基   实施例7   mm
  40     4-氰基   3-二甲基氨基   实施例7   nn
  41     4-甲氧基羰基   3-二甲基氨基   实施例7   oo
  42     4-氰基   4-氰基   实施例5   pp
  43     氢   氢   实施例7   qq
  44     3，4，5-三甲氧基   4-氰基   实施例7   rr
  45     3，4，5-三甲氧基   氢   实施例7   ss
  46     3，4，5-三甲氧基   3-三氟甲基   实施例7   tt
  47     3，4，5-三甲氧基   3-吗啉基   实施例6   uu
  48     3-溴   3-二甲基氨基   实施例6   vv
  49     3-硝基   3-二甲基氨基   实施例6   ww
  50     3-吗啉基   3-吗啉基   实施例6   xx
  51     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   氢   实施例5   yy
  52     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   3-三氟甲基   实施例5   zz
  53     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   2-氟   实施例5   aaa
  54     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   4-氟   实施例5   bbb
  55     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   2-氯   实施例5   ccc
  56     3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   3-氯   实施例5   ddd
  57     3-(4-甲基哌嗪-   4-氯   实施例6   eee
  1-基)甲基
  58   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     2，5-二氟   实施例6     fff
  59   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3，5-二氟   实施例5     ggg
  60   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     2，4-二氯   实施例5     hhh
  61   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3，4-二氯   实施例5     iii
  62   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     2-甲氧基   实施例6     jjj
  63   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     4-甲氧基   实施例5     kkk
  64   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3-乙氧基   实施例5     lll
  65   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3，4-二甲氧基   实施例5     mmm
  66   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3-氰基   实施例5     nnn
  67   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     4-甲氧基羰基   实施例5     ooo
  68   3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基     3-吗啉基   实施例5     ppp
注释a)反应物是4-溴代苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。产物的数据如下：
                                            m.p.221-222℃；NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.83(s，6H)，7.06(d，1H)，7.23(d，1H)，7.54(m，2H)，7.63(m，1H)，7.72(d，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，2H)，9.75(s，1H)，10.28(br s，1H)；Mass M+H 469.b)产物的数据如下所示：
                                   m.p.210-211℃；NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.83(s，6H)，7.07(d，1H)，7.23(d，1H)，7.35(t，2H)，7.55(m，2H)，7.57(d，1H)，7.63(m，1H)，7.8(d，1H)，8.03(m，2H)，9.75(brs，1H)，10.39(brs，1H)；Mass M+H 409.c)产物的数据如下所示：
                                   m.p.208-209℃；NMR(DMSOd6)2.21(s，3H)，3.83(s，6H)，5.18(s，2H)，7.06(d，1H)，7.21(m，2H)，7.4(m，5H)，7.55(m，3H)，7.62(m，1H)，7.8(d，1H)，9.77(br s，1H)，10.17(br s，1H)；Mass M+H 497.d)产物的数据如下所示：
                                    m.p.186-187℃；NMR(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.83(s，6H)，5.18(s，2H)，7.07(d，1H)，7.13(d，2H)，7.2(d，1H)，7.37(m，3H)，7.45(m，2H)，7.55(m，2H)，7.63(m，1H)，7.8(d，1H)，7.94(d，2H)，9.74(br s，1H)，10.04(br s，1H)；Mass M+H 497.e)产物的数据如下所示：
                                   m.p.232-233℃；NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，3.83(s，6H)，7.07(d，1H)，7.24(d，1H)，7.61(m，3H)，7.83(t，2H)，8.45(m，2H)，8.79(d，1H)，9.76(s，1H)，10.55(br s，1H)；Mass M-H 434.f)反应物是4-氰基苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。产物的数据如下所示：NMR(CDCl3)：2.23(s，3H)，3.95(m，6H)，6.69-8.45(m，12H)；Mass M+H 416。g)反应物是3，4-二甲氧基苯甲酰氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物的数据如下所示：
                                                           NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.94(s，6H)，3.82(s，6H)，6.88(d，1H)，7.05(d，1H)，7.20(m，3H)，7.28(m，1H)，7.58(m，2H)，7.63(d，1H)，7.78(s，1H)，9.76(s，1H)，10.08(s，1H)；MassM+H434.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺制备如下：
将草酰氯(13.0ml)滴加到已冷却至0℃的3-二甲基氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(数滴)的搅拌混合物中。将混合物升至室温并搅拌4小时。将所得混合物蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)且蒸发。将残余物在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研制。过滤出生成的固体并在乙醇中重结晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.1g)；
                                                             NMR(DMSOd6)2.46(s，3H)，2.95(s，6H)，6.92(d，1H)，7.22(m，2H)，7.32(t，1H)，7.45(d，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)；Mass M+H+300；
重复上述反应后，将样品(8.25g)加入到甲酸铵(17.4g)和10％炭载钯(1g)在甲醇(250ml)中的搅拌悬浮液内。将该混合物搅拌并加热回流4小时。令混合物冷却且随后过滤。蒸发滤液并向残余物中加入水。分离出生成的固体并依次用水、乙酸乙酯和***洗涤。所得固体在40℃的真空箱内干燥得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(6.89g)；NMR(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.94(s，6H)，4.78(s，2H)，6.82(m，3H)，7.07(s，1H)，7.17(m，2H)，7.25(m，1H)，9.74(s，1H)；Mass M+H+270.h)反应物是4-吗啉基苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。产物的数据如下所示：熔点：226-228℃；NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.23(t，4H)，3.76(t，4H)，3.82(s，6H)，7.01(d，2H)，7.08(d，1H)，7.19(d，1H)，7.56(m，2H)，7.62(d，1H)，7.79(s，1H)，7.88(d，2H)，9.75(s，1H)，9.95(s，1H)；Mass M+H 476.
用作起始原料的4-吗啉基苯甲酰氯制备如下：
将吗啉(2.16g)加入到4-氟代苯甲酸苄酯(3.1g)、碳酸钾(4.48g)和DMSO(45ml)的搅拌混合物中，将反应混合物在100℃下加热36小时。将混合物冷却至室温并在***和水之间分配。有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。残余物在3∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到4-吗啉基苯甲酸苄酯(2.24g)的无色固体，熔点：85-86℃；NMR光谱：(CDCl3)3.19(t，4H)，3.77(t，4H)，5.23(s，2H)，6.78(d，2H)，7.30(m，5H)，7.9(d，2H)。
将炭载钯(0.12g)加入到上述苄酯(1.50g)溶于乙醇(100ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合液中的搅拌溶液内。在氢气氛下搅拌该混合物。停止消耗氢气后，过滤除去催化剂并将滤饼用乙醇洗涤。将合并的滤液蒸发得到4-吗啉基苯甲酸(0.69g)；NMR光谱：(DMSOd6)3.22(t，4H)，3.72(t，4H)，6.96(d，2H)，7.78(d，2H)。
将草酰氯(0.062ml)滴加到冷却至0℃的4-吗啉基苯甲酸(0.113g)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌悬浮液内。加入DMF(1滴)并在室温下将该混合物搅拌4小时。蒸发溶剂得到4-吗啉基苯甲酰氯，该产物不需要进一步纯化。I)产物的数据如下所示：
                                   m.p.236-238℃；NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.61(t，4H)，3.72(t，4H)，3.82(s，6H)，6.95(d，2H)，7.06(d，1H)，7.18(d，1H)，7.56(m，2H)，7.62(d，1H)，7.8(s，1H)，7.82(d，2H)，9.75(s，1H)，9.9(s，1H)；Mass M+H492.
用作起始原料的4-(4-硫代吗啉基)苯甲酰氯制备如下：
按照类似于注释h)中用于制备4-吗啉基苯甲酸苄酯的方法由4-氟代苯甲酸乙酯和硫代吗啉制备4-(4-硫代吗啉基)苯甲酸乙酯。所得原料具有：熔点：46.5-47.5℃，NMR光谱：(CDCl3)1.3(t，3H)，2.62(t，4H)，3.63(t，4H)，4.23(m，2H)，6.78(d，2H)，7.82(d，2H)。
将4-(4-吗啉基)苯甲酸乙酯(1.02g)加入到氢氧化钠(0.32g)溶于90％乙醇(10ml)中的溶液内并且将该溶液在室温下搅拌18小时。蒸发乙醇并在残余物中加入1N盐酸(8ml)。将混合物搅拌1小时。分离出沉淀且用水洗涤。将物料在乙酸乙酯中研制得到4-(4-硫代吗啉基)苯甲酸(0.66g)，无色固体，熔点：238-240℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.6(t，4H)，3.73(t，4H)，6.91(d，2H)，7.75(d，2H)，12.2(s，1H)。
按照类似于注释h)所述的方法将所得酸转化为所需的苯甲酰氯。j)反应物是3，4-二甲氧基苯甲酰氯和2，4-二氨基甲苯。产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.82(s，12H)，7.06(d，2H)，7.21(d，1H)，7.57(m，5H)，7.76(s，1H)，9.74(s，1H)，10.01(s，1H)；MassM+H 451.k)反应物是苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺。产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，6.87(d，2H)，7.21(d，1H)，7.56(m，4H)，7.9(m，5H)，9.6(s，1H)，10.0(s，1H)，10.2(s，1H)；Mass M+H 347。l)产物的数据如下所示：Mass M+H 399。m)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，5.2(s，2H)，6.68(d，2H)，7.15(m，3H)，7.4(m，5H)，7.58(m，1H)，7.8(d，1H)，7.88(d，2H)，7.95(d，2H)，9.6(s，1H)，10.02(s，1H)，10.05(s，1H)；Mass M+H453.n)产物的数据如下所示：Mass M+H 407。o)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.21(s，3H)，6.87(d，2H)，7.22(d，1H)，7.48(m，4H)，7.61(m，1H)，7.8(m，6H)，8.08(d，2H)，9.63(s，1H)，10.05(s，1H)10.25(s，1H)；Mass M+H423.p)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.68(s，2H)，6.86(d，2H)，7.17(d，1H)，7.35(m，2H)，7.6(m，3H)，7.86(d，2H)，9.54(s，1H)，9.99(s，1H)，10.12(s，1H)；Mass M+H 406.q)反应物是4-乙酰氧基苯甲酰氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺。加入4-二甲基氨基吡啶(0.15当量)催化该反应。产物的数据如下所示：
                                                          NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.26(s，3H)，7.25(m，3H)，7.57(d，1H)，7.84(s，1H)，8.0(m，4H)，8.11(d，2H)，9.91(s，1H)，10.46(s，1H)；Mass：(M-H)412.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(23ml)加入到冷却至0℃的3-硝基-4-甲基苯胺(0.8g)、4-氰基苯甲酰氯(13.1g)、4-二甲基氨基吡啶(0.8g)在二氯甲烷(200ml)中的悬浮液内。将反应混合物升至室温并搅拌5小时。令混合物在二氯甲烷和0.5N盐酸溶液中分配。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，残余物在异己烷中研制。分离出固体并在55℃的真空下干燥。由此得到(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18.3g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.5(s，3H)，7.49(d，1H)，7.96(m，1H)，8.05(d，2H)，8.12(d，2H)，8.51(d，1H)，10.77(s，1H)。
将氯化锡(II)二水合物溶于浓盐酸(8ml)中的溶液加入到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(6.39g)在乙酸(120ml)中的悬浮液内。将混合物搅拌并加热回流2小时。令混合物冷却至室温，加入2N氢氧化钠溶液碱化混合物。分离出沉淀的固体并在55℃的真空下干燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(5.62g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s，3H)，4.85(s，2H)，6.80(d，1H)，6.86(d，1H)，7.11(s，1H)，7.96(d，2H)，8.06(d，2H)，10.11(s，1H)。r)反应物是4-丙基苯甲酰氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺。产物的数据如下所示：
                                                            NMR(DMSOd6)0.89(m，3H)，1.61(m，2H)，2.19(s，3H)，2.62(m，2H)，2.95(s，6H)，6.89(d，1H)，7.22(m，3H)，7.30(m，3H)，7.57(m，1H)，7.78(m，1H)，7.9(m，2H)，9.8(s，1H)，10.08(s，1H)；Mass M+H416.s)产物的数据如下所示：Mass M+H 402。t)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.94(s，6H)，6.9(d，1H)，7.20(m，3H)，7.28(t，1H)，7.55(m，3H)，7.8(s，1H)，7.91(d，2H)，9.79(s，1H)，10.08(s，1H)；Mass M+H 430.u)产物的数据如下所示：Mass M+H 430.v)产物的数据如下所示：Mass M+H 402.w)产物的数据如下所示：
                              NMR(DMSOd6)2.28(s，3H)，2.95(s，6H)，3.99(s，3H)，6.9(m，1H)，7.11(m，1H)，7.25(m，5H)，7.55(m，2H)，7.9(d，1H)，8.33(s，1H)，9.81(s，1H)，10.09(s，1H)；Mass M+H 404.x)产物的数据如下所示：
                              NMR(DMSOd6)2.29(s，3H)，3.0(s，6H)，3.87(s，3H)，6.86(m，1H)，7.1(m，2H)，7.2(d，1H)，7.28(m，2H)，7.4(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.72(m，1H)，7.77(br s，1H)，7.98(br s，1H)，8.08(d，1H)；Mass M+H 404.y)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.94(s，6H)，3.82(s，3H)，6.89(d，1H)，7.04(d，2H)，7.2(m，3H)，7.29(td，1H)，7.56(d，1H)，7.78(s，1H)，7.95(d，2H)，9.72(s，1H)，10.07(s，1H)；Mass M+H 404.z)产物的数据如下所示：Mass M+H 418.aa)产物的数据如下所示：Mass M+H 418.bb)产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)1.28(d，6H)，2.18(s，3H)，2.95(s，6H)，4.72(m，1H)，6.89(d，1H)，7.01(d，2H)，7.19(m，3H)，7.27(m，1H)，7.56(d，1H)，7.78(s，1H)，7.93(d，2H)，9.7(s，1H)，10.08(s，1H)；Mass M+H 432。cc)产物的数据如下所示：
                                   NMR(DMSOd6)0.93(t，3H)，1.44(m，2H)，2.71(m，2H)，2.18(s，3H)，2.94(s，6H)，4.04(t，2H)，6.9(d，1H)，7.03(d，2H)，7.26(m，4H)，7.56(d，1H)，7.8(s，1H)，7.94(d，2H)，9.71(s，1H)，10.08(s，1H)；MassM+H446.dd)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.27(s，3H)，2.95(s，6H)，3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，6.72(m，2H)，6.89(d，1H)，7.22(m，4H)，7.51(d，1H)，7.95(d，1H)，8.42(d，1H)，9.72(s，1H)，10.01(s，1H)；Mass M+H 434.ee)产物的数据如下所示：Mass M+H 463。3，4-二乙氧基苯甲酸和草酰氯反应可制得起始原料3，4-二乙氧基苯甲酰氯。ff)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.94(s，6H)，3.72(s，3H)，3.84(s，6H)，6.89(d，1H)，7.25(m，6H)，7.56(d，1H)，7.77(s，1H)，9.86(s，1H)，10.09(s，1H)；Mass M+H 464.gg)产物的数据如下所示：Mass M+H 408.hh)产物的数据如下所示：Mass M+H 408.ii)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.95(s，6H)，6.9(d，1H)，7.26(m，6H)，7.56(m，2H)，7.71(t，1H)，7.92(s，1H)，9.82(s，1H)，10.1(s，1H)；Mass M+H 392.jj)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.95(s，6H)，6.89(d，1H)，7.25(m，4H)，7.55(m，2H)，7.63(m，2H)，7.79(s，1H)，10.06(s，1H)，10.1(s，1H)；Mass M+H 410.kk)产物的数据如下所示：
                             NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)2.95(s，6H)6.9(d，1H)，7.24(m，4H)，7.58(d，1H)7.78(m，2H)，7.96(d，1H)，8.28(d，2H)10.11(s，1H)，10.19(s，1H)；Mass M+H 442.ll)产物的数据如下所示：Mass M+H 442.mm)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.95(s，6H)，6.89(d，1H)，7.24(m，4H)，7.58(d，1H)，7.75(t，1H)，7.81(s，1H)，8.06(d，1H)，8.23(d，1H)，8.4(s，1H)，10.11(s，2H)；Mass M+H 399.nn)产物的数据如下所示：Mass M+H 399.oo)产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.95(s，6H)，3.89(s，3H)，6.89(d，1H)，7.25(m，4H)，7.57(d，1H)，7.8(s，1H)，8.08(s，4H)，9.8(s，1H)，10.1(s，1H)；Mass M+H 432。pp)反应物是4-氰基苯甲酰氯和2，4-二氨基甲苯。产物的数据如下所示：
                     NMR(DMSOd6)2.02(s，3H)，7.44(d，1H)，7.59(d，1H)，7.84(d，1H)，8.0(m，4H)，8.1(m，4H)，10.16(s，1H)，10.48(s，1H)；Mass M+H 381.qq)反应物是苯甲酰氯和2，4-二氨基甲苯。副产物是N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺，其数据如下所示：
                                                                   NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，7.21(d，1H)，7.5(m，7H)，7.84(s，1H)，7.98(m，4H)，9.81(s，1H)，10.23(s，1H)；Mass M+H 331.主产物是N-(3-氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺，其数据如下所示：
                                                       NMR(DMSOd6)2.01(s，3H)，4.80(s，2H)，6.82(m 2H)，7.11(s，1H)，7.5(m，3H)，7.91(m，2H)，9.86(s，1H)；Mass M+H227.rr)反应物是3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺。加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)催化该反应。一旦反应达到完全，将反应混合物蒸发并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。将所得固体分离、用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在55℃的真空下干燥。产物的数据如下所示：
         NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.72(s，3H)，3.85(s，6H)，7.25(d，1H)，7.33(s，2H)，7.56(d，1H)，7.81(s，1H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)、9.87(s，1H)，10.46(s，1H)；Mass M-H444.ss)加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)催化反应并且按照注释rr)所述方法进行操作。产物的数据如下所示：
                                                                     NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，3.73(s，3H)，3.85(s，6H)，7.24(d，1H)，7.32(s，2H)，7.55(m，4H)，7.82(s，1H)，7.94(d，2H)，9.86(br s，1H)，10.22(br s，1H)；Mass M-H419.tt)加入4-二甲基氨基吡啶(0.1当量)催化反应并且按照注释rr)所述方法进行操作。产物的数据如下所示：
                                                                    NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.73(s，3H)，3.84(s，6H)，7.25(d，1H)，7.32(s，2H)，7.58(d，1H)，7.78(m，2H)，7.95(d，1H)，8.25(m，2H)，9.86(s，1H)，10.44(s，1H)；MassM-H487.uu)反应物是3-吗啉基苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺。一旦反应达到完全，将反应混合物蒸发并将残余物与甲苯共沸。将所得残余物在甲醇中搅拌30分钟。将所得固体分离并干燥。产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.2(t，4H)，3.74(m，7H)，3.84(s，6H)，7.13(m，1H)，7.22(d，1H)，7.32(s，2H)，7.36(d，1H)，7.43(s，1H)，7.58(d，1H)，7.79(s，1H)，9.84(s，1H)，10.12(s，1H)；Mass M+H 506.
用作起始原料的3-吗啉基苯甲酰氯制备如下：
将3-溴代苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-二萘(0.336g)、叔丁醇钠(1.615g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g)的混合物与甲苯(25ml)一起搅拌并在氩气和90℃下加热18小时。令反应混合物冷却至室温并用1N盐酸水溶液提取。水相用浓氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。残余的油状物经在硅胶上的柱层析纯化，洗脱剂为47∶3的二氯甲烷和甲醇混合物。由此得到N-(3-吗啉基苯甲酰基)吗啉(0.45g)。
将所得原料、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物搅拌并在115℃下加热18小时。蒸发混合物并向残余物中加入1N盐酸(12.5ml)水溶液使之酸化。分离所得沉淀，用水洗涤并干燥，得到3-吗啉基苯甲酸(0.15g)；
                                          NMR(DMSOd6)3.1(t，4H)，3.73(t，4H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(s，1H).
将草酰氯(0.14ml)加入到含有DMF(2滴)的3-吗啉基苯甲酸(0.28g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发混合物并与甲苯共沸，得到3-吗啉基苯甲酰氯(0.3g)；MassM+H 222。vv)产物的数据如下所示：熔点：235-236℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.95(s，6H)，6.9(m，3H)，7.2(m，3H)，7.3(t，1H)，7.48(t，1H)，7.56(m，1H)，7.78(m，2H)，7.97(d，1H)，8.14(d，1H)，10.02(br s，1H)，10.09(br s，1H)；Mass M+H 453。ww)产物的数据如下所示：熔点：219-220℃；
                                                NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.95(s，6H)，6.92(d，1H)，7.23(m，3H)，7.28(t，1H)，7.575(m，1H)，7.83(m，2H)，8.43(m，2H)，8.8(d，1H)，10.12(br s，1H)，10.33(br s，1H)；Mass M-H 417.xx)一旦反应达到完全，将反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合物蒸发并令残余物与甲苯共沸。所得残余物经柱层析纯化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.19(s，8H)，3.78(s，8H)，7.18(d，2H)，7.21(d，1H)，7.39(m，4H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，7.58(m，1H)，7.8(s，1H)，9.82(s，1H)，10.12(s，1H)；Mass M+H 501.yy)反应物是苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。一旦反应达到完全，将反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发混合物并将残余物在***和乙酸乙酯的混合物下研制。产物的数据如下所示：Mass M+H 443.
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺制备如下：
将3-氯甲基苯甲酰氯(24.8ml)加入到2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)的搅拌混合物中并且将该混合物在室温下搅拌16小时。分离出沉淀，用1N盐酸水溶液和***洗涤，在40℃的真空下干燥。由此得到3-氯甲基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(43.5g)；
                                                              NMR(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.85(s，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.67(d，1H)，7.95(d，1H)，8.01-8.04(m，2H)，8.32(s，1H)，10.19(s，1H)；Mass M+H+305.
将1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到一部分所得原料(20g)、碳酸钾(18.2g)和丙酮(750ml)的搅拌混合物中，将该混合物加热至54℃并搅拌16小时。蒸发所得溶液并将残余物溶解在二氯甲烷中。用水洗涤有机溶液并蒸发。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(26.4g)；
                                                               NMR(DMSOd6)2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，2.31-2.37(m，8H)，3.52(s，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.87(d，2H)，8.01(m，1H)，8.33(s，1H)；Mass M+H+369.
将铁粉加入到一部分所得原料(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和醋酸(10ml)的搅拌混合物中。将所得混合物搅拌并加热回流5小时。加入水(50ml)，加入碳酸钠将混合物碱化。将混合物过滤并将滤液蒸发至干。将残余物在水中研制并分离出所得固体，在40℃的真空下干燥。由此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(11.1g)；
     NMR(DMSOd6)2.03(s，3H)，2.13(s，3H)，2.24-2.4(m，8H)，3.5(s，2H)，4.86(s，2H)6.35(d，1H)，6.57(s，1H)，6.86(d，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)，9.57(s，1H)；Mass M+H+339.zz)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 511.aaa)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 461.bbb)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 461.ccc)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 477.ddd)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 477.eee)采用类似于注释yy)所述制备方法。将4-氯代苯甲酰氯(0.4mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.44mmol)和吡啶(5ml)的混合物搅拌并在70℃下加热16小时。将所得混合物蒸发并令残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相蒸发并将残余物在乙酸乙酯中研制。产物的数据如下所示：
                                                              NMR(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.37(m，8H)，3.51(s，2H)，7.22(d，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.54-7.59(m，3H)，7.81-7.87(m，3H)，7.97(d，2H)，9.88(s，1H)，10.28(s，1H)；Mass M+H 477.fff)采用类似于注释eee)所述制备方法。产物的数据如下所示：
                             NMR(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.37(m，8H)，3.51(s，2H)，7.22(d，1H)，7.38-7.58(m，6H)，7.75(s，1H)，7.85(d，2H)，9.88(s，1H)，10.44(s，1H)；Mass M+H 479.ggg)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 479.hhh)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 511.iii)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 511.jjj)采用类似于注释eee)所述制备方法。产物的数据如下所示：
                          NMR(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.17(s，3H)，2.25-2.4(m，8H)，3.51(s，2H)，3.88(s，3H)，7.05(t，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.45-7.5(m，4H)，7.62(d，1H)，7.78(s，1H)，7.85(d，2H)，9.9(s，1H)，10.06(s，1H)；MassM+H473.kkk)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 473.lll)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 487.mmm)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 503.nnn)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 468.ooo)采用类似于注释yy)所述制备方法。产物的数据如下所示：MassM+H 501.PPP)反应物是3-吗啉基苯甲酰氯和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺。一旦反应达到完全，反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将混合物蒸发并将残余物经柱层析在离子交换柱上纯化(isolute SCX柱，得自International SorbentTechnology Limited，Hengoed，Mid-Glamorgan，UK)，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物作为洗脱剂。产物的数据如下所示：
                                                      NMR(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.19(s，3H)，2.31-2.38(m，8H)，3.15-3.18(m，4H)，3.52(s，2H)，3.73-3.76(m，4H)，7.1-7.14(m，1H).7.2(d，1H).7.22-7.38(m，2H)，7.4-7.52(m，3H).7.52-7.6(m，1H)，7.4-7.87(m，2H)，9.84(s，1H)10.11(s，1H)；Mass M+H 528.实施例10N-[5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将10％炭载钯(0.5g)加入到N-[5-(4-苄氧基苯甲酰基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(3.97g)在甲醇(500ml)中的搅拌悬浮液内并将混合物在氢气氛下搅拌。当停止消耗氢气后，过滤该混合物并蒸发滤液。所得固体用***洗涤并在60℃的真空下干燥。得到标题化合物(2.93g)，熔点：258-259℃；NMR光谱：
            (DMSOd6)2.17(s，3H)，3.83(s，6H)，6.84(d，2H)，7.05(d，1H)，7.19(d，1H)，7.54(m，2H)，7.65(d，1H)，7.78(d，1H)，7.84(d，2H)，9.74(brs，1H)，9.93(brs，1H)；质谱：M-H+405.元素分析：      实测值：C 66.9，H 5.3，N 6.7；C23H22N2O50.2H2O理论值：C 67.4，H 5.5，N 6.8％。实施例11N-[5-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
采用类似于实施例10所述的方法，将N-[5-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺氢解，得到标题化合物，收率72％；熔点：182-183℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s，3H)，3.83(s，6H)，6.95(m，1H)，7.06(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(m，2H)，7.36(d，1H)，7.55(m，2H)，7.63(m，1H)，7.82(d，1H)，9.68(br s，2H)，9.75(br s，1H)，10.13(br s，1H)；质谱M+H+405。实施例12N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰基苯甲酰胺
将4-乙酰基苯甲酸(0.164g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺(0.135g)、二异丙基乙基胺(0.325ml)、2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(tetramethyluroium hexafluorophosphate)(V)(0.39g)和DMF(10ml)的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发所得溶液。将残余物溶解在二氯甲烷中并依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和异己烷的混合物下研制。将所得固体分离、用乙酸乙酯洗涤并在40℃的真空下干燥。由此得到标题化合物的固体(0.09lg)；NMR光谱：
                                 (DMSO6)2.19(s，3H)，2.63(s，3H)，2.95(s，6H)，6.91(d，1H)，7.29(m，4H)，7.62(d，1H)，7.82(s，1H)，8.1(m，4H)，10.12(s，1H)，10.13(s，1H)；质谱：M+H+416。实施例13N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将10％炭载钯(o.13g)加入到N-[5-(3-硝基苯甲酰基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(1.27g)在甲醇(500ml)中的搅拌溶液内并将混合物在氢气氛下搅拌。当停止消耗氢气后，过滤除去催化剂并蒸发滤液。残余物用***洗涤并在60℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(1.02g)，熔点：179-180℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.15(s，3H)，3.82(s，6H)，5.25(s，2H)，6.72(d，1H)，7.05(br m，3H)，7.1(t，1H)，7.19(d，1H)，7.52(m，1H)，7.55(d，1H)，7.63(m，1H)，7.79(d，1H)，9.76(br s，1H)，10.02(brs，1H)；质谱M+H+406。元素分析：      实测值：C 66.3，H 5.3，N 9.9C23H23N3O40.5H2O理论值：C 66.7，H 5.8，N 10.1％；实施例14N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羧基苯甲酰胺
将2N氢氧化钠溶液(0.27ml)加入到N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺(0.077g)在甲醇(10ml)和水(2ml)的混合液中的搅拌悬浮液内。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该混合物并将残余物溶解在水中。用乙酸乙酯提取该水溶液，加入稀盐酸将其酸化为pH 5并用乙酸乙酯提取。蒸发所得有机提取液并将残余物在40℃下干燥。由此得到标题化合物(0.006g)；质谱：M-H+416.实施例15N-[5-(4-吗啉基甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将吗啉(0.03ml)加入到N-[5-(4-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(0.15g)和碳酸钾(0.094g)在丙酮(10ml)中的搅拌悬浮液内。将混合物加热到54℃并搅拌16小时。将所得溶液蒸发并将残余物溶解在二氯甲烷中。有机溶液用水洗涤并蒸发。残余物在乙酸乙酯和***的混合物中研制。分离出所得白色固体并在40℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.135g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.35(t，2H)，3.28(s，2H)，3.55(t，4H)，3.82(s，6H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.43(d，2H)，7.55(m，2H)，7.61(d，1H)，7.81(s，1H)，7.89(d，2H)，9.78(s，1H)，10.16(s，1H)；质谱M+H+490。
用作起始原料的N-[5-(4-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下：
将4-氯代苯甲酰氯(0.73g)滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(1g)、三乙胺(0.98ml)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中并将混合物在室温下搅拌16小时。加入1N盐酸溶液(10ml)并将所得溶液在室温下搅拌1小时。过滤出所得白色固体，用水和***洗涤，在40℃的真空下干燥，得到所需起始原料(1.35g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.82(s，6H)，4.82(s，2H)，7.06(d，1H)，7.21(d，1H)，7.58(m，5H)，7.81(s，1H)，7.94(d，2H)，9.76(s，1H)，10.23(s，1H)；质谱M+H+ 439。实施例16N-{5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
采用与实施例15类似的方法，令1-甲基哌嗪与N-[5-(3-氯代甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率17％；NMR光谱：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.18(s，3H)，2.36(m，8H)，3.51(s，2H)，3.82(s，6H)，7.07(d，1H)，7.22(d，1H)，7.47(m，2H)，7.61(m，3H)，7.82(m，3H)，9.75(s，1H)，10.18(s，1H)；质谱M+H+503。
用作起始原料的N-[5-(3-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺制备如下：
将3-氯代苯甲酰氯(0.6g)加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺(1g)、三乙胺(0.98ml)和二氯甲烷(100ml)的搅拌混合物中并将所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用1N盐酸溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和***的混合物下研制。分离出所得白色固体并在40℃的真空下干燥，得到所需起始原料(1.35g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，3.82(s，6H)，4.84(s，2H)，7.06(d，1H)，7.23(d，1H)，7.57(m，5H)，7.8(s，1H)，7.9(d，1H)，8.0(s，1H)，9.76(s，1H)，10.26(s，1H)；质谱M+H+439。实施例17N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺
将4-甲氧基苯甲酰氯(0.064ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺(医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1996，39，3343-3356；0.13g)、三乙胺(0.14ml)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中，并且将该混合物在室温下搅拌16小时。所得混合物依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和异己烷的混合液中研制。分离所得固体并在40℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.159g)；NMR光谱：(DMSOd6)0.89(m，2H)，1.19(m，4H)，1.47(m，2H)，1.66(m，5H)，2.13(s，3H)，2.3(t，2H)，3.82(s，3H)，7.03(d，2H)，7.12(d，1H)，7.37(d，1H)，7.61(s，1H)，7.93(d，2H)，9.67(s，1H)，9.8(s，1H)；质谱M+H+395。实施例18N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰基苯甲酰胺
将草酰氯(0.1ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的溶液加入到4-乙酰基苯甲酸(0.098g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(2ml)的搅拌混合物中。将该反应混合物搅拌并在40℃下搅拌3小时。令混合物蒸发至干。将残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中。加入DMF(3滴)，再加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺(0.138g)和吡啶(0.2ml)在二氯甲烷(4ml)中的混合物。将所得混合物在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物并将残余物在乙酸乙酯下研制。所得固体用水洗涤并干燥得到标题产物(0.153g)；NMR光谱：(DMSOd6)0.8(m，2H)，1.1(m，4H)，1.39(m，2H)，1.60(m，5H)，2.08(s，3H)，2.2(t，2H)，2.53(s，3H)，7.06(d，1H)，7.28(m，1H)，7.56(d，1H)，7.86(m，1H)，7.97(s，4H)，8.37(m，1H)，8.77(m，1H)，9.74(s，1H)，9.92(s，1H)；质谱M+H+407。实施例19
按照类似于实施例17或实施例18的方法，令适当的苯甲酰氯化合物与适当的苯胺类化合物反应得到表II所列化合物：
                                 表II
Figure A9880938200751
    序号     (R1)M     方法     注释
    1     4-乙氧基 实施例17     a
    2     4-丁氧基 实施例18     b
    3     3，4-二甲氧基 实施例17     c
    4     3，5-二甲氧基 实施例18     d
    5     3，4-二乙氧基 实施例17     e
    6     3，4，5-三甲氧基 实施例17     f
    7     3-甲氧基羰基 实施例18     g
    8     3-氰基 实施例18     h
    9     4-氰基 实施例17     i
    10     3-甲氧基-4-氰基 实施例18     j
    11     2-硝基-4-甲氧基 实施例18     k
注释：a)产物的数据如下所示：
                            NMR(DMSOd6)0.9(m，2H)，1.2(m，4H)，1.37(t，3H)，1.5(m，2H)，1.7(m，5H)2.17(s，3H)，2.28(t，2H)，4.12(m，2H)，7.03(d，2H)，7.14(d， 1H)，7.38(m，1H)，7.64(d，1H)，7.95(d，2H)，9.65(s，1H)，9.8(s，1H)；Mass M+H 409.b)加入4-二甲基氨基吡啶(0.15当量)催化反应。产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)0.89(m，5H)，1.12(m，4H)，1.53(m，11H)，2.32(s，3H)，2.28(t，2H)，4.02(t，2H)， 7.0(d，2H)，7.12(d，1H)，7.38(d，1H)，7.60(s，1H)，7.9(d，2H)，9.64(s，1H)，9.78(s，1H)；Mass M+H 437.c)产物的数据如下所示：
                                   NMR(DMSOd6)0.89(m，2H)，1.19(m，4H)，1.45(m，7H)，2.14(s，3H)，2.27(t，2H)，3.82(s，6H)，7.04(d，1H)，7.14(d，1H)，7.36(s，1H)，7.52(s，1H)，7.60(s，1H)，7.62(s，1H)，9.68(s，1H)，9.8(s，1H)；MassM+H425.d)产物的数据如下所示：
                            NMR(DMSOd6)0.8(m，2H)，1.1(m，4H)，1.42(m，2H)，1.6(m，5H)2.0s(s，3H)，2.23(t，2H)，3.75(s，6H)，6.62(t，1H)，7.08(m，3H)，7.3(m，1H)，7.56(d，1H)，7.88(t，1H)，8.38(m，1H)，8.79(m，1H)，9.73(s，1H)，9.76(s，1H)；Mass M+H 425.e)该苯甲酰氯的制备是通过，将草酰氯(0.75mmol)滴加到已冷却至0℃的3，4-二乙氧基苯甲酸(0.75mmol)和DMF(数滴)的搅拌混合物中。将该混合物升至室温并搅拌4小时。蒸发所得溶液，所得酰氯在使用时不需要进一步纯化。该苯甲酰胺产物的数据如下所示：MassM+H 453。f)产物的数据如下所示：
                                   NMR(DMSOd6)0.87(m，2H)，1.12(m，4H)，1.45(m，2H)，1.64(m，5H)，2.13(s，3H)，2.27(t，2H)，3.71(s，3H)，3.83(s，6H)，7.14(d，2H)，7.29(s，1H)，7.33(d，1H)，7.61(s，1H)，9.81(s，2H)；Mass M+H 455.g)产物的数据如下所示：
                                 NMR(DMSOd6)0.9(m，2H)，1.15(m，4H)，1.49(m，2H)，1.65(m，5H)2.18(s，3H)，2.28(t，2H)，3.92(s，3H)，7，17(d，1H)，7.38(m，1H)，7.68(m，2H)，8.15(d，1H)，8.24(d，1H)，8.57(s，1H)，9.84(s，1H)，10.1(s，1H)；Mass M+H 423.h)产物的数据如下所示：Mass M+H 390.i)产物的数据如下所示：Mass M+H 390.j)产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)0.9(m，2H)，1.25(m，4H)，1.5(m，2H)，1.7(m，5H)2.2(s，3H)，2.62(t，2H)，3.87(s，3H)，6.86(d，1H)，7.15(d，1H)，7.35(m，1H)，7.5(m，1H)，7.6(d，1H)，7.64(d，1H)，9.55(s，1H)，9.57(s，1H)，9.75(s，1H)；Mass M+H 411.k)产物的数据如下所示：Mass M+H 439.实施例20N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羧基苯甲酰胺
将2N氢氧化钠溶液(0.27ml)加入到N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺(0.087g)在甲醇(10ml)和水(2ml)的混合液中的搅拌悬浮液内。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该混合物并将残余物溶解在水中。用乙酸乙酯提取该水溶液，加入稀盐酸将其酸化为pH 5并用乙酸乙酯提取。蒸发所得有机提取液并将残余物在40℃下干燥。由此得到标题化合物(0.016g)；NMR光谱：(DMSOd6)0.91(m，2H)，1.16(m，4H)，1.47(m，2H)，1.66(m，5H)，2.15(s，3H)，2.28(t，2H)，7.15(d，1H)，7.36(d，1H)，7.64(s，1H)，8.06(d，4H)，9.82(s，1H)，10.04(s，1H)；质谱M-H-407。
用作起始原料的N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺制备如下：
将4-甲氧基羰基苯甲酰氯(0.198g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-环己基丙酰胺(0.13g)、4-二甲基氨基吡啶(0.06g)、三乙胺(0.139ml)和二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物中并将该混合物在室温下搅拌16小时。过滤出所得沉淀并依次用二氯甲烷、乙酸乙酯和1N盐酸洗涤。固体在40℃的真空下干燥，得到标题产物(0.105g)；NMR光谱：
                                                                      (DMSOd6)0.78(m，2H)，1.14(m，4H)，1.25(m，2H)，1.53(m，5H)， 2.15(s，3H)，2.28(t，2H)，3.88(s，3H).7.15(d，1H)，7.37(d 2H)，7.64(s，1H)，8.07(s，4H)，9.82(s，1H)，10.05(s，1H)；质谱：M+H+432。实施例21N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羧基苯甲酰胺
按照类似于实施例20的方法，将N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基羰基苯甲酰胺水解得到标题化合物，收率16％；质谱：M+H+407。实施例22N-[5-(5-环己基戊酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.096g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加入到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(0.13g)、5-环己基戊酸(0.092g)和DMF(0.5ml)的搅拌混合物中，将该反应混合物在室温下搅拌5小时。蒸发该混合物并令残余物在乙酸乙酯和1N盐酸溶液之间分配。蒸发有机相得到标题化合物(0.083g)；NMR光谱：(DMSOd6)0.85(m，2H)，1.2(m，8H)，1.65(m，7H)，2.15(s，3H)，2.28(t，2H)，6.86(d，2H)，7.14(d，1H)，7.3(m，1H)，7.62(d，1H)，7.86(d，2H)，9.54(s，1H)，9.77(s，1H)，10.01(s，1H)；质谱M+H+409。实施例23
下列化合物在医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1996，39，3343-3356中有介绍并按照类似的方法制备。这些化合物具有抑制p38激酶的活性。N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺。实施例24N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺
将4-环己基丁酸(255mg)加入到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(242mg)在DMF(3.0ml)中的溶液内。搅拌该混合物并加入1-(3-二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(287mg)的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至较小的体积并加入(5ml)乙酸乙酯。混合物依次用碳酸氢钠水溶液(5ml)、水(5ml)、2M盐酸水溶液(5ml)、水(5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机相经兆键(megabond)洗脱柱过滤，洗脱剂为乙酸乙酯(25ml)，蒸发至干。将残余物用***研制，过滤，用***洗涤并干燥，得到标题化合物(280mg)，熔点：159-160℃；NMR光谱：(DMSOd6)0.75-1.0(m，2H)，1.05-1.35(m，6H)，1.5-1.78(m，7H)，2.18(s，3H)，2.27(t，2H)，6.86(d，2H)，7.14(d，1H)，7.39(m，1H)，7.63(d，1H)，7.86(d，2H)，9.56(s，1H)，9.7(s，1H)，10.0(s，1H)；质谱M+H+ 395，(M+Na)+ 417；微量分析：    ％理论值：C 73.1， H 7.66，N 7.1％；
          ％实测值：C 73.3， H 7.7， N 7.0％实施例25N-[2-甲基-5-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
将磷酰氯(0.045ml)加入到已冷却至0℃的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(0.119g)和3，4-二甲氧基苯甲酸(0.088g)在吡啶(1ml)内的搅拌溶液中。将混合物升至室温并搅拌16小时。将所得混合物倾入2N盐酸水溶液中。分离所得固体，用饱和碳酸氢钠水溶液和异己烷洗涤，在55℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.107g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.82(s，6H)，7.01(d，1H)，7.23(d，1H)，7.60(m，3H)，7.77(m，2H)，7.95(d，1H)，8.27(m，2H)，9.76(s，1H)，10.43(s，1H)；质谱M+H+457。
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺的制备是通过，令3-三氟甲基苯甲酰氯与4-甲基-3-硝基苯胺反应，反应的产物按照类似于实施例8中制备起始原料的方法来还原。实施例26N-[5-(3-吗啉基甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
采用类似于实施例15的方法，令吗啉与N-[5-(3-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率84％；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.37(t，4H)，3.52(s，2H)，3.56(t，4H)，3.82(s，6H)，7.07(d，1H)，7.21(d，1H)，7.43-7.59(m，2H)，7.52-7.64(m，3H)，7.79(s，1H)，7.89(d，2H)，9.78(s，1H)，10.16(s，1H)；质谱M+H+490。实施例27N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-吗啉基甲基苯甲酰胺
将N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺(0.1g)、吗啉(0.033g)、碳酸钾(0.068g)和丙酮(5ml)的混合物搅拌并在55℃下加热16小时。蒸发该反应混合物并将残余物在水下研制。分离所得固体并在55℃的真空下干燥。得到标题化合物(0.099g)；NMR光谱：
                                                                     (DMSOd6)2.2(s，3H)，2.38(m，4H)，3.52(s，2H)，3.58(t，4H)，7.23(d，1H)，7.45(d，2H)，7.57(d，1H)，7.82(d，1H)，7.93(d，2H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)，9.85(s，1H)，10.45(s，1H)；质谱：M+H+453。
用作起始原料的N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(1.83ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(3.0g)、4-氯甲基苯甲酰氯(2.48g)、4-二甲基氨基吡啶(0.146g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该反应混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物(4.76g)；NMR光谱：
                     (DMSOd6)2.2(s，3H)，4.84(s，2H)，7.25(d，1H)，7.57(d，3H)，7.83(d，1H)，7.98(m，4H)，8.1(d，2H)，9.93(s，1H)，10.46(s，1H)；质谱：M+H+402。实施例28
按照类似于实施例27的方法，将适当的苯甲酰氯化合物与适当的苯胺类化合物反应得到表III所列化合物：
                                     表III
Figure A9880938200821
    序号     (R1)M     R     注释
    1   3-(哌嗪-1-基)甲基     氢     a
    2  3-(4-丙基哌嗪-1-基)甲基     氢     b
    3  3-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)甲基     氢     c
    4 4-(4-甲基高哌嗪-1-基)甲基     氢     d
    5  3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基 3-三氟甲基     e
    6 4-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基 3-三氟甲基     f
    7 4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   4-氰基     g
    8  3-(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基   4-氰基     h
    9  3-(吡咯烷-1-基)甲基   4-氰基     i
    10     3-吗啉基甲基   4-氰基     j
    11     4-哌啶基甲基   4-氰基     k
    12   4-(哌嗪-1-基)甲基   4-氰基     l
    13 4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基   4-氰基     m
注释：a)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.3(m，4H)，2.67(m，4H)，3.48(s，2H)，7.21(d，1H)，7.53(m，6H)，7.84(m，3H)，7.95(d，2H)，9.88(s，1H)，10.21(s，1H)；Mass M-H 428.
用作起始原料的N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(2.0ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(3.0g)、3-氯甲基苯甲酰氯(2.76g)、4-二甲基氨基吡啶(0.162g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该反应混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物(5.1g)，该产物在使用前不需要纯化；NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，4.85(s，2H)，7.23(d，1H)，7.55(m，5H)，7.66(d，1H)，7.84(s，1H)，7.95(m，3H)，8.05(s，1H)，9.96(s，1H)，10.22(s，1H)；Mass M-H 377.b)产物的数据如下所示：
                                      NMR(DMSOd6)0.9 1(t，3H)，1.40(m，2H)，2.19(m，5H)，2.37(br s，8H)，3.53(s，2H)，7.21(d，1H)，7.52(m，6H)，7.84(m，3H)，7.95(d，2H)；Mass M-H 469.c)产物的数据如下所示：
                                  NMR(DMSOd6)1.6(m，4H)，1.98(m，3H)，2.2(s，3H)，2.82(brd，2H)，3.51(s，2H)，6.65(brs，1H)，7.17(brs，1H)，7.21(d，1H)，7.52(m，6H)，7.83(m，3H)，7.95(d，2H)；Mass M-H 469.d)产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58(m，8H)，3.66(s，2H)，7.21(d，1H)，7.52(m，6H)，7.83(m，1H)，7.95(m，4H)；质谱M-H-455。
用作起始原料的N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-4-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(2.0ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(3.0g)、4-氯甲基苯甲酰氯(2.76g)、4-二甲基氨基吡啶(0.162g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该反应混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物(4.96g)；
                                   NMR(DMSOd6)2.19(s，3H)，4.84(s，2H)，7.22(d，1H)，7.54(m，6H)，7.84(s，1H)，7.96(m，4H)，9.92(s，1H)，10.22(s，1H)；Mass M-H 377.e)产物的数据如下所示：
                                     NMR(DMSOd6)1.97(s，3H)，2.2(s，3H)，2.38(m，4H)，3.28(br s，2H)，3.42(br s，2H)，3.56(s，2H)，7.22(d，1H)，7.5(m，3H)，7.75(t，1H)，7.81(s，1H)，7.91(m，3H)，8.28(m，2H)；Mass M-H 537.
用作起始原料的N-[5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将3-三氟甲基苯甲酰氯(9.9ml)、3-硝基-4-甲基苯胺(10g)和吡啶(100ml)的混合物搅拌并在80℃下加热2小时。蒸发该反应混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(21.9g)；
                                         NMR(DMSOd6)7.49(d，1H)，7.78(m，1H)，7.99(m，2H)，8.27(m，2H)，8.51(s，1H)，10.77(s，1H)；Mass M-H 323.
将炭载钯加入到部分(10g)所得原料在甲醇(250ml)中的溶液内。加入甲酸铵(19.0g)，将所得混合物搅拌并加热回流1小时。混合物经硅藻土(Celite)过滤并蒸发滤液。残余物在水下研制。分离所得固体并在55℃的真空下干燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺的固体(7.98g)；
         NMR(DMSOd6)2.01(s，3H)，4.83(s，2H)，6.85(m，2H)，7.08(s，1H)，7.74(t，1H)，7.92(d，1H)，8.2(d，1H)，10.11(s，1H)；Mass M-H 293.
将三乙胺(1.6ml)加入到部分的所得原料(3.0g)、3-氯甲基苯甲酰氯(2.17ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.125g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该反应混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物(5.17g)，为固体；
                                          NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，4.85(s，2H)，7.25(d，1H)，7.6(m，3H)，7.8(m，2H)，7.95(d，2H)，8.05(s，1H)，g.16(m，2H)，9.96(s，1H)，10.44(s，1H)；Mass M-H 445.f)产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)0.97(t，3H)，2.2(s，3H)，2.35(m，10H)，3.53(s，2H)，7.23(d，1H)，7.42(d，2H)，7.59(d，1H)，7.78(m，2H)，7.93(m，3H)，8.26(m，2H)；Mass M-H 524.
用作起始原料的N-[5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(1.6ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(3g)、4-氯甲基苯甲酰氯(2.9g)、4-二甲基氨基吡啶(0.125g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物，该产物为固体(5.07g)；
                                                             NMR(DMSOd6)2.21(s，3H)，4.84(s，2H)，7.25(d，1H)，7.57(m，3H)，7.76(t，1H)，7.83(d，1H)，7.96(m，3H)，8.26(m，2H)，9.92(s，1H)，10.44(s，1H)；Mass M-H 445.g)产物的数据如下所示：
                               NMR(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.2(s，3H)，2.36(m，8H)，3.51(s，2H)，7.23(d，1H)，7.46(m，2H)，7.58(m，1H)，7.84(m，3H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)；Mass M-H 467.
用作起始原料的N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲酰胺制备如下：
将三乙胺(1.83ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(3g)、3-氯甲基苯甲酰氯(2.48g)、4-二甲基氨基吡啶(0.146g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。蒸发该混合物并将残余物在2N盐酸水溶液下研制。分离所得固体，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤并在55℃的真空下干燥。得到所需化合物，该产物为固体(4.76g)；
                                             NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，4.84(s，2H)，7.24(d，1H)，7.55(m，2H)，7.66(d，1H)，7.83(d，1H)，8.0(m，4H)，8.1(d，2H)，9.96(s，1H)，10.46(s，1H)；Mass M-H 402.h)产物的数据如下所示：
                              NMR(DMSOd6)0.92(d，6H)，2.2(s，3H)，2.39(m，8H)，2.58(m，1H)，3.5(s，2H)，7.22(d，1H)，7.45(m，2H)，7.56(d，1H)，7.85(m，3H)，8.0(d，2H)，8.11(d，2H)；Mass M-H 494.
用作起始原料的N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺
按照类似于注释g)的制备方法，通过N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺和4-氯甲基苯甲酰氯反应来制备。i)产物的数据如下所示：
                                   NMR(DMSOd6)1.71(br s，4H)，2.2(s，3H)，2.46(m，4H)，3.63(s，2H)，7.23(d，1H)，7.47(m，2H)，7.59(m，1H)，7.85(m，3H)，7.99(d，2H)，8.12(d，2H)；Mass M-H 437.j)产物的数据如下所示：
                              NMR(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.38(m，4H)，3.52(s，2H)，3.58(t，4H)，7.13(d，1H)，7.5(m，3H)，7.85(m，3H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)；Mass M-H 453.k)产物的数据如下所示：
                                NMR(DMSOd6)1.38(br s，2H)，1.48(br s，4H)，2.2(s，3H)，2.32(br s，4H)，3.5(s，2H)，7.23(d，1H)，7.42(d，2H)，7.58(d，1H)，7.84(s，1H)，7.95(d，2H)，8.01(d，2H)，8.13(d，2H)，9.84(br s，1H)，10.47(br s，1H)；Mass M-H 452.l)产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.3(m，4H)，2.66(m，4H)，3.48(s，2H)，7.23(d，1H)，7.42(d，2H)，7.57(d，1H)，7.82(s，1H)，7.91(d，2H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)，9.84(s，1H)，10.47(s，1H)；质谱M-H 453。m)产物的数据如下所示：NMR光谱：(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(m，8H)，3.51(s，2H)，7.22(d，1H)，7.42(d，2H)，7.58(m，1H)，7.81(d，1H)，7.92(d，2H)，7.99(d，2H)，8.1(d，2H)；质谱M-H 466。实施例29N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
采用类似于实施例10所述的制备方法，将N-[5-(2-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺氢解得到标题化合物，收率92％；NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s，3H)，3.82(s，6H)，6.94(m，2H)，7.06(d，1H)，7.24(d，1H)，7.42(t，1H)，7.47(m，1H)，7.53(d，1H)，7.62(m，2H)，7.76(d，1H)，7.96(m，1H)，9.75(brs，1H)，10.35(br s，1H)，11.83(br s，1H)，11.83(br s，1H)；质谱M+H+405。
用作起始原料的N-[5-(2-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺得自：由N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺和2-苄氧基苯甲酰氯(得自2-苄氧基苯甲酸和草酰氯的反应)按照类似于实施例6的方法的反应。得到标题化合物，收率64％；NMR光谱：(DMSOd6)2.13(s，3H)，3.82(s，6H)，5.24(s，2H)，7.11(m，3H)，7.26(m，3H)，7.52(m，4H)，7.63(m，2H)，7.71(m，1H)，7.86(t，2H)，9.73(br s，1H)，10.1 3(d，1H)；质谱M+H+497。实施例30N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺
采用类似于实施例10所述的制备方法，将N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-苄氧基苯甲酰胺氢解得到标题化合物，收率69％；熔点：234-238℃；NMR光谱：
         (DMSOd6)2.22(s，3H)，2.97(s，6H)，6.92(m，3H)，7.2 1(m，3H)，7.3(m，1H)，7.42(m，1H)，7.57(m，1H)，8.02(m，1H)，8.21(d，1H)，10.15(s，1H)，10.38(m，1H)；质谱：M+H+390
用作起始原料的N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-苄氧基苯甲酰胺得自：由N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲基氨基苯甲酰胺和2-苄氧基苯甲酰氯按照类似于实施例7的方法进行的反应。得到标题化合物，熔点：136-139℃；NMR光谱：
         (DMSOd6)1.85(s，1H)，2.98(s，6H)，5.36(s，2H)，6.9(d，1H)，7.12(m，2H)，7.33(m，7H)，7.52(m，4H)，7.9(d，1H)，8.12(s，1H)，9.7(s，1H)，10.08(s，1H)；质谱：M+H+480实施例31N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-氨基苯甲酰胺
将10％炭载钯(0.3g)加入到N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-硝基苯甲酰胺(2.25g)在甲醇(300ml)中的搅拌悬浮液内并且将混合物在氢气氛下搅拌。当停止消耗氢气后，过滤该混合物并蒸发滤液。所得固体在60℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(1.8g)；NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.95(s，6H)，5.26(brs，2H)，6.73(m，1H)，6.89(m，1H)，7.15(m，3H)，7.21(m，3H)，7.27(m，1H)，7.57(m，1H)，7.77(d，1H)，9.63(br s，1H)，10.07(frs，1H)；质谱M+H+390。实施例32N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-乙酰氨基苯甲酰胺
将乙酰氯(0.066g)加入到N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰基)-2-甲基苯基]-3-氨基苯甲酰胺(0.3g)、三乙胺(0.22ml)和二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物内，并且将混合物在室温下搅拌60小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。所得固体在60℃的真空下干燥。由此得到标题化合物(0.243g)；熔点：178-179℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.19(s，3H)，2.95(s，6H)，6.9(m，1H)，7.24(m，3H)，7.29(t，1H)，7.42(t，1H)，7.57(m，1H)，7.61(m，1H)，7.79(d，1H)，7.81(m，1H)，8.09(d，1H)，9.86(s，1H)，10.09(m，1H)；质谱M+H+432。实施例33N-[5-(3-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺
采用类似于实施例32所述的制备方法，令乙酰氯与N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率69％；熔点：187-188℃；NMR光谱：(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.18(s，3H)，3.92(s，6H)，7.06(d，1H)，7.21(d，1H)， 7.42(t，1H)，7.58(m，4H)，7.8(m，1H)，8.05(m，1H)，9.77(s，1H)，10.1(s，1H)，10.21(s，1H)；质谱M+H+448。实施例34药物组合物
下列是本发明所述的用于人体治疗或预防的代表性药物剂型(活性组分被称为“化合物X”)。(a)片剂I                          mg/片化合物X                        100乳糖，(欧洲药典)               182.75交联羧甲基纤维素钠             12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)           2.25硬脂酸镁                       3.0(b)片剂II                         mg/片化合物X                        50乳糖，(欧洲药典)               223.75交联羧甲基纤维素钠             6.0玉米淀粉                       15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)       2.25硬脂酸镁                       3.0(c)片剂III                        mg/片化合物X                        1.0乳糖，(欧洲药典)               93.25交联羧甲基纤维素钠             4.0   玉米淀粉糊(5％w/v糊)             0.75硬脂酸镁                         1.0(d)胶囊                             mg/囊化合物X                          10乳糖，(欧洲药典)                 488.5硬脂酸镁                         1.5(e)注射剂I                          (50mg/ml)化合物X                          5.0％w/v1M氢氧化钠溶液                   15.0％v/v0.1M盐酸(调至pH 7.6)聚乙二醇400                      4.5％w/v注射用水调至100％(f)注射剂II                         (10mg/ml)化合物X                          1.0％w/v磷酸钠BP                         3.6％w/v0.1M氢氧化钠溶液                 15.0％v/v注射用水调至100％(g)注射剂III                        (1mg/ml，缓冲至pH6)化合物X                          0.1％w/v磷酸钠BP                         2.26％w/v柠檬酸                           0.38％w/v聚乙二醇400                      3.5％w/v注射用水调至100％(h)气溶胶I                          mg/ml化合物X                          10.0脱水山梨糖醇三油酸酯             13.5三氯氟甲烷                       910.0   二氯二氟甲烷                      490.0(i)气溶胶II                          mg/ml化合物X                           0.2脱水山梨糖醇三油酸酯              0.27三氯氟甲烷                        70.0二氯二氟甲烷                      280.0二氯四氟乙烷                      1094.0(j)气溶胶III                         mg/ml化合物X                           2.5脱水山梨糖醇三油酸酯              3.38三氯氟甲烷                        67.5二氯二氟甲烷                      1086.0二氯四氟乙烷                      191.6(k)气溶胶IV                          mg/ml化合物X                           2.5大豆卵磷脂                        2.7三氯氟甲烷                        67.5二氯二氟甲烷                      1086.0二氯四氟乙烷                      191.6(l)软膏剂                            ml化合物X                           40mg乙醇                              300μl水                                300μl1-十二烷基氮杂环庚-2酮            50μl丙二醇                            至1ml注释：
上述制剂按照所属领域已知的方法制备。片剂(a)-(c)通过一般方法进行肠溶包衣，例如用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣。气溶胶剂(h)-(k)与标准计量给药式气溶胶分配器合用，悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其他悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、吐温80、聚甘油油酸酯或油酸代替。

Claims (12)

1.式I化合物或其可药用盐或其体内可解离酯在制造用于治疗细胞因子介导性疾病或病症的药物中的应用：
                     式I其中：R1和R2可以相同或不同，选自羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、氨基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、氰基、氰基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷基、卤素、三氟甲基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基；m和p独立地为0-3，并且当m和/或p为2或3时，R基团可以相同或不同；R3是C1-4烷基；q是0-4；R4是芳基或环烷基，其中R4至多被3个具有R1定义的取代基任选地取代。
2.权利要求1所述的式I化合物在治疗人体或动物体的治疗方法中的应用，但不包括下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟甲基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺；N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺；N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-双环[2.2.1]庚-2-基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-{5-[2-(3，4-二氯苯基)乙酰氨基]-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺；N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；N-[5-(3-苯基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺；和N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺。
3.一种药物组合物，该组合物含有权利要求2所述的式I所示酰胺衍生物、或其可药用盐或其体内可解离酯以及可药用稀释剂或载体。
4.权利要求1所述的式I酰胺类衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是可以被1或2个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苄氧基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；但除下列化合物之外：N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基羰基苯甲酰胺，和N-[5-(4-甲氧基羰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺。
5.权利要求1所述的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、乙酰氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1、2或3；p是0；R3是甲基；q是1、2、3或4；和R4是环戊基或环己基；但不包括下列化合物：N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-甲氧基羰基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-硝基苯甲酰胺，N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氨基苯甲酰胺，N-[5-(2-环己基乙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺，N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，和N-[5-(3-环戊基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺，
6.权利要求1所述的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、羧基、甲氧基羰基、硝基、氰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、氟、氯或三氟甲基；m是0-3并且当m是2或3时各R1相同或不同；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是在3位或4位上带有取代基的苯基，所述取代基选自氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基和4-甲基高哌嗪-1-基甲基；但不包括N-[5-(3-二甲基氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺。
7.权利要求1所述的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中R1是氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基或4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位或4位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R4是任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基相同或不同，选自羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、氰基、甲基、氟、氯和三氟甲基。
8.权利要求1所述的式I酰胺衍生物或其可药用盐，其中其中R1是氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基或4-甲基高哌嗪-1-基甲基；m是1且R1是位于3位或4位的基团；p是0；R3是甲基；q是0；和R1是在3位或4位带有取代基的苯基，所述取代基选自氨基、甲氨基、二甲基氨基、氨基甲基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、1-哌啶基甲基、4-氨基甲酰基哌啶基-1-基甲基、吗啉基甲基、4-硫代吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、4-丙基哌嗪-1-基甲基、4-异丙基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基或4-甲基高哌嗪-1-基甲基。
9.权利要求1所述的式I化合物，它是N-[2-甲基-5-(-3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺，及其可药用盐。
10.权利要求1所述的I化合物，选自：N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，N-[5-(3-氯代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；N-[5-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺；和N-[5-(3-乙氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，及其可药用盐。
11.权利要求1所述的式I化合物，选自N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3-吗啉基苯甲酰胺，和N-[2-甲基-5-(3-吗啉基苯甲酰氨基)苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯甲酰胺，及其可药用盐。
12.一种制备权利要求1所述式I酰胺衍生物、或其可药用盐或其体内可解离酯的方法，该方法包括：(a)在标准酰胺键形成条件下将式III的化合物：
Figure A9880938200071
                   式III与式IV化合物或其活化衍生物反应：
Figure A9880938200081
                                    式IV其中可变基团如权利要求1所述定义且其中任何官能团在需要时可以被保护；和i.脱去所有保护基；ii.任选地形成可药用盐或体内可解离酯；(b)将式VI所示酸：
Figure A9880938200082
                     式VI或其活化衍生物与式VIII的苯胺在标准的酰胺键形成条件下反应，
Figure A9880938200083
                  式VIII其中可变基团具有如权利要求1所述定义并且其中任何官能团可在需要时加以保护，和：i.脱除保护基；ii.任选地生成可药用盐或体内可解离酯。(c)为了制备其中R1或R4上的取代基是杂环基C1-6烷基的权利要求1所述式I化合物，可将其中R1或R4上的取代基是C1-6烷基-Z且其中Z为可取代基团的式I化合物与杂环基化合物反应；(d)为了制备其中R1、R2或R4上的取代基是羧基的权利要求1所述式I化合物，裂解其中R1、R2或R4上的取代基是C1-6烷氧基羰基的式I化合物；(e)为了制备其中R1、R2或R4上的取代基是羟基的权利要求1所述式I化合物，裂解其中R1、R2或R4上的取代基是苄氧基或取代苄氧基的式I化合物；(f)为了制备其中R1、R2或R4上的取代基是氨基的权利要求1所述式I化合物，还原其中R1、R2或R4上的取代基是硝基的式I化合物，或(g)为了制备其中R1、R2或R4上的取代基是C1-6烷酰基氨基的权利要求1所述式I化合物，酰化其中R1、R2或R4上的取代基是氨基的式I化合物。
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