MXPA04007838A - Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38. - Google Patents

Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38.

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Abstract

Los compuestos de la formula (I), son inhibidores de quinasa p38 y son utiles en el tratamiento de condiciones o estados de enfermedad mediados por actividad de quinasa p38 o mediados por citoquinas producidas por la actividad de p38.

Description

DERIVADOS DE NICOTAMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES P38 La invención se refiere a nuevos compuestos y su uso como farmacéuticos, particularmente como inhibidores de quinasa p38, para el tratamiento de condiciones o estados de enfermedad mediados por la actividad de quinasa p28 o mediados por las citoquinas producidas por la actividad de quinasa p38. Hemos encontrado un nuevo grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de quinasa p38. De acuerdo a la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I): (9 en donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de alcoxi Ci-6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2-6. cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6¡ R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 -6, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 -6, o (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido por hasta tres grupos alquilo C1 -6, R3 es cloro o metilo; R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8; R5 se selecciona de alquilo d-6, alcoxi C1 -6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alq uilo C1 -6, -CONR9R10, -NHCOR10, -S02NHR9, -(CH2)sNHS02R10, halógeno, CN , OH , -(CH2)SN R1 1 R12, y trifluorometilo; R6 se selecciona de alquilo C1 -6, alcoxi Ci.6 > halógeno, trifluorometilo y (CH2)SNR1 1 R12; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C^ .e , cicloalquilo - (CH2)q- C3 -7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos C1 -6, trifluorometilo, heteroarilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por R13 y/o R14 y fenilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por R13 y/o R14. R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 -6, cicloalquilo C 3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos C e, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R 3 y/o R14; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1 -6, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en donde el anillo puede sustituirse por hasta dos grupos C1 -6; R1 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo d-6, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo 01 -6, R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1 -6, o R1 y R 2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15; R13 se selecciona de alquilo C1 -6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo Ci.6, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)SN R1 R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R 4 se selecciona de alquilo C^e , alcoxi C1 -6, halógeno, trifluorometilo y -NR1 1 R12; R15 se selecciona de hidrógeno y metilo; X y Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1 , 2, 3, y 4, en donde cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede opcionalmente sustituirse con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1 -6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0, 1 , 2 y 3. De acuerdo a una modalidad adicional de la invención, proporciona un compuesto de la fórmula (IA): (IA) en donde R1 , R2, R3, R4, y m son según se definen anteriormente. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo d.e, cicloalquilo C3 -7 , fenilo opcionalmente sustituido por R5 y/o R6 y heteroarilo opcionalmente sustituido por R5 y/o R6, y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo 0 -6, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7. En una modalidad preferida, R1 se selecciona de alquilo C -6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1 -metoxipropilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etil-1 -metil-propilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetil buti lo, 1 ,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-pentilo o 1 -metilpentilo, opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1 -6, en particular grupos alcoxi Ci-4 tal como metoxi o t-butoxi, halógeno, en particular flúor, e hidroxi; alquenilo C2.6, por ejemplo alquenilo C4.6 tal como 3-metilbut-2-enil o 1 , 1 -dimetilbut-2-enil; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 -6, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C -4 tal como metilo o etilo; fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes, por ejemplo, uno o dos sustituyentes, tales como alquilo Ci -4, en particular metilo, alcoxi C1.4 , en particular, metoxi, halógeno, en particular flúor o cloro, trifluorometilo, -(CH2)SNR 1 R12 o -(CH2)sNHS02R10, ubicado sobre cualquier posición sobre el anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes, en particular, un heteroarilo de 5 miembros tal como furiio, tienilo o tiazolilo opcionalmente sustituido por alquilo C1 -4, en particular, metil. En una modalidad particularmente preferida, R1 es alquilo C1 -6, por ejemplo, alquilo C2.5, tal como etilo, n-propilo, isopropilo, 1 -metilpropilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo o 2-pentilo. En otra modalidad preferida, R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, fenilo opcionalmente sustituido por R5 y/o R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R5 y/o R6. En una modalidad más preferida, R1 se selecciona de cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, en particular, ciclopropilo, y fenilo opcionalmente sustituido por R5 y/o R6. El fenilo puede sustituirse opcionalmente por uno o dos sustituyentes, ubicados en cualquier posición sobre el anillo de fenilo. Los sustituyentes preferidos para el fenilo incluyen alcoxi C -4l en particular metoxi, -(CH2)sNR11Ri2, y -(CH2)sNHS02R10. En otra modalidad preferida, R1 se selecciona de alquilo 01-6, por ejemplo, n-propilo, 1-metilpropilo, isobutilo, 3-metilbutilo o 2,2-dimetilpropilo, y cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C^, por ejemplo, ciclopropilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo. En una modalidad preferida adicional, R1 se selecciona de alquilo d.6, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1-etil-1-metil-propil-n-butilo, isobutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-pentilo o 1-metilpentilo, opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1-6, en particular, grupos alcoxi C1-4 y tales como metoxi o t-butoxi, halógeno, en particular flúor, e hidroxi; alquenilo C2-6> por ejemplo, alquenilo C4-6. tal como 3-metilbut-2-enil o 1 , 1 -dimetilbut-2-enil; cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos etilo; fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes tales como alquilo Ci-4, en particular metilo, alcoxi Ci.4, en particular, metoxi, halógeno, en particular, flúor o cloro y trifluorometilo, ubicado en cualquier posición del anillo; heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, en particular un heteroarilo de 5 miembros tal como furilo, tienilo, o tiazolilo opcionalmente sustituido por alquilo C -4, en particular metilo. En una modalidad preferida, R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo Ci-4, en particular metilo, etilo, isopropilo o isobutilo; y cicloalquilo -(CH2)q-C3.6 , en particular, ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -(CH2)2-ciclopentilo o ciclohexilo. En otra modalidad preferida, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 -4, y -CH2-ciclopropilo. Más preferentemente, R2 es hidrógeno. En una modalidad más preferida, (CH2)mR1 y R2, junto con el átomo de hidrógeno al cual se unen , forman un anillo heterociclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido por hasta tres grupos alquilo Ci-6, en particular un anillo azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo, etilo o propilo. En una modalidad preferida, R3 es metilo. En una modalidad preferida, R4 es el grupo -CO-N H-(CH2)q-R8. En una modalidad de la presente invención, R5 se selecciona de alquilo d.6, alcoxi Ci -6, cicloalquilo -(CH2)q-C3 -7, -CON R9R1 0, y trifluorometilo. En una modalidad preferida, R5 se selecciona de alquilo Ci-4, en particular metilo; alcoxi Ci-4, en particular metoxi; -(CH2)sN HS02R1°; halógeno en particular cloro o flúor; -(CH2)SNR1 1 R12; y trifluorometilo. En otra modalidad preferida, R5 se selecciona de alcoxi C1 - , en particular metoxi, -(CH2)SN R1 1 R12, y -(CH2)sNHS02R10. En una modalidad adicional preferida, R5 se selecciona de alquilo C1 - , en particular metilo; alcoxi C1 -4, en particular metoxi; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo. En una modalidad preferida, R6 se selecciona de alquilo C1 -4, en particular metilo, etilo o propilo; alcoxi d-4, en particular metoxi; halógeno, en particular cloro o flúor; y trifluorometilo. En una modalidad adicional preferida, R6 es alcoxi C1 -4, en particular metoxi. En una modalidad de la presente invención , R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido por R 3 y/o R14, y -(CH2)rfen¡lo opcionalmente sustituido por R1 3 y/o R14. En una modalidad preferida, R7 se selecciona de alquilo Ci .6, cicloalquilo -(CH2)q-C3 -7 , triflurometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido por R 3 y/o R14, y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 l cicloalquilo -(CH2)q-C3-7 l -CONR9R10, -NH COR10, halógeno, CN , trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R1 4. En otra modalidad preferida, R7 se selecciona de alquilo Ci .4, cicloalquilo -(CH2)q-C3-6, trifluorometilo, -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido por R 3 y/o R 4, y -(CH2)rfenilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci .a, alcoxi C1 -6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7, -CON R9R10, -N HCOR1 0, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R1 4 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14. En una modalidad más preferida, R7 es -(CH2)rheteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, piridinilo opcionalmente sustituido por -NR11R12, furilo o tiofenilo. En una modalidad de la presente invención, R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R 3 y/o R14. En una modalidad preferida, R8 se selecciona de cicloalquilo C3-7, CONHR9, heteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y fenilo opcionalmente sustituido por alquilo 01-6? alcoxi C e, cicloalquilo -(CH2)q-C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14. En otra modalidad preferida, R8 se selecciona de cicloalquilo C3.7, heteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y fenilo opcionalmente sustituido de alquilo C^e, alcoxi d.e, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 4 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 4. En una modalidad más preferida, R8 se selecciona de cicloalquilo C3-6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo, heteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y azufre, por ejemplo, tiazolilo o tiadiazolilo, y fenilo opcionalmente sustituido por heteroarilo. En una modalidad particularmente preferida, R8 se selecciona de cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en particular ciclopropilo. En una modalidad preferida, R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4. En una modalidad preferida, R10 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci-4, en particular metilo. En una modalidad, R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci. e, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por alquilo C -6- En una modalidad preferida, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente además conteniendo un heteroátomo adicional N-R 5. En una modalidad de la presente invención, R 3 se selecciona de alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo -(CH2)q-C3-7, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)SNR11R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; En una modalidad preferida, R13 se selecciona de alquilo C1-4, en particular metilo, alcoxi C1-4, en particular metoxi, halógeno, -(CH2)SNR11R12, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 4. En una modalidad preferida, R 3 se selecciona de -(CH2)SNR11R12 y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14, en particular un heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene al menos átomo de nitrógeno, por ejemplo, piridilo.
En una modalidad preferida, R14 se selecciona de alquilo Ci. l en particular metilo, alcoxi C1 -4, en particular metoxi, y -NR1 1 R12. En una modalidad preferida, R15 es metilo. En una modalidad preferida, X y Y cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, cloro y flúor. En una modalidad adicional preferida, X es flúor. En otra modalidad preferida, Y es hidrógeno. En una modalidad preferida, Z es flúor. En una modalidad de la presente invención, m se selecciona de 0, 1 , 2, 3 y 4. En otra modalidad de la presente invención, m se selecciona de 0, 1 , 2, 3, y 4, en donde cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede sustituirse opcionalmente con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1 -6. En una modalidad preferida, m se selecciona de 0, 1 , 2 y 3. En una modalidad más preferida, m se selecciona de 0, 1 y 2, en particular 0 y 1 . Cuando la cadena de carbono de m se sustituye, estos sustituyentes son preferentemente uno o dos grupos metilo o átomos de flúor. En una modalidad, los sustituyentes preferentemente son uno o dos grupos metilo. En otra modalidad, los sustituyentes son preferentemente uno o dos átomos de flúor. En una modalidad preferida, n se selecciona de 0 y 1 . En particular, n es 0. En una modalidad preferida, q se selecciona de 0 y 1 . En particular, q es 0. En una modalidad preferida, s se selecciona de 0 y 1 .
Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos preferidos y particulares anteriormente descritos. Los compuestos en particular de acuerdo a la invención incluyen aquellos mencionados en los Ejemplos. Los ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen: Los compuestos particulares de acuerdo a la invención incluyen aquellos mencionados en los Ejemplos. Los ejemplos específicos que pueden mencionarse incluyen: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmet i l-nicotina mida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1 -cicloprop¡letil)-nicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamo¡l-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida; y 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1 -metilpropil)-nicotinamida; Los ejemplos específicos adicionales que pueden mencionarse incluyen: 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutilmeti l-nicotina mida; 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropiiamino)carbonil]-3-fluoro-2-met¡lfenil}-N-(2,4,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropi!amino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,5-difluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida; N-(3-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida; N-(4-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida; N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-met'ilfenil}nicot'inamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluoro-4-metilbencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,5-trifluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)nicotinamida; N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; N-(2-clorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4- fluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3,4 trifluorobencil)nicotinamida; N-bencil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil]nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1 , 1 -dimetilbutil)nicotinamida; N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[4-(trifluorometil)bencil] nicotina mida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5-metil-2-furil)metil] nicotina mida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida; N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(metilbencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida; N-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil] 3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1 -etil-1 -met¡lprop¡l)nicot¡nam¡da; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida; 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(tert-pentil)nicot¡nam¡da; y 6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida. Según se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo ramificadas o rectas que contienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1 -6 significa un alquilo ramificado o recto que contiene al menos 1 , y a lo más 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" según se utiliza en la presente incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo y t-butilo. Un grupo alquilo C 1 .4 se prefiere, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o t-butilo. Dichos grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más átomos de flúor por ejemplo, trifluorometilo. Según se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo ramificadas o rectas que contienen el número específico de átomos de carbono y que contienen al menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo C2 -6 significa un alquenilo ramificado o recto que contiene al menos 2, y a lo más 6, átomos de carbono y que contienen al menos un enlace doble. Los ejemplos de "alquenilo" según se utilizan en la presente incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo, 3- metilbut-2-enil y 1 ,1-dimetilbut-2-enil. Según se utiliza en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alcoxi de cadena ramificada o recta, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-3-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi, o hexiloxi. Un grupo C1-4 se prefiere, por ejemplo, metoxi o etoxi. Según se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono que pueden contener opcionalmente hasta un enlace doble. Por ejemplo, cicloalquilo C3-7 significa un anillo no aromático que contiene al menos tres, y a lo más siente, átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de "cicloalquilo" según se utiliza en la presente incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo C1-6 se prefiere, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Dichos grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más grupos alquilo C1-6, por ejemplo, uno o dos grupos metilo. En una modalidad, los grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente por hasta cuatro grupos alquilo Ci-6, por ejemplo, uno o dos grupos alquilo C^. 6, en particular, uno o dos grupos alquilo C1-4, tal como metilo o etilo. Según se utiliza en la presente, los términos "anillo heteroarilo" y "heteroarilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo no saturado de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heteroarilo tiene cinco o seis átomos de anillo. Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Dicho anillo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 -6 y oxi. Según se utiliza en la presente, los términos "anillo heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un anillo de hidrocarburo saturado de tres a siete miembros que contiene al menos un heteroatomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferentemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o seis átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, y tiomorfolino. Dicho anillo puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1 -6 y oxi. Según se utiliza en la presente, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a los elementos de flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. Un halógeno particularmente preferido es flúor o cloro. Según se utiliza en la presente, el término "opcionalmente" significa que el (los) caso (s) subsecuentemente descrito (s) puede (n) o no puede (n) ocurrir e incluye ambos casos que ocurren y que no ocurren. Según se utiliza en la presente, el término "sustituido" se refiere a sustitución con el sustituyente o los sustituyentes sustituidos, grados múltiples de sustitución permitiéndose al menos que se establezca de otra forma. Según se utiliza en la presente, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formada por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la invención pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes adecuados incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el solvente utilizado es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. Todos tales solvatos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos o pueden mostrar cis-trans-isomerismo). Los estereoisómeros (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención . La presente invención también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) como mezclas con isómeros de los mismos en los cuales uno o más centros quirales, se invierten. De igual forma, se entiende que los compuestos de la fórmula (I ) pueden existir en formas tautoméricas diferentes a aquellas mostradas en la fórmula y estas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las sales de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la invención y pueden, por ejemplo, comprender sales de adición ácida que se dan como resultado de la reacción de un ácido con un átomo de nitrógeno básico presente en un compuesto de la fórmula (I). Las sales incluidas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonato, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Dihidrocloruro, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicollilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Hidrobromuro, Hidrocloruro, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, Malato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro, Metilnitrato, Metilsulfato, Maleato Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato), Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfato, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tannato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato. Otras sales que son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de un compuesto de esta invención y estas forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de esta invención pueden hacerse por una variedad de métodos, incluyendo química estándar. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido al menos que se indique de otra forma. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se establecen abajo y después de los compuestos específicos de la invención se preparan en los Ejemplos de trabajo.
Un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse al reaccionar un compuesto de (II) (?) en la cual R1 , R2, Z, m y n son según se definen anteriormente y W es halógeno, en particular bromo o cloro, con un compuesto de la fórmula (I I I) en la cual R3, R4, X y Y son según se definen anteriormente, en la presencia de un catalizador, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Un compuesto de la fórmula (I I) puede prepararse fácilmente de un ácido correspondiente de la fórmula (IV) (IV) en la cual Z, W y n son según se definen anteriormente, al convertir el ácido a una forma activada del ácido, por ejemplo, el cloruro de ácido, por tratamiento con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y reaccionar asi el ácido activado formado de esta manera con un compuesto amina de la fórmula (V) (V) en la cual R1 , R2 y m son según se definen anteriormente, bajo condiciones formadoras de amina. Las condiciones formadoras de amida adecuadas se conocen bien en la materia e incluyen tratar una solución de la fórmula (IV), o la forma activada de la misma, en por ejemplo, acetona o diclorometano, con un amina de la fórmula (V) en la presencia de carbonato de sodio. Un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse al reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en la cual R3, R4, X y Y son según se definen anteriormente y hal es halógeno, en particular yodo, con bis(pinnacolato)diboro, PdCI2dppf y acetato de potasio en un solvente tal como DMF. Alternativamente, cuando R4 es -CO-NH-(CH2)q-R8, un compuesto de la fórmula (III) puede prepararse al reaccionar un compuesto ácido de la fórmula (VII) en la cual R3, hal, X y Y son según se definen anteriormente, con bis(pinnacolato)diboro, PdCI2dppf y acetato de potasio en un solvente tal como DMF, y después formando una amida por reacción con un compuesto amina de la fórmula (V), según se define anteriormente. Un compuesto de la fórmula (I) también puede prepararse al reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) (vm) con un compuesto de la fórmula (III) según se define anteriormente y después reaccionando el ácido formado de esta manera con una amina de la fórmula (V) según se define anteriormente, bajo condiciones formadoras de amida. Adicionalmente, un compuesto de la fórmula (I) puede prepararse al reaccionar un compuesto de (II) según se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (IX) en la cual R3, R4, X y Y son según se definen anteriormente, en la presencia de un catalizador, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Por ejemplo, un método general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el Esquema 1 de abajo.
Esquema 1 i. R7C02H, HATU, DIPEA, DM. ü. B¡s(pinnacolato)d¡boro, PdCI2dppf, KOAc, DMF. iii. SOCI2. iv. R1(CH2)mR2NH, Na2C03, acetona. v. Na2C03, tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio, propan-2-ol. Por ejemplo, otro método general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el Esquema 2 de abajo.
Esquema 2 SOCI2 i. R8(CH2)qNH2, Na2C03, acetona ii. Bis(pinnacolato)diboro, PdCI2dppf, KOAc, DMF. v. SOCI2 v. R1(CH2)mR2NH, Na2C03> acetona. vi. Na2C03, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol. Por ejemplo, otro método general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el Esquema 3 de abajo.
Esquema 3 Bis(pinnacolato)diboro, PdCI2dppf, KOAc, DMF i. R8(CH2)qNH2, HATU, DIPEA, DMF ¡i. SOCI2. v. R1 (CH2)mR2NH, Na2C03, DCM. v. Na2C03, tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol. Por ejemplo, otro método general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el Esquema 4 de abajo.
Esquema 4 i. NaHC03> tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol. Ü. R1(CH2)mR2NH, HATU, DIPEA, DMF. Por ejemplo, un método general para preparar los compuestos de la fórmula (I) comprende las reacciones establecidas en el Esquema 5 de abajo.
Esquema 5 soci2. i. R8(CH2)qN H2> Na2C03l DCM . íi. NaH, n-BuL¡, THF, (¡PrO)3B. v. SOCI2. v. R1(CH2)mR2NH, Na2C03) DC . vi. NaHC03, tetrakis(trifenilfosfina)paladio, propan-2-ol. Mientras que esto es posible para los compuestos de la presente invención administrarse como los nuevos químicos, los compuestos de la fórmula (I) se administran convenientemente en la forma de composiciones farmacéuticas. De esta manera, en otro aspecto de la invención, proporcionamos una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formularse para la administración en cualquier manera adecuada. Por ejemplo, pueden formularse para la administración local o la administración por inhalación o, más preferentemente, para la administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede encontrarse de tal forma que puede efectuar la liberación de los compuestos de la fórmula (). Un método particularmente preferido de administración , y la formulación correspondiente, es la administración oral. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, y administrarse como, por ejemplo, tabletas (incluyendo tabletas sub-linguales) y cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación sincronizada y liberación sostenida), pildoras, polvos, gránulos, elíxires, tintes, emulsiones, soluciones, jarabes o suspensiones preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Los polvos se preparan al convertir el compuesto en un tamaño fino adecuado y mezclarlo con un vehículo farmacéuticamente de igual forma convertido, tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede presentarse el agente de coloración y dispersante, conservador y saborizante. Las cápsulas pueden elaborarse al preparar una mezcla de polvo según se describe anteriormente, y rellenar las cortezas de gelatina formadas. Los glídantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o glicol de polietileno sólido pueden agregarse a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Un agente solubilizante o desintegrante tal como ágar-ágar, carbonato de calcio o carbonato de sodio también puede agregarse para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiere. Además, cuando se desea o es necesario, los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración también pueden incorporarse en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcolorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, glicol de polietileno, ceras y lo similar. Los lubricantes en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y lo similar. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, ágar, bentonita, goma xantano y lo similar. Las tabletas se formulan, por ejemplo, al preparar una mezcla de polvo, granulando o endureciendo, agregando un lubricante y desintegrante y presionándolo en tabletas. Una mezcla de polvo s prepara al mezcla el compuesto, convertido de manera adecuada, con un diluyente o base según se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o pirrolidona de polivinilo, un retardador de solución tal como parafina, un acelerados de reabsorción tal como sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo puede granularse al humectarlo con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucilago de acadia o soluciones de materiales poliméricos o celulósicos y que se forzan a través de una malla. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede ejecutarse a través de la máquina de tabletas y el resultado es endurecimientos imperfectamente formados rotos en granulos. Los gránulos pueden lubricarse para prevenir la adhesión a los troqueles de formación de tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral . La mezcla lubrica se comprime así en las tabletas. Los compuestos de la presente invención también pueden combinarse con el vehículo inerte de flujo libre y comprimirse en tabletas directamente sin ir a través de las etapas de endurecimiento o granulación. Un revestimiento protector opaco o claro que consiste de una capa de sellado de laca, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de pulido de cera, puede proporcionarse. Cosas de tinte pueden agregarse a estos revestimientos para distinguir diferentes dosis de unidad . Los fluidos orales tales como la solución, jarabes y elixires pueden prepararse en forma de unidad de dosis de tal forma que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes pueden prepararse al disolver el compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los elixires se prepararan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse al distribuir el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores tales como alcoholes de isoestearilo etoxilatado y éteres de sorbitol etileno polioxi, conservadores, aditivos de sabor tales como aceite de menta o sacaraina, y lo similar, pueden agregarse. Cuando son adecuadas, las formulaciones de unidad de dosis para la administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación como por ejemplo al revestir o incluir material particulado en polímeros, cera o lo similar. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposoma, tal como vesículas unilamerales pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de emulsión de liposoma, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también pueden suministrarse por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales las moléculas de compuesto se acoplan. Los compuestos de la presenté invención también pueden acoplarse con polímeros adecuados como vehículos de fármaco objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinílpirrolidona, copolímero de pirano, poli h id roxipropil meta crila mida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenooxidopolilisina sustituida con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, un ácido poliláctico, caprolactona de polepsilon, ácido butírico polihidroxi, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloqueo anfifáticos o entrelazados de hidrogeles. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen 0.1 a 99.5%, más particularmente 0.5 a 90% de un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. De igual forma, la composición también puede administrarse en forma nasal, oftálmica, ótica, rectal, local, intravenosa (tanto bolo como infusión), intraperitoneal, intraarticular, subcutánea o intramuscular, inhalación o insuflación, todas las formas de uso bien conocidas por aquellos expertos en la materia en las materias farmacéuticas. Para la administración transdérmíca, la composición farmacéutica puede darse en la forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico. Para la administración parenteral, la composición farmacéutica puede darse como una inyección o infusión continua (por ejemplo, intravenosamente, intraváscularmente o subcutáneamente). Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. Para la administración por inyección estos pueden tomar la forma de una presentación de dosis de unidad o como una presentación de múltiples dosis preferentemente con un conservador agregado. Alternativamente, para la administración parenteral, el ingrediente activo puede encontrarse en la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado. Los compuestos de la invención también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción duradera pueden administrarse por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados solubles rociados, por ejemplo, como una sal soluble de manera rociable. Alternativamente, la composición puede formularse para la aplicación local , por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas, lociones, ungüentos para ojos, gotas para ojos, gotas para oídos, enjuagues bucales, curaciones impregnadas y suturas y aerosoles, y pueden contener aditivos convencionales adecuados, incluyendo, por ejemplo, conservadores, solventes para ayudar a la penetración de fármaco, y emolientes en ungüentos y cremas. Tales formulaciones locales también pueden contener vehículos convencionales compatibles, por ejemplo, crema o bases de ungüento, y etanol o alcohol de oleilo para lociones. Tales vehículos pueden constituir de aproximadamente 1 % a aproximadamente 98% en peso de la formulación; más usualmente constituirán hasta aproximadamente 80% en peso de la formulación. Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo a la invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rociador por aerosol de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, tetrafluoroetano, heptafluoropropano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de por ejemplo, gelatina para utilizarse en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuado tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas generalmente se administran en una cantidad eficaz para el tratamiento o profilaxis de una condición específica o condiciones. La dosificación inicial en humano se logra por monitoreo clínico de síntomas, tales como síntomas para la condición seleccionada. En general, las composiciones se administran en una cantidad de agente activo de al menos aproximadamente 100 µg/kg de peso corporal. En la mayoría de los casos se administrarán en una o más dosis n una cantidad no en exceso de aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, en la mayoría de los casos, la dosis es de aproximadamente 100 µg/kg a aproximadamente 5 µg/\<.g de peso corporal, diariamente. Para la administración particularmente a los mamíferos, y particularmente humanos, se espera que el nivel de dosis diaria del agente activo será de 0.1 mg/kg a 10 mg/g y típicamente aproximadamente 1 mg/kg. Se apreciará que la dosis óptima se determinará por métodos estándares para cada indicación y modalidad de tratamiento, tomando en cuenta la indicación, su severidad, vía de administración, condiciones de complicación y lo similar. El médico en cualquier caso determinará la dosis actual que será más adecuada para un individ uo y variará con la edad , peso y respuesta del individuo en particular. La efectividad de una dosis actual seleccionada puede determinarse fácilmente, por ejemplo, al medir los síntomas clínicos o Indicios anti-inflamatorios estándares después de la administración de la dosis seleccionada. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Por supuesto, pueden existir instancias individuales en donde se ameritan rangos de dosis superiores e inferiores, y tales se encuentran dentro del alcance de esta invención. Para las condiciones o estados de enfermedad a medida que se tratan por la presente invención, manteniendo niveles diarios consistentes en un sujeto durante un período extendido de tiempo, por ejemplo, en un régimen de mantenimiento, pueden ser particularmente benéficos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I ) para utilizarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención son generalmente inhibidores de la quinasa p38 de serina/treonina y por lo tanto también son inhibidores de producción de citoquina que se media por quinasa p38. Dentro del significado del término "inhibidores" de la quinasa p38 de quinasa de serina/treonina se incluyen aquellos compuestos que interfieren con la habilidad de p38 para transferencia de un grupo fosfato de ATP a un sustrato de proteína de acuerdo al ensayo descrito abajo. Se apreciará que los compuestos de la invención pueden ser selectivos para una o más de las isoformas de p38, por ejemplo, p38a, ?38ß, ?38? y/o ?38d. En otra modalidad, los compuestos de la invención inhiben selectivamente la isoforma ?38ß. En una modalidad adicional, los compuestos de la invención inhiben selectivamente las isoformas p38a y ?38ß. Los ensayos para determinar la selectividad de los compuestos para las isoformas p38 se describen en, por ejemplo, WO 99/61426, WO 00/71 535 y WO 02/461 58. Se sabe que la actividad de quinasa p38 puede elevarse (localmente o a través del cuerpo), la quinasa p38 puede ser incorrectamente temporalmente activa o expresada , la quinasa p38 puede expresarse o ser activa en una locación inadecuada, la quinasa p38 puede expresarse constitutivamente, o la expresión de quinasa p38 puede ser errática; de igual forma, la producción de citoquina mediada por la actividad de quinasa p38 puede originarse en momentos inadecuados, ubicaciones inadecuadas, o puede originarse en niveles nocivamente altos. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediado por la actividad de quinasa p38, o mediado por citoquinas producidas por la actividad de quinasa p38, en un sujeto el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalinas polimórficas o únicas, una forma amorfa , un enantiómero único, una mezcla racémica, un estereoisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diastereoisómero único o una mezcla de diastereoisómeros. La presente invención también proporciona un método para inhibir la producción de citoquina que se media por la actividad de quinasa p38 en un sujeto, por ejemplo, un humano, el cual comprende administrar a dicho sujeto en necesidad de la inhibición de producción de citoquina una cantidad terapéutica, o inhibidora de citoquina, de un compuesto de la presente invención. El compuesto puede administrarse como una forma o formas cristalinas polimórficas o únicas, una forma amorfa, un enantiómero único, una mezcla racémica, un esteroisómero único, una mezcla de estereoisómeros, un diasereoisómero único o una mezcla de diastereoisómeros. La presente invención trata estas condiciones al proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad reductora de síntoma o de mejora de síntoma, una cantidad reductora de citoquina, una cantidad inhibidora de citoquina, una cantidad reguladora de quinasa y/o una cantidad inhibidora de quinasa de un compuesto. Tales cantidades pueden determinarse fácilmente por métodos estándares, tales como al medir los niveles de citoquina u observar el alivio de síntomas clínicos. Por ejemplo, el médico puede monitorear los registros de medición aceptados para los tratamientos anti-inflamatorios. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a cualquier sujeto en necesidad de inhibición o regulación de quinasa p38 o en necesidad de inhibición o regulación de producción de citoquina mediada p38. En particular, los compuestos pueden administrarse a mamíferos. Tales mamíferos pueden incluir, por ejemplo, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, perros, gatos, primates tales como chimpancés, gorilas, monos resus, y, más preferentemente, humanos. De esta manera, la presente invención proporciona métodos para tratar o reducir síntomas en un humano o sujeto animal que padece de, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, asma, psoriasis, eczema, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, síndrome de distrofia respiratoria adulta, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla de corazón crónica, silicosis, endotoxemia, síndrome de choque tóxico, enfermedad de intestino inflamatorio, tuberculosis, aterosclerosis, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esclerosis múltiple, aneurismo, apoplejía, síndrome de intestino irritable, degeneración de músculo, enfermedades de reabsorción ósea, osteoporosis, diabetes, lesión de reperfusión, injerto vs. reacción de huésped, rechazos de aloinjerto, sepsis, caquexia sistémica, caquexia secundaria para infección o malignidad, caquexia secundaria para síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), malaria, lepra, artritis infecciosa, leishmaniasis, enfermedad Lyme, glomerulonefritis, gota, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis traumática, artritis rubella, enfermedad de Chron, colitis ulcerativa, sinovitis aguda, artritis de gota, espondilitis, y condiciones antiinflamatorias no articulares, por ejemplo, síndrome de disco intervertebral herniada/rota/prolapsada, bursitis, tendonitis, tenosinovitis, síndrome fibromiálgica y otras condiciones inflamatorias asociadas con esguince ligamentoso y esguince musculoesquelético regional, dolor, por ejemplo, que se asocia con inflamación y/o trauma, osteopetrosis, restenosis, trombosis, angiogenesis, cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón o cáncer prostético, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Un aspecto adicional de la invención proporciona un método para el tratamiento de un humano o un sujeto animal que padece de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, falla de corazón crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, epilepsia y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostético, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de un humano o sujeto animal que padece de artritis reumatoide, asma, psoriasis, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica^ falla de corazón crónica, caquexia sistémica, glomerulonefritis, enfermedad de Chron y cáncer que incluye cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón y cáncer prostático, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de un humano o sujeto animal que padece de artritis reumatoide, asma, inflamación pulmonar crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica , enfermedad neurodegenerativa, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y epilepsia, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratamiento de un humano o sujeto animal que padece de cualquier tipo de dolor incluyendo dolor crónico, inicio rápido de analgesia, dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, dolor inflamatorio crónico y agudo asociado con osteoartritis y artritis reumatoide, dolor inflamatorio post operativa, dolor neuropática, neuropatía diabética, neuralgia trigeminal, neuralgia post-hepática, neuropatías inflamatorias y dolor de migraña, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas. En particular, en la terapia de artritis reumatoide, la combinación con otros agentes anticorporales o quimioterapéuticos, se contempla. Las terapias de combinación de acuerdo a la presente invención comprenden de esta manera la administración de al menos un compuesto de la fórmula (I) y al menos otro agente farmacéuticamente activo. El (los) compuesto (s) de la fórmula (I) y el (los) otro (s) agente (s) farmacéuticamente activo (s) puede (n) administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir por separado y secuencialmente en cualquier orden. Las cantidades del (de los) compuesto (s) de la fórmula (I) y el (los) otro (s) agente (s) farmacéuticamente activo (s) y las distribuciones relativas de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los ejemplos de otros agentes farmacéuticamente activos que pueden emplearse en combinación con los compuestos de la fórmula (I) para la terapia de artritis reumatoide incluyen: inmunosupresores tales como gualcil amtolmetin, mizoribina y rimexolona; agentes anti-TNFa tales como etanercept, infliximab, diacerein; inhibidores de quinasa de tirosina tales como leflunomida; antagonistas de calicrein tales como subreo; combatientes de interleukina 1 1 tales como oprevekina; interferona combatientes beta 1 ; combatientes de ácido hialurónico tales como NRD-101 (Aventis); antagonistas de receptor interleukina 1 tales como anakinra; antagonistas CD8 tales como hidrocloruro de amiprilosa; antagonistas de proteína de precursor beta amiloide tales como reumacon; inhibidores de metaloproteasa aglomerante tales como cipemastat y otros fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs), tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, hidroxicoroquina, auranofina, aurotioglucossa, tiomalato de sodio penicilamina.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son modalidades ilustrativas de la invención, no limitantes del alcance de la invención en ninguna manera. Los reactivos se encuentran comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo a los procedimientos en la literatura. LCMS se condujo sobre una columna (3.3 cm x 4.6 mm de ID, 3 um ABZ+PLUS), a Velocidad de Flujo de 3 ml/min, Volumen de Inyección de 5 µ?, a temperatura ambiente y Rango de Detección UV a 215 a 330 nm.
Intermedio 1 : 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 2.5 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 mi), ciclopropilmetilamina (71 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida como un sólido crema. NMR: d? [2H6]-DMSO 8.82 (2H , m), 8.23 (1 H, dd), 7.63, (1 H, d), 3.14 (2H, t), 1 .01 (1 H , m), 0.44 (2H, m), 0.22 (2H, m).
Intermedio 2: 6-Cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 3 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), p-anisidina (123 mg, 0.1 0 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida. NMR: 8H [2H6]-DMSO 1 0.37 (1 H , b), 8.94 (1 H, d), 8.34 ( 1 H, dd), 7.70 (1 H, d), 7.66 (2H , m), 6.95 (2H, m), 3.75 (3H , s).
Intermedio 3: 6-Cloro-N-(3-metoxibencíl)n¡cotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 3 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), 3-metoxibencilamina (137 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinam¡da. NMR: 8H [2H6]-DMSO 9.29 ( 1 H, t), 8.88 (1 H, d), 8.28 (1 H, dd), 7.66 (1 H, d), 7.25 (1 H, t), 6.90 (2H, m), 6.83 (1 H, m), 4.47 (2H, d), 3.74 (3H, s).
Intermedio 4: 6-Cloro-N-(3-metilsulfonilaminobenci nicotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 3 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), 3-metilsulfonilaminobencilamina (200 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.30 (1H, t), 8.88 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.23 (1H, t), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.45 (2H, d), 2.90 (3H, s).
Intermedio 5: 6-Cloro-N-r2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil1nicotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 3 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), 1-(2-aminobencil)-4-metilpiperazina (205 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]nicotinamida. NMR: d? [2H6]-DMSO 11.62 (1H, s), 8.95 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.34 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.10 (1H, m), 3.73 (2H, s), 2.56-2.20 (8H, b), 2.12 (3H , s).
Intermedio 6: 4-Metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5.5-tetrame.il-H .3,21dioxaborolan-2-il)-benzamida 3-Yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzam¡da (Intermedio 7) (83 mg, 0.20 mmol), bis(pinnacolato)diboro (100 mg, 0.39 mmol), acetato de potasio (97 mg, 1 .0 mmol) y PdCI2dppf (12 mg) se calentaron a 80°C en DM F (2.5 mi) por 4 hrs. La reacción se absorción en sílice, se aplicó a una elución unida (10, sílice) y se eluyó con un gradiente etilacetato/ciclohexano (0 a 100%). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se trituró con éter para dar 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como un sólido blanco (31 mg). LCMS: tiempo de retención 3.69 min, MH+ 415. El solvente se evaporó del filtrado combinado y lavados para dar 3-yodo-4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)benzamida como una espuma crema. NMR: d? CDCI3 8.70 (1 H , dt), 8.33 (1 H, d), 8.18 (1 H , t), 7.93-7.89 (2H, m), 7.79-7.75 (4H, m), 7.50 (1 H, t), 7.35 (1 H, d), 7.26 (1 H, m), 2.51 (3H, s).
Intermedio 8: N-Ciclopropil-4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-f1.3.2]dioxaborolan-2-M)-benzamida N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida (Intermedio 9) (1 .1 g, 3.64 mmol), bís(pinnacolato)diboro (1 .85 mg, 7.28 mmol), acetato de potasio (1 .79 g, 18.2 mmol) y PdCI2dppf (55 mg) se calentaron a 85°C en DMF (30 mi) por 4 hrs. La reacción se absorción en sílice, se aplicó a una elución unida (1 0 g, sílice) y se eluyó con un gradiente etilacetato/ciclohexano (0 a 100%). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se trituró con ciciohexano para dar N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-ttrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida como un sólido blanco (650 mg). NMR: d? [2H6]-DMSO 8.40 (1 H, d), 8.06 (1 H, d), 7.76 (1 H , dd), 7.23 (1 H, d), 2.82 ( 1 H, m), 2.48 (3H, s), 1 .30 (1 2H , s), 0.66 (2H, m), 0.56 (2H , m).
Intermedio 9: N-ciclopropil-3-vodo-4-metilbenzamida El ácido 3-Yodo-4-metilbenzoico (1 .0 g , 3.8 mmol), se calentó a 80°C en cloruro de tionilo (10 mi) por 2 hrs. La reacción es dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM (1 0 mi), ciclopropilamina (0.32 mi) y carbonato de sodio (2.0 g) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 hrs, se filtró y el filtrado se redujo a resequedad bajo vacío. El residuo se trituró con éter para dar N-ciclopropil-3-yodo-4-metilbenzamida como un sólido blanco (1 .1 g). NMR: d? [2H6]-DMSO 8.46 (1 H, d), 8.24 (1 H, d), 7.74 (1 H, dd), 7.38 (1 H , d), 2.82 (1 H, m), 2.38 (3H, s), 0.67 (2H, m), 0.55 (2H, m).
Intermedio 10: N-Ciclopropilmetil-4-metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-f 1.3,21dioxaborolan-2-il)-benzamida El ácido 4-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxborolan-2-il)-benzoico (Intermedio 17) (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 mi, 22.89 mmol) y HATU (3.05 g, 8.02 mmol) se disolvieron en DM F (20 mi) y se agitaron a temperatura ambient por 15 mins. Ciclopropílmetilamina (568 mg, 8.01 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambient por 18 horas. El solvente se evaporó bajo vacío y la reacción se dividió entre acetato de etilo (250 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con ácido hidroclórico (2N, 50 mi), y bicarbonato de sodio acuoso (1M, 50 ml_), después se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evapporó bajo vacio). El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna de flash eluyéndose con acetato de ciclohexano/etilo (4:1). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío para dar N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (1.73 g). LCMS: tiempo de retención: 3.47 min, MH+ 316. NMR: d? [2H6]-DMSO 8.15 (1H, t), 8.11 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 3.12 (2H, t), 1.32 (12H, s), 1.03 (1H, m), 0.42 (2H, m), 0.22 (2H, m).
Intermedio 11: 4-Metil-3-(4,4.5.5-tetrametil-f1.3.21d¡oxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)benzamida El ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 mi, 22.89 mmol) y HATU (3.05 g, 8.02 mmol) se disolvieron en DMF (20 mi) y se agitaron a temperatura ambiente por 15 mins. 2-Aminotiazol (801 mg, 8.01 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se evaporó bajo vacío y la reacción se dividió entre acetato de etilo (250 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se lavó con ácido hidroclórico (2N, 50 mi) y bicarbonato de sodio acuoso (1M, 50 mL), después se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna de flash eluyéndose con ciclohexano/acetato de etilo (4:1). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío a 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2-]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (1.72 g). LCMS: tiempo de reacción 3.66 min, Mhf 345. NMR: d? [2H6]-DMSO 12.65 (1H, b), 8.32 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.28 (1H, d), 2.54 (3H, s), 1.34 (12H, s).
Intermedio 12: 4-Metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-ri.3.21dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)benzamida El ácido 4-metil-3-(4,4,5)5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzoico (2.0 g, 7.63 mmol), DIPEA (4 mi, 22.89 mmol) y HATU (3.05 g, 8.02 mmol) se disolvieron en DMF (20 mi) y se agitaron a temperatura ambiente por 15 mins. 2-Aminotiazol (810 mg, 8.01 mmol) se agregó y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se evaporó bajo vacío y la reacción se dividió entre acetato de etilo (250 mi) y ácido hidroclórico (2N, 150 mi). Lo acuoso se extrajo con etilacetato (2 x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna de flash eluyéndose con ciclohexano/acetato de etilo (4:1 después 1:1). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío a 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2-]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (0.95 g). LCMS: tiempo de reacción 3.34 min, MH+ 346. NMR: d? [2H6]-DMSO 13.08 (1H, b), 9.22 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.11. (1H, dd), 7.38 (1H, d), 2.55 (3H , s), 1 .34 (12H, s).
Intermedio 13: N-r4-Metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-fenil1-3-furamida N-(3-Yodo-4-met¡lfenil)-3-furam¡da (Intermedio 1 5) (2.5 g, 7.64 mmol), bis(pinnacolato)diboro (2.13 g, 8.1 mmol), acetato de potasio (825 mg, 8.41 mmol) y PdCI2ppf (312 mg, 0.38 mmol) en DM F (20 mi) se calentaron a 80°C por 20 hrs. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una elución unida (sílice, 1 0 g) y se eluyó con un gradiente de diclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron bajo vacío, se disolvieron en DMF (40 mi) y reaccionaron con bis(pinnacolato)diboro (7.76 g, 30.57 mmol), acetato de potasio (3.0 g, 30.57 mmol) y PdCI2ppf (249 mg, 0.306 mmol) a 80°C por 23 hrs. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a elución unida (sílice, 2 x 10 g) y se eluyó con un gradinte de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron bajo vacío para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida. LCMS: tiempo de retención 3.55 min, MH+ 328. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.86 (1 H, b), 8.36 (1 H, m), 7.86-7.82 (2H, m), 7.77 (1 H, t), 7.14 (1 H, d), 6.99 (1 H, m), 2.41 (3H, s), 1 .30 (12H, s).
Intermedio 14: N-[4-Metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-f1.3.21dioxaborolan-2-¡n-fenil|tiofeno-3-amida N-(3-Yodo-4-metilfenil)tiofeno-3-amida (Intermedio 16) (2.64 g, 7.64 mmol), bis(pinnacolato)d iboro (2.13 g, 8.41 mmol), acetato de potasio (825 mg) y PdCI2ppf (312 mg, 0.38 mmol) en DMF (20 mi) se calentaron a 80°C por 20 hrs. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a una elución unida (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradiente de diclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron bajo vacío, se disolvieron en DMF (20 mi) y reaccionaron con bis(pinnacolato)diboro (1 .77 g, 7.0 mmol), acetato de potasio (687 mg, 7.0 mmol) y PdCI2ppf (143 mg, 0.175 mmol) a 80°C por 16 hrs. La reacción enfriada se absorbió sobre sílice y se aplicó a elución unida (sílice, 10 g) y se eluyó con un gradinte de ciclohexano/acetato de etilo. Las fracciones de producto se concentraron bajo vacío para dar N-[4-metil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofeno-3-amida. LCMS: tiempo de retención 3.65 min, MH+ 344. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.99 (1 H , b), 8.35 ( 1 H, s), 7.90 ( 1 H, d), 7.85 (1 H, dd), 7.63 (2H , m), 7.14 (1 H , d), 2.42 (3H , s), 1 .30 (12H, s).
Intermedio 15: N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida El ácido 3-furoico (2.4 g, 21 .45 mmol) y HATU (8.15 g, 21.45 mmol) en DMF (25 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 1 5 mins. HOBT (2.9 g, 21 .45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5.0 g, 21 .45 mmol) y DI PEA (1 1 .2 mi, 64.35 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a tempertura ambiente por 16 hrs. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y carbonato de sodio acuoso (10%, 100 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido hidroclórico (2N, 75 mi), agua (75 mi) y agua salada (75 mi). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de flash y se eluyó con ciciohexano/acetato de etilo (3:1). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)-3-furamida. LCMS: tiempo de retención 3.52 min, MH+ 328. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.92 (1H, b), 8.36 (1H, d), 8.23 (1H, d), 7.80 (1H, t), 7.66 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 6.98 (1H, d), 2.33 (3H, s).
Intermedio 16: N-(3-vodo-4-metilfenintiofeno-3-amida El ácido tiofeno-3-carboxílico (2.75 g, 21.45 mmol) y HATU (8.15 g, 21.45 mmol) en DMF (25 mi) se agitaron a temperatura ambiente por 15 mins. HOBT (2.9 g, 21.45 mmol), 3-yodo-4-metilanilina (5.0 g, 21.45 mmol) y DIPEA (11.2 mi, 64.35 mmol) se agregaron y la reacción se agitó a tempertura ambiente por 16 hrs. El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mi) y carbonato de sodio acuoso (10%, 100 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido hidroclóríco (2N, 75 mi), agua (75 mi) y agua salada (75 mi). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se absorbió sobre sílice. El sílice se aplicó a una columna de sílice de flash y se eluyó con ciciohexano/acetato de etilo (4:1). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)tiofeno-3-amida. LCMS: tiempo de retención 3.69 min, MH+ 344. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.06 (1H, b), 8.34 (1H, m), 8.29 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 2.34 (3H, s).
Intermedio 17: Ácido 4-metil-3-(4,4.5.5-tetrametil- [1 ,3,2ldioxaborolan-2-il)penzoico El ácido 3-yodo-4-metilbenzoico ( 1 0 g, 38.16 mmol), bis(pinnacolato)diboro (14.5 g, 57.24 mmol), acetato de potasio (18.73 g , 190.8 mmol) y PdCI2dppf (3.12 g, 3.8 mmol) en DMF (200 mi) se calentaron a 80°C por 21 hrs. El solvente se evaporó de la reacción enfriada bajo vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y ácido hidroclórico (2N , 300 mi) y se filtró a través de celita. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua salada (500 mi) y se secaron (sulfato de magnesio). El solvente se evaporó bajo vacío y el residuo se absorbió sobre sílice y se aplicó a una columna de flash de sílice. Este se eluyó con ciclohexano/acetato de etilo (5: 1 ). Las fracciones de producto se concentraron bajo vacío para dar ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoico. LCMS: tiempo de retención 3.65 min. NMR: d? [2H6]-DMSO 12.83 (1 H, b), 8.23 (1 H, d), 7.89 (1 H , dd), 7.29 (1 H, d), 2.51 (3H, s), 1 .30 (12H, s).
Intermedio 18: N-r4-Metil-3-(4.4.5.5-tetrametil-[1.3,21dioxaborolan-2-il)-fenil1-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida Bis(pinnacolato)diborano (7.24 mg, 28.5 mmol) se agregó a una mezcla de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida (Intermedio 19) (7.73 g, 1 9 mmol) en dimetilformamida (100 mi) de acetato de potasio (9.32 g, 95 mmol) y PdCI2dppf y la reacción se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C por 16 horas. La reacción se enfrió y el solvente se removió al vacío. El residuo se tomó en cloroformo (150 mi), se lavó con agua (3 x 100 mi) y agua salada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (20:80 acetato de etilo:ciclohexano a 50:50 de acetato de etilo:ciclohexano). Para dar N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida como un sólido blanco (1 .5 g, 3.7 mmol). LCMS: tiempo de retención 2.90 min MH+ 408. NMR: d? - CDCI3 8.27 (1 H , d), 7.99 (1 H , dd), 7.76 (1 H , b), 7.65 (1 H , d), 6.20 (1 H, d), 6.82 (1 H , b), 6.77 (1 H , b), 3.52 (4H, t aparente), 2.52 (3H, s), 2.25 (4H, m).
Intermedio 19: N-(3-Yodo-4-metilfenil)-2-pirrol¡d¡n-1 -il-isonicotinamida Una solución de N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-cloro-isonicotinamida (Intermedio 20) (7.00 g , 18.8 mmol) en pirrolidina (20 mi) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 16 horas. La pirrolidina en exceso se removió al vacío y el residuo se trituró con éter de dietilo (20 mi). El sólido resultante se colectó por filtración y se secó al vacío para dar N-(3-yodo-4-metilfenil)-2-pirrolidin-1 -il-isonicotinamida como un sólido amarillo pálido (7.73 g, 18 mmol). LCMS: tiempo de retención 2.77 min MH+ 408. NMR: 5H [2H6]-DMSO 10.29 (1 H , s), 8.29 (1 H , d), 8.20 (1 H, d), 7.71 (1 H, dd), 7.72 (1 H, dd), 6.97 (1 H, brd), 6.88 (1 H, b), 3.45 (2H , t aparente), 3.09 (2H, m), 2.35 (m, s), 1 .98 (2H, m), 1 .82 (2H, m).
I ntermedio 20: 2-Cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida El ácido 2-cloroisonicotínico (3.3 g, 21 mmol), HATU (8.75 g, 23 mmol), amina de düsopropiletilo ( 10.9 mi, 63 mmol) y 4-yodo-4-metilamina (5.00 g, 21 mmol) en dimetilformamida (50 mi) se calentaron bajo nitrógeno por 16 horas. La reacción se enfrió, el solvente se removió al vacío y el residuo se tomó en diclorometano (1 50 mi). La solución orgánica se lavó con agua (3 x 100 mi) y agua salada (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se removió al vacío. El residuo se uprificó por cromatografía de columna (40:60 de acetato de etilo.ciclohexano) pra dar 2-cloro-N-(3-yodo-4-metilfenil)-isonicotinamida como un sólido blanco (7.00 g , 18.8 mmol). LCMS: tiempo de retención 3.59 min M hT 373. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.52 (1 H, s), 8.62 (1 H, d), 8.29 (1 H , d), 7.99 (1 H, b), 7.87 (1 H, dd), 7.70 (1 H , dd), 7.34 (1 H, d), 2.36 (3H , s).
Intermedio 21 : 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida El ácido 6-bromonicotínico (200 mg, 0.99 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (2 mi) por 2.5 hrs. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío. El residuo se disolvió en acetona (4 mi), ciclopropilmetilamina (71 mg, 0.10 mmol) y carbonato de sodio (500 mg) se agregaron a la solución. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 hrs, se filtró y el fitrado se redujo a resequedad bajo vacío para dar 6-cloro-N-ciclopropílmetilnicotinamida como un sólido crema. NMR: d? [2H6]-DMSO 8.82 (2H, m), 8.23 (1 H , dd), 7.63 (1 H , d), 3.14 (2H, t), 1 .01 (1 H, m), 0.44 (2H , m), 0.22 (2H, m).
Método General El ácido 6-bromonicotínico (100 mg, 0.5 mmol) se calentó a 95°C en cloruro de tionilo (0.63 mi) por 2 horas. El cloruro de tionilo en exceso se evaporó bajo vacío y el residuo se disolvió en DCM (2 mi). A esta solución , la amina (0.5 mmol) y carbonato de sodio (100 mg) se agregaron y la reacción se agitó a temperatura ambient por 2 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM. El filtrado combinado y los lavados se redujeron para resequedad para dar la 6-cloronicotinamida deseada.
Compuesto Amina MhT Tiempo de retención (minutos) Intermedio 22: 6-Cloro-N-(3- 3-metilbutilamina 227 2.92 metilbutil)nicotinamida Intermedio 23: 6-Cloro-N-(1 - 1 -ciclopropiletilamina 225 2.65 ciclopropiletil)nicotin amida Intermedio 24: 6-Cloro-N- 2,2-dimetilpropilamina 227 2.82 (2,2-dimetilpropil))nicotinamida Intermedio 25: 6-Cloro-N- 2,2- 225 2.67 (2,2- dimetilciclopropi lamina dimetilciclopropil)nicotinamida Intermedio 26: 6-Cloro-N- ciclopropilamina 197 2.19 ciclopropilnicotinamida Intermedio 27: 6-Cloro-N- ciclohexilmetilamina 253 3.18 ciclohexilmetilnicotinamida Intermedio 28: 6-Cloro-N- ciclobutilamina 211 2.51 ciclobutilnicotinamida Intermedio 29: 6-Cloro-N-(2- 2-metilpropilamina 213 2.63 metilpropil)nicotinamida Intermedio 30: 6-Cloro-N- propilamina 199 2.38 propilnicotinamida Intermedio 31: 6-Cloro-N- ciclopentilamina 225 2.70 ciclopentilnicotinamida Intermedio 32: 6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinarrtida 6-Cloro-N-ciclobutilmetilnicotinamida se preparó de ciclobutilmetilamina utilizando el Método General A. NMR: d? [2H6]-DMSO 8.81 (1H, d), 8.70 (1H, bt), 8.22 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 3.30 (2H, t), 2.52 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.73 (2H, m).
Intermedio 33: 6-Cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida 6-Cloro-N-(1-metilpropil)nicotinamida se preparó de 1-metilpropilamina utilizando el Método General A. NMR: d? [2H6]-DMSO 8.82 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.24 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 3.91 (1H, m), 1.51 (2H, m), 1.15 (3H, d), 0.87 (3H, t).
Intermerdio 34: N-Ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5.5-tetrametil-f 1.3.2Tdioxaborolan-2-ih-benzamida 3-Bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (Intermedio 35, 900 mg), bispinnacolatodiboro (4.5 g), acetato de potasio (2.1 g), y PdCI2dppf (75 mg) se mezclaron en DM F (40 mi) y se calentaron a 100°C por 18 horas. La reacción enfriada se absorbió en sílice y se aplicó a SPE's (Si 2 x 10 g). Los SPE's se eluyeron con gradiente de etilacetato/ciclohexano (0-6.25% de etilacetato). El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se volvió a cristalizar de ciclohexano para dar N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (260 mg). LCMS: MH+ 320, tiempo de retención 3.39 mins.
Intermedio 35: 3-Bromo-N-cicloprop¡l-5-fluoro-4-metilbenzamida El ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (462 mg, 3.0 mmol) se agregó a una mezcla agitada de bromo (2.31 mi, 45 mmol) y polvo de hierro (252 mg, 4.5 mmol) bajo nitrógeno. La reacción se agitó a 20°C por 4 horas y después se dejó asentarse por 16 horas. La solución de tiosulfato de sodio (200 mi) se agregó y el producto se extrajo en acetato de etilo (3 x 150 mi). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se evaporaron al vacío. El producto crudo (mezcla de isómeros) se disolvió en dimetilformamida (7 mi). Ciclopropilamina (208 µ?, 3.0 mmol), HOBT (405 mg, 3.0 mmol), hidrocloruro 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (575 mg, 3.0 mmol) y DIPEA (525 µ?, 3.0 mmol) se agregaron a la solución agitada. La reacción se agitó por 5 horas a 20°C. El solvente se removió al vacío y el residuo se d isolvió entre acetato de etilo y agua. Los extractos de acetato de etilo combinado se lavaron secuencialmente con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y ácido hidroclórico (0.5 M), depsués se secaron (sulfato de magnesio). El acetato de etilo se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de biotage de sílice eluyéndose con ciclohexanoracetato de etilo (6:1 ) para dar 3-bromo-N-ciclopropil-5-fluoro-4-metilbenzamida (359 mg, 44%). NMR: d? - CDCI3 7.68 (1 H, s), 7.39 (1 H, d), 6.19 (1 H, bs), 2.88 ( 1 H, m), 2.36 (3H , d), 0.88 (2H, m), 0.63 (2H , m). LCMS: MH+ 272.
Intermedio 36: ácido {5-f(Ciclopropilamino)carbon¡l1-3-fluoro-2-metilfenil)borónico N-Ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida (Intermdio 37, 5g) en THF (75 mi) se enfrió a 0°C e hidruro de sodio (60%, 1 .23 g) se agregaron gota a gota durante 10 minutos. Una vez que la efervescencia ha cesado, la reacción se enfrió a -75°C y litio n-butilo (1 .6M en hexanos, 20 mi) se agregó 25 minutos manteniendo una temperautra de <-70°C. El borato de triisopropilo (8 mi) se agregó a la reacción durante 10 mintuso y la reacción se agitó a -70°C por 4 horas. La reacción se enfrió rápidamente con agua (20 mi) y la mezcla se dejó calentar a 5°C. La reacción se concentró bajo vacío y el residuo se dividió entre cloruro de amonio saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, agua salada, se secó (sulfato de sodio) y se redujo para resequedad bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM/acetato de etilo y se purificó por cromatografía de columna en sílice eluyéndose con un gradiente acetato de etilo/DCM (5-1 00% acetato de etilo) y después metanol. Las fracciones de producto se combinaron y el solvente se evaporó bajo vacío para dar ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro- 2-metilfenil}borónico. LCMS MH+ 238, tiempo de retención 2.19 min.
Intermedio 37: N-Ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida N-yodosuccinimida (22.5 g) se agregó en partes a una solución de ácido 3-fluoro-4-metilbenzoico (15.4 g) en ácido trifluorometanosulfónico ( 100 mi) a 0°C durante 3 horas y la reacción se dejó así calentarse a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua (400 mi) y el precipitado se filtró y se lavó con agua. El resto del sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso (x2), después agua salada, se secó (sulfato de magnesio), y el solvente se evaporó bajo vacío. El residuo se mezcló con cloruro de tionilo (30 mi) y se calentó a 100°C por 2.5 horas. El cloruro de tionilo en exceso se removió de la reacción enfriada bajo vacío y el residuo se disolvió en DCM (100 mi). Carbonato de sodio (25 g) y ciclopropilamino (1 3 mi) se agregaron a la solución y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 horas. La reacción se filtró y el residuo se lavó con DCM y acetato de etilo. El solvente se evaporó del filtrado combinado y los lavados bajo vacío. El residuo se absorbió sobre sílice y se cromatografió sobre una columna de sílice de flash eluyéndose con un gradiente de acetato de etilo/ciclohexano (22-28% de acetato de etilo). Las fracciones adecuadas se redujeron para resequedad bajo vacío para dar N-ciclopropil-5-fluoro-3-yodo-4-metilbenzamida. LCMS: MH* 320, tiempo de retención 3.16 minutos.
Intermedio 38: Ácido 6-{5-r(Ciclopropilamino)carbonil1-3-fluoro-2-metilfenil nicotínico N-Ciclop ropil-5-fl uoro-4-metil-3-(4, 4,5, 5-tetra metí I-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzam¡da (3.2 g), metil-6-cloronicotinato (1 .73 g), tetrak¡s(trifenilfosfina)paladio (210 mg) y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso ( 1 M , 30 mi) se mezclaron en propan-2-ol ( 100 mi) y se calentaron a 90° por 18 horas. La reacción se dejó enfriar y el propan-2-ol se removió bajo vacío. El residuo se divid ió entre acetato de etilo y carbonato de sodiohidrógeno acuoso ( 1 M). La fase acuosa se acidificó con ácido hidroclórico (2N) y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos se lavaron con agua salada, se secaron (sulfato de magnesio) y se redujeron para resequedad bajo vacío. La espuma resultante se trituró con éter para dar ácido 6-{5-[(c¡clopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotínico como un sólido. LCMS: MH+ 315, tiempo de retención 2.87 mins.
Intermedio 39: (2-Etilciclopropil)metilamina Una solución de 2-etilciclopropilcarboxamida (250 mg, 2.2 mmol) en THF se calentó para reflujo. Borano-dimetilsulfido (1 M de solución en DCM, 3.2 mi, 3.2 mmol) se agregó gota a gota durante 30 minutos y la reacción se refluyó por 16 horas. El ácido hidroclórico (6N, 0.5 mi) se agregó gota a gota y la mezcla se calentó para reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (20 mi), se lavó con éter (50 mi) y se basificó con hidróxido de sodio (6N). La acuosa se extrajo con éter (50 mi x 3) y acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se acidificaron con cloruro de hidrógeno (3.3M en metanol) y se redujeron para resequedad bajo vacío para dar (2-etilciclopropil)metilamina (230 mg). NMR: d? [2H6]-DMSO 7.85 (3H, b), 2.66 (2H, d), 1 .30-1 .1 3 (2H, m), 0.91 (3H , t), 0.77-0.66 (2H, m), 0.46 (1 H, m), 0.33 (1 H , m).
Método General B La 2-cloropiridina (0.05 mmol), pinnacolborano fenilo (0.05 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 mg) y carbonato de sodio acuoso (0.25 mi) en propan-2-ol ( 1 mi) se calentaron a 85°C bajo nitrógeno por 18 horas. La reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (4 mi) y metanol (2 mi) y se filtra a través de una elución unida SCX (1 g). El producto se eluyó con 10% de amonio (s.g. 0.8) en metanol. Los solventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter.
Ejemplo 1 : N-(3-[5-(Ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il1-4-metil-fenil)-2- irrolidin-1 -il-isonicotinamida 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (I ntermedio 1 ) (25 mg, 0.098 mmol) y N-[4-metil-3-(4,4,5)5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-pirrolidin-1 -il-isonicot¡namida (Intermedio 1 8) (30 mg, 0.074 mmol), carbonato de sodio acuoso (2N, 0.5 mi) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) se calentaron a 80°C en D F (1 mi) por 18 horas. La reacción se absorbió sobre sílice, se aplicó a una elución unida (10 g, sílice), y se eluyó con un etilacetato/ciclohexano (0 a 100%), después acetona y metanol. El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se trituró con éter para dar N-[3-[5-ciclopropilmetil-carbamoil)-piridin-2-il]-4-metil-fenil)-2-pírrolidin-1 -il-isonicotinamida como un sólido blanco (20 mg). LCMS: tiempo de retención 2.42 min., MH+ 456. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.32, (1H, h), 9.09, (1H, s), 8.82, (1H, t), 8.28, (1H, m), 8.19, (1H, m), 7.85, (1H, t), 7.76, (1H, m), 7.64, (1H, m), 7.31, (1H, m), 6.98, (1H, m), 6.88, (1H, m), 3.43, (4H, m), 3.18, (2H, m), 2.31, (3H, s), 1.95, (4H, m), 1.07, (1H, m), 0.45, (2H, m), 0.25, (2H, m).
Ejemplo 2: N-C¡clopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-pirid¡n-2-il-fenilcarbamoilMenill-nicotinamida 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) (18.5 mg, 0.073 mmol) y 4-metil-N-(3-piridin-2-il-fenil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 6) (30 mg, 0.072 mmol), carbonato de sodio acuoso (2N, 0.5 mi) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) se calentaron a 90°C en DMF (1 mi) por 4 horas. La reacción se absorción sobre sílice, se aplicó a una elución unida (5 g, sílice), y se eluyó con un etilacetato/ciclohexano (0 a 100%) y después acetona. El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se trituró con éter para dar N-ciclopropilmetil-6-[2-metil-5-(3-piridin-2-il-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida como un sólido blanco (20 mg). LCMS: tiempo de retención 3.18 min., MH+ 463. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.43, (1H, s), 9.14, (1H, s), 8.86, (1H, t), 8.69, (1H, s), 8.53, (1H, s), 8.34, (1H, d), 8.11, (1H, s), 8.01, (1H, d), 7.95-7.89, (3H, m), 7.81-7.78, (2H, m), 7.53-7.46, (2H, m), 7.38, (1H, t), 3.21, (2H, t), 2.44, (3H, s), 1.07, (1H, m), 0.47, (2H, m), 0.27, (2H, m).
Ejemplo 3: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil-N-ciclopropil metí l-n ¡cotí n amida 6-Cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) (25.5 mg, 0.10 mmol) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-benzamida (Intermedio 8) (30 mg, 0.10 mmol), carbonato de sodio acuoso (2N, 0.5 mi) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (4 mg) se calentaron a 90°C en DMF (1 mi) por 3 horas. La reacción se absorción sobre sílice, se aplicó a una elución unida (5 g, sílice), y se eluyó con un etilacetato/ciclohexano (0 a 100%) y después acetona. El solvente se evaporó de las fracciones de producto bajo vacío y el residuo se trituró con éter para dar 6-(5-ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-ciclopropilmetil-nicotinamida como un sólido crema. LCMS: tiempo de retención 2.70 min., MH+ 350. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.11, (1H, s), 8.84, (1H, t), 8.48, (1H, d), 8.31, (1H, dd), 7.88, (1H, s), 7.81, (1H, d), 7.70, (1H, d), 7.41, (1H, d), 3.20, (1H, t), 2.86, (1H, m), 2.37, (3H, s), 1.06, (1H, m), 0.69, (2H, m), 0.57, (2H, m), 0.46, (2H, m), 0.26, (2H, m).
Ejemplo 4: N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenill-nicotinamida N-Ciclopropilmetil-6-[5-(tiad¡azol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fen¡l]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 12) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.79 min., MH+ 394. NMR: d? [2H6]-DMSO 13.14, (1H, b), 9.24, (1H, s), 9.14, (1H, s), 8.86, (1H, t), 8.35, (1H, d), 8.25, (1H, s), 8.10, (1H, d), 7.82, (1H, d), 7.54, (1H, d), 3.21, (2H, t), 2.46, (3H, s), 1.07, (1H, m), 0.47, (2H, m), 0.27, (2H, m).
Ejemplo 5: N-Ciclopropilmetil-6-f5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-metil-fenill-nicotinamida N-Cicloprop¡lmetil-6-[5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-2-met¡l-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-N-(tiazol-2-¡l)-benzamida (Intermedio 11) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.99 min., MH+ 393. NMR: 8H [2H6]-DMSO 12.71, (1H, b), 9.13, (1H, s), 8.86, (1H, t), 8.34, (1H, t), 8.21, (1H, s), 8.07, (1H, d), 7.81, (1H, d), 7.57, (1H, d), 7.52, (1H, d), 7.29, (1H, d), 3.21, (2H, t), 2.45, (3H, s), 1.07, (1H, m), 0.47, (2H, m), 0.27, (2H, m).
Ejemplo 6: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoin-2-metil-fenil-N-ciclopropilmetil-nicotinamida 6-[5-(Ciclopropilmetil)carbamoil-2-metil-fenil]-N-ciclopropilmetil-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N- ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) y N-(ciclopropilmetil)-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxoborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 10) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.87 min., MH+ 364. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.10, (1H, s), 8.83, (1H, t), 8.60, (1H, t), 8.30, (1H, dd), 7.92, (1H, s), 7.84, (1H, d), 7.71, (1H, d), 7.41, (1H, d), 3.19, (2H, t), 3.13, (2H, t), 2.37, (3H, s), 1.03, (2H, m), 0.44, (4H, m), 0.23, (4H, m).
Ejemplo 7: N-Ciclopropilmetil-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenill-nicotinamida N-Ciclopropilmet¡l-6-[5-(fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermedio 13) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.96 min., MH+ 376. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.99, (1H, s), 9.10, (1H, s), 8.83, (1H, t), 8.38, (1H, s), 8.30, (1H, d), 7.80, (2H, s), 7.75, (1H, d), 7.66, (1H, d), 7.30, (1H, d), 3.20, (2H, t), 2.31, (3H, s), 1.06, (1H, m), 0.46, (2H, m), 0.27, (2H, m).
Ejemplo 8: N-Ciclopropilmetil-6-f2-metil-5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-fen¡n-nicot¡namida N-C¡clopropilmetil-6-[2-metil-5-(t¡ofen-3-¡ lea rboni lamí no)-2-fenilj-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-ciclopropilmetilnicotinamida (Intermedio 1) y N-[4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fen¡l]tiofeno-3-am¡da (Intermedio 14) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.07 min., MH+ 392. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.11, (1H, s), 9.11, (1H, s), 8.83, (1H, t), 835, (1H, s), 8.30, (1H, dd), 7.85, (1H, s), 7.78, (1H, d), 7.67-7.63, (3H, m), 7.31, (1H, d), 3.20, (2H, t), 2.31, (3H, s), 1.06, (1H, m), 0.46, (1H, m), 0.27, (1H, m).
Ejemplo 9: 6-(5-Cicloprop¡lcarbamoil-2-metil-fen¡n-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida 6-[5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermedio 2) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 8) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.96 min., MH+ 402. NMR: d? [2?ß]-DMSO 10.38, (1H, s), 9.20, (1H, s), 8.49, (1H, d), 8.40, (1H, dd), 7.91, (1H, s), 7.82, (1H, d), 7.76, (1H, d), 7.71, (2H, d), 7.43, (1H, d), 6.96, (2H, d), 3.76, (3H, s), 2.87, (1H, m), 2.40, (3H, s), 0.70, (2H, m), 0.58, (2H, m).
Ejemplo 10: N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiad¡azol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida N-(4-Metoxifenil)-6-[2-met¡l-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 12) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.05 min., MH+ 446. NMR: d? [2H6]-DMSO 13.15, (1H, b), 10.41, (1H, s), 9.2, (2H, m), 8.45, (1H, dd), 8.28, (1H, s), 8.11, (1H, d), 7.88, (1H, d), 7.71, (2H, d), 7.56, (1H, d), 6.97, (2H, d), 3.76, (3H, s), 2.48, (3H, s).
Ejemplo 11: N-(4-Metoxifenil)-6-r2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoill-fenill-nicotinamida N-(4-Metoxifenil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicot¡namida (Intermedio 2) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-N-(t¡azol-2-¡l)-benzamida (Intermedio 11) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.22 min., MH+ 445. NMR: 5H [2H6]-DMSO 12.72, (1H, s), 9.22, (1H, d), 8.44, (1H, dd), 8.24, (1H, s), 8.09, (1H, d), 7.87, (1H, d), 7.71, (2H, d), 7.58, (1H, d), 7.53, (1H, d), 7.30, (1H, d), 6.97, (2H, d), 3.76, (3H, s), 2.48, (3H, s).
Ejemplo 12: 6-(5-C¡clopropilmet¡lcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida 6-[5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermedio 2) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil)-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 10) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.12 min., Mhf 416. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.39, (1H, s), 9.21, (1H, d), 8.63, (1H, t), 8.41, (1H, dd), 7.96, (1H, s), 7.86, (1H, d), 7.79, (1H, d), 7.71, (2H, d), 7.44, (1H, d), 6.96, (2H, d), 3.76, (3H, s), 3.15, (2H, t), 2.41, (3H, s), 1.03, (1H, m), 0.43, (2H, m), 0.23, (2H, m).
Ejemplo 13: 6-r5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-met¡l-fen¡H-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(4-metoxifenil)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(4-metoxifenil)nicotinamida (Intermedio 2) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermedio 13) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.19 min., MhT 428. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.38, (1H, s), 10.00, (1H, s), 9.19, (1H, s), 8.38, (2H, m), 7.83, (1H, s), 7.80, (1H, s), 7.76, (1H, s), 7.73-7.69, (3H, m), 7.32, (1H, s), 7.01, (1H, s), 6.96, (2H, d), 3.76, (3H, s), 2.34, (3H, s).
Ejemplo 14: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil) -nicotinamida 6-[5-Cicloprop¡lcarbamo¡l-2-metil-fen¡l]-N-(3-metoxibenc¡l)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (Intermedio 3) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-¡l)-benzamida (Intermedio 8) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.94 min., MH+ 416. NMR: 6H [2H6]-DMSO 9.29, (1H, t), 9.15, (1H, s), 8.48, (1H, d), 8.35, (1H, d), 7.89, (1H, s), 7.81, (1H, d), 7.72, (1H, d), 7.41, (1H, d), 7.26, (1H, t), 6.93, (2H, m), 6.84, (1H, s), 4.51, (2H, d), 3.75, (3H, s), 2.86, (1H, m), 2.38, (3H, s), 0.69, (2H, m), 0.57, (2H, m).
Ejemplo 15: N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol- 2-i Icar bamoil) -f en i ? -nicotinamida N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibenc¡l)nicot¡nam¡da (Intermedio 3) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(t¡adiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 12) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.02 min., MH+ 460. NMR: d? [2H6]-DMSO 13.14, (1H, b), 9.32, (1H, t), 9.24, (1H, s), 9.18, (1H, d), 8.40, (1H, dd), 8.26, (1H, s), 8.10, (1H, d), 7.84, (1H, d), 7.55, (1H, d), 7.27, (1H, t), 6.94, (2H, m), 6.84, (1H, d), 4.53, (2H, d), 3.75, (3H, s), 2.46, (3H, s).
Ejemplo 16: N-(3- etoxibencil)-6-r2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoin-fenill-nicotinamida N-(3-Metoxibencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (Intermedio 3) y 4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 11) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.20 min., MH+ 459. NMR: d? [2H6]-DMSO 12.71, (1H, b), 9.31, (1H, t), 9.17, (1H, d), 8.39, (1H, dd), 8.22, (1H, s), 8.07, (1H, d), 7.83, (1H, d), 7.57, (1H, d), 7.52, (1H, d), 7.29-7.25, (2H, m), 6.94, (2H, m), 6.84, (1H, d), 4.52, (2H, d), 3.75, (3H, s), 2.45, (3H, s).
Ejemplo 17: „. 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida 6-[5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (Intermedio 3) y N-ciclopropilmetil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 10) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.07 min., MhT 430. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.30, (1H, t), 9.16, (1H, d), 8.62, (1H, t), 8.36, (1H, dd), 7.94, (1H, s), 7.85, (1H, d), 7.74, (1H, d), 7.43, (1H, d), 7.27, (1H, t), 6.94-6.92, (2H, m), 6.84, (1H, d), 4.51, (2H, d), 3.75, (3H, s), 3.14, (2H, t), 2.39, (3H, s), 1.03, (1H, m), 0.43, (2H, m), 0.23, (2H, m).
Ejemplo 18: 6-r5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenin-N-(3-metoxibencil) -nicotinamida 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-(3-metoxibencil)- nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)n¡cotinamida (Intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-3-furamida (Intermedio 13) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.17 min., MH+ 442. NMR: 5H [2H6]-DMSO 9.99, (1H, s), 9.29, (1H, t), 9.15, (1H, d), 8.38, (1H, s), 8.34, (1H, dd), 7.81, (2H, m), 7.75, (1H, d), 7.67, (1H, d), 7.31-7.25, (2H, m), 7.00, (1H, s), 6.94, (2H, m), 6.84, (1H, d), 4.51, (2H, d), 3.75, (3H, s), 2.32, (3H, s).
Ejemplo 19: N-(3-Metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-i I carbón Mam i no)-2-metil-fen i I] -nicotinamida N-(3-Metoxibencil)-6-[5-(tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metoxibencil)nicotinamida (Intermedio 3) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]t¡ofeno-3-am¡da (Intermedio 14) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.27 min., MH+ 458. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.12, (1H, s), 9.29, (1H, t), 9.15, (1H, d), 8.35-8.32, (2H, m), 7.86, (1H, s), 7.78, (1H, d), 7.68-7.65, (3H, m), 7.32-7.24, (2H, m), 6.94, (2H, m), 6.84, (2H, d), 4.51, (2H, d), 3.75, (3H, s), 2.32, (3H, s).
Ejemplo 20: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N- (3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-met¡lsulfonilam¡nobenc¡l)-n¡cot¡nam¡da se preparó de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilam¡nobenc¡l)nicotinamida (Intermedio 4) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 8) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.71 min., MH+ 479. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.33, (1H, t), 9.15, (1H, s), 8.48-8.33, (3H, m), 7.89, (1H, s), 7.81, (1H, d), 7.73, (1H, d), 7.41, (1H, d), 7.31, (1H, t), 7.21, (1H, s), 7.10, (2H, m), 4.51, (2H, d), 2.99, (3H, s), 2.86, (1H, m), 2.38, (3H, s), 0.69, (2H, m), 0.57, (2H, m).
Ejemplo 21 : N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-r2-metil-5-(tiad¡azol-2-ilcarbamoil)-feniH-n¡cotinamida N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinam¡da se preparó de 6-cloro-N-(3-met¡lsulfonilam¡nobenc¡l)nicot¡namida (Intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(t¡ad¡azol-2-¡l)-benzamida (Intermedio 12) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.80 min., MH+ 523. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.35, (1H, t), 9.17, (2H, m), 8.38, (1H, d), 8.26, (1H, s), 8.09, (1H, d), 7.83, (1H, d), 7.52, (1H, d), 7.31, (1H, t), 7.22, (1H, s), 7.11, (2H, m), 4.52, (2H, d), 2.99, (3H, s), 2.46, (3H, s).
Ejemplo 22: N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-[2-metil- 5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fen¡H-nicot¡namida N-(3-Metilsulfonilam¡nobencil)-6-[2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicot¡namida se preparó de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (Intermedio 4) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 11) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.96 min., MH+ 522. NMR: d? [2H6]-DMSO 10.19 (2H, b), 9.35 (1H, t), 9.17 (1H, s), 8.38 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.57 (1H, d). 7.52 (1h, d), 7.31-7.28 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.11 (2H, m), 4.52 (2H, d), 2.99 (3H, s), 2.45 (3H, s).
Ejemplo 23: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida 6-(5-Ciclo ropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-met¡lsulfonilam¡nobenc¡l)nicot¡namida (Intermedio 4) y N-ciclopropilmetil-4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 10) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.8min., MH* 493. NMR: 5H [2H6]-DMSO 9.34, (1H,t), 9.16, (1H, d), 8.96, (1H, b), 8.62, (1H, t), 8.35, (1H,dd), 7.94, (1H, s), 7.85, (1H, d), 7.75, (1H, d), 7.43, (1H, d), 7.31, (1H, t), 7.21, (1H, s), 7.11, (2H, m), 4.52, (2H, d), 3.14, (2H, t), 2.99, (3H, s), 2.39, (3H, s), 1.03, (1H, m), 0.43, (2H, m), 0.23, (2H, m).
Ejemplo 24: 6-r5-(Fur-3-ilcarbonMamino)-2-metil-fenil1- N-(3-metilsulfonilaminobencil)-nicotinamida 6-[5-(Fur-3-¡ lea rboni lamí no)-2-metil-fenil]-N-(3-metilsulfon¡lam¡nobenc¡l)-n¡cot¡nam¡da se preparó de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (Intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-M)-fen¡l]-3-furam¡da (Intermedio 13) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.93m¡n., Mhf 505. NMR: d? [2H6]-DMSO 9.99, (1H,s), 9.32, (1H, t), 9.15, (1H, b), 8.38, (1H, s), 8.33, (1H,dd), 7.81, (2H, d), 7.75, (1H, d), 7.68, (1H, d), 7.33-7.30, (2H, m), 7.21, (1H, s), 7.11. (2H, m), 7.01, (1H, s), 4.51, (2H, d), 2.99, (3H, s), 2.32 (3H, s).
Ejemplo 25: N-(3-Metilsulfonilaminobencil)-6-r5- (tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenill-n¡cotinamida N-(3- Metí Isulfon i laminobencil )-6-[5-(tiofen-3-i lea rboni lamino)-2-metil-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-(3-metilsulfonilaminobencil)nicotinamida (Intermedio 4) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofeno-3-amida (Intermedio 14) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 3.03m¡n., MH+ 521. NMR: 5H [2H6]-DMSO 10.12, (1H,s), 9.33, (1H, t), 9.15, (1H, s), 9.33, (1H, t), 9.15, (1H,s), 8.78, (1H, b), 8.36-8.32, (2H, m), 7.86, (1H, s), 7.78, (1H, d), 7.69-7.65, (3H, m), 7.31, (2H, m). 7.21, (1H, S), 7.11, (2H, m), 4.51, (2H, d), 2.99, (3H, s), 2.32, (3H, s).
Eiemlo 26: 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fen¡n-N-r2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenill-nicotinamida 6-(5-Ciclopropilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -¡lmetil)fen¡l]nicot¡nam¡da (Intermedio 5) y N-ciclopropil-4-metil-3-(4, ,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 8) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.36min., MH+ 484. NMR: d? [2H6]-DMSO 11.70, (1H,b), 9.23, (1H, s), 8.50, (1H, d), 8.38, (1H, d), 8.33, (1H,d), 7.92, (1H, s), 7.83, (2H, m), 7.43, (1H, d), 7.36, (1H, t), 7.29, (1H, d), 7.11, (1H, t), 3.77, (2H, s), 2.87, (1H, m), 2.67-2.24, (11 H, m), 2.13, (3H, s), 0.70, (2H, m), 0.58, (2H, m).
Ejemplo 27: N-f2-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetmfenill-6-r2-metil-5-(tiadiazol-2-ilcarbamoil)-feniH-nicotinamida N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(tiadiazol-2- ilcarbamoM)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-¡lmetil)fenil]nicotinam¡da (Intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-N-(tiadiazol-2-il)-benzam¡da (Intermedio 12) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.43min., MH+ 528. NMR: d? [2H6]-DMSO 13.07, (1H,b), 11.74, (1H, s), 9.26, (1H, s), 9.21, (1H, s), 8.43, (1H,d), 8.34, (1H, d), 8.29, (1H, s), 8.12, (1H, d), 7.93, (1H, d), 7.56, (1H, d), 7.36, (1H, t), 7.29, (1H, d), 7.11, (1H, t), 3.78, (2H, s), 2.67-2.26, (11H, m), 2.11, (3H, s).
Ejemplo 28: N-r2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetihfenill-6-r2-metil-5-(tiazol-2-ilcarbamoil)-fenill-nicotinamida N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[2-metil-5-(t¡azol-2-ilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermedio 5) y 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-N-(tiazol-2-il)-benzamida (Intermedio 11) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.53min., MH+ 527. NMR: 5H [2H6]-DMSO 12.73, (1H,b), 11.70, (1H, b), 9.26, (1H, d), 8.43, (1H, dd), 8.33, (1H,d), 8.25, (1H, s), 8.10, (1H, d), 7.93, (1H, d), 7.58, (1H, d), 7.54, (1H, d), 7.36, (1H, t), 7.30, (2H, m), 7.12, (1H, t), 3.78, (2H, s), 2.67-2.25, (11H, b), 2.14, (3H, s).
Ejemplo 29: 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenill-riicotinamida 6-(5-Ciclopropilmetilcarbamoil-2-metil-fenil)-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]n¡cotinamida (Intermedio 5) y N-c¡cloprop¡lmet¡l-4-met¡l-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 10) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.46 min., MH+ 498. NMR: d? [2H6]-DMSO 11.67, (1H, b), 9.24, (1H, s), 8.63, (1H, t), 8.39, (1H, d), 8.32, (1H, d), 7.97, (1H, s), 7.88-7.83, (2H, m), 7.45, (1H, d), 7.36, (1H, t), 7.30, (1H, d), 7.11, (1H, t), 3.77, (2H, s), 3.15, (2H, t), 2.70-2.21, (11H, m), 1.04, (1H, m), 0.43, (2H, m), 0.23, (2H, m).
Ejemplo 30; 6-f5-ÍFur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenill- N-f2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetiDfenil-nicotinamida 6-[5-(Fur-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil]-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmet¡l)fen¡l]-nicot¡namida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-fenil]-3-furam¡da (Intermedio 13) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.53 min., MH+ 510. NMR: d? [zH6]-DMSO 11.64, (1H, b), 10.02, (1H, s), 9.23, (1H, s), 8.38, (2H, m), 8.31, (1H, d), 7.86, (1H. s), 7.80, (1H, s), 7.76, (2H, m), 7.38-7.29, (3H, m), 7.11, (1H, t), 7.01, (1H, s), 3.77, (2H, s), 2.66-2.20, (11H, m), 2.16, (3H, s).
Ejemplo 31 : N-[2-(4-Metilpiperazin-1 -ilmetil)fen¡n-6-f5- (tiofen-3-ilcarbonilamino)-2-metil-fenil1-nicotinamida N-[2-(4-Metilpiperazin-1-ilmetil)fenil]-6-[5-(tiofen-3-¡lcarboriilamino)-2-metil-fen¡l]-nicotinamida se preparó de 6-cloro-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)fenil]nicotinamida (Intermedio 5) y N-[4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-fenil]tiofeno-3-amida (Intermedio 14) utilizando el Método General B. LCMS: tiempo de retención 2.58 min., MH+ 526. NMR: d? [2H6]-DMSO 11.64, (1H, b), 10.14, (1H, s), 9.23, (1H, s), 8.38, (2H, m), 8.31, (1H, d), 7.91, (1H, s), 7.79-7.75, (2H, m), 7.65, (2H, m), 7.38-7.29, (3H, m), 7.11, (1H, t), 3.77, (2H, s), 2.67-2.24, (11H, m), 2.16, (3H, m).
Método General C La 6-cloronicotinamida (25 mg), N-ciclopropil-5-fluoro-4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzamida (Intermedio 34, 15 mg), tetrakis(trifenilfosfino)paladio (2 mg) y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (1M, 0.5 mi) se mezclaron en propan-2-ol (2 mi) y se calentaron a reflujo por 18 horas. El propan-2-ol se evaporó y el residuo se diluyó con etilacetato/ciclohexano (1:2). La solución se aplicó a SE (Si, 2 g) y se eluyó con etilacetato/ciclohexano (1:2) y después etilacetato. El solvente se evaporó de la fracción de etilacetato y el residuo se trituró con éter para dar el producto deseadao como un sólido blanco. Los ejemplos 32 a 44 también pueden prepararse utilizando ácido {5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}borónico (Intermedio 36) en lugar de Intermedio 34. Compuesto Estructura 6-Cloronicotinamida Mhf Tiempo de retención (minutos) Ejemplo 32 6-Cloro-N-ciclopropil 368 2.78 6-(5- metilnicotinamida Ciclopropilcarba (Intermedio 21 ) mo¡l-3-fluoro-2-metil-fenil)-N- I ciclopropilmetil-nicotinamida Ejemplo 33 6-Cloro-N-3- 384 3.1 0 6-(5- metilbutil)nicot¡nami Ciclopropilcarba da (Intermed io 22) moil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-3-metilbutil)-nicotinamida Ejemplo 34 6-Cloro-N- 382 3.01 6-(5- ciclobutilmetiln icotin Ciclopropilcarba amida ( Intermedio moil-3-fl uoro-2- 32) metil-fenil)-N-ciclobutilmetil-nicotinamida Ejemplo 35 6-Cloro-N- 382 2.95 6-(5- ciclopropiletil)nicotin Ciclopropilcarba amida (Intermedio mo¡l-3-fluoro-2- 23) metil-fenil)-N-( 1 -ciclopropiletil )-nicotinamida Ejemplo 36 6-Cloro-N-(2 ,2- 384 3.01 6-(5- dimetilpropil))nicotin Ciclopropilcarba amida (Intermed io moil-3-fluoro-2- 24) metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida Ejemplo 37 6-Cloro-N-(2 ,2- 382 2.90 6-(5- dimetilciclopropil)n ic Ciclopropilcarba otinamida moil-3-fluoro-2- (Intermedio 25) metil-fenil)-N-(2,2-dimetilciclopropil )-n¡cot¡namida Ejemplo 38 6-Cloro-N- 354 2.60 6-(5- ciclopropilnicotinami Ciclopropilcarba da (Intermedio 26) moil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopropil-nicotinamida Ejemplo 39 6-Cloro-N- 410 3.22 6-(5- ciclohexilmetilnicotin Ciclopropücarba amida moil-3-fluoro-2- (Intermedio 27) metil-fenil)-N-ciclohexilmetil-nicotinamida Ejemplo 40 6-Cloro-N- 368 2.79 6-(5- ciclobutilnicotinamid Ciclopropilcarba a (Intermedio 28) moil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclobutil-nicotinamida Ejemplo 41 6-Cloro-N-(2- 370 2.86 6-(5- metilpropil)nicot¡nam Ciclopropilcarba ida (Intermedio 29) moil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2-metilpropil)-nicotinamida Ejemplo 42 6-Cloro-N-(1- 370 2.84 6-(5- metilpropil)nicotinam Ciclopropilcarba ida (Intermedio 33) mo¡l-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(1-metilpropil)-nicotinamida Ejemplo 43 6-Cloro-N- 356 2.72 6-(5- propilnicotinamida Ciclopropilcarba (Intermedio 30) moil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-propil-nicotinamida Ejemplo 44 6-Cloro-N- 382 2.92 6-(5- ciclopentilnicotinami Ciclopropilcarba da (Intermedio 31 ) mo¡l-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-ciclopentil-nicotinamida Método General D El intermedio 38 (40 //mol) en DMF (0.5 mi) se trató con HATU. (1.12 eq) y DIPEA (3 eq). En la agitación se formó una slución que se agregó a una solución de amina (1.2 - 2.0 eq) en DMF (0.5 mi). Después de la agitación, las reacciones se dejaron durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en cloroformo (1.0 mi) y se aplicó a un SPE (NH2, 0.5 g). El producto se eluyó con cloroformo (1.5 mi), acetato de etilo (1.5 mi) y metanol/acetato de etilo (1:9, 1.5 mi). El solvente se evaporó bajo vacío para la fracción de producto.
Compuesto Amina MH+ Tiempo de Retención (minutos) Ejemplo 45 2-aminometiltiazol 411 2.79 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1 ,3-t¡azol-2-ilmet¡l)nicotinamida Ejemplo 46 2-(2-aminoetil)tiazol 425 2.78 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[2-(1,3-tiazol-2-il)etil]nicotinam¡da Ejemplo 47 2-metilbencilamina 418 3.26 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-met¡lbencil)n¡cotinam¡da Ejemplo 48 2,4,5- 458 3.29 6-{5- trifluorobencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N- (2,4,5-trifluorobencil)n ¡cotí na mida Ejemplo 49 2,5-difluorobencilamina 440 3.21 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfen¡l}-N-(2,5-d¡fluorobencil)nicot¡namida Ejemplo 50 3,4-difluorobencilamina 440 3.24 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,4-difluorobencil)nicotinamida Ejemplo 51 3-clorobencilamina 438 3.33 N-(3-clorobencil)-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida Ejemplo 52 4-clorobencilamina 438 3.34 N-(4-clorobencil)-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida Ejemplo 53 3-cloro-2- 456 3.36 N-(3-cloro-2-fluorobencil)-6- fluorobencilamina {5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Ejemplo 54 5-fluoro-2- 436 3.30 6-{5- metilbencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(5-fluoro-2-metilbencil)nicotinamida Ejemplo 55 2-cloro-3,6- 474 3.31 N-(2-cloro-3,6- difluorobencilamina difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Ejemplo 56 2-pentilamina 384 3.14 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-met¡lfenil}-N-(1 -metilbutil)nicotinamida Ejemplo 57 2,3-difluoro-4- 454 3.36 6-{5- metilbencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,3-d¡fluoro-4-metil enc¡l)n¡cotinamida Ejemplo 58 2,3,6- 458 3.29 6-{5- trifluorobencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-met¡lfenil}-N- (2,3,5-trifluorobencil)n¡cotinamida Ejemplo 59 1 ,3-dimet¡lbutilamina 398 3.28 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-met¡lfenil}-N-(1 ,3-dimet¡lbutil)nicotinam¡da Ejemplo 60 3-fluoro-4- 436 3.32 6-{5- metilbencilamida [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-met¡lfen¡l}-N-(3-fluoro-4-metilbencil)n¡cotinamida Ejemplo 61 5-cloro-2- 456 3.36 N-(5-cloro-2-fluorobencil)-6- fluorobencilamina {5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Ejemplo 62 2-feniletilamina 41 8 3.20 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-feniletil)nicotinamida Ejemplo 63 2-metoxi-2- 400 2.79 6-{5- metilpropilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-metoxi-2-metilpropil)nicotinamida Ejemplo 64 2-metoxietilamina 372 2.63 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-metoxietil)nicotinamida Ejemplo 65 3,3-dimetilbutilamina 398 3.30 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,3-dimetilbutil)nicotinamida Ejemplo 66 2-t-butoxietilamina 414 2.98 N-(2-tert-butoxietil)-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida Ejemplo 67 1 ,1 -dimet¡lpropi lamina 384 3.17 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N- (tert-pentil)nicotinamida Ejemplo 68 2-(aminometil)-4- 425 2.88 6-{5- metiltiazol [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(5- metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil]nicotinamida Ejemplo 69 1 , 1 -dimetil-2- 428 3.08 6-{5- hidroxipentilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetilpentil)nicotinamida Ejemplo 70 2- 472 3.38 6-{5- trifluorometilbenci lamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-(trifluorometil)bencil] nicotinamida Ejemplo 71 2-clorobencilamina 438 3.30 N-(2-clorobencil)-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida Ejemplo 72 4-metilpiperidina 396 3.09 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(4-metilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-iljbenzamida Ejemplo 73 N-isobutil-N-metilamina 384 3.02 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-isobutil-N-metilnicotinamida Ejemplo 74 4-fluorobencilamina 422 3.19 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4- fluorobencil)nicotinamida Ejemplo 75 3,3-dietilazetidina 410 3.24 N-ciclopropil-3-{5-[(3,3-dietilazetidin-1 -il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 76 N-ciclopropil-N- 396 3.06 N-ciclopentil-6-{5- metilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-nicotinamida Ejemplo 77 N-etil-N-isoprop i lamina 384 2.98 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-etil-N-isopropilnicotinamida Ejemplo 78 2,3,4- 458 3.30 6-{5- trifluorobencilamma [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N- (2,3,4-trifluorobencil)nicotinamida Ejemplo 79 Bencilamina 404 3.14 N-bencil-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}nicotinamida Ejemplo 80 2-etilpiperidina 410 3.17 N-ciclopropM-3-{5-[(2-etilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 81 3- 472 3.40 6-{5- trifluorometilbencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[3-(trifluorometil)bencil] nicotinamida Ejemplo 82 2-etil-2-metilpiperidina 424 3.30 N-ciclopropil-3-{5-[(2-etil-2-metilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 83 1 ,1-dimetilbutilamina 398 3.30 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1 ,1-dimetil util)nicotinamida Ejemplo 84 4-cloro-2- 456 3.37 N-(4-cloro-2-fluorobencil)-6- fluorobencilamina {5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Ejemplo 85 3,3,3- 410 3.00 6-{5- trifluoropropilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N- (3,3,3-trifluoropropil)nicotinamida Ejemplo 86 4- 472 3.41 6-{5- trifluorometilbencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[4-(trifluorometil)bencil] nicotinamida Ejemplo 87 3-metoxianilina 420 3.26 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-meti lfen¡l}-N-(3-metoxifenil)n icot¡na mida Ejemplo 88 4-metilan il ina 404 3.34 6-{5- [(ciclopropilamino)ca rbonil]- 3-fluoro-2-meti lfenil}-N-(4-metilfenil)nicotinamida Ejem plo 89 3-fluorobencilamina 422 3.20 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfen il}-N-(3-fluorobenc¡l )nicotinamida Ejemplo 90 2-aminometi l-5- 408 3.09 6-{5- metilfurano [(ciclopropilamino)ca rbonil]- 3-fluoro-2-meti lfenil}-N-[(5-metil-2-fur¡l)met¡l]nicotinamida Ejemplo 91 3-metilanil ina 404 3.36 6-{5- [(ciclopropi lamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilfen¡l )n¡cotinamida Ejemplo 92 2,3-difluorobencilamina 440 3.23 6-{5- [(ciclopropilamino)carbon il]-3-fluoro-2-metilfen ¡l}-N-(2,3-difluorobencil)nicotinamida Ejemplo 93 2,4-difluorobencilamina 440 3.23 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2,4-difluorobencil)nicotinamida Ejemplo 94 3-cloro-4- 456 3.37 N-(3-cloro-4-fluorobencil)-6- fluorobencilamina {5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotin amida Ejemplo 95 4-metilbencilamina 418 3.27 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(4-metilbencil) nicotina mida Ejemplo 96 3,4,5- 458 3.33 6-{5- trifluorobencilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N- (3,4,5-trifluorobencil)nicotinamida Ejemplo 97 2-aminometil-3- 424 3.21 6-{5- metiltiofeno [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(3-metiltien-2-il)metil]nicotinamida Ejemplo 98 3-cloro-2,6- 474 3.35 N-(3-cloro-2,6- difluorobencilamina difluorobencil)-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Ejemplo 99 (2- 396 3.24 6-{5- etilciclopropil)metilamina [(ciclopropilamino)carbonil]- (Intermedio 39) 3-fluoro-2-metilfenil}-N-[(2-etilciclopropil)metil] nicotinamida Ejemplo 100 2-propilpiperidina 424 3.33 N-ciclopropM-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(2-propilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-iljbenzamida Ejemplo 101 2-(2-aminoetil)-4- 439 2.65 6-{5- metiltiazol [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[2-(4-metil-1 ,3-tiazol-2-il)etil]nicotinamida Ejemplo 102 2-fluoro-2-feniletilamina 436 3.07 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluoro-2-feniletil)nicotinamida Ejemplo 103 2-(2-aminopropil)tiazol 439 2.70 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil)-3-fluoro-2-metilfenil}-N-[1 -metil-2-( 1 ,3-tiazol-2-il)etil]nicotinamida Ejemplo 104 2,4-dimetilpiperidina 410 3.07 N-ciclopropil-3-{5-[(2,4-dimetilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-M}-5- fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 105 2,3-dimetilpiperidina 410 3.02 N-ciclopropil-3-{5-[(2,3-dimetilpiperidin-1 -¡l)carbonil]pir¡din-2-¡l}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 106 3-met¡lbut-2-en¡lamina 382 2.97 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbut-2-enil)nicotinamida Ejemplo 107 N-metil-N-(1 - 410 3.14 6-{5- metilc¡clopent¡l)am¡na [(ciclopropilamino)carbonilj- 3-fluoro-2-metilfenM}-N-metil-N-(1 -metilciclopent¡l)nicot¡namida Ejemplo 108 N-(2-ciclopentiletil)-N- 424 3.26 N-(2-ciclopent¡letil)-6-{5- metilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-metilnicotinamida Ejemplo 109 1 , 1 -dimetilbut-2- 396 3.06 6-{5- enilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-met¡lfenil}-N-[(2E)-1 , 1 -d¡met¡lbut-2-en¡l]nicotinam¡da Ejemplo 1 10 2,2-d¡metil-3-met¡l- 410 3.07 N-ciclopropil-3-fluoro-4- pirrolidina metil-5-{5-[(2,2,3-trimetilpirrolidin-1 - il)carbonil]piridin-2-il}benzamida Ejemplo 111 3-etilpiperidina 410 3.10 N-ciclopropi'l-3-{5-[(3-etilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 112 2-metil-3,3,3- 424 3.00 6-{5- trifluoropropilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)nicotinamida Ejemplo 113 1 -etil-1 -metil propila mina 398 3.15 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(1-etil-1-metilpropil)nicotinamida Ejemplo 114 2-metilpiperidina 396 2.90 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(2-metilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2-iljbenzamida Ejemplo 115 3,3-dimetilpiperidina 410 3.04 N-ciclopropil-3-{5-[(3,3-dimetilpiperidin-1-il)carbonil]piridin-2-il}-5-fluoro-4-metilbenzamida Ejemplo 116 3-metilpiperidina 396 2.95 N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-{5-[(3-metilpiperidin-1 -il)carbonil]piridin-2- il}benzamida Ejemplo 117 N-ciclohexil-N-etilamina 424 3.18 N-ciclohexil-6-{5-[(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-etilnicotinamida Ejemplo 11 8 etilamina 342 2.58 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-etilnicotinamida Ejemplo 119 N-isopropil-N-metilamina 370 2.72 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-isopropil-N-metilnicotinamida Ejemplo 120 3-hidroxi-1 - 414 2.88 6-{5- metilpentilamina [(ciclopropilamino)carbonil]-3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-hidroxi-1 -metilpentil)nicotinamida Ejemplo 121 2-fluorobenc¡ lamina 422 3.18 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(2-fluorobencil)nicotinamida Ejemplo 122 3-metilbencilamina 418 3.27 6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfenil}-N-(3-metilbencil)nicotinamida Ejemplo 123 ciclopentilmetilamina 396 3.23 N-(ciclopentilmetil)-6-{5- [(ciclopropilamino)carbonil]- 3-fluoro-2-metilfeniljnicotinamida Abreviaturas DCM Diclorometano DIPEA N,N-Düsopropiletilam¡na DME Dimetoxietano DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido HATU Hexafluorofosfato 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)- N, N, N ', N '-tetra metí lu ron ¡o HOBT Hidrato 1-hidroxibenzotriazol SPE elución unida (columna de extración de fase sólida) La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores p38 puede demostrarse en los siguientes ensayos: Ensayos de Quinasa p38 El sustrato de péptido utilizado en el ensayo p38 fue biotin-IPTSPITTTYFFFRRR-amida. Las proteínas MEK6 y p38 se purificaron para homogeneidad de los sistemas de expresión E. Coli. Las proteínas de fusión se etiquetaron en la terminal N con Glutationa-S-Transferasa (GST). La activación máxima se logró al incubar 20 uL de una mezcla de reacción de 30 nM de proteína MEK6 y 120 nM de proteína p38 en la presencia de 1.5 uM de péptido y 10 mM de Mg(CH3C02)2 en 100 mM de HEPES, pH 7.5, se agregó 15 uL a una mezcla de 1.5 uM de ATP con 0.08 uC¡ de [g-33P]ATP, con o sin 15 uL de inhibidor en 6% de DMSO. Los controles fueron reacciones en la presencia (controles negativas) o ausencia (controles positivos) de 50 mM de EDTA. Las reacciones se dejaron proceder por 60 min a temperatura ambient y se enfriaron rápidamente con adición de 50 uL de 250 mM de EDTA y se mezclaron con 150 uL de perlas Streptavidina SPA (Amersham) a 0.5 mg/reacción. Las placas de fondo U blancas Dynatech Microflúor se sellaron y las perlas se dejaron asentar durante la noche. Las placas se contaron en un TopCount Packard por 60 segundos. Los valores IC50 se obtuvieron al ajustar los datos de la fila a %I=100*(1-(I-C2)/(C1-C2)), en donde I fue CPM de antecedente, C1 fue control positivo, y C2 fue control positivo.
Método de Polarización de Fluorescencia aP38 aP38 se preparó en casa. El ligante SB4777790-R se diluyó en HEPES que contienen MgCI2, CHAPS, DTT y DMSO. Este se agregó a cavidades vacías de una placa de cavidad NUNC 384 Negra. aP38 se agregó a esta mezcla de ligante, después se agregó al resto de la placa de cavidad 384 que contienen controles y compuestos. Las placas se leyeron sobre un Analizador LJL y Anisotropía de Fluoroscencia se utilizó para calcular la inhibición de compuesto.
Resultados Los compuestos descritos en los Ejemplos se probaron según se describe anteriormente y tuvieron valores IC50 de <10 µ?.

Claims (1)

  1. REIVI NDICACIONES 1 . Un compuesto de la fórmula (I): 0) en donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de alcoxi C1 -6, halógeno e hidroxi, alquenilo C2.6, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C -6, fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, y heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta tres grupos seleccionados de R5 y R6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 -6, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1 -6, o (CH2)mR1 y R2. junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cuatro a seis miembros opcionalmente sustituido por hasta tres grupos alquilo C1 -6, R3 es cloro o metilo; R4 es el grupo -NH-CO-R7 o -CO-NH-(CH2)q-R8; R5 se selecciona de alquilo C1 -6, alcoxi Ci.6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo Ci-6. - CONR9R10, -NHCOR10, -S02NHR9, -(CH2)sNHS02R1°, halógeno, CN, OH, -(CH2)SNR1 R12, y trifluorometilo; R6 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi d.6. halógeno, trifluorometilo y (CH2)SNR 1R12; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo - (CH2)q- C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos C1-6, trifluorometilo, heteroarilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por R13 y/o R14 y fenilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por R13 y/o R14. R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ci.6, CONHR9, fenilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y heteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14; R9 y R 0 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C^, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cinco a seis miembros opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15, en donde el anillo puede sustituirse por hasta dos grupos d.6; R11 se selecciona de hidrógeno, alquilo 01-6, y cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6, R12 se selecciona de hidrógeno y alquilo C-].e, o R1 y R 2, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente conteniendo un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y N-R15; R13 se selecciona de alquilo C^, alcoxi C1-6, cicloalquilo -(CH2)q-C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo Ci-6, -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, -(CH2)SNR 1R12, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 4 y heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R14 se selecciona de alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, halógeno, trifluorometilo y -NR11R12; R15 se selecciona de hidrógeno y metilo; X y Y se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, metilo y halógeno; Z es halógeno; m se selecciona de 0, 1, 2, 3, y 4, en donde cada átomo de carbono de la cadena de carbono resultante puede opcionalmente sustituirse con hasta dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-6 y halógeno; n se selecciona de 0, 1 y 2; q se selecciona de 0, 1 y 2; r se selecciona de 0, 1, 2 y 3. s se selecciona de 0, 1, 2 y 3 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de alquilo 01-6, alquenilo C2-6. cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6, fenilo opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de R5 y R6, heteroarilo opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados de R5 y R6. 3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es metilo. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es flúor. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 se selecciona de alquilo C1 -6, cicloalquilo -(CH2)q- C3.7, trifluorometilo, heteroarilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por R13 y/o R14 y fenilo -(CH2)r opcionalmente sustituido por alquilo C1 -6, alcoxi C1 -6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7 , -CONR9R10, -NHCOR10, halógeno, CN, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R8 se selecciona de cicloalquilo C3-7, CONHR9, heteroarilo opcionalmente sustituido por R13 y/o R14, y fenilo opcionalmente sustituido por alquilo Ci.e, alcoxi Ci-6, cicloalquilo -(CH2)q-C3.7, -CON R9R10, -NHCOR10, halógeno, CN , trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14 y/o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 4. 8. Un compuesto según la reivindicación 1 , según se define en los Ejemplos 1 a 123. 9. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-met¡l-fen¡l)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 10. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque es 6-(5-ciclopropilcarbamoil-3-fluoro-2-metil-fenil)-N-(2,2-dimetilpropil)-nicotinamida. 1 1 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. 12. Un método para tratar una condición o estado de enfermedad mediado por actividad de quinasa p38 o mediado por citoquinas producidas por la actividad de quinasa p38 comprendiendo administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para utilizarse en terapia. 14. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una condición o estado de enfermedad mediado por la actividad de quinasa p38 o mediado por las citoquinas producidas por la actividad de quinas p38. 15. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, el cual comprende (a) reaccionar un compuesto de la fórmula (I I ) en la cual R1 , R2, Z, m y n son según se definen reivindicación 1 y W es halógeno, con un compuesto de la fórmula (I I I) en la cual R3, R\ X y Y son según se definen en la reivindicación 1 , en la presencia de un catalizador o (b) reaccionar un compuesto de la fórmula (VII I) (vm) con un compuesto de la fórmula (I I I) según se define anteriormente y después reaccionando el ácido formado de esta manera con una amina de la fórmula (V) (V) en la cual R , R y m son según se definen en la reivindicación 1 , bajo condiciones formadoras de amina, o (c) reaccionar un compuesto de la fórmula (II) según se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (IX) (Di) en la cual R3, R4, X y Y son según se definen reivindicación 1 , en la presencia de un catalizador.
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