CN102186847A - 新颖2-酰胺基噻二唑衍生物 - Google Patents

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努利亚·阿吉拉·伊斯基耶多
玛尔塔·米尔·塞佩达
曼纽尔·洛佩斯·马丁内茨
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Abstract

本发明揭露了具有式(I)表示的化学结构的新颖2-酰胺基噻二唑衍生物或其医药学上可接受的盐或N-氧化物，其被用作S1P1受体的促效剂：

Description

新颖2-酰胺基噻二唑衍生物
【技术领域】
本发明涉及2-酰胺基噻二唑衍生物、其制备方法及含有其的医药组合物。这些化合物为S1P1受体的有效促效剂(agonist)，因此，其适用于治疗、预防或抑制已知易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(S1P1)改善的疾病及病症，诸如自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病。
【背景技术】
神经鞘胺醇-1磷酸(S1P)为表现出广泛范围的生物活性的多效性脂质介体，所述生物活性包括细胞增殖、存活、淋巴细胞归巢迁移(trafficking)、细胞骨架组织及形态发生。S1P由特异性激酶(称作神经鞘胺醇激酶1及2)对内源性神经鞘胺醇进行磷酸化所产生。S1P在生物流体及组织中的含量受到神经鞘胺醇激酶对其的合成与S1P解离酶对其的降解间的平衡紧密调节。该紧密控制为重要的，因为S1P过度产生已与各种病理病状有关，诸如癌症、炎症、心肌梗塞或移植排斥反应中的血管生成及血管渗透性改变。
基因缺失研究及反向药理学已提供以下证据：S1P的大部分作用是经由5种G蛋白质偶联受体亚型(称作S1P1至S1P5)介导的(Brinkmann，Pharmacology&therapeutics 115：84-105，2007)。在发现该受体家族为FTY720的药理学目标后，对其的关注增加。该化合物为来源于真菌辛克莱棒束孢(Isaria sinclairii)的天然产物的合成类似物，并且在活体内表现出特殊的免疫调节潜力。当将FTY720施用至体内时，其引起淋巴球减少症，这归因于淋巴细胞由血液中渗入***及派亚氏淋巴丛(Peyer′s patch)中。FTY720与神经鞘胺醇的紧密结构相似性以及磷酸化FTY720(FTY720P)在体内形成的发现促使推测：FTY720-P可充当S1P的模拟物。该推测经证明确实如此，且后来证明FTY-P与5种已知S1P受体中的四种(即S1P1、S1P3、S1P4及S1P5)结合。
表达分析确认了S1P1为在淋巴细胞上表达的主要S1P受体。此外，向正常小鼠转移S1P1缺陷型T细胞会引起所述细胞隔离于***中，如动物经芬戈莫德(fingolimod)处理所出现的情况那样。这2个因素强有力地表明S1P1为参与FTY-P在体内的淋巴减少作用的主要受体(Baumruker等人，Exp.Opin.Invest.Drugs 2007；16(3)：283-289)。FTY720目前处于复发-缓解型多发性硬化症治疗的第III期试验中。预计所述药物通过使病原性淋巴细胞滞留于***中，从而阻止其侵入中枢神经***(CNS)而起作用。
鉴于其生理学作用，最近已揭露了若干S1P1促效剂以用于治疗或预防自体免疫疾病，如多发性硬化症(WO2008000419、WO2008021532)、类风湿性关节炎或克罗恩氏病(Crohn′s disease)(WO2007091501)；慢性免疫及发炎性疾病，诸如哮喘；移植排斥反应(WO 199400943)；癌症(WO2003097028)；淋巴恶性疾病(WO2007143081)；血管生成相关病症；疼痛(WO2004110421、WO2007089715)；神经疾病，诸如神经退化(WO2005025553)或痴呆(WO2005058295)；心血管疾病(WO2004010987)。
自体免疫疾病包括(但不限于)：类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠病(诸如克罗恩氏病)及溃疡性结肠炎、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis))、第I型糖尿病、全身性红斑狼疮及休格连氏症候群(
Figure BPA00001348252600021
syndrome)。
排斥反应由移植器官产生，所述器官例如为肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤；移植物抗宿主疾病由干细胞移植引起。
可预防或治疗的免疫及发炎性疾病包括(但不限于)：哮喘、COPD、呼吸窘迫症候群、急性或慢性胰腺炎及肝炎、慢性类肉瘤病、接触性皮炎、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、白塞症候群(Behcet syndrome)、发炎性眼部病状(诸如结膜炎及葡萄膜炎)。
可预防或治疗的恶性赘生性疾病包括(但不限于)：实体癌、肿瘤转移及淋巴恶性疾病。
可预防或治疗的血管生成相关病症包括(但不限于)：血管瘤、眼新血管生成、黄斑变性或糖尿病性视网膜病。
可预防或治疗的疼痛(包括神经疼)包括(但不限于)：预防或治疗慢性疼痛，其中慢性疼痛选自慢性肌肉疾病(诸如背痛)、月经期间疼痛、骨关节炎期间疼痛、类风湿性关节炎期间疼痛、胃肠炎症期间疼痛、心肌炎症期间疼痛、多发性硬化症期间疼痛、神经炎期间疼痛、AIDS期间疼痛、化学治疗期间疼痛、肿瘤疼痛、神经疼(例如切除术后神经痛、三叉神经痛、偏头痛或疱疹后神经痛)。
可预防或治疗的心血管疾病包括(但不限于)：慢性心脏衰竭、充血性心脏衰竭、心律不整或快速性心律失常、不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、或者心脏手术或改善心脏能效或心输出量的并发症。
可预防或治疗的神经疾病(包括神经退化、痴呆或脑退化)包括(但不限于)神经病症，包括帕金森氏症(Parkinson′s desease)、似帕金森氏症(Parkinsonian disorder)、亨丁顿氏舞蹈症(Huntington′s disease)、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、脊髓缺血、缺血性中风、脊髓损伤、癌症相关脑损伤及癌症相关脊髓损伤、香-德症候群(Shy-Drager syndrome)、进行性核上麻痹、路易体疾病(Lewy body disease)、中风、脑梗塞、多发梗塞性痴呆及老年性痴呆。
可预防或治疗的病毒性疾病包括(但不限于)：HIV感染、C型肝炎及细胞巨大病毒感染。
可预防或治疗的感染性疾病包括(但不限于)：病原性真菌疾病。
目前已发现某些2-酰胺基噻二唑为新颖及有效的S1P1促效剂，因此其可用于治疗或预防这些疾病。
【发明内容】
因此，本发明涉及式(I)表示的新颖2-酰胺基噻二唑衍生物或其医药学上可接受的盐或N-氧化物：
Figure BPA00001348252600041
其中
R1表示：
8元至10元的双环含N杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基羰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C3-4环烷基的取代基取代；
Figure BPA00001348252600043
吡啶基，其被一个或多个选自卤素原子、羟基、羟基羰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基及-NR′R″基团取代，其中R′表示氢原子或C1-4烷基且R″表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-4烷基；
Figure BPA00001348252600044
吡啶酮基，其被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4卤烷基的取代基取代；或
Figure BPA00001348252600045
下式表示的基团：
其中：
●Ra表示氢原子或C1-4烷基，
●Rb表示氢原子、卤素原子或C1-4烷基，
●Rd表示氢原子、C1-4烷基或C3-4环烷基，
●Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基及NHR4基团的取代基取代的C1-4烷氧基，其中R4表示氢原子；或Rc为任选地被羟基羰基取代的C2-4酰基或C1-4烷基；或Rc表示-(CH2)(0-4)-L-R5，其中L表示-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-CONHS(O)2-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600052
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示：
●单环或双环C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；
●包含一个或多个选自N、S及O的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；
●二氢苯并二氧杂环己二烯基(benzodioxine)或苯甲基，其任选地被一个或多个选自卤素原子的取代基取代；
且
R3表示：
●直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、二烷基氨基-C1-4烷基或苯基-C1-4烷基，
限制条件为当Rc表示甲氧基或乙氧基时，则Rb或Rd中的一者不可为氢原子；
另一限制条件为式(I)表示的化合物不为N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱酰胺(nicotinamide)及N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)异烟碱酰胺。
本发明的其它目的在于提供：制备所述化合物的方法；包含有效量的所述化合物的医药组合物；所述化合物在制造用于治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(S1P1)改善的病理病状或疾病的药物中的用途，其中所述病理病状或疾病选自：自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病；及治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(S1P1)改善的病理病状或疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用本发明的化合物，其中所述病理病状或疾病选自：自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病。
如本文中所用，术语烷基涵盖任选地被取代的具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链烃基。烷基上的优选取代基为卤素原子及羟基，且更优选为卤素原子。
其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
如本文中所用，卤烷基为与1、2或3个卤素原子连接的所述烷基(例如C1-4烷基或C1-2烷基)。
优选的是，所述卤烷基选自-CCl3及-CF3。
如本文中所用，术语烷氧基涵盖任选地被取代的各具有1至4个碳原子的直链或支链含氧基团。烷氧基上的优选取代基为卤素原子及羟基，且更优选为卤素原子。
其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
如本文中所用，术语环烷基涵盖饱和碳环基团，且除非另外说明，否则环烷基通常具有3至6个碳原子，优选具有3至4个碳原子。
其实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。当环烷基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。环烷基上的优选取代基为卤素原子及羟基，且更优选为卤素原子。
如本文中所用，术语二烷基氨基涵盖含有三价氮原子及2个任选地被取代的直链或支链烷基的基团，其中各烷基具有1至4个碳原子。
二烷基氨基通常含有2个烷基，其各自未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。取代基优选选自卤素原子(优选氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，二烷基氨基上的取代基自身未被取代。
优选的任选地被取代的二烷基氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、甲基(乙基)氨基、二(正丙基)氨基、正丙基(甲基)氨基、正丙基(乙基)氨基、二(异丙基)氨基、异丙基(甲基)氨基、异丙基(乙基)氨基、二(正丁基)氨基、正丁基(甲基)氨基、正丁基(乙基)氨基、正丁基(异丙基)氨基、二(仲丁基)氨基、仲丁基(甲基)氨基、仲丁基(乙基)氨基、仲丁基(正丙基)氨基及仲丁基(异丙基)氨基。
如本文中所用，术语烷氧羰基涵盖任选地被取代的直链或支链基团，其均具有含1至4个碳原子的烷基部分。
烷氧羰基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。取代基优选选自卤素原子(优选氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，烷氧羰基上的取代基自身未被取代。
优选的任选地被取代的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、三氟甲氧羰基、二氟甲氧羰基、羟基甲氧羰基、2-羟基乙氧羰基及2-羟基丙氧羰基。
如本文中所用，术语酰基涵盖任选地被取代的具有2至4个碳原子的直链或支链基团。
酰基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。取代基优选选自卤素原子(优选氟原子)、羟基及具有1至4个碳原子的烷氧基。通常，酰基上的取代基自身未被取代。
优选的任选地被取代的酰基包括乙酰基、丙酰基及丁酰基。
如本文中所用，术语芳基通常涵盖C5-C10单环或多环芳基，诸如苯基及萘基。C6-C10芳基是优选的。苯基是更优选的。
所述任选地被取代的芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。取代基优选选自卤素原子(优选氟原子)、羟基、烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基、羟基羰基、氨基甲酰基、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及C1-C4羟基烷基。当芳基带有2个或2个以上取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外说明，否则芳基上的取代基自身通常未被取代。
如本文中所用，术语杂芳基通常涵盖包含至少一个杂芳族环且含有至少一个选自O、S及N的杂原子的5元至10元环***。杂芳基可为单环或两个或两个以上稠合环，其中至少一个环含有杂原子。
所述任选地被取代的杂芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。取代基优选选自卤素原子(优选氟、氯或溴原子)、烷基部分具有1至4个碳原子的烷氧羰基、硝基、羟基、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基。当杂芳基带有2个或2个以上取代基时，取代基可相同或不同。除非另外说明，否则杂芳基上的取代基自身通常未被取代。
其实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、
Figure BPA00001348252600091
二唑基、
Figure BPA00001348252600092
唑基、异
Figure BPA00001348252600093
唑基、苯并
Figure BPA00001348252600094
唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基(cinnolinyl)、***基、吲哚嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑啶基、喋啶基(pteridinyl)、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
Figure BPA00001348252600095
二唑基、唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并
Figure BPA00001348252600097
唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶基及各种吡咯并吡啶基为优选的。
如本文中所用，本发明的通用结构中所存在的一些原子、基团、部分、链或环是「任选地被取代的」。此意谓这些原子、基团、部分、链或环可未被取代或在任何位置上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，由此与未被取代的原子、基团、部分、链或环键合的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链或环置换。当存在2个或2个以上取代基时，各取代基可相同或不同。
如本文中所用，术语卤素原子涵盖氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子，最优选为溴或氟。当用作前缀时，术语卤基具有相同含义。
如本文中所用，术语医药学上可接受的盐涵盖与医药学上可接受的酸或碱形成的盐。医药学上可接受的酸包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸；及有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、乙二酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。医药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)及碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物及有机碱(例如烷基胺、芳基烷基胺及杂环胺)。
本发明的其它优选盐为季铵化合物，其中阴离子(X-)的等效物与带正电的N原子结合。X-可为各种无机酸的阴离子，诸如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，诸如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸根。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲烷磺酸根。
通常，在R1的定义中，8元至10元双环含N杂芳基或吡啶基上的C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C3-4环烷基取代基自身未被取代。
通常，在R1的定义中，吡啶酮基上的C1-4烷基及C1-4卤烷基取代基自身未被取代。
通常，在R1的定义中，当Rc表示C1-4烷氧基时，所述C1-4烷氧基上的C1-3烷氧基及C1-4烷氧羰基取代基自身未被取代。
通常，在R2的定义中，单环或双环C5-10芳基或包含一个或多个选自N、S及O的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基上的C1-4烷氧基及苯基取代基自身未被取代。
如本文中所用，N-氧化物是使用适宜氧化剂由分子中所存在的碱性叔胺或亚胺形成的。
通常，R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链C1-4烷基。
通常，R1表示咪唑并[1，2-a]吡啶基；被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基；被氯原子取代的吡啶酮基；或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600111
其中：
●Ra表示氢原子或甲基，
●Rb表示氢原子、卤素原子或C1-4烷基，
●Rd表示氢原子或C1-4烷基，
●Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-4烷氧基，或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600112
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。
优选地，R1表示被一个或两个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600121
其中：
●Ra表示氢原子，
●Rb表示氢原子或C1-4烷基，
●Rd表示氢原子或C1-4烷基，
●Rc表示羟基、任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基，或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600122
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。
更优选地，R1表示被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600123
其中：
●Ra表示氢原子，
●Rd表示氢原子或甲基，
●Rb表示氢原子或甲基，
●Rc表示羟基、任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600131
其中n及m的值为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-2烷基。
通常，R2表示被选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的一个取代基取代的苯基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或R2表示被卤素原子取代的单环含N的5元至10元杂芳基。
优选地，R2表示被选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基的一个取代基取代的苯基；或R2表示被氟原子取代的吡啶基。
更优选地，R2表示被选自氟原子、氯原子或甲氧基的一个取代基取代的苯基。
通常，R3表示直链C3-6烷基或C3-4环烷基-C1-2烷基。
优选地，R3表示丙基、丁基或环丙基甲基。
更优选地，R3表示丁基或环丙基甲基。
最优选地，R1表示被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600141
其中：
●Ra表示氢原子，
●Rb表示氢原子或甲基，
●Rd表示氢原子或甲基，
●Rc表示羟基、任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600142
其中n及m的值为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示被选自氟原子、氯原子及甲氧基的一个取代基取代的苯基；
且R3表示丁基或环丙基甲基。
在一个优选实施例中，R1表示咪唑并[1，2-a]吡啶基；被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；被氯原子取代的吡啶酮基；或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600151
其中
●Ra表示氢原子或甲基，
●Rb表示氢原子、氯原子或甲基，
●Rd表示氢原子或甲基，
●Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、甲氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-CO(O)-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600152
其中n及m皆为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-2烷基；
R2表示：
-苯基或萘基，其任选地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基及苯基的取代基取代；
-任选地被氟原子取代的吡啶基；
-二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基；且
R3表示直链或支链C1-5烷基、环丙基甲基、甲氧基丙基、二乙基氨基丙基或苯基乙基。
在另一优选实施例中，R1表示下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600161
其中：
●Ra表示氢原子，
●Rb表示氢原子或C1-4烷基，
●Rd表示氢原子或C1-4烷基，
●Rc表示任选地被一个或多个选自羟基或-NH2基团的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600162
其中n及m的值为2，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示被一个或两个选自氟或氯原子的取代基取代的苯基；且
R3表示丁基或环丙基甲基。
在另一优选实施例中，R1表示：
-咪唑并[1，2-a]吡啶基；
-被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；
-任选地被氯原子或甲基取代的吡啶酮基；或
-下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600171
其中
●Ra表示氢原子或甲基，
●Rb表示氢原子、氯原子或甲基，
●Rd表示氢原子或甲基，
●Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、甲氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基及-NH2基团的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-CO(O)-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure BPA00001348252600172
其中n及m独立地为1或2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链C1-3烷基；
R2表示：
-苯基或萘基，其任选地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基及苯基的取代基取代；
-任选地被氟原子取代的吡啶基；
-二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基；且
R3表示直链或支链C1-5烷基、环丙基甲基、甲氧基丙基、二乙基氨基丙基或苯基乙基。
本发明的特定单独化合物包括：
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-萘甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基联苯-4-甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-丁氧基-N-丁基苯甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基苯甲酰胺
3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺
N-丁基-2，6-二氯-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-萘甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-3-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]烟碱酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
N-丁基-6-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N甲基苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯氧基)乙酸叔丁酯
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯氧基)乙酸
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
2-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸
N-丁基-2-氟-N-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯
N-丁基-N-(5-(4-胺甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氯苯甲酰胺
1-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(R)-N-丁基-N-(5-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺
2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺
2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸
N-丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(吡啶-3-基羰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-β-丙胺酸
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(3R)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
N-{5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(3-甲基丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]丁酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)甘胺酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
1-[4-(5-{丁基[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-甲基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[苯甲酰基(丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氯苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[苯甲酰基(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-{5-[4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-丁基-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-哌啶-4-甲酸
N-{5-[4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(环丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸。
特别关注的是：
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸
2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺
2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-[4-(5-{丁基[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶(pyrrolidine)-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基-苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-{5-[4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，及
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸。
可按照图1中所述的合成流程来制备通式(I)的化合物。
图1
Figure BPA00001348252600291
可通过使1，3，4-噻二唑-2-胺衍生物(II)(其中R1及R3如上文所述)与相应酰化剂(III)(其中R2如上文所述且X1表示羟基或氯原子)反应来制备通式(I)的化合物。若X1为氯原子，则反应在含有诸如二氯甲烷、DMF、THF或吡啶等溶剂的碱性介质(诸如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)中，在介于20℃与150℃间的温度下且在标准反应器或微波设备中进行。这些反应可用4-二甲基氨基吡啶催化。若X1为羟基，则在以下条件下使用诸如六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA00001348252600292
(HATU)或六氟磷酸O-苯并***-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001348252600293
(HBTU)等偶合剂：含有诸如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺等碱，存在有诸如二氯甲烷、DMF、THF或吡啶等溶剂，温度介于20℃与150℃间且在标准反应器或微波设备中进行。可在作为催化剂的N-羟基苯并***(HOBt)存在下，在诸如二氯甲烷、DMF或THF等溶剂中，在介于20℃与150℃间的温度下且在标准反应器或微波设备中使用其它偶合剂，诸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或二环己基碳化二亚胺(DCC)。
可通过使用POCl3使式(V)的化合物与相应酸衍生物(IVa)缩合来制备通式(II)的化合物。或者，其可通过在三氟乙酸存在下使式(V)的化合物与相应腈(IVb)缩合来制备。两个反应皆可在不存在溶剂的情况下或在诸如二
Figure BPA00001348252600301
烷或THF或二氯甲烷等溶剂中，在介于20℃至150℃间的温度下进行。
可通过在诸如THF、甲醇或乙醇等溶剂中且在0℃至40℃的温度下，使水合肼与相应异硫氰酸酯(VI)反应，以获得式(V)的中间物。
或者，可通过在诸如乙酸等酸性介质中且在诸如甲醇或乙醇等质子性溶剂中且在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，用相应醛(VII)对通式(VIII)的化合物进行还原胺化来制备通式(II)的中间物。
可通过使用POCl3使肼硫代甲酰胺与相应酸衍生物(IVa)缩合或在TFA存在下使肼硫代甲酰胺与相应腈衍生物(IVb)缩合来制备通式(VIII)的中间物。两个反应皆可在不存在溶剂的情况下或在诸如二
Figure BPA00001348252600302
烷或THF或二氯甲烷等溶剂中，在20℃至100℃的温度下进行。
在R1表示下式的基团且Rc为式-OG的C1-4烷氧基(其中G为所述烷氧基的被一个或多个取代基取代的烷基)的特定状况下，可按照图2中所示的合成路径来获得式(Ia)化合物：
Figure BPA00001348252600303
图2
可按照与制备式(I)化合物所用的过程相同的过程，通过使1，3，4-噻二唑-2-胺衍生物(IX)(其中Ra、Rb、Rd、R3及G如上文所述)与相应酰化剂(III)(其中R2及X1如上文所述)反应来获得式(Ia)化合物。
可通过在诸如氢化钠等碱性介质中，在诸如THF或DMF等溶剂中，在0℃至150℃的温度下，使式(X)的酚衍生物与相应烷化剂(XII)反应来获得式(IX)的1，3，4-噻二唑-2-胺衍生物，其中X2为卤素原子(诸如氯、溴或碘)或X2为磺酸酯基衍生物(诸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)。或者，可使用光延偶合方法(Mitsunobu coupling procedure，Mitsunobu，O.，Synthesis 1(1981))，使(X)的酚官能基与合适醇衍生物HO-G(其中G如上文所述)偶合。优选偶合条件包括在合适溶剂(诸如四氢呋喃或二氯甲烷)中使用三烷基膦或三芳基膦(诸如三正丁基膦或三苯基膦)及偶氮二羰基试剂(诸如偶氮二甲酸二乙酯或1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)。
可通过在诸如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷、氯仿等溶剂中，在介于0℃与60℃间的温度下，使用BBr3或AlBr3或BF3作为去甲基剂来对通式(XI)的相应化合物进行去甲基，以制备通式(X)的化合物。或者，可通过在作为溶剂的乙酸中使用HBr去甲基来制备通式(X)的化合物。
最后，如图1中针对式(II)的化合物所述的那样，可通过使通式(V)的化合物与相应酸衍生物(IVa)或腈衍生物(IVb)缩合或通过用通式(VII)的相应醛对通式(VIII)的化合物进行还原胺化来获得式(XI)的化合物。
在R1表示下式的基团且Rc为式-OG的C1-4烷氧基(其中G为2，3-二羟基丙基)的特定状况下，还可按照图2b中所示的合成路径来获得式(Iab)的化合物：
Figure BPA00001348252600321
图2b
Figure BPA00001348252600322
可通过在诸如四氢呋喃、叔丁醇、甲醇、乙醇、乙腈或水等溶剂的混合物中，在0℃至所述混合物沸点的温度下，使用催化量的氧化剂(诸如四氧化锇)及共氧化剂(诸如N-甲基吡咯啶酮N-氧化物)对1，3，4-噻二唑-2-酰胺衍生物(XVIII)(其中Ra、Rb、Rd、R2及R3如上文所述)进行二羟基化来获得式(Iab)的化合物。可通过上文所述的方法用通式(III)的化合物将通式(IXb)的化合物酰化来获得通式(XVIII)的化合物。最后，可通过在诸如氢化钠等碱性介质中，在诸如THF或DMF等溶剂中，在0℃至150℃的温度下，使式(X)的酚衍生物与相应烷化剂(XIIb)反应以获得通式(IXb)的化合物，其中X2为卤素原子(诸如氯、溴或碘)或磺酸酯基衍生物(诸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)。
在R1表示下式的基团
Figure BPA00001348252600331
Rc为-(CH2)(0-4)-L-R5且L为下式的基团(其中n及m如上文所述)
Figure BPA00001348252600332
的特定状况下，可按照图3中所示的合成路径来获得式(Ib)的化合物。
图3
Figure BPA00001348252600341
可通过在诸如乙酸等酸性介质中且在诸如甲醇或乙醇等质子性溶剂中且在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，用式(XIV)的相应氨基酸对通式(XIII)的醛衍生物进行还原胺化来制备通式(Ib)的化合物，其中Ra、Rb、Rd、R2、R3、n及m如上文所述。可使用诸如氯化锌等刘易斯酸(Lewis acid)来替代酸性介质。
可通过如上文所述的标准方法用式(III)的相应酰化剂将通式(XIV)化合物酰化来获得式(XIII)的化合物。
最后，可通过在诸如二氯甲烷、THF或二
Figure BPA00001348252600342
烷等溶剂中，在-78℃至0℃的低温下，使用诸如DIBAL-H等还原剂来还原通式(XV)的相应腈(其中A表示CN)以获得通式(XIV)的醛衍生物。
或者，还可通过在诸如THF等溶剂中使用LiAlH4作为还原剂将相应酯(XV)(其中A表示-COOR基团)还原成醇且继而通过标准斯文氧化(Swern oxidation)或其它氧化剂(诸如戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent))将所述醇氧化成式(XIV)的相应醛来获得通式(XIV)化合物。
制备式(XIII)的中间物的替代途径如图3b)中所述。
图3b
可通过在诸如甲醇、乙腈及水等溶剂的混合物中，在0℃至所述混合物沸点的温度下，使用催化量的氧化剂(诸如四氧化锇)及共氧化剂(诸如过碘酸钠)对相应乙烯基衍生物(XIX)进行二羟基化及氧化裂解来获得通式(XIII)的中间物。可通过上文所述的方法将通式(XVb)化合物酰化来获得通式(XIX)的化合物。
或者，还可通过上文所述的方法将通式(XIVb)化合物酰化来获得通式(XIII)的中间物。可由通式(XVb)的化合物通过在诸如甲醇、乙腈及水等溶剂的混合物中，在0℃至所述混合物沸点的温度下，使用催化量的氧化剂(诸如四氧化锇)及共氧化剂(诸如过碘酸钠)进行二羟基化及氧化裂解来获得通式(XIVb)的化合物。
在R1表示下式的基团且Rc为CH2-NH-(CH2)(0-4)-COOH的特定状况下，还可如图4中所示，通过在诸如乙酸等酸性介质中且在诸如甲醇或乙醇等质子性溶剂中且在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，用式(XVI)的相应氨基酸对通式(XIII)的醛衍生物进行还原胺化，来获得式(Ic)的化合物：
Figure BPA00001348252600361
图4
Figure BPA00001348252600362
可通过在诸如乙酸等酸性介质中且在诸如甲醇或乙醇等质子性溶剂中且在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，用式(XVI)的相应氨基酸对通式(XIII)的醛衍生物进行还原胺化来制备通式(Ib)的化合物。可使用诸如氯化锌等刘易斯酸来替代酸性介质。
在R1表示下式的基团且Rc为-C(O)NH-R5的特定状况下，可按照图5中所示的合成路径来获得式(Id)的化合物：
Figure BPA00001348252600363
图5
Figure BPA00001348252600364
使用HATU或HBTU作为偶合剂，在诸如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺等碱存在下，在诸如二氯甲烷、DMF、THF或吡啶等溶剂中，或使用EDC或DCC作为偶合剂，在HOBt存在下且在诸如二氯甲烷、DMF或THF等溶剂中，使通式(XVII)的酸衍生物与相应胺反应，从而得到式(Id)的最终化合物。
在R1表示下式的基团
Figure BPA00001348252600371
Rc为-(CH2)2-L-R5且L为下式的基团(其中n及m如上文所述)
Figure BPA00001348252600372
的特定状况下，可按照图6中所示的合成路径来获得式(Ie)的化合物。
图6
Figure BPA00001348252600373
可通过在诸如乙酸等酸性介质中且在诸如甲醇或乙醇等质子性溶剂中且在诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等还原剂存在下，在0℃至溶剂沸点的温度下，用式(XIV)的相应氨基酸对通式(XX)的醛衍生物进行还原胺化来制备通式(Ie)的化合物，其中Ra、Rb、Rd、R2、R3、n及m如上文所述。可使用诸如氯化锌等刘易斯酸来替代酸性介质。
可通过在诸如甲醇、乙腈及水等溶剂的混合物中，在0℃至所述混合物沸点的温度下，使用催化量的氧化剂(诸如四氧化锇)及共氧化剂(诸如过碘酸钠)对相应烯丙基衍生物(XXI)进行二羟基化及氧化裂解来获得通式(XX)的化合物。最后，可通过上文所述的方法将通式(XVc)的化合物酰化来获得通式(XXI)的化合物。
当所定义的基团R1至R5及Ra至Rd在上文所述方法的条件下易受化学反应影响或与所述方法不兼容时，可根据标准规范使用常规保护基，例如参见T.W.Greene及P.G.M.Wuts，「protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley&Sons(1999)。去保护可形成式(I)的化合物合成的最后一步。
本发明化合物及其中间物的合成由下列实例(1至119)(包括制备实例(1至169))来说明，所述实例不以任何方式限制本发明的范畴。起始化合物可商购得或可按照本领域中已知的常规合成方法来获得。
用Varian Mercury 200谱仪记录1H核磁共振光谱。以使用ESI电离的Micromass ZMD质谱仪记录低分辨率质谱(m/z)。层析分离使用装备有Symmetry C18(2.1毫米×50毫米，3.5微米)管柱(方法A及B)及SymmetryC18(2.1毫米×100毫米，3.5微米)(方法C)的Waters 2690***来进行。流动相为甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)以及甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)及水(1000毫升)(A)，各所用方法所用的梯度在下表中说明。2次注入间的再平衡时间为1分钟。方法A的流速为0.8毫升/分钟且方法B及C的流速为0.4毫升/分钟。方法A及B的注入体积为5微升且方法C的注入体积为3微升。在210nM下收集二极管阵列色谱图。
  方法   0％B   0％至95％B   95％B
  A   0.2分钟   3分钟   0.8分钟
  B   0.5分钟   6.5分钟   1分钟
  C   0分钟   20分钟   4分钟
纯化方法A：
将固体溶解于DMSO/MeOH中，注入Biotage C18硅石管柱(40M、25M或25S，根据粗产物量而定)中且用得自Biotage的SP1
Figure BPA00001348252600391
自动纯化***进行洗脱。所用梯度为H2O/乙腈/MeOH(1∶1)(两个相皆含有0.1％(体积/体积)HCOONH4)，其中乙腈/MeOH(1∶1)从0％至100％(于80个管柱体积中)。收集合适的部分且在减压下蒸发有机溶剂或冻干。
【实施方式】
制备实例
制备1
N-丁基肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600392
向水合肼(32毫升，0.66摩尔)于甲醇(500毫升)中的10℃的经搅拌的溶液中，逐滴添加异硫氰酸丁酯(25克，0.22摩尔)，同时将温度保持于10℃至15℃之间。在10℃下搅拌最终混合物1小时且移除溶剂，得到油状物且将其冻干。获得白色固体。将其用***洗涤。28克(产率：87％)。
LRMS：m/z 148(M+1)+
保留时间：4.17分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 1.0(t，J＝7.0赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)3.6(m，2H)3.8(s，2H)7.4(s，1H)7.8(s，1H)。
制备2
4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
向4-胺磺酰基苯甲酸(1.36克，6.8毫摩尔)及N-丁基肼硫代甲酰胺(制备1)(1克，6.8毫摩尔)于二
Figure BPA00001348252600402
烷(8毫升)中的经搅拌的悬浮液中，逐滴添加POCl3(1.46毫升，15.7毫摩尔)且将最终混合物在70℃下搅拌3小时。使混合物冷却且小心倾注至冰水上。过滤由此获得固体且悬浮于水中。将其碱化至pH 12且中和由此形成的溶液。过滤由此形成的固体且用水及己烷充分洗涤，得到1.26克(63％)标题化合物。
LRMS：m/z 313(M+1)+
保留时间：10.31分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.22赫兹，3H)1.11-1.79(m，4H)3.40(m，2H)7.47(s，2H)7.68-8.03(m，4H)8.12(t，J＝5.27赫兹，1H)。
制备3
({4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基}磺酰基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600403
向制备2的标题化合物(1克，3.20毫摩尔)于二氯甲烷(30毫升)中的经搅拌的悬浮液中，添加乙基二异丙基胺(0.64毫升，3.69毫摩尔)及4-DMAP(391毫克，3.2毫摩尔)且搅拌混合物一段时间。接着，添加Boc2O(803毫克，3.69毫摩尔)且在室温下搅拌最终混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应粗产物且用水及2摩尔浓度的HCl洗涤。干燥有机层且移除溶剂，得到1.32克标题化合物与4-DMAP的1∶1混合物，其在未经进一步纯化的情况下使用。产率：75％
LRMS：m/z 413(M+1)+
保留时间：3.21分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.22赫兹，3H)1.15(s，9H)1.35(m，2H)1.60(m，2H)3.52(q，2H)7.75(s，4H)8.10(t，1H)。
制备4
4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基-磺酰基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600411
向制备3的标题化合物(88毫克，0.52毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中的经搅拌的溶液中，添加乙基二异丙基胺(0.360毫升，2.07毫摩尔)及3-甲氧基苯甲酰氯且在室温下搅拌混合物过夜。移除溶剂且根据纯化方法A纯化由此获得固体。获得120毫克(产率：44％)。
LRMS：m/z 547(M+1)+
保留时间：17.11分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.91(t，3H)1.18(q，2H)1.35(s，9H)1.60(m，2H)3.81(s，3H)4.15(t，2H)7.25(m，3H)7.45(m，1H)8.02(d，2H)8.25(d，2H)。
制备5
4-(5-(N-丁基-2-萘甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯
按照制备4的实验过程，由制备3的标题化合物及2-萘甲酰氯获得(产率：60％)。
LRMS：m/z 567(M+1)+
保留时间：3.85分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.2赫兹，3H)1.1(m，2H)1.3(s，9H)1.7(m，2H)4.2(m，2H)7.7(m，3H)8.1(m，6H)8.3(m，3H)。
制备6
4-(5-(N-丁基联苯-4-基甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基-磺酰基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600422
按照制备4的实验过程，由制备3的标题化合物及联苯-4-羰基氯获得(产率：49％)。
LRMS：m/z 593(M+1)+
保留时间：3.89分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.4赫兹，3H)1.2(m，2H)1.3(s，9H)1.7(m，2H)4.2(m，2H)7.5(m，3H)7.8(d，J＝6.6赫兹，4H)7.9(m，4H)8.1(d，J＝9.8赫兹，2H)8.1(s，1H)。
制备7
4-(5-(4-丁氧基-N-丁基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600431
按照制备4的实验过程，由制备3的标题化合物及4-丁氧基苯甲酰氯获得(产率：49％)。
LRMS：m/z 589(M+1)+
保留时间：3.95分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.2赫兹，3H)0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.1(m，2H)1.3(s，9H)1.5(m，2H)1.7(m，4H)4.1(t，J＝6.4赫兹，2H)4.2(m，2H)7.1(d，J＝9.0赫兹，2H)7.6(d，J＝8.6赫兹，2H)7.9(d，J＝7.4赫兹，2H)8.1(m，3H)。
制备8
4-(5-(N-丁基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基磺酰基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600441
按照制备4的实验过程，由制备3的标题化合物及苯甲酰氯获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 517(M+1)+
保留时间：3.71分钟(方法A)。
制备9
N-丁基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600442
按照制备2的实验过程，由制备1的标题化合物及4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸获得(产率：99％)。使最终产物由异丙醇中再结晶。
LRMS：m/z 292(M+1)+
保留时间：6.67分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.22赫兹，3H)1.39(dq，J＝14.54，7.13赫兹，2H)2.28(m，2H)3.38(t，J＝6.64赫兹，2H)3.70(s，3H)4.58-5.60(m，6H)7.48(s，2H)。
制备10
5-(4-溴苯基)-N-丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600443
向5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2.0克，7.81毫摩尔)于甲醇(60毫升)中的经搅拌的溶液中，添加丁醛(2.13克，29毫摩尔)及AcOH(2滴)且在60℃下搅拌混合物48小时。接着将其冷却至0℃且逐份添加NaBH4(1.12克，29毫摩尔)且在室温下搅拌最终混合物2小时。移除溶剂且将由此获得的固体在二氯甲烷与水之间分配。用水及盐水洗涤有机层。使其干燥且移除溶剂，得到粗产物，经Biotage 40S层析硅胶管柱使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂将其纯化。2.44克(产率：25％)。
LRMS：m/z 312(M+1)+
保留时间：6.77分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.03赫兹，3H)1.09-1.81(m，4H)7.83(d，2H)8.01(m，3H)。
制备11
N-(5-(4-溴苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600451
向制备10的标题化合物(1.0克，3.20毫摩尔)及二异丙基乙胺(2.23毫升，12.8毫摩尔)于二
Figure BPA00001348252600452
烷(20毫升)中的经搅拌的悬浮液中，添加3-甲氧基苯甲酰氯(1.10克，6.45毫摩尔)且在80℃下搅拌混合物4小时，接着在室温下搅拌过夜。移除溶剂且将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。用2当量浓度HCl、碳酸钾及盐水洗涤有机层。移除溶剂且通过管柱层析使用40S Biotage管柱及由100％己烷至己烷/***(80∶20)的梯度来纯化由此获得粗产物。获得450毫克(产率：31％)标题产物。
LRMS：m/z 446(M+1)+
保留时间：7.66分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.73(t，J＝7.22赫兹，3H)0.95-1.31(m，2H)1.70(m，2H)3.82(s，3H)4.10(t，J＝7.22赫兹，2H)7.20(d，J＝8.59赫兹，2H)7.49(d，J＝7.61赫兹，2H)7.64-7.85(m，2H)7.95(d，J＝8.20赫兹，2H)。
制备12
(2E)-3-{4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基}丙烯酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600461
在氮气氛围下，将制备11的标题化合物(300毫克，0.67毫摩尔)、丙烯酸叔丁酯(129毫克，1.06毫摩尔)、碳酸钾(186毫克，1.35毫摩尔)、N，N-二甲基丙胺酸(6.3毫克，0.54毫摩尔)及乙酸钯(II)(1.5毫克，0.006毫摩尔)于NMP(3毫升)中的混合物在120℃下搅拌过夜。使其冷却且倾注至水上且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层。移除溶剂，得到200毫克(80％)标题化合物。
LRMS：m/z 360(M+1)+
保留时间：7.30分钟(方法B)。
制备13
3-(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸叔丁酯
在20磅/平方时(psi)的氢气下，将制备12的标题化合物(200毫克，0.56毫摩尔)及含50％水的Pd/C(20毫克)于甲醇(200毫升)中的混合物搅拌过夜。再添加20毫克钯催化剂且在相同压力的氢气下，搅拌混合物3天。滤出催化剂且移除溶剂，得到粗产物，按照纯化方法A纯化。获得85毫克标题化合物(42％)。
LRMS：m/z 362(M+1)+
保留时间：7.06分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.3(m，2H)1.4(s，9H)1.6(m，2H)2.6(m，2H)2.8(t，J＝7.2赫兹，2H)3.2(m，2H)7.3(d，J＝7.8赫兹，2H)7.7(d，J＝7.8赫兹，2H)7.9(t，J＝5.5赫兹，1H)。
制备14
3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600471
按照制备11的实验过程，由制备13的标题化合物及3-甲氧基苯甲酰氯获得(63％)。
LRMS：m/z 496(M+1)+
保留时间：3.89分钟(方法A)。
制备15
5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600481
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及N-甲基肼硫代甲酰胺获得(65％)。
LRMS：m/z 250(M+1)+
保留时间：5.73分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 2.3(s，6H)2.9(s，3H)3.7(s，3H)7.4(s，2H)7.8(s，1H)。
制备16
N-丁基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3-甲基苯甲酸及N-丁基肼硫代甲酰胺获得(89％)。
LRMS：m/z 278(M+1)+
保留时间：3.48分钟(方法A)。
制备17
N-丁基-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600483
按照制备2的实验过程，由3-氯-5-甲氧基苯甲酸及N-丁基肼硫代甲酰胺获得(68％)。
LRMS：m/z 298(M+1)+
保留时间：3.44分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)3.3(m，2H)3.9(s，3H)7.2(d，J＝9.0赫兹，1H)7.7(dd，J＝8.6，2.3赫兹，1H)7.8(d，J＝2.3赫兹，1H)7.9(t，J＝5.5赫兹，1H)。
制备18
4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BPA00001348252600491
按照制备2的实验过程，由4-(甲氧羰基)苯甲酸及N-丁基肼硫代甲酰胺获得(38％)。
LRMS：m/z 292(M+1)+
保留时间：3.33分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)3.3(m，2H)3.9(s，3H)7.9(d，J＝8.6赫兹，2H)8.0(m，2H)8.1(t，J＝5.3赫兹，1H)。
制备19
4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯酚
Figure BPA00001348252600492
在-78℃下，向制备9的标题产物(2.0克，6.86毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)中的经搅拌的悬浮液中，添加二氯甲烷中的1摩尔浓度(M)BBr3溶液(10.3毫升，10.3毫摩尔)且在该温度下搅拌混合物30分钟，接着在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾注至冰水上，用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钾饱和溶液中和。收集有机层且移除溶剂，得到固体，用***洗涤。获得1.64克(产率：87％)标题产物。
LRMS：m/z 278(M+1)+
保留时间：6.09分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)2.2(s，6H)3.3(m，2H)7.3(s，2H)8.0(s，1H)8.8(s，1H)。
制备20
N-丁基-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600501
向制备19的标题化合物(1.0克，3.61毫摩尔)于DMF(15毫升)中的经搅拌溶液中，逐份添加60％氢化钠(0.29克，7.25毫摩尔)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着，添加4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(0.60毫升，4.22毫摩尔)且在120℃下搅拌混合物过夜。移除溶剂且将残余物在水与乙酸乙酯之间分配。用水及盐水洗涤有机层且最终移除溶剂，得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化。获得0.40克(产率：28％)标题产物。
LRMS：m/z 392(M+1)+
保留时间：7.12分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.3(m，8H)1.6(m，2H)2.3(s，6H)3.3(m，2H)3.8(m，3H)4.1(t，J＝7.4赫兹，1H)4.4(m，1H)7.4(s，2H)7.9(t，J＝5.7赫兹，1H)。
制备21
N-丁基-2-氯-N-(5-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]-3，5-二甲基-苯基}-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600511
向制备20的标题化合物(170毫克，0.43毫摩尔)及二异丙基乙胺(0.23毫升，1.3毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的经搅拌悬浮液中，添加2-氯苯甲酰氯(0.11毫升，0.87毫摩尔)及4-DMAP(27毫克)且在60℃下搅拌混合物过夜。将其用二氯甲烷稀释且用碳酸氢钾、柠檬酸饱和溶液及盐水洗涤。移除溶剂且根据纯化方法A纯化由此获得粗产物。获得111毫克(产率：26％)标题产物。
LRMS：m/z 531(M+1)+
保留时间：20.80分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.7(t，J＝7.4赫兹，3H)1.2(m，2H)1.3(d，J＝10.7赫兹，6H)1.7(m，2H)2.3(s，6H)3.8(m，4H)4.1(m，2H)4.4(m，1H)7.7(m，6H)。
制备22
N-丁基-5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600521
按照制备2的实验过程，由2-氯-6-甲氧基异烟碱酸及N-丁基肼硫代甲酰胺获得(70％)。
LRMS：m/z 299(M+1)+
保留时间：3.61分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)3.3(m，2H)3.9(s，3H)7.1(d，J＝1.2赫兹，1H)7.4(d，J＝1.2赫兹，1H)8.4(t，J＝6.1赫兹，1H)。
制备23
N-(2-甲氧基乙基)肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600522
按照制备1的实验过程，由1-异硫氰基-2-甲氧基乙烷获得(89％)。
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 3.2(s，3H)3.4(m，2H)3.6(m，2H)4.5(s，2H)7.8(s，1H)8.7(s，1H)。
制备24
5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600523
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及制备23的标题化合物获得(23％)。
LRMS：m/z 294(M+1)+
保留时间：5.83分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 2.3(s，6H)3.4(s，3H)3.6(b.s.，4H)3.8(s，3H)7.5(s，2H)。
制备25
N-乙基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600531
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及N-乙基肼硫代甲酰胺获得(83％)。
LRMS：m/z 264(M+1)+
保留时间：6.13分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 1.3(t，J＝7.1赫兹，3H)2.3(s，6H)3.4(q，J＝7.1赫兹，2H)3.7(s，3H)5.3(m，1H)7.5(s，2H)。
制备26
N-丁基-5-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600532
向制备19的标题化合物(300毫克，1.08毫摩尔)于DMF(5毫升)中的经搅拌溶液中，逐份添加60％氢化钠(90毫克，2.25毫摩尔)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着，添加DMF(2毫升)中的1-溴-2-甲氧基乙烷(310毫克，2.20毫摩尔)且在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倾注至冰水上且用乙酸乙酯萃取两次。用水及盐水洗涤有机层且最终移除溶剂以得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化。获得0.210克(产率：56％)标题产物。
LRMS：m/z 336(M+1)+
保留时间：6.75分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)2.3(s，6H)3.3(m，5H)3.6(dd，J＝5.6，3.2赫兹，2H)3.9(dd，J＝5.6，3.2赫兹，2H)7.4(s，2H)7.9(t，J＝5.5赫兹，1H)。
制备27
N-异戊基肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600541
按照制备1的实验过程，由1-异硫氰基-3-甲基丁烷获得(86％)。
LRMS：m/z 162(M+1)+
保留时间：4.95分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(d，J＝6.6赫兹，6H)1.4(m，2H)1.6(m，1H)3.5(m，2H)4.4(s，2H)7.7(s，1H)8.5(s，1H)。
制备28
N-异戊基-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600551
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及制备27的标题化合物获得(72％)。
LRMS：m/z 306(M+1)+
保留时间：7.16分钟(方法B)。
制备29
N-(3-(二乙基氨基)丙基)肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600552
按照制备1的实验过程，由N，N-二乙基-3-异硫氰基丙-1-胺获得(96％)。
LRMS：m/z 205(M+1)+
保留时间：1.07分钟(方法B)。
制备30
N1，N1-二乙基-N3-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)丙烷-1，3-二胺
Figure BPA00001348252600553
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及制备29的标题化合物获得(20％)。
LRMS：m/z 349(M+1)+
保留时间：4.43分钟(方法B)。
制备31
N-丁基-5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照制备2的实验过程，由2-氯-甲基异烟碱酸及N-丁基肼-硫代甲酰胺获得(30％)。
LRMS：m/z 283(M+1)+
保留时间：3.31分钟(方法A)。
制备32
N-丙基肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600562
按照制备1的实验过程，由1-异硫氰基丙烷获得(88％)。
LRMS：m/z 134(M+1)+
保留时间：3.21分钟(方法B)。
制备33
5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-丙基-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600571
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及制备32的标题化合物获得(76％)。
LRMS：m/z 278(M+1)+
保留时间：6.29分钟(方法B)。
制备34
2-(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600572
向制备19的标题化合物(300毫克，1.08毫摩尔)于DMF(5毫升)中的0℃经搅拌溶液中，逐份添加60％氢化钠(43毫克，1.79毫摩尔)且在室温下搅拌混合物30分钟。接着添加于DMF(1.5毫升)中的2-溴乙酸叔丁酯(210毫克，2.20毫摩尔)且在该温度下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾注至冰水上且用乙酸乙酯萃取两次。用水及盐水洗涤有机层且最终移除溶剂得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化。获得0.160克(产率：38％)标题产物。
LRMS：m/z 392(M+1)+
保留时间：7.28分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(m，3H)1.4(m，2H)1.5(s，9H)1.6(m，2H)2.3(s，6H)3.3(m，2H)4.4(s，2H)7.4(s，2H)7.9(t，J＝5.1赫兹，1H)。
制备35
N-丁基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600581
按照制备2的实验过程，由2-氯异烟碱酸及N-丁基肼硫代甲酰胺获得(18％)。
LRMS：m/z 269(M+1)+
保留时间：3.15分钟(方法A)。
制备36
N-丁基-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600582
向制备35的标题化合物于甲醇(20毫升)中的经搅拌溶液中，逐份添加钠(34毫克，1.48毫摩尔)且在室温下搅拌混合物过夜。再添加10毫升100毫克钠于甲醇中的溶液且在60℃下搅拌混合物4天。将反应混合物倾注至水上且用二氯甲烷萃取。移除溶剂，得到196毫克(产率：73％)标题化合物。
LRMS：m/z 265(M+1)+
保留时间：3.10分钟(方法A)。
制备37
N-(环丙基甲基)肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600591
按照制备1的实验过程，由(异硫氰基甲基)环丙烷获得(88％)。
LRMS：m/z 146(M+1)+
保留时间：3.58分钟(方法B)。
制备38
N-(环丙基甲基)-5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600592
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及制备37的标题化合物获得(100％)。
LRMS：m/z 290(M+1)+
保留时间：6.35分钟(方法B)。
制备39
6-甲氧基烟碱酸
Figure BPA00001348252600593
将于60毫升MeOH中的6-甲氧基烟碱腈(4克，29.8毫摩尔)与5摩尔浓度(M)NaOH(60毫升，300毫摩尔)的反应混合物在100℃下搅拌过夜。浓缩混合物且再溶解于水(50毫升)中。添加2当量浓度(N)的HCl溶液直至达到酸性pH值且形成固体，过滤且用水洗涤两次且用己烷洗涤两次。获得3.04克呈白色固体状的标题化合物(产率：66％)。
LRMS：m/z 154(M+1)+
保留时间：2.22分钟(方法A)。
制备40
N-丁基-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600601
按照制备2的实验过程，由制备39的标题化合物及制备1的标题化合物获得(31％)。
LRMS：m/z 265(M+1)+
保留时间：3.06分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)ppm 0.91(t，J＝8赫兹，3H)，1.39(m，2H)，1.58(m，2H)，3.31(q，J＝6赫兹，2H)，3.90(s，3H)，6.93(d，J＝8赫兹，1H)，7.94(m，1H)，8.09(d，J＝8赫兹，1H)，8.52(s，1H)。
制备41
N-丁基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600602
按照制备2的实验过程，由咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸及制备1的标题化合物获得(47％)。
LRMS：m/z 274(M+1)+
保留时间：2.08分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)ppm 0.98(t，J＝8赫兹，3H)，1.46(m，2H)，1.69(m，2H)，3.41(t，J＝8赫兹，2H)，5.48(brs，1H)，7.65(m，4H)，8.64(s，1H)。
制备42
咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
Figure BPA00001348252600611
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(6.20毫升，41.2毫摩尔)及35％HCl(0.82毫升，26.8毫摩尔)于水(68毫升)中的混合物搅拌2.5小时，接着在80℃下加热且在该温度下搅拌1.5小时。冷却混合物至20℃且分四份添加NaHCO3(4.49克，53.45毫摩尔)。最后，添加2-氨基异烟碱酸甲酯(5克，32.86毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤所形成的固体，用水洗涤且在真空烘箱中干燥，得到5.15克呈棕色固体状的标题化合物(产率：89％)。
LRMS：m/z 177(M+1)+
保留时间：1.46分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，CHCl3)ppm 3.97(s，3H)，7.27(s，1H)，7.42(d，J＝6赫兹，1H)，7.70(s，1H)，7.80(s，1H)，8.19(d，J＝6赫兹，1H)，8.37(s，1H)
产率：89％。
制备43
咪唑并[1，2-a]吡啶-7-甲酸
Figure BPA00001348252600621
将制备42的标题化合物溶解于100毫升37％HCl中。在50℃下加热反应混合物64小时。此时，将混合物浓缩至干燥且在真空烘箱中干燥，得到1.95克呈固体状的标题化合物(产率：100％)。
LRMS：m/z 163(M+1)+
保留时间：0.41分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)ppm 7.79(d，J＝8赫兹，1H)，8.31(s，1H)，8.38(s，1H)，8.48(s，1H)，8.97(d，J＝8赫兹，1H)
产率：99.9％。
制备44
N-丁基-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600622
按照制备2的实验过程，由制备43的标题化合物及制备1的标题化合物获得(76％)。
LRMS：m/z 274(M+1)+
保留时间：1.97分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.9(t，J＝6.2赫兹，3H)1.4(m，2H)1.6(m，2H)3.3(m，2H)7.4(d，J＝6.6赫兹，1H)7.7(s，1H)7.8(s，1H)8.1(m，2H)8.6(d，J＝5.1赫兹，1H)。
制备45
(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)甲醇
Figure BPA00001348252600631
将制备18的标题化合物(1.5克，5.15毫摩尔)溶解于THF(20毫升)中且逐份添加LiAlH4(0.2克，5.27毫摩尔)且在室温下搅拌混合物过夜。接着向混合物中添加水(2毫升)、32％NaOH(4毫升)、水(4毫升)且最后添加乙酸乙酯。收集有机层，干燥且浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(75％)。
LRMS：m/z 264(M+1)+
保留时间：2.75分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.97(t，J＝7.22赫兹，3H)1.45(td，J＝14.74，7.22赫兹，2H)1.60-1.83(m，2H)3.37(t，J＝7.03赫兹，2H)4.74(s，2H)5.72(宽单峰，1H)7.42(d，J＝8.20赫兹，2H)7.78(d，J＝8.59赫兹，2H)。
制备46
4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲醛
Figure BPA00001348252600632
在-60℃下，在氩气下，向乙二酰氯(0.73毫升，8.35毫摩尔)于DCM(20毫升)中的溶液中缓慢添加DMSO(0.89克，11.39毫摩尔)，同时使温度保持于-60℃且在该温度下搅拌混合物15分钟。将制备45的标题化合物(1克，3.8毫摩尔)于10毫升DCM中的悬浮液缓慢添加至该混合物中。最后，添加二异丙基乙胺(4.40毫升，25.3毫摩尔)且在-60℃下搅拌混合物1小时且在室温下搅拌过夜。移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中且用4％NaHCO3溶液洗涤。干燥有机层，在真空中移除溶剂且根据纯化方法A纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物(产率：18％)。
LRMS：m/z 262(M+1)+
保留时间：5.87分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.98(t，J＝7.22赫兹，3H)1.46(dd，J＝15.03，7.22赫兹，2H)1.72(t，J＝3.51赫兹，2H)3.41(t，J＝7.03赫兹，2H)7.85-8.05(m，4H)10.04(s，1H)。
制备47
N-丁基-2-氟-N-(5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
按照制备11的实验过程，由2-氟苯甲酰氯及制备46的标题化合物获得(18％)。
LRMS：m/z 384(M+1)+
保留时间：7.09分钟(方法B)。
制备48
(E)-4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)-2-甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252600651
在氮气氛围下，向4-溴-2-甲基苯甲酸(2克，9.3毫摩尔)、丙烯酸甲酯(0.9克，10.5毫摩尔)、N，N-二甲基丙胺酸(0.1克，0.85毫摩尔)、碳酸钾(2.6克，18.8毫摩尔)于NMP(50毫升)中的混合物中添加Pd(OAc)2(0.1克，0.45毫摩尔)。在120℃下搅拌混合物过夜。接着浓缩反应混合物，再溶解于***中且用水洗涤。干燥有机层且蒸发，得到呈油状的标题化合物(产率：77％)。
LRMS：m/z 221(M+1)+
保留时间：5.49分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 2.66(s，3H)3.83(s，3H)6.52(d，J＝16.01赫兹，1H)7.36-7.46(m，2H)7.68(d，J＝16.01赫兹，1H)8.05(d，J＝7.81赫兹，1H)。
制备49
4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252600652
将制备48的标题化合物(2克，9.08毫摩尔)溶解于甲醇(50毫升)中且添加10％Pd/C(0.1克，0.9毫摩尔)后，在20磅/平方时下氢化混合物1小时。滤出催化剂且浓缩滤液，得到呈棕色油状的标题化合物(产率：85％)，其在未经进一步纯化的情况下使用。
LRMS：m/z 223(M+1)+
保留时间：5.51分钟(方法B)。
制备50
3-(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯基)丙酸甲酯
Figure BPA00001348252600661
按照制备2的实验过程，由制备1的标题化合物及制备49的标题化合物获得(产率：15％)。根据纯化方法A纯化粗产物。
LRMS：m/z 334(M+1)+
保留时间：3.44分钟(方法A)。
制备51
3-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯基)-丙酸甲酯
Figure BPA00001348252600662
按照制备11的实验过程，由2-氟苯甲酰氯及制备50的标题化合物获得(60％)。
LRMS：m/z 456(M+1)+
保留时间：7.38分钟(方法B)。
制备52
5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-N-苯乙基-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照制备2的实验过程，由4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸及N-苯乙基肼-硫代甲酰胺获得(97％)。
LRMS：m/z 340(M+1)+
保留时间：6.94分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 2.27(s，6H)2.81-2.99(m，2H)3.56(d，J＝1.56赫兹，2H)3.68(s，3H)7.12-7.49(m，7H)7.98(s，1H)。
制备53
三氟甲烷磺酸4-氰基-2，6-二甲基苯酯
Figure BPA00001348252600672
向4-羟基-3，5-二甲基苯甲腈(7克，47.5毫摩尔)、吡啶(70毫升)与DCM(12毫升)的混合物中，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(14克，49.6毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着浓缩，得到呈油状的标题化合物(产率：84％)。
LRMS：m/z 280(M+1)+
保留时间：7.04分钟(方法B)。
制备54
(E)-3-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)丙烯酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600681
按照制备48的实验过程，由丙烯酸叔丁酯及制备53的标题化合物获得(38％)。
LRMS：m/z 258(M+1)+
保留时间：7.31分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 1.55(s，9H)2.35(s，3H)6.01(d，J＝16.40赫兹，1H)7.34(s，2H)7.52-7.73(m，1H)。
制备55
(E)-4-(2-羧基乙烯基)-3，5-二甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252600682
将制备54的标题化合物(1克，3.89毫摩尔)溶解于乙醇(20毫升)中且添加32％NaOH(20毫升)。在110℃下搅拌反应混合物过夜。添加5当量浓度(N)HCl直至形成固体。滤出该固体且在真空烘箱中干燥，得到呈固体状的标题化合物(产率：89％)。
LRMS：m/z 221(M+1)+
保留时间：4.91分钟(方法B)。
制备56
4-(2-羧基乙基)-3，5-二甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252600691
按照制备49的实验过程，由制备55的标题化合物获得(84％)。
LRMS：m/z 223(M+1)+
保留时间：4.95分钟(方法B)。
制备57
3-(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸
Figure BPA00001348252600692
按照制备2的实验过程，由制备1的标题化合物及制备56的标题化合物获得(产率：40％)。
LRMS：m/z 334(M+1)+
保留时间：5.86分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.83-0.98(m，3H)1.22-1.44(m，2H)1.52(d，J＝7.81赫兹，2H)2.33(s，6H)2.97(s，4H)3.22(d，J＝5.47赫兹，2H)7.60(s，2H)。
制备58
3-(4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯基)-丙酸叔丁酯
将制备57的标题化合物(0.2克，0.6摩尔)于甲苯(10毫升)中的悬浮液加热至100℃且添加1，1-二叔丁氧基-N，N-二甲基甲胺。在该温度下搅拌混合物2小时，接着浓缩至干燥。将粗混合物溶解于乙酸乙酯中且用碳酸钾溶液洗涤。干燥有机层且浓缩，得到呈固体状的标题化合物(产率：62％)。
LRMS：m/z 390(M+1)+
保留时间：7.34分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.96(t，J＝7.03赫兹，3H)1.45(d，J＝6.25赫兹，2H)1.59(s，9H)1.66(d，J＝7.42赫兹，2H)2.37(s，6H)2.94-3.14(m，4H)3.31(宽单峰，2H)7.64(s，2H)。
制备59
3-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基-苯基)丙酸叔丁酯
按照制备11的实验过程，由2-氟苯甲酰氯及制备58的标题化合物获得(20％)。
LRMS：m/z 512(M+1)+
保留时间：7.87分钟(方法B)。
制备60
(R)-N-丁基-5-(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600712
按照制备20的实验过程，由制备19的标题化合物(0.35克，1.26毫摩尔)及(R)-4-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环获得(产率：12％)。根据纯化方法A纯化粗产物。
LRMS：m/z 392(M+1)+
保留时间：7.12分钟(方法B)。
制备61
(R)-N-丁基-N-(5-(4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基氧基)苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600721
按照制备11的实验过程，由2-氟苯甲酰氯及制备60的标题化合物获得(20％)。
LRMS：m/z 514(M+1)+
保留时间：7.70分钟(方法B)。
制备62
4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BPA00001348252600722
按照制备11的实验过程，由2-氟苯甲酰氯及制备18的标题化合物获得(41％)。
LRMS：m/z 414(M+1)+
保留时间：7.37分钟(方法B)。
制备63
4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酸
Figure BPA00001348252600723
按照制备43的实验过程，由制备62的标题化合物获得(20％)。
LRMS：m/z 400(M+1)+
保留时间：6.91分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.2赫兹，3H)1.2(m，2H)1.7(m，2H)4.1(m，2H)7.5(m，2H)7.7(m，2H)8.1(m，4H)。
制备64
2-甲氧基异烟碱酸
Figure BPA00001348252600731
向2-氯-6-甲氧基异烟碱酸(1克，5.33毫摩尔)于甲醇(125毫升)中的溶液中，添加10％Pd/C(0.10克，0.09毫摩尔)及三乙胺(1毫升，7.21毫摩尔)。在室温下将所得悬浮液在氢气氛围下搅拌2天。需要额外催化剂(0.13克，0.12毫摩尔)及三乙胺(1毫升，7.21毫摩尔)且在3磅/平方时的氢气氛围下搅拌混合物过夜直至反应完成。滤出固体，移除溶剂，将粗产物再溶解于二氯甲烷中，用4％NaHCO3溶液洗涤，将水性部分酸化直至pH值为7-8且用***萃取产物，得到0.82克(78％)标题化合物。
LRMS：m/z 154(M+1)+
保留时间：3.75分钟(方法B)。
制备65
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-6-氯吡啶-2(1H)-酮
Figure BPA00001348252600741
向制备22的标题化合物(1.94克，6.49毫摩尔)于乙腈(150毫升)中的悬浮液中，添加碘化钠(4.90克，32.69毫摩尔)及三甲基甲硅烷氯(4.10毫升，32.42毫摩尔)。在40℃下，将所得悬浮液在氮气氛围下搅拌3天。使混合物冷却至0℃且滤出固体，用乙腈洗涤且干燥，得到1.66克(90％)标题化合物。
LRMS：m/z 285(M+1)+
保留时间：2.86分钟(方法B)。
制备66
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BPA00001348252600742
向制备1的标题化合物(0.69克，4.69毫摩尔)与制备64的标题化合物(0.72克，4.70毫摩尔)于二烷(20毫升)中的混合物中，添加***(0.86毫升，9.42毫摩尔)且在70℃下搅拌混合物2小时。使混合物冷却至室温，倾注至冰/水中且用饱和碳酸钾水溶液将pH值调节至9。将其用乙酸乙酯萃取，用水及盐水洗涤，干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂，得到0.4克(32％)标题化合物。
LRMS：m/z 251(M+1)+
保留时间：2.40分钟(方法A)。
制备67
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
向制备66的标题化合物(0.40克，1.59毫摩尔)于二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液中，添加碳酸铯(0.59克，1.81毫摩尔)及碘代甲烷(0.12毫升，1.93毫摩尔)。在室温下搅拌所得悬浮液2小时，倾注至水中且用乙酸乙酯萃取。用水(×2)及盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。用异丙醇及二异丙醚的混合物湿磨残余物，得到110毫克(17％)呈固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 265(M+1)+
保留时间：8.93分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.97(t，3H)1.33-1.58(m，J＝14.88，7.37，7.22，7.22赫兹，2H)1.58-1.81(m，2H)3.40(t，J＝7.03赫兹，2H)3.57(s，3H)6.01(s，1H)6.72(d，J＝1.95赫兹，1H)6.92(dd，J＝7.42，1.95赫兹，1H)7.32(d，J＝7.03赫兹，1H)。
制备68
1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BPA00001348252600752
在氮气氛围下，在室温下，将氢化钠(2.70克，67.50毫摩尔)于甲醇(60毫升)中的悬浮液搅拌5分钟。添加6-羟基烟碱酸(4.70克，33.79毫摩尔)，在60℃下搅拌混合物30分钟且接着添加碘代甲烷(8.4毫升，134.93毫摩尔)且在60℃下搅拌反应混合物过夜。添加2当量浓度氢氧化钠(20毫升)且在60℃下搅拌混合物30分钟。在真空中蒸发溶剂，添加水(200毫升)至残余物中且用2当量浓度盐酸将其酸化。过滤固体，用水洗涤且干燥且用***萃取滤液，干燥，过滤且在真空下蒸发。用异丙醚湿磨所得粗产物连同固体，过滤，用己烷洗涤且干燥，得到3.58克(69％)呈固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 154(M+1)+
保留时间：1.58分钟(方法A)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 3.49(s，3H)6.40(d，J＝9.76赫兹，1H)7.78(dd，J＝9.57，2.54赫兹，1H)8.48(d，J＝2.34赫兹，1H)12.78(宽单峰，1H)。
制备69
5-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BPA00001348252600761
按照合成制备66所述的过程，由制备1的标题化合物及制备68的标题化合物获得(产率：36％)。
LRMS：m/z 265(M+1)+
保留时间：4.74分钟(方法B)。
制备70
3-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)丙酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600771
向制备54的标题化合物(11.5克，44.7毫摩尔)于甲醇(350毫升)中的溶液中，添加乙酸钠(5.52克，67.3毫摩尔)及PdCl2(2.42克，13.65毫摩尔)且在氢气氛围下在室温下，搅拌反应混合物1小时。滤出催化剂，在真空下蒸发溶剂，且通过管柱层析使用75M Biotage管柱及由100％己烷至己烷/乙酸乙酯(9∶1)的梯度纯化由此获得粗产物。获得3克(26％)呈白色固体状的标题化合物。
保留时间：6.99分钟(方法B)。
制备71
3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸
Figure BPA00001348252600772
向制备70的标题化合物(0.9克，3.47毫摩尔)与肼硫代甲酰胺(0.35克，3.84毫摩尔)的混合物中，添加三氟乙酸(1.3毫升，16.87毫摩尔)且在60℃下搅拌反应混合物30分钟。移除酸且将粗产物在水与乙酸乙酯之间分配，干燥有机层，过滤且在真空下蒸发溶剂。根据纯化方法A纯化粗产物，得到0.7克(51％)呈白色固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 278(M+1)+
保留时间：2.45分钟(方法A)。
制备72
3-[4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯基]丙酸乙酯
Figure BPA00001348252600781
向制备71的标题化合物(0.7克，2.7毫摩尔)于乙醇(30毫升)中的溶液中，添加浓硫酸(1毫升，18毫摩尔)且在氮气氛围下，将反应混合物在80℃下加热2天。在真空中蒸发溶剂，添加二氯甲烷，用4％Na2CO3及水洗涤。将其干燥，过滤且在真空中蒸发，得到0.77克(产率：99％)标题化合物。
LRMS：m/z 306(M+1)+
保留时间：3.32分钟(方法A)。
制备73
3-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸乙酯
按照合成实例7所述的过程，由制备72的标题化合物及2-氟苯甲基氯获得(产率：73％)。
LRMS：m/z 428(M+1)+
保留时间：3.66分钟(方法A)。
制备74
3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸乙酯
Figure BPA00001348252600791
向制备73的标题化合物(100毫克，0.23毫摩尔)于二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液中，添加碳酸铯(83毫克，0.25毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物10分钟。添加碘乙烷(40毫克，0.26毫摩尔)且在室温下搅拌反应物2小时。将混合物倾注至水中且将其用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤且在真空下蒸发溶剂，得到42毫克(37％)呈棕色油状的标题化合物。
LRMS：m/z 456(M+1)+
保留时间：7.80分钟(方法B)。
制备75
N-丁基-N-[5-(4-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3，5-二甲基-苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600792
按照制备21中所述的过程，由制备20的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：40％)。
LRMS：m/z 392(M+1)+
保留时间：6.94分钟(方法B)。
制备76
N-丁基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600801
按照合成制备2所述的过程，由制备1的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：34％)。
LRMS：m/z 260(M+1)+
保留时间：6.68分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.03赫兹，3H)1.16-1.48(m，2H)1.46-1.73(m，2H)5.34(d，J＝10.15赫兹，1H)5.91(d，J＝17.96赫兹，1H)6.78(dd，J＝17.57，10.93赫兹，1H)7.29-7.86(m，3H)7.85-8.12(m，1H)。
制备77
N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600802
向制备6A2的标题化合物(1.00克，3.86毫摩尔)于吡啶(10毫升)中的溶液中，添加DMAP(0.24克，1.93毫摩尔)及2-甲氧基苯甲酰氯(0.79克，4.63毫摩尔)且将反应混合物在微波***中在110℃下加热35分钟。在真空中蒸发溶剂且按照纯化方法A纯化粗产物，得到640毫克(100％)标题化合物。
LRMS：m/z 394(M+1)+
保留时间：7.62分钟(方法B)。
制备78
N-丁基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600811
向制备77的标题化合物(1.10克，2.80毫摩尔)于丙酮(20毫升)及水(2毫升)中的悬浮液中，添加过碘酸钠(1.79克，8.37毫摩尔)及四氧化锇(2毫升，0.31毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物过夜。经硅藻土过滤反应混合物且在真空下蒸发溶剂，得到1.10克(100％)呈黄色胶状固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：7.1分钟(方法B)。
制备79
4-{5-[(环丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯酚
Figure BPA00001348252600812
按照制备19中所述的过程，由制备38的标题化合物获得(产率：87％)。
LRMS：m/z 276(M+1)+
保留时间：2.9分钟(方法A)。
制备80
(S)-N-(环丙基甲基)-5-(4-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600821
将制备79的标题化合物(0.50克，1.82毫摩尔)、(S)-(+)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(0.28毫升，2.27毫摩尔)、三苯基膦(0.60克，2.29毫摩尔)及DIAD(0.45毫升，2.58毫摩尔)于THF(2.5毫升)中的混合物在微波***中于80℃下加热40分钟。在真空下蒸发溶剂且用二氯甲烷再溶解残余物，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且在真空中浓缩。经Biotage40S层析硅胶管柱使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂来纯化粗产物，得到0.61克(86％)标题化合物。
LRMS：m/z 390(M+1)+
保留时间：6.70分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.18-0.41(m，2H)0.50-0.69(m，2H)1.04-1.32(m，1H)1.44(d，J＝10.93赫兹，6H)2.32(s，6H)3.24(d，J＝7.03赫兹，2H)3.66-4.04(m，3H)4.06-4.26(m，1H)4.40-4.60(m，1H)5.30(s，1H)7.46(s，2H)。
制备81
N-丁基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]烟碱酰胺
向烟碱酸(0.45克，1.53毫摩尔)于DMF(20毫升)中的溶液中，添加EDC.HCl(670毫克，3.50毫摩尔)及HOBt(470毫克，3.48毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物15分钟。添加制备76的标题化合物(0.45克，1.73毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且在真空下浓缩。经Biotage 40S层析硅胶管柱使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂来纯化粗产物，得到0.46克(69％)呈白色固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 365(M+1)+
保留时间：6.94分钟(方法B)。
制备82
N-丁基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]烟碱酰胺
Figure BPA00001348252600832
按照制备78中所述的过程，由制备81的标题化合物获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 367(M+1)+
保留时间：6.25分钟(方法B)。
制备83
N-乙基肼硫代甲酰胺
Figure BPA00001348252600841
按照制备1的实验过程，由1-异硫氰基乙烷获得(产率：95％)。
LRMS：m/z 120(M+1)+
保留时间：1.27分钟(方法B)。
制备84
N-乙基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照涉及制备2的合成所述的过程，由制备83的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 232(M+1)+
保留时间：5.97分钟(方法B)。
制备85
N-乙基-2-氟-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600843
向制备84的标题化合物(0.36克，1.56毫摩尔)于THF(20毫升)中的0℃经冷却溶液中，逐份添加氢化钠(38毫克，1.58毫摩尔)且搅拌所得混合物30分钟。逐滴添加2-氟苯甲酰氯(278毫克，1.75毫摩尔)且在室温下搅拌混合物2小时。添加2当量浓度盐酸(5毫升)及乙酸乙酯，用水、盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空中移除溶剂。经由纯化方法A纯化粗产物，得到300毫克(49％)呈固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 354(M+1)+
保留时间：7.12分钟(方法B)。
制备86
N-乙基-2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600851
按照制备78中所述的过程，由制备85的标题化合物获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 356(M+1)+
保留时间：6.48分钟(方法B)。
制备87
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-β-丙胺酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600852
按照制备81的实验过程，由制备63的标题化合物及3-氨基丙酸叔丁酯获得(产率：85％)。
LRMS：m/z 527(M+1)+
保留时间：3.71分钟(方法B)。
制备88
N-(环丙基甲基)-5-(4-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600861
将制备79的标题化合物(0.50克，1.82毫摩尔)、(R)-(+)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(482毫克，3.65毫摩尔)、负载型三苯基膦(2.3克，1.6毫摩尔/克，3.67毫摩尔)及DIAD(1毫升，3.67毫摩尔)于THF(15毫升)中的混合物在微波***中于80℃下加热40分钟。在真空下蒸发溶剂且用二氯甲烷再溶解残余物，用水、盐水洗涤，干燥，过滤且在真空中浓缩。经Biotage 40S层析硅胶管柱使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂纯化粗产物，得到0.36克(51％)标题化合物。
LRMS：m/z 390(M+1)+
保留时间：6.6分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.15-0.43(m，2H)0.49-0.73(m，2H)0.97-1.32(m，2H)1.44(d，J＝10.93赫兹，6H)2.32(s，6H)3.24(d，J＝7.03赫兹，2H)3.69-4.05(m，3H)4.08-4.27(m，1H)4.37-4.60(m，1H)5.34(宽单峰，1H)7.46(s，2H)。
制备89
N-丙基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600871
按照制备2中所述的过程，由制备32的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：17％)。
LRMS：m/z 258(M+1)+
保留时间：6.42分钟(方法B)。
制备90
2-氟-N-丙基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600872
按照涉及制备85的合成所述的过程，由制备89的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：37％)。
LRMS：m/z 380(M+1)+
保留时间：7.39分钟(方法B)。
制备91
2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600881
按照制备78中所述的过程，由制备90的标题化合物获得(产率：38％)。
LRMS：m/z 370(M+1)+
保留时间：6.78分钟(方法B)。
制备92
(3R)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]丁酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600882
按照制备81中所述的过程，由制备63的标题化合物及(3R)-3-氨基丁酸叔丁酯获得(产率：42％)。
LRMS：m/z 541(M+1)+
保留时间：3.75(方法B)。
制备93
(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]丁酸叔丁酯
按照制备81中所述的过程，由63的标题化合物及(3S)-3-氨基丁酸叔丁酯获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 541(M+1)+
保留时间：17.50分钟(方法C)。
制备94
5-(4-烯丙基苯基)-N-丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600892
按照制备2中所述的过程，由制备1的标题化合物及4-烯丙基苯甲酸获得(产率：70％)。
LRMS：m/z 274(M+1)+
保留时间：7.07分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.97(t，J＝7.22赫兹，3H)1.30-1.56(m，J＝14.74，7.27，7.27，7.03赫兹，2H)1.58-1.79(m，J＝7.22，7.22，7.03，6.64赫兹，2H)1.91(d，J＝5.47赫兹，2H)3.37(t，J＝6.83赫兹，2H)5.47(宽单峰，1H)6.14-6.61(m，2H)7.12-7.60(m，2H)7.72(d，J＝8.20赫兹，1H)。
制备95
N-[5-(4-烯丙基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600901
按照制备85中所述的过程，由制备94的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：9％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：7.68分钟(方法B)。
制备96
N-丁基-2-氟-N-{5-[4-(2-氧代乙基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600902
按照制备78中所述的过程，由制备95的标题化合物获得(60％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：6.7分钟(方法B)。
制备97
N-(环丙基甲基)-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600903
按照制备2中所述的过程，由制备37的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：78％)。
LRMS：m/z 258(M+1)+
保留时间：6.42分钟(方法B)。
制备98
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备85中所述的过程，由制备97的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：37％)。
LRMS：m/z 380(M+1)+
保留时间：7.42分钟(方法B)。
制备99
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备78中所述的过程，由制备98的标题化合物获得(产率：83％)。
LRMS：m/z 382(M+1)+
保留时间：6.80分钟(方法B)。
制备100
N-(3-甲基丁基)-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照制备2中所述的实验过程，由制备27的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：45％)。
LRMS：m/z 274(M+1)+
保留时间：7.29分钟(方法B)。
制备101
2-氟-N-(3-甲基丁基)-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600922
按照制备85中所述的过程，由制备100的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：48％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：7.64分钟(方法B)。
制备102
2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600931
按照制备78中所述的过程，由制备101的标题化合物获得(产率：46％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：7.26分钟(方法B)。
制备103
N-甲基-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600932
按照制备2中所述的实验过程，由N-甲基肼硫代甲酰胺及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：66％)。
保留时间：7.01分钟(方法B)。
制备104
2-氟-N-甲基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600933
按照制备85中所述的过程，由制备103的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：37％)。
LRMS：m/z 340(M+1)+
保留时间：7.03分钟(方法B)。
制备105
2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-甲基苯甲酰胺
按照制备78中所述的过程，由制备18A1的标题化合物获得(产率：29％)。
LRMS：m/z 342(M+1)+
保留时间：6.26分钟(方法B)。
制备106
4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001348252600942
向4-溴-2-甲基苯甲酸(35.4克，0.16摩尔)于乙醇(250毫升)中的溶液中，添加浓硫酸(8.77毫升，0.16摩尔)且在氮气氛围下，在100℃下，将反应混合物加热过夜。在真空中蒸发溶剂，添加乙酸乙酯，用水、2当量浓度氢氧化钠(×2)洗涤且再用水洗涤。使其干燥，过滤且在真空中蒸发，得到38.30克(产率：92％)呈无色油状的标题化合物。
LRMS：m/z 243(M+1)+
保留时间：7.08分钟(方法B)。
制备107
2-甲基-4-乙烯基苯甲酸乙酯
Figure BPA00001348252600951
向制备106的标题化合物(38.3克，0.16摩尔)于DMF(320毫升)中的经脱气溶液中，添加三丁基(乙烯基)锡烷(58.70克，0.19摩尔)。添加四(三苯基膦)钯(18.21克，0.02摩尔)且在氮气氛围下，在90℃下搅拌混合物过夜。在真空中部分蒸发溶剂，添加乙酸乙酯及水，分离有机相且用乙酸乙酯(×2)萃取有机层。用盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空下蒸发溶剂，得到8.69克(产率：29％)标题化合物。
LRMS：m/z 191(M+1)+
保留时间：6.90分钟(方法B)。
制备108
2-甲基-4-乙烯基苯甲酸
Figure BPA00001348252600961
按照制备55中所述的过程，由制备107的标题化合物获得(产率：83％)。
LRMS：m/z 161(M-1)-
保留时间：5.92分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)5.29(d，1H)5.86(d，1H)2.25(s，6H)6.77(dd，2H)7.4-7.95(m，3H)12.8(s，1H)。
制备109
N-丁基-5-(2-甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600962
按照制备2中所述的实验过程，由制备108及制备1的标题化合物获得(产率：66％)。
LRMS：m/z 274(M+1)+
保留时间：6.97分钟(方法B)。
制备110
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600971
按照制备85中所述的过程，由制备109的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：37％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：7.67分钟(方法B)。
制备111
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备78中所述的过程，由制备110的标题化合物获得(产率：84％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：7.15分钟(方法B)。
制备112
4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-氨基]丁酸叔丁酯
Figure BPA00001348252600981
按照制备81中所述的过程，由制备63的标题化合物及4-氨基丁酸叔丁酯获得(产率：77％)。
LRMS：m/z 541(M+1)+
保留时间：7.31分钟(方法B)。
制备113
N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252600982
按照制备2中所述的实验过程，由制备23的标题化合物及4-乙烯基苯甲酸获得(产率：66％)。
LRMS：m/z 262(M+1)+
保留时间：5.78分钟(方法B)。
制备114
2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600991
按照制备85中所述的过程，由制备113的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：13％)。
LRMS：m/z 384(M+1)+
保留时间：7.13(方法B)。
制备115
2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252600992
按照制备78中所述的过程，由制备114的标题化合物获得(产率：62％)。
LRMS：m/z 3861)+
保留时间：6.47(方法B)。
制备116
N-丁基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure BPA00001348252601001
按照实例7中所述的过程，由制备46的标题化合物及2-苯基乙酰氯获得(产率：67％)。
LRMS：m/z 380(M+1)+
保留时间：7.17分钟(方法B)。
制备117
N-丁基-2，6-二氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601002
按照实例7中所述的过程，由制备46的标题化合物及2，6-二氟苯基氯获得(产率：68％)。
制备118
N-丁基-2-(2-氟苯基)-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001348252601003
按照制备85中所述的过程，由制备46的标题化合物及2-氟苯基乙酰氯获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：7.15分钟(方法B)。
制备119
N-(环丙基甲基)-2-甲基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601011
按照制备85中所述的过程，由制备97的标题化合物及2-甲基苯甲酰氯获得(产率：46％)。
LRMS：m/z 376(M+1)+
保留时间：7.45分钟(方法B)。
制备120
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601012
按照制备78中所述的过程，由制备119的标题化合物获得(产率：48％)。
LRMS：m/z 378(M+1)+
保留时间：7.05分钟(方法B)。
制备121
N-(环丙基甲基)-2-苯基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001348252601021
按照制备85中所述的过程，由制备97的标题化合物及2-苯基乙酰氯获得(产率：90％)。
LRMS：m/z 376(M+1)+
保留时间：7.55分钟(方法B)。
制备122
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure BPA00001348252601022
按照制备78中所述的过程，由制备121的标题化合物获得(产率：29％)。
LRMS：m/z 378(M+1)+
保留时间：6.90分钟(方法B)。
制备123
N-(环丙基甲基)-4-甲氧基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601031
按照制备85中所述的过程，由制备97的标题化合物及2-甲氧基苯甲酰氯获得(产率：74％)。
LRMS：m/z 392(M+1)+
保留时间：7.42分钟(方法B)。
制备124
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-4-甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601032
按照制备78中所述的过程，由制备123的标题化合物获得(产率：29％)。
LRMS：m/z 394(M+1)+
保留时间：6.88分钟(方法B)。
制备125
N-丁基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601041
按照实例7中所述的过程，由制备46的标题化合物及苯甲酰氯获得(产率：9％)。
LRMS：m/z 366(M+1)+
保留时间：7.07分钟(方法B)。
制备126
4-氰基-3-甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252601042
在氮气氛围下，向4-溴-2-甲基苯甲腈(4.00克，20.40毫摩尔)于THF(200毫升)中的-78℃经冷却溶液中，缓慢添加n-BuLi于己烷中的2.5摩尔浓度溶液(10毫升，25毫摩尔)且在-78℃下搅拌所得溶液1小时。将该溶液缓慢倾注至固态CO2(10克)于THF(100毫升)中的混合物中，且将其在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，添加水，将其用***(×3)萃取且用5当量浓度盐酸酸化水相。过滤固体且干燥，得到1.11克(产率：34％)标题化合物。
LRMS：m/z 160(M-1)-
保留时间：4.82分钟(方法B)。
制备127
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲腈
Figure BPA00001348252601051
按照制备2中所述的过程，由制备1的标题化合物及制备126的标题化合物获得(产率：96％)。
LRMS：m/z 273(M+1)+
保留时间：3.27分钟(方法A)。
制备128
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲醛
在氮气氛围下，向制备127的标题化合物(2.40克，8.81毫摩尔)于甲酸(24毫升)及水(7毫升)中的溶液中，添加镍铝合金(4.80克)且在100℃下搅拌反应混合物整个周末。再添加镍铝合金(4.80克)且在搅拌下，将反应混合物在100℃下再置放24小时。经硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤且在真空下浓缩。经具有70克硅胶的Merck层析管柱使用己烷/乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂来纯化粗产物。0.72克(产率：25％)。
LRMS：m/z 276(M+1)+
保留时间：6.15分钟(方法B)。
制备129
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601061
按照实例7中所述的过程，由制备128的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：28％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：7.30分钟(方法B)。
制备130
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601062
按照制备85中所述的过程，由制备46的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：26％)。
LRMS：m/z400(M+1)+
保留时间：7.28分钟(方法B)。
制备131
N-乙基-2-苯基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺
按照制备85中所述的实验过程，由制备84的标题化合物及2-苯基乙酰氯获得(产率：15％)。
LRMS：m/z 350(M+1)+
保留时间：7.18分钟(方法B)。
制备132
N-乙基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure BPA00001348252601072
按照制备78中所述的实验过程，由制备131的标题化合物获得(产率：39％)。
LRMS：m/z 352(M+1)+
保留时间：6.57分钟(方法B)。
制备133
4-[5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲腈
Figure BPA00001348252601081
按照制备2中所述的实验过程，由制备83的标题化合物及4-氰基苯甲酸获得(产率：19％)。
LRMS：m/z 231(M+1)+
保留时间：5.18分钟(方法B)。
制备134
4-[5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲醛
Figure BPA00001348252601082
按照制备128中所述的实验过程，由制备133的标题化合物获得(产率：61％)。
LRMS：m/z 234(M+1)+
保留时间：5.00分钟(方法B)。
制备135
N-乙基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601083
按照实例7中所述的过程，由制备134的标题化合物及2-甲氧基苯甲酰氯获得(产率：82％)。
LRMS：m/z 368(M+1)+
保留时间：6.48分钟(方法B)。
制备136
2-氯-N-乙基-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601091
按照制备85中所述的实验过程，由制备84的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：8％)。
LRMS：m/z 370(M+1)+
保留时间：7.35分钟(方法B)。
制备137
2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备78中所述的实验过程，由制备136的标题化合物获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 372(M+1)+
保留时间：6.80分钟(方法B)。
制备138
N-乙基-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照实例7中所述的实验过程，由制备134的标题化合物及苯甲酰氯获得(产率：65％)。
LRMS：m/z 338(M+1)+
保留时间：6.52分钟(方法B)。
制备139
N-丁基-N-[5-(2-甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure BPA00001348252601102
按照制备85中所述的实验过程，由制备109的标题化合物及2-苯基乙酰氯获得(产率：18％)。
LRMS：m/z 398(M+1)+
保留时间：18.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.99(t，3H)1.27-1.64(m，J＝14.88，7.37，7.22，7.22赫兹，2H)1.65-2.03(m，2H)2.62(s，3H)4.05(s，2H)4.16-4.49(m，2H)5.32(d，J＝10.93赫兹，1H)5.82(d，J＝17.96赫兹，1H)6.71(dd，J＝17.57，10.93赫兹，1H)7.06-7.55(m，7H)7.68(d，J＝8.59赫兹，1H)。
制备140
N-丁基-N-[5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
按照制备78中所述的实验过程，由制备139的标题化合物获得(产率：90％)。
LRMS：m/z 394(M+1)+
保留时间：7.27分钟(方法B)。
制备141
4-氰基-2-甲基苯甲酸
Figure BPA00001348252601112
按照制备126中所述的过程，由4-溴-甲基苯甲腈获得(产率：55％)。
LRMS：m/z 162(M+1)+
保留时间：4.70分钟(方法B)。
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δppm 2.57(s，3H)7.48-8.13(m，3H)。
制备142
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-甲基苯甲腈
Figure BPA00001348252601121
按照制备2中所述的实验过程，由制备1的标题化合物及制备141的标题化合物获得(产率：80％)。
LRMS：m/z 273(M+1)+
保留时间：6.23分钟(方法B)
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δppm 0.98(t，J＝7.28赫兹，3H)1.35-1.59(m，J＝7.35，7.35，7.35，7.35，7.14赫兹，2H)1.62-1.85(m，2H)2.64(s，3H)3.40(t，J＝7.00赫兹，2H)6.24(宽单峰，1H)7.42-7.86(m，3H)。
制备143
4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-3-甲基苯甲醛
Figure BPA00001348252601122
按照制备128中所述的实验过程，由制备142的标题化合物获得(产率：57％)。
LRMS：m/z 276(M+1)+
保留时间：6.12分钟(方法B)
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δppm 0.98(t，J＝7.28赫兹，3H)1.33-1.57(m，J＝15.00，7.45，7.31，7.31赫兹，2H)1.61-1.82(m，2H)2.69(s，3H)3.40(t，J＝7.14赫兹，2H)6.34(宽单峰，1H)7.66-7.85(m，3H)。
制备144
N-丁基-2-(2-氯苯基)-N-[5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺
按照实例7中所述的实验过程，由制备143的标题化合物及2-(2-氯苯基)乙酰氯获得(产率：34％)。
LRMS：m/z 428(M+1)+
保留时间：7.40分钟(方法B)。
制备145
N-乙基-3-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601132
按照实例7中所述的实验过程，由制备134的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：49％)。
制备146
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601133
按照制备85中所述的过程，由制备109的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：52％)。
LRMS：m/z 412(M+1)+
保留时间：7.75分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.69-0.90(m，3H)1.04-1.38(m，2H)1.50-1.76(m，2H)2.67(s，3H)4.05-4.59(m，2H)5.34(dd，J＝10.93，0.78赫兹，1H)5.85(dd，J＝17.57，0.78赫兹，1H)6.74(dd，J＝17.57，10.93赫兹，1H)7.30-7.60(m，6H)7.73(d，J＝8.59赫兹，1H)。
制备147
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601141
按照制备78中所述的过程，由制备146的标题化合物获得(产率：85％)。
LRMS：m/z 414(M+1)+
保留时间：7.33分钟(方法B)。
制备148
[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001348252601142
按照制备80中所述的过程，由制备19的标题化合物及2-羟基乙基氨基甲酸叔丁酯获得(产率：36％)。
LRMS：m/z 421(M+1)+
保留时间：6.97分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.22赫兹，3H)1.39(s，11H)1.45-1.70(m，2H)2.25(s，6H)3.55-3.88(m，2H)7.06(t，1H)7.85(t，J＝5.47赫兹，1H)。
制备149
三氟甲烷磺酸4-[5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，6-二甲基苯酯
Figure BPA00001348252601151
向制备19的标题化合物(8.59克，30.97毫摩尔)于THF(100毫升)中的溶液中，添加DIEA(8.1毫升，58.84毫摩尔)及N-苯基-双(三氟甲烷磺酰胺)(16.59克，58.84毫摩尔)于THF(125毫升)中的溶液且将其在75℃下搅拌过夜且在105℃下搅拌5天。使反应混合物冷却至室温，在真空下蒸发溶剂且添加***(300毫升)至残余物中。用1当量浓度氢氧化钠(5×200毫升)、盐水洗涤该溶液，干燥，过滤且在真空中浓缩溶剂，得到11.68克(产率：92％)呈棕色固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 410(M+1)+
保留时间：7.45分钟(方法B)
1H NMR(300兆赫，氯仿-d)δppm 0.98(t，J＝7.28赫兹，2H)1.35-1.46(m，2H)1.60-1.79(m，2H)2.43(s，6H)3.38(t，J＝7.14赫兹，2H)5.70(宽单峰，1H)7.57(s，2H)。
制备150
三氟甲烷磺酸4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯酯
按照制备85中所述的过程，由制备149的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：37％)。
LRMS：m/z 532(M+1)+
保留时间：7.93分钟(方法B)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.68(t，J＝7.23赫兹，3H)1.01-1.21(m，2H)1.52-1.75(m，3H)2.42(s，6H)4.04(t，1H)7.29-7.53(m，2H)7.56-7.81(m，2H)7.94(s，2H)。
制备151
N-丁基-N-[5-(3，5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601162
在氮气氛围下，向制备150的标题化合物(1.91克，3.59毫摩尔)及氯化锂(0.50克，1.80毫摩尔)于无水DMF(40毫升)中的溶液中，添加三丁基(乙烯基)锡烷(5.00毫升，5.40毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0.12克，0.10毫摩尔)。将反应混合物在氮气氛围下加热至90℃且将其在该温度下搅拌2小时。使混合物冷却至室温，添加水及乙酸乙酯且用乙酸乙酯(×2)萃取水层，用盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空中蒸发溶剂。根据纯化方法A纯化所得粗产物。获得1.17克(产率：79％)标题产物。
LRMS：m/z 410(M+1)+
保留时间：7.85分钟(方法B)。
制备152
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备78中所述的过程，由制备151的标题化合物获得(产率：98％)。
LRMS：m/z 412(M+1)+
保留时间：7.45分钟(方法B)。
制备153
4-(烯丙氧基)-3，5-二甲基苯甲腈
按照制备20中所述的过程，由4-羟基-3，5-二甲基苯甲腈及3-溴丙-1-烯获得(产率：69％)。
LRMS：m/z 188(M+1)+
保留时间：6.53分钟(方法B)
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δppm 2.30(s，6H)4.34(d，J＝5.6赫兹，2H)，5.43(dd，J＝17.1，1.4赫兹，2H)，6.08(ddd，J＝22.6，10.8，5.6赫兹，1H)，7.33(s，2H)。
制备154
5-[4-(烯丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-N-丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺
按照制备71中所述的过程，由制备1的标题化合物及制备153的标题化合物获得(产率：17％)。
LRMS：m/z 318(M+1)+
保留时间：7.12分钟(方法B)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.97(t，3H)1.25-1.57(m，2H)1.57-1.81(m，2H)2.31(s，6H)3.36(t，J＝7.03赫兹，2H)4.33(dt，J＝5.47，1.37赫兹，2H)5.13-5.57(m，3H)5.88-6.33(m，1H)7.47(s，2H)。
制备155
N-{5-[4-(烯丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601191
按照制备85中所述的实验过程，由制备154的标题化合物及2-甲基苯甲酰氯获得(产率：94％)。
LRMS：m/z 436(M+1)+
保留时间：7.87分钟(方法B)。
制备156
3-氯-N-乙基-2-氟-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601192
按照制备85中所述的实验方法，由制备84的标题化合物及3-氯-2-氟苯甲酰氯获得(产率：8％)。
LRMS：m/z 388(M+1)+
保留时间：7.48分钟(方法B)。
制备157
3-氯-N-乙基-2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601201
按照涉及制备78所述的过程，由制备156的标题化合物获得(产率：35％)。
LRMS：m/z 390(M+1)+
保留时间：6.95分钟(方法B)。
制备158
5-((4-(5-(丁基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)甲基)-2，2-二甲基
Figure BPA00001348252601202
唑烷-3-甲酸苯甲酯
Figure BPA00001348252601203
向制备19的标题化合物(1.2克，4.33毫摩尔)于DMF(20毫升)中的0℃经冷却溶液中，添加氢化钠(153毫克，3.83毫摩尔)且在室温下搅拌所得混合物30分钟。添加2，2-二甲基-5-((甲基磺酰氧基)甲基)
Figure BPA00001348252601204
唑烷-3-甲酸苯甲酯(0.65克，1.91毫摩尔)且在50℃下搅拌混合物2小时。移除溶剂且按照方法A纯化粗产物，得到0.23克(23％)标题化合物。
LRMS：m/z 425(M+1)+
保留时间：7.57分钟(方法B)。
制备159
3-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-羟基丙基氨基甲酸苯甲酯
Figure BPA00001348252601211
按照涉及实例105所述的过程，由制备158的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：44％)。
LRMS：m/z 607(M+1)+
保留时间：7.40分钟(方法B)。
制备160
N-丁基-3-氯-2-氟-N-[5-(4-甲酰基-2-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601212
按照制备81中所述的实验过程，由制备143的标题化合物及3-氯-2-氟苯甲酸获得(产率：88％)。
LRMS：m/z 432(M+1)+
保留时间：7.45分钟(方法B)。
制备161
N-{5-[4-(烯丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-3-氯-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601221
按照制备85中所述的过程，由制备154的标题化合物及3-氯-2-氟苯甲酰氯获得(产率：72％)。
LRMS：m/z 474(M+1)+
保留时间：7.95分钟(方法B)。
制备162
3-氯-N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601222
按照制备85中所述的过程，由制备97的标题化合物及3-氯-2-氟苯甲酰氯获得(产率：85％)。
LRMS：m/z 414(M+1)+
保留时间：7.63分钟(方法B)。
制备163
3-氯-N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照制备78中所述的过程，由制备162的标题化合物获得(产率：92％)。
LRMS：m/z 416(M+1)+
保留时间：7.63分钟(方法B)。
制备164
三氟甲烷磺酸4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯酯
按照制备85中所述的过程，由制备149的标题化合物及3-氯-2-氟苯甲酰氯获得(产率：34％)。
LRMS：m/z 566(M+1)+
保留时间：8.05分钟(方法B)。
制备165
N-丁基-3-氯-N-[5-(3，5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601241
按照制备151中所述的过程，由制备164的标题化合物获得(产率：85％)。
LRMS：m/z 444(M+1)+
保留时间：8.03分钟(方法B)。
制备166
N-丁基-3-氯-2-氟-N-[5-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601242
按照制备78中所述的过程，由制备165的标题化合物获得(产率：41％)。
LRMS：m/z 446(M+1)+
保留时间：7.68分钟(方法B)。
制备167
N-丁基-5-(3，5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
Figure BPA00001348252601251
按照制备151中所述的过程，由制备149的标题化合物获得(产率：84％)。
LRMS：m/z 288(M+1)+
保留时间：7.28分钟(方法B)。
制备168
N-丁基-2-氯-N-[5-(3，5-二甲基-4-乙烯基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601252
按照制备85中所述的过程，由制备167的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：76％)。
LRMS：m/z 426(M+1)+
保留时间：7.95分钟(方法B)。
制备169
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲酰基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601261
按照制备78中所述的过程，由制备168的标题化合物获得(产率：100％)。
LRMS：m/z 428(M+1)+
保留时间：7.60分钟(方法B)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.42赫兹，3H)1.07-1.23(m，2H)1.68(宽单峰，2H)2.65(s，6H)3.60-4.40(m，2H)7.52-7.67(m，J＝15.53，7.67，7.67，5.86赫兹，2H)7.67-7.81(m，2H)7.83(s，2H)10.56(s，1H)。
实例
实例1
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-3-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601262
向制备4的标题化合物(100毫克，0.18毫摩尔)于二
Figure BPA00001348252601263
烷(5毫升)中的经搅拌溶液中，添加5毫升于二
Figure BPA00001348252601264
烷中的4摩尔浓度HCl且在室温下搅拌混合物24小时。在真空中移除溶剂且按照纯化方法A纯化所得粗产物，得到40毫克(产率：50％)标题产物。
LRMS：m/z 447(M+1)+
保留时间：16.34(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，J＝7.22赫兹，3H)0.99-1.27(m，2H)1.67(m，2H)3.80(s，3H)4.09(m，2H)7.19(m，4H)7.48(t，J＝7.81赫兹，2H)7.96(d，J＝8.20赫兹，2H)8.19(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例2
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-萘甲酰胺
Figure BPA00001348252601271
按照实例1中所述的过程，由制备5的标题化合物获得(产率：43％)。
LRMS：m/z 467(M+1)+
保留时间：17.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.67(t，J＝7.22赫兹，3H)1.14(m，2H)1.73(m，2H)4.22(t，J＝7.03赫兹，2H)7.28-7.86(m，5H)7.86-8.53(m，8H)。
实例3
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基联苯-4-甲酰胺
Figure BPA00001348252601272
按照实例1中所述的过程，由制备6的标题化合物获得(产率：41％)。
LRMS：m/z 493(M+1)+
保留时间：18.78分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.75(t，J＝7.22赫兹，3H)0.95-1.39(m，2H)1.53-1.91(m，2H)4.21(t，J＝7.03赫兹，2H)7.26-7.63(m，5H)7.64-8.09(m，8H)8.22(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例4
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-丁氧基-N-丁基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601281
按照实例1中所述的过程，由制备7的标题化合物获得(产率：14％)。
LRMS：m/z 489(M+1)+
保留时间：19.24分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.75(t，J＝7.22赫兹，3H)0.95(t，J＝7.22赫兹，3H)1.25(m，2H)1.45(m，2H)1.65(m，4H)4.07(t，J＝6.25赫兹，2H)4.20(t，J＝6.83赫兹，2H)7.10(d，J＝8.20赫兹，2H)7.51(s，2H)7.62(d，J＝8.20赫兹，2H)7.97(d，J＝8.20赫兹，2H)8.19(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例5
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基苯甲酰胺
按照实例1中所述的过程，由制备8的标题化合物获得(产率：90％)。
LRMS：m/z 417(M+1)+
保留时间：16.02分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，J＝7.03赫兹，3H)1.16(m，2H)1.69(m，2H)4.13(m，2H)7.63(m，5H)7.98(d，J＝8.20赫兹，2H)8.21(d，J＝8.20赫兹，2H)8.44(宽单峰，2H)。
实例6
3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸
Figure BPA00001348252601292
在0℃下向制备14的标题产物(74毫克，0.15毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)中的经搅拌溶液中，添加0.5毫升三氟乙酸且在室温下搅拌混合物过夜。在真空中移除溶剂且用***处理所得粗产物。过滤由此获得固体，且用冷***洗涤，得到14毫克(产率：21％)标题产物。
LRMS：m/z 440(M+1)+
保留时间：17.76分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.4赫兹，3H)1.1(m，2H)1.7(m，2H)2.6(t，J＝7.2赫兹，2H)2.9(t，J＝7.4赫兹，2H)3.8(s，3H)4.1(m，2H)7.2(m，3H)7.5(m，3H)7.9(d，J＝8.2赫兹，2H)12.2(s，1H)。
实例7
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601301
向制备9的标题产物(1克，3.43毫摩尔)于二氯甲烷(40毫升)中的悬浮液中，添加DIEA(2.4毫升，13.72毫摩尔)且搅拌混合物5分钟。接着，逐滴添加2-氯苯甲酰氯(0.87毫升，6.85毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中的溶液且搅拌最终混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物且用2摩尔浓度HCl、饱和Na2CO3溶液及盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤且在真空中移除溶剂，得到固体，根据纯化方法A将其纯化。获得620毫克标题产物(产率：42％)。
LRMS：m/z 430(M+1)+
保留时间：20.52分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.63(t，J＝7.20赫兹，3H)1.12(m，2H)1.70(m，2H)2.30(s，6H)3.72(s，3H)4.10(m，2H)7.60-7.90(m，6H)。
实例8
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601311
在-78℃下，向实例7的标题产物(300毫克，0.70毫摩尔)的经搅拌悬浮液中，添加三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(1摩尔浓度，1.40毫升，1.40毫摩尔)且在该温度下搅拌混合物15分钟且使其在2小时期间缓慢达到室温。添加冰水至反应混合物中且将其在室温下搅拌30分钟。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥且在真空中移除溶剂。使由此获得固体由二异丙醚中再结晶。获得203毫克(产率：70％)标题产物。
LRMS：m/z 416(M+1)+
保留时间：18.80分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.10(m，2H)1.66(m，2H)2.25(s，6H)4.05(m，2H)7.48-7.83(m，6H)8.94(宽单峰，1H)。
实例9
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601312
按照实例7中所述的过程，由2-氟苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：22％)。
LRMS：m/z 414(M+1)+
保留时间：19.94分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.6赫兹，3H)1.2(m，2H)1.7(m，2H)2.4(s，6H)3.8(s，3H)4.1(m，2H)7.3(m，2H)7.5(m，2H)7.7(s，2H)。
实例10
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601321
按照实例8中所述的过程，由实例9的标题化合物获得(产率：14％)。
LRMS：m/z 400(M+1)+
保留时间：18.00分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δppm 0.77(t，J＝7.43赫兹，3H)1.09-1.32(m，2H)1.74(m，2H)2.32(s，6H)4.14(t，J＝7.24赫兹，2H)7.03-7.60(m，4H)7.70(s，2H)。
实例11
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601322
按照实例7中所述的过程，由苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：27％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：20.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.26赫兹，3H)1.13(六重峰，J＝7.26赫兹，2H)1.68(五重峰，J＝7.26赫兹，2H)2.31(s，6H)3.78(s，3H)4.09(t，J＝7.42赫兹，2H)7.58-7.93(m，7H)。
实例12
N-丁基-3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601331
按照实例7中所述的过程，由3-甲氧基苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：31％)。
LRMS：m/z 426(M+1)+
保留时间：20.15分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.4赫兹，3H)1.1(m，2H)1.7(m，2H)2.3(s，6H)3.7(s，3H)3.8(s，3H)4.1(m，2H)7.2(m，3H)7.5(t，J＝8.0赫兹，1H)7.7(s，2H)。
实例13
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺
Figure BPA00001348252601341
向制备9的标题化合物(350毫克，1.2毫摩尔)于THF(4毫升)中的0℃经搅拌溶液中，添加三乙胺(0.52毫升，3.6当量)、1-萘甲酰氯(360毫克，1.44毫摩尔)及4-DMAP(4毫克)。在室温下搅拌最终混合物1小时且接着在60℃下搅拌过夜。让其冷却至室温且添加2摩尔浓度HCl直至pH值为7。在真空中移除溶剂且根据方法A纯化最终粗产物。获得348毫克(产率：63％)标题产物。
LRMS：m/z 446(M+1)+
保留时间：21.00分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.62(t，J＝7.26赫兹，3H)1.05(m，2H)2.37(s，6H)3.79(s，3H)7.42-7.84(m，7H)7.98(m，2H)。
实例14
N-丁基-2，6-二氯-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
按照实例13中所述的过程，由2，6-二氯苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：31％)。
LRMS：m/z 464(M+1)+
保留时间：21.11分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.82(t，J＝7.22赫兹，3H)1.30(m，2H)1.81(m，2H)2.36(s，6H)3.78(s，3H)4.01(m，2H)7.41(m，3H)7.80(s，2H)。
实例15
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601351
按照实例13中所述的过程，由2-(三氟甲基)苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：45％)。
LRMS：m/z 464(M+1)+
保留时间：20.40分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.81(t，J＝7.22赫兹，3H)1.24(m，2H)1.65-1.95(m，2H)2.34(s，6H)3.76(s，3H)4.13(m，2H)7.51-7.96(m，6H)。
实例16
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
Figure BPA00001348252601361
用Biotage引发器装置将含有制备9的标题化合物(200毫克，0.69毫摩尔)、2-苯基乙酰氯(118毫克，0.76毫摩尔)、三乙胺(290微升，2.08摩尔)及DMAP(10毫克，0.08毫摩尔)于THF(2毫升)混合物中的混合物的微波反应器在微波中在90℃及中等吸收度下加热15分钟。接着添加2当量浓度HCl且在减压下移除溶剂。根据纯化方法A纯化所获得粗产物，得到呈黄色固体状的所需产物(产率：29％)。
LRMS：m/z 410(M+1)+
保留时间：20.14分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.98(t，J＝7.22赫兹，3H)1.45(m，2H)1.80(m，2H)2.30(s，6H)3.76(s，3H)4.05(s，2H)4.28(m，2H)7.30(m，5H)7.60(s，2H)。
实例17
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-萘甲酰胺
Figure BPA00001348252601362
按照实例16中所述的过程，由2-萘甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：3％)。
LRMS：m/z 446(M+1)+
保留时间：21.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.2赫兹，3H)1.2(m，2H)1.8(m，2H)2.4(s，6H)3.8(s，3H)4.3(m，2H)7.6(m，3H)7.7(s，2H)8.0(m，4H)。
实例18
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
在微波炉容器中，置放制备9的标题化合物(250毫克，0.86毫摩尔)、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己二烯-6-甲酸(170毫克，0.94毫摩尔)、HBTU(325毫克，0.86毫摩尔)及二异丙基乙胺(0.300毫升，1.71毫摩尔)且添加DMF(3毫升)。用Biotage引发器装置在150℃及高吸收度下将混合物加热15分钟。接着，添加2摩尔浓度HCl且在真空中移除溶剂。根据纯化方法A纯化反应粗产物，得到108毫克(27％)标题化合物。
LRMS：m/z 454(M+1)+
保留时间：19.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.80(m，J＝7.42赫兹，3H)1.28(m，2H)1.79(m，2H)2.35(s，6H)3.77(s，3H)4.32(m，6H)6.88-7.17(m，2H)7.23(s，2H)7.66(s，1H)。
实例19
N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照实例16中所述的过程，由2-甲氧基苯甲酰氯及制备9的标题化合物获得(产率：27％)。
LRMS：m/z 426(M+1)+
保留时间：19.60分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(m，3H)1.2(m，2H)1.7(m，2H)2.3(m，6H)3.8(s，3H)3.9(s，3H)4.2(m，J＝14.3，6.4赫兹，2H)7.0(d，J＝8.6赫兹，1H)7.1(d，J＝7.8赫兹，1H)7.3(m，1H)7.5(m，1H)7.7(s，2H)。
实例20
N-丁基-3-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601382
按照实例16中所述的过程，由制备9的标题化合物及3-氟苯甲酰氯获得(产率：36％)。使用吡啶作为溶剂。
LRMS：m/z 414(M+1)+
保留时间：19.80分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，CDCl3)δppm 0.82(t，J＝7.24赫兹，3H)1.24(m，2H)1.79(m，2H)2.36(s，6H)3.77(s，3H)4.19(m，2H)7.38(m，3H)7.49(m，1H)7.66(s，2H)。
实例21
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]烟碱酰胺
Figure BPA00001348252601391
按照实例16中所述的过程，由制备9的标题化合物及烟碱酰氯获得(产率：34％)。使用吡啶作为溶剂。
LRMS：m/z 397(M+1)+
保留时间：17.60分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.4赫兹，3H)1.3(m，2H)1.8(m，2H)2.4(s，6H)3.8(s，3H)4.2(m，2H)7.5(dd，J＝7.8，5.9赫兹，1H)7.7(s，2H)7.9(m，1H)8.8(m，2H)。
实例22
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BPA00001348252601392
按照实例16中所述的过程，由制备9的标题化合物及吡啶甲酰氯获得(产率：21％)。使用吡啶作为溶剂。
LRMS：m/z 397(M+1)+
保留时间：19.00分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.83(t，J＝7.22赫兹，13H)1.26(m，2H)1.87(m，2H)2.36(s，6H)3.77(s，3H)4.41(m，2H)7.49(d，J＝5.47赫兹，1H)7.67(s，2H)7.74-8.00(m，2H)8.69(d，J＝4.69赫兹，1H)。
实例23
N-丁基-6-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
按照实例18中所述的过程，由制备9的标题化合物及6-氟吡啶甲酸获得(产率：5％)。
LRMS：m/z 415(M+1)+
保留时间：19.70分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.22赫兹，3H)1.31(m，2H)1.93(m，2H)2.35(s，6H)3.77(s，3H)4.37(m，2H)7.00-7.40(m，2H)7.45-8.25(m，3H)。
实例24
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺
按照实例16中所述的过程，由制备9的标题化合物及2-甲基苯甲酰氯获得(产率：30％)。使用吡啶作为溶剂。
LRMS：m/z 410(M+1)+
保留时间：20.50分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.2赫兹，3H)1.2(m，2H)1.7(m，2H)2.3(s，6H)2.4(s，3H)3.8(s，3H)4.1(s，2H)7.3(m，4H)7.7(s，2H)。
实例25
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601412
按照实例13中所述的过程，由制备15的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：60％)。
LRMS：m/z 388(M+1)+
保留时间：18.60分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 2.36(s，6H)3.52(s，3H)3.91(s，3H)7.34-7.80(m，6H)。
实例26
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
按照实例13中所述的过程，由制备16的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：44％)。
LRMS：m/z 416(M+1)+
保留时间：20.20分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.21(m，2H)1.66(m，2H)2.24(s，3H)3.88(s，3H)4.20(m，2H)7.11(d，J＝8.20赫兹，1H)7.35-8.01(m，6H)。
实例27
N-丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601422
按照实例13中所述的过程，由制备17的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：49％)。
LRMS：m/z 437(M+1)+
保留时间：20.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.42赫兹，3H)1.14(m，2H)1.65(m，2H)3.96(s，3H)4.10(m，2H)7.33(d，J＝8.98赫兹，1H)7.46-7.84(m，4H)7.95(dd，J＝8.59，1.95赫兹，1H)8.03(s，1H)。
实例28
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸甲酯
Figure BPA00001348252601431
按照实例13中所述的过程，由制备18的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：58％)。
LRMS：m/z 430(M+1)+
保留时间：18.66分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.2(m，2H)1.6(m，2H)3.9(s，3H)4.1(m，2H)7.6(m，4H)8.2(m，4H)。
实例29
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸
Figure BPA00001348252601432
将实例28的标题化合物(200毫克，0.47毫摩尔)于浓HCl(10毫升)中的悬浮液在50℃下搅拌过夜。冷却反应混合物且过滤。用水及己烷洗涤由此获得固体且干燥。获得137毫克(产率：71％)呈白色固体状的标题产物。
LRMS：m/z 416(M+1)+
保留时间：18.00分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.22赫兹，3H)1.16(m，2H)1.68(m，2H)3.93(m，2H)7.47-7.86(m，4H)8.01-8.27(m，4H)。
实例30
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601441
向制备21的标题化合物(56毫克，0.11毫摩尔)于乙腈(2毫升)中的经搅拌溶液中，添加2摩尔浓度HCl(0.1毫升，0.20毫摩尔)且在40℃下搅拌混合物2小时。移除溶剂且根据纯化方法A纯化所得粗产物。获得25毫克(产率：47％)标题化合物。
LRMS：m/z 491(M+1)+
保留时间：17.40分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.12(m，2H)1.65(m，2H)2.33(s，6H)3.45-3.96(m，5H)4.66(t，J＝5.47赫兹，1H)4.98(d，J＝4.69赫兹，1H)7.40-7.94(m，6H)。
实例31
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601451
按照实例13中所述的过程，由制备22的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：58％)。
LRMS：m/z 438(M+1)+
保留时间：20.80分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.42赫兹，3H)1.12(m，2H)1.67(m，2H)3.79(m，2H)4.13(s，3H)7.41(s，2H)7.48-7.91(m，4H)。
实例32
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601452
按照实例13中所述的过程，由制备26的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：21％)。
LRMS：m/z 475(M+1)+
保留时间：19.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.8(t，J＝7.4赫兹，3H)1.2(m，2H)1.8(m，2H)2.4(s，6H)3.5(s，3H)3.8(dd，J＝6.1，3.3赫兹，2H)4.0(m，2H)4.3(m，2H)7.5(m，4H)7.7(s，2H)。
实例33
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601461
按照实例16中所述的过程，由制备24的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：16％)。
LRMS：m/z 432(M+1)+
保留时间：18.85分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 2.4(s，6H)3.2(s，3H)3.6(m，1H)3.8(s，3H)3.9(m，1H)4.1(m，1H)4.5(m，1H)7.4(m，4H)7.7(s，2H)。
实例34
2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601462
按照实例16中所述的过程，由制备25的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 402(M+1)+
保留时间：19.00分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 1.32(t，J＝7.03赫兹，3H)2.36(s，6H)3.78(s，3H)7.45(m，4H)7.67(s，2H)。
实例35
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯氧基)乙酸叔丁酯
Figure BPA00001348252601471
按照实例13中所述的过程，由制备34的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：70％)。
LRMS：m/z 530(M+1)+
保留时间：21.01分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.4赫兹，3H)1.2(m，2H)1.5(s，9H)1.7(m，2H)2.3(s，6H)3.8(m，1H)4.1(m，1H)4.5(s，2H)7.7(m，6H)。
实例36
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯氧基)乙酸
Figure BPA00001348252601472
按照实例6中所述的过程，由实例35的标题化合物获得(产率：45％)。
LRMS：m/z 474(M+1)+
保留时间：18.31分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-D6)δppm 0.7(t，J＝7.22赫兹，3H)1.2(m，2H)1.7(m，2H)2.33(s，6H)3.60(t，J＝6.25赫兹，2H)4.47(s，2H)7.7(m，6H)。
实例37
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601481
按照实例16中所述的过程，由制备28的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：30％)。
LRMS：m/z 444(M+1)+
保留时间：20.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.74(s，6H)1.50(m，2H)2.36(s，6H)3.78(s，3H)4.12(m，2H)7.72(m，6H)。
实例38
2-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601491
按照实例16中所述的过程，由制备30的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：30％)。
LRMS：m/z 488(M+1)+
保留时间：13.70分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.9(t，J＝7.2赫兹，6H)2.4(m，12H)3.8(s，3H)3.9(m，1H)4.3(m，1H)7.5(m，4H)7.7(s，2H)。
实例39
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601492
按照实例13中所述的过程，由制备31的标题化合物及2-氯苯甲酰氯获得(产率：25％)。
LRMS：m/z 422(M+1)+
保留时间：19.80分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.15(m，2H)1.65(m，2H)2.51(s，3H)3.95-4.24(m，2H)7.42-7.80(m，4H)7.95(s，2H)。
实例40
N-丁基-2-氯-N-[5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601501
在氩气下，向实例31的标题化合物(100毫克，0.23毫摩尔)于乙腈(5毫升)中的经搅拌溶液中，添加碘化钠(172毫克，1.15毫摩尔)及三甲基甲硅烷氯(145微升，1.15毫摩尔)。在室温下搅拌混合物1小时且接着添加水(50毫升)。用二氯甲烷萃取水溶液，接着碱化且再用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层且移除溶剂。根据纯化方法A纯化由此获得粗产物，得到82毫克(85％)标题化合物。
LRMS：m/z 424(M+1)+
保留时间：18.40分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.26赫兹，3H)1.14(六重峰，J＝7.26赫兹，2H)1.67(m，2H)3.85-4.18(m，2H)7.18(s，2H)7.45-7.88(m，4H)。
实例41
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
按照实例13中所述的过程，由制备22的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：68％)。
LRMS：m/z 421(M+1)+
保留时间：20.40分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.87(t，J＝7.22赫兹，3H)1.31(m，2H)1.93(m，2H)3.77(s，3H)4.37(m，2H)7.42(m，3H)7.75(m，3H)。
实例42
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601511
按照实例13中所述的过程，由制备31的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：40％)。
LRMS：m/z 405(M+1)+
保留时间：19.20分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.22赫兹，3H)1.10(m，2H)1.65(m，2H)2.53(s，3H)4.09(t，J＝7.22赫兹，2H)7.42(m，2H)，7.68(m，2H)7.92(s，2H)。
实例43
2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601521
按照实例16中所述的过程，由制备33的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：40％)。
LRMS：m/z 400(M+1)+
保留时间：19.30分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.80(t，J＝7.42赫兹，3H)1.78(m，2H)2.36(s，6H)3.78(s，3H)4.08(m，2H)7.23(m，2H)7.45(m，2H)7.66(s，2H)。
实例44
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
向实例42的标题化合物(60毫克，0.15毫摩尔)于乙醇(10毫升)中的经搅拌溶液中，添加10％Pd/C(12毫克)及于二
Figure BPA00001348252601523
烷中的HCl(0.1毫升)且在氢气(30磅/平方时)下搅拌混合物4天。过滤反应混合物且在真空中移除溶剂，得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化，得到36毫克(65％)标题化合物。
LRMS：m/z 371(M+1)+
保留时间：15.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.42赫兹，3H)1.05(m，2H)1.64(m，2H)2.54(s，3H)4.09(t，J＝7.42赫兹，2H)7.40(m，2H)7.64(m，2H)7.82(s，2H)8.63(d，J＝5.08赫兹，1H)。
实例45
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601531
按照实例13中所述的过程，由制备36的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：16％)。
LRMS：m/z 387(M+1)+
保留时间：18.70分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.22赫兹，3H)1.16(m，2H)1.66(m，2H)3.85(s，3H)4.09(m，2H)7.37-7.80(m，6H)8.35(d，J＝5.08赫兹，1H)。
实例46
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601532
按照实例16中所述的过程，由制备38的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 419(M+1)+
保留时间：19.44分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.1(q，J＝5.3赫兹，2H)0.4(m，2H)1.3(m，1H)2.4(s，6H)3.8(s，3H)4.1(d，J＝7.0赫兹，2H)7.3(m，2H)7.5(m，2H)7.7(s，2H)。
实例47
3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸
Figure BPA00001348252601541
按照实例1中所述的过程，由制备59的标题化合物获得(产率：6％)。
LRMS：m/z 456(M+1)+
保留时间：18.01分钟(方法C)。
实例48
N-丁基-2-氟-N-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601542
按照实例13中所述的过程，由制备40的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 387(M+1)+
保留时间：18.26分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.77(t，J＝8赫兹，3H)1.23(m，2H)1.74(m，2H)4.01(s，3H)4.16(m，2H)6.87(d，J＝10赫兹，1H)7.35(m，2H)7.52(m，2H)8.23(m，1H)8.73(s，1H)。
实例49
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601551
按照实例13中所述的过程，由制备41的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：36％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：11.96分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，J＝8赫兹，3H)1.17(m，2H)1.67(m，2H)4.08(t，J＝8赫兹，2H)7.46(m，2H)7.75(m，4H)8.07(s，1H)8.36(s，1H)9.41(s，1H)。
实例50
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601552
按照实例13中所述的过程，由制备44的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：34％)。
LRMS：m/z 396(M+1)+
保留时间：11.91分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，J＝8赫兹，3H)1.17(m，2H)1.67(m，2H)4.08(t，J＝6赫兹，2H)7.46(m，2H)7.57(m，2H)7.74(m，2H)8.15(d，J＝16赫兹，2H)8.70(d，J＝6赫兹，1H)。
实例51
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸
Figure BPA00001348252601561
将实例29的标题化合物(50毫克，0.12毫摩尔)、EDC(25毫克，0.13毫摩尔)及HOBt(18毫克，0.13毫摩尔)于THF(2毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。接着添加3-氨基丙酸乙酯(16毫克，0.14毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物过夜。移除溶剂且将粗产物再溶解于乙酸乙酯中。用水洗涤有机层，干燥且移除溶剂。添加TFA(1毫升)及DCM(1毫升)且在室温下搅拌最终混合物过夜。在真空中移除溶剂且根据纯化方法A纯化所获得油状物。获得15毫克呈白色固体状的标题化合物(产率：49％)。
LRMS：m/z 487(M+1)+
保留时间：16.67分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.76(t，J＝7.03赫兹，3H)1.20(m，2H)1.48-2.01(m，2H)2.57-2.89(m，2H)3.54-3.96(m，2H)4.27(d，J＝8.20赫兹，2H)7.47(m，4H)7.76-8.23(m，4H)。
实例52
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯
Figure BPA00001348252601571
按照实例29中所述的过程，由制备51的标题化合物获得(产率：2％)。
LRMS：m/z 442(M+1)+
保留时间：18.14分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，氯仿-d)δppm 0.77(s，3H)1.10-1.33(m，2H)1.64-1.83(m，2H)2.70-2.80(m，2H)2.93-3.08(m，2H)4.09-4.22(m，2H)7.13-7.24(m，2H)7.24-7.25(m，1H)7.29-7.34(m，1H)7.43-7.49(m，1H)7.50-7.58(m，1H)7.64-7.68(m，1H)。
实例53
N-丁基-N-(5-(4-氨基甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氯苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601572
根据实例51中所述的过程，由实例29的标题化合物及氨获得(产率：23％)。
LRMS：m/z 415(M+1)+
保留时间：16.51分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.03赫兹，3H)1.01-1.25(m，2H)1.65(d，J＝8.59赫兹，2H)3.86(宽单峰，2H)7.43-7.84(m，4H)7.93-8.22(m，4H)8.39(s，2H)。
实例54
1-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601581
根据制备10中所述的过程，由制备47的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：23％)。
LRMS：m/z 469(M+1)+
保留时间：13.02分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，3H)1.16(m，2H)1.66(m，2H)3.24(m.，1H)3.34-3.53(m，2H)3.64(s，6H)4.06(t，2H)7.46(m，4H)7.61-7.86(m，2H)7.95(m，2H)。
实例55
(R)-N-丁基-N-(5-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601591
按照实例30中所述的过程，由制备61的标题化合物获得(产率：16％)。
LRMS：m/z 475(M+1)+
保留时间：16.96分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.73(t，J＝7.22赫兹，3H)1.18(m，2H)2.33(s，6H)3.86(m，4H)4.66(m，3H)7.40-7.84(m，6H)。
实例56
2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601592
按照实例13中所述的过程，由制备52的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：27％)。
LRMS：m/z 462(M+1)+
保留时间：20.26分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 2.4(s，6H)3.1(t，J＝7.0赫兹，2H)3.8(s，3H)4.4(m，2H)7.0(m，3H)7.2(m，5H)7.5(m，1H)7.7(s，2H)。
实例57
2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
按照实例51中所述的过程，由制备63的标题化合物及2-氨基乙酸叔丁酯获得(产率：5％)。
LRMS：m/z 457(M+1)+
保留时间：15.85分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，CDCl3)δppm 0.6(t，J＝7.0赫兹，3H)1.1(m，2H)1.6(m，2H)4.0(m，4H)7.2(m，2H)7.4(m，2H)7.8(m，4H)8.2(s，1H)。
实例58
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601602
向制备67的标题化合物(114毫克，0.43毫摩尔)于THF(3毫升)中的经搅拌悬浮液中，添加DMAP(10毫克，0.08毫摩尔)、DIEA(0.23毫升，1.32毫摩尔)及2-氟苯甲酰氯(82毫克，0.52毫摩尔)。将所得悬浮液在氮气氛围下在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水及盐水洗涤，干燥，过滤且在真空下蒸发，得到粗产物，将其使用Biotage 40+S管柱(5％于二氯甲烷中的甲醇)纯化且接着使用***使其结晶，得到55毫克呈白色结晶固体状的标题化合物(产率：49％)。
LRMS：m/z 387(M+1)+
保留时间：15.41分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.77(t，J＝7.22赫兹，3H)1.04-1.38(m，2H)1.63-1.84(m，2H)3.60(s，3H)4.07-4.27(m，2H)6.96(dd，J＝7.03，1.95赫兹，1H)7.05(d，J＝1.95赫兹，1H)7.15-7.67(m，5H)。
实例59
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
按照制备10中所述的过程，由制备47的标题化合物及β-丙胺酸获得(产率：28％)。
LRMS：m/z 457(M+1)+
保留时间：12.32分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝10.45赫兹，3H)1.06-1.23(m，2H)1.64(m，2H)2.35(t，J＝6.64赫兹，3H)2.76(t，J＝6.64赫兹，2H)3.83(s，2H)4.01-4.12(m，2H)7.37-7.56(m，4H)7.58-7.81(m，3H)7.96(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例60
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601621
按照实例58中所述的过程，由制备69的标题化合物及2-氟苯甲酰氯获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 387(M+1)+
保留时间：15.35分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.67-0.86(m，3H)1.03-1.36(m，2H)1.73(五重峰，J＝7.51赫兹，2H)3.65(s，3H)4.13(d，J＝7.51赫兹，2H)6.69(d，J＝9.37赫兹，1H)7.16-7.37(m，2H)7.39-7.62(m，2H)7.92(dd，J＝9.57，2.54赫兹，1H)8.08(d，J＝2.54赫兹，1H)。
实例61
N-丁基-2-氟-N-[5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601622
向实例48的标题化合物(84毫克，0.16毫摩尔)于乙腈(3毫升)中的经搅拌溶液中，添加碘化钠(160毫克，1.08毫摩尔)及三甲基硅烷氯(0.14毫升，1.11毫摩尔)且在室温下搅拌混合物1.5小时。将反应混合物倾注至冰/水中，用二氯甲烷萃取且用水、盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空中移除溶剂，得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化，得到21毫克(36％)标题化合物。
LRMS：m/z 373(M+1)+
保留时间：14.54分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)1.02-1.22(m，2H)1.53-1.73(m，2H)3.57(s，1H)3.95-4.12(m，2H)6.50(d，J＝9.37赫兹，1H)7.36-7.53(m，2H)7.59-7.78(m，2H)7.97-8.14(m，2H)。
实例62
N-丁基-2-氟-N-[5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601631
按照实例6中所述的过程，由制备74的标题化合物获得(产率：28％)。
LRMS：m/z 428(M+1)+
保留时间：19.20分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 1.45(t，3H)2.37(s，6H)2.78-2.95(m，2H)4.50(q，2H)7.21-7.38(m，2H)7.55(s，2H)8.02-8.22(m，1H)8.31-8.49(m，1H)。
实例63
N-丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
按照实例30中所述的过程，由制备75的标题化合物获得(产率：96％)。
LRMS：m/z 474(M+1)+
保留时间：16.93分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.72-0.83(m，3H)1.24(q，J＝7.29赫兹，2H)1.72(d，J＝7.42赫兹，2H)2.36(s，6H)3.75-3.97(m，4H)4.04-4.22(m，3H)7.13-7.37(m，2H)7.48(dd，J＝11.91，6.05赫兹，2H)7.67(s，2H)。
实例64
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601642
按照实例54中所述的过程，由制备47的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 497(M+1)+
保留时间：12.12分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.60-0.83(m，3H)0.99-1.26(m，2H)1.60(m，6H)2.15(m，3H)2.66-2.89(m，2H)3.51(s，2H)4.03(d，J＝8.20赫兹，2H)7.33-7.54(m，4H)7.58-7.81(m，2H)7.93(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例65
1-(4-{5-[丁基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601651
按照实例54中所述的过程，由制备78的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：82％)。
LRMS：m/z 481(M+1)+
保留时间：13.02分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.68(t，3H)0.99-1.23(m，2H)1.52-1.72(m，2H)3.32-3.49(m，5H)3.62(s，5H)4.01-4.16(m，2H)7.04-7.28(m，2H)7.37-7.62(m，4H)7.92(d，J＝8.59赫兹，2H)。
实例66
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基-苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601652
在0℃下，向制备80的标题化合物(360毫克，0.92毫摩尔)于THF(4毫升)中的经搅拌溶液中，以一份的方式添加60％NaH(75毫克，1.88毫摩尔)且搅拌混合物30分钟。接着将2-氟苯甲酰氯(295毫克，1.86毫摩尔)于THF(3毫升)中的溶液逐滴添加至该混合物中且在室温下搅拌1小时。向该溶液中，添加2摩尔浓度HCl(3.7毫升，7.4毫摩尔)且在室温下搅拌混合物1小时且接着在60℃下搅拌1小时。将混合物在水与二氯甲烷之间分配，干燥有机层且移除溶剂，得到粗产物，根据纯化方法A将其纯化。获得140毫克(产率：51％)标题化合物。
LRMS：m/z 472(M+1)+
保留时间：16.13分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.13(m，J＝5.34赫兹，2H)0.37-0.52(m，2H)1.15-1.37(m，1H)2.37(s，6H)3.75-3.89(m，2H)3.93(d，J＝5.08赫兹，2H)4.14(m，J＝4.49赫兹，3H)7.13-7.37(m，2H)7.44-7.58(m，2H)7.67(s，2H)。
实例67
1-(4-{5-[丁基(吡啶-3-基羰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601661
按照实例54中所述的过程，由制备82的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：7％)。
LRMS：m/z 452(M+1)+
保留时间：10.04分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.67-0.81(m，3H)1.06-1.26(m，2H)1.59-1.82(m，2H)3.16-3.25(m，3H)3.32-3.52(m，2H)3.62(s，2H)3.99-4.17(m，2H)7.43(s，1H)7.47(s，1H)7.62(dd，J＝8.00，4.88赫兹，1H)7.92(s，1H)7.96(s，1H)8.10-8.22(m，1H)8.80(dd，J＝5.08，1.17赫兹，1H)8.89(d，J＝2.34赫兹，1H)。
实例68
1-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601671
按照实例54中所述的过程，由制备86的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：44％)。
LRMS：m/z 441(M+1)+
保留时间：11.13分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.22赫兹，3H)3.09-3.50(m，5H)3.59-3.70(m，2H)4.01(d，J＝9.37赫兹，2H)7.47(m，4H)7.60-7.80(m，2H)7.96(d，2H)。
实例69
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-β-丙胺酸
Figure BPA00001348252601672
按照实例6中所述相同的过程，由制备87的标题化合物获得(产率：76％)。
LRMS：m/z 471(M+1)+
保留时间：15.94分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，3H)1.02-1.28(m，2H)1.57-1.80(m，2H)2.42-2.60(m，2H)3.41-3.55(m，2H)4.01-4.18(m，2H)7.39-7.54(m，2H)7.62-7.81(m，2H)7.96-8.05(m，2H)8.07-8.15(m，2H)8.77(t，J＝5.66赫兹，1H)。
实例70
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基-苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601681
按照实例66中所述的过程，由制备88的标题化合物及2-氟苯甲基氯获得(产率：50％)。
LRMS：m/z 472(M+1)+
保留时间：16.31分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.07-0.20(m，2H)0.44(q，J＝5.99赫兹，2H)1.16-1.36(m，1H)2.36(s，6H)3.86(t，J＝4.49赫兹，2H)3.93(d，J＝5.08赫兹，2H)4.05-4.21(m，3H)7.13-7.37(m，2H)7.44-7.61(m，2H)7.67(s，2H)。
实例71
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601691
按照实例54中所述相同的过程，由制备91的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：81％)。
LRMS：m/z 455(M+1)+
保留时间：12.19分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.22赫兹，3H)1.57-1.79(m，2H)3.11-3.52(m，5H)3.62-3.72(m，2H)4.04(d，J＝9.37赫兹，2H)7.43(d，J＝3.12赫兹，4H)7.62-7.84(m，2H)7.97(d，2H)。
实例72
(3R)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
Figure BPA00001348252601692
按照实例62中所述相同的过程，由制备92的标题化合物获得(产率：69％)。
LRMS：m/z 485(M+1)+
保留时间：16.43分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.22赫兹，3H)1.02-1.38(m+d，2H+3H)1.56-1.80(m，2H)2.31-2.70(m，2H)3.96-4.19(t，2H)4.21-4.53(m，1H)7.31-7.58(m，2H)7.62-7.86(m，2H)7.87-8.20(m，4H)8.58(d，1H)。
实例73
(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
Figure BPA00001348252601701
按照实例62中所述相同的过程，由制备93的标题化合物获得(产率：93％)。
LRMS：m/z 485(M+1)+
保留时间：16.43分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.77(t，3H)1.09-1.32(m，2H)1.39(d，3H)1.63-1.85(m，2H)2.75(t，J＝4.49赫兹，2H)4.11-4.27(m，2H)4.52-4.73(m，1H)7.05(d，J＝8.98赫兹，1H)7.17-7.38(m，2H)7.41-7.63(m，2H)7.83-7.95(d，2H)8.07(d，J＝8.59赫兹，2H)。
实例74
N-{5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601702
向制备47的标题化合物(1.00克，2.61毫摩尔)于甲醇(40毫升)中的溶液中，添加于水(2毫升)中的羟胺(0.39克，5.61毫摩尔)且在室温下搅拌溶液2小时。添加锌(0.37克，5.70毫摩尔)且在室温下搅拌所得悬浮液过夜。经硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤且在真空下蒸发溶剂。根据纯化方法A纯化所得粗产物且将所得固体溶解于4当量浓度于二
Figure BPA00001348252601711
烷中的HCl(5毫升)中，搅拌5小时，浓缩且用***使其结晶，得到220毫克(21％)呈盐酸盐形式的标题化合物。
LRMS：m/z 385(M+1)+
保留时间：10.75分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，3H)1.04-1.26(m，2H)1.55-1.76(m，2H)4.00-4.15(m，4H)7.35-7.54(m，2H)7.60-7.81(m，4H)8.06(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例75
1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601712
按照实例54中所述相同的过程，由制备96的标题化合物获得(产率：11％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：13.54分钟(方法C)。
实例76
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601721
按照涉及实例54的合成所述相同的过程，由制备99的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：21％)。
LRMS：m/z 467(M+1)+
保留时间：12.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δ0.04(q，J＝4.82赫兹，2H)0.26-0.47(m，2H)0.94-1.31(m，2H)3.18(d，J＝1.95赫兹，4H)3.37(宽单峰，2H)3.57(s，2H)3.98(d，J＝6.64赫兹，2H)7.38(dd，J＝8.00，2.15赫兹，3H)7.52-7.79(m，3H)7.88(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例77
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(3-甲基丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601722
按照实例54中所述的过程，由制备102的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：16％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：14.03分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.68(d，J＝6.64赫兹，6H)1.30-1.67(m，3H)3.12-3.73(m，9H)4.05(d，J＝7.81赫兹，2H)7.45(d，J＝8.20赫兹，3H)7.74(t，J＝7.22赫兹，3H)7.95(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例78
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601731
按照实例54中所述的过程，由制备105的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：5％)。
LRMS：m/z 427(M+1)+
保留时间：10.16分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 2.97-3.83(m，10H)7.45(d，J＝7.42赫兹，4H)7.58-7.81(m，2H)7.94(d，J＝7.81赫兹，2H)。
实例79
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601732
按照实例54中所述的过程，由制备111的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：27％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：13.55分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.22赫兹，3H)1.02-1.27(m，J＝7.32，7.32，7.32，7.32，7.03赫兹，2H)1.67(五重峰，J＝7.32赫兹，2H)3.22(宽单峰，3H)3.43(宽单峰，3H)3.49-3.65(m，4H)4.07(t，J＝7.61赫兹，2H)7.26(d，J＝8.20赫兹，1H)7.36-7.58(m，2H)7.67(d，J＝7.81赫兹，2H)。
实例80
4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
Figure BPA00001348252601741
按照涉及实例62的合成所述相同的过程，由制备112的标题化合物获得(产率：76％)。
LRMS：m/z 485(M+1)+
保留时间：16.18分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.77(t，J＝7.22赫兹，3H)1.07-1.33(m，2H)1.73(s，2H)1.90-2.13(m，2H)2.53(t，J＝6.44赫兹，2H)3.57(q，J＝5.86赫兹，2H)4.17(t，2H)6.81-6.94(m，1H)7.14-7.38(m，2H)7.40-7.63(m，2H)7.90(d，2H)8.04(d，2H)。
实例81
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
按照实例54中所述的过程，由制备115的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：28％)。
LRMS：m/z 471(M+1)+
保留时间：10.78分钟(方法C)
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δppm 3.49-3.70(m，11H)4.20-4.38(m，2H)7.33-7.51(m，4H)7.60-7.78(m，2H)7.94(d，J＝8.24赫兹，2H)。
实例82
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601752
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备116的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：7％)。
LRMS：m/z 465(M+1)+
保留时间：13.49分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.93(t，3H)1.28-1.52(m，2H)1.69(q，2H)3.31-3.50(m，5H)3.63(s，2H)4.20(s，2H)4.30(t，2H)7.28-7.47(m，7H)7.86(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例83
1-(4-{5-[丁基(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601761
按照实例54中所述的过程，由制备117的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：9％)。
LRMS：m/z 487(M+1)+
保留时间：11.96分钟(方法C)。
实例84
N-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
Figure BPA00001348252601762
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备116的标题化合物及β-丙胺酸获得(产率：41％)。
LRMS：m/z 453(M+1)+
保留时间：13.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.92(t，3H)1.30-1.48(m，2H)1.62-1.78(m，2H)2.33(t，J＝6.64赫兹，2H)2.76(t，2H)3.82(s，2H)4.17(s，2H)4.25(t，2H)7.24-7.38(m，5H)7.47(d，J＝8.20赫兹，2H)7.86(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例85
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)甘胺酸
Figure BPA00001348252601771
按照实例54中所述的过程，由制备47的标题化合物及甘胺酸获得(产率：2％)。
LRMS：m/z 443(M+1)+
保留时间：14.48分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，氯仿-d)δppm 0.68(t，J＝7.03赫兹，3H)0.99-1.32(m，J＝13.03，6.78，6.78，6.59赫兹，2H)1.48-1.83(m，2H)3.30-3.65(m，2H)3.92-4.33(m，4H)7.10-7.33(m，2H)7.37-7.73(m，4H)7.89(宽单峰，2H)。
实例86
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001348252601772
将实例54的标题化合物(3.00克，6.4毫摩尔)溶解于1.25当量浓度于乙醇中的HCl(12毫升)中且在75℃下搅拌溶液3小时且在室温下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂且用二异丙醚湿磨粗产物，得到不纯化合物，根据纯化方法A将其纯化，得到20毫克呈固体状的标题化合物(0.6％)。
LRMS：m/z 497(M+1)+
保留时间：12.50分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.61-0.77(m，3H)1.19(t，J＝7.03赫兹，5H)1.53-1.75(m，J＝7.81，7.42，7.22，7.22赫兹，2H)3.33(s，3H)3.43(d，J＝4.69赫兹，2H)3.62(s，2H)3.98-4.18(m，4H)7.44(d，J＝7.81赫兹，4H)7.60-7.84(m，2H)7.94(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例87
1-[4-(5-{丁基[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
按照实例54中所述的过程，由制备118的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：28％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：13.63分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.97(t，3H)1.43(q，2H)1.72-1.88(m，2H)3.52-3.66(m，7H)4.26(s，2H)4.27-4.41(m，2H)7.11-7.30(m，3H)7.31-7.47(m，3H)7.85(d，J＝8.20赫兹，2H)。
实例88
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-甲基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
按照实例54中所述的过程，由制备120的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 463(M+1)+
保留时间：12.62分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.53(d，J＝6.64赫兹，2H)1.17(t，J＝7.03赫兹，2H)1.30-1.51(m，1H)3.12-3.65(m，5H)3.91-4.13(m，2H)4.32(d，J＝6.64赫兹，2H)7.41(d，J＝7.81赫兹，4H)7.86(d，J＝8.20赫兹，4H)。
实例89
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601792
按照实例54中所述相同的过程，由制备122的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：24％)。
LRMS：m/z 463(M+1)+
保留时间：12.94分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.05(d，J＝3.51赫兹，2H)0.41(d，J＝7.42赫兹，2H)1.04-1.26(m，2H)3.42(m，2H)3.09-3.42(m，3H)3.62(s，2H)3.96(d，J＝6.64赫兹，2H)7.27-7.63(m，5H)7.94(d，J＝8.20赫兹，4H)。
实例90
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601801
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备124的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：29％)。
LRMS：m/z 479(M+1)+
保留时间：12.27分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.05-0.17(m，3H)0.39(d，J＝7.03赫兹，2H)1.18(t，J＝7.22赫兹，3H)3.12-3.50(m，5H)3.62(s，2H)3.85(s，3H)4.17(d，J＝6.64赫兹，2H)7.09(d，J＝8.98赫兹，2H)7.44(d，J＝8.20赫兹，2H)7.64(d，J＝8.59赫兹，2H)7.92(d，2H)。
实例91
1-(4-{5-[苯甲酰基(丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601802
按照实例54中所述的过程，由制备125的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 451(M+1)+
保留时间：12.95分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，3H)1.02-1.27(m，2H)1.56-1.79(m，2H)3.61(s，2H)4.02-4.21(m，2H)7.44(d，J＝8.20赫兹，2H)7.54-7.71(m，5H)7.92(d，J＝8.59赫兹，2H)。
实例92
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
按照实例54中所述相同的过程，由制备129的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：21％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：13.55分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.24赫兹，3H)1.04-1.25(m，2H)1.51-1.77(m，2H)2.35(s，3H)3.17-3.33(m，4H)3.53-3.66(m，2H)3.97-4.14(m，2H)7.27-7.54(m，3H)7.57-7.87(m，4H)。
实例93
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601821
按照实例54中所述相同的过程，由制备130的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：48％)。
LRMS：m/z 485(M+1)+
保留时间：13.69分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.49-0.84(m，3H)0.94-1.30(m，2H)1.48-1.87(m，2H)3.08-3.30(m，2H)3.52-3.70(m，2H)3.97-4.32(m，2H)7.36-7.50(m，2H)7.51-7.83(m，3H)7.85-8.06(m，2H)。
实例94
1-(4-{5-[乙基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601822
按照实例54中所述的过程，由制备132的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 437(M+1)+
保留时间：11.21分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 1.34(t，J＝7.04赫兹，3H)3.17-3.25(m，4H)3.59(s，2H)4.19(s，2H)4.36(q，J＝6.78赫兹，2H)7.18-7.50(m，7H)7.85(d，J＝8.22赫兹，2H)。
实例95
1-(4-{5-[乙基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备135的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：5％)。
LRMS：m/z 453(M+1)+
保留时间：11.14分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝6.85赫兹，3H)3.13-3.52(m，5H)3.62(宽单峰，2H)3.84(s，3H)4.14(宽单峰，2H)7.12(t，J＝7.43赫兹，2H)7.23(d，J＝8.22赫兹，1H)7.45(d，J＝13.69赫兹，2H)7.56(d，J＝15.26赫兹，2H)7.92(d，J＝7.83赫兹，1H)。
实例96
1-(4-{5-[(2-氯苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备137的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：7％)。
LRMS：m/z 457(M+1)+
保留时间：11.90分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 1.23(t，J＝6.25赫兹，3H)3.22(宽单峰，3H)3.40(d，J＝4.69赫兹，2H)3.62(宽单峰，1H)4.13(宽单峰，2H)7.44(d，J＝7.42赫兹，2H)7.51-7.82(m，4H)7.94(d，J＝7.42赫兹，2H)。
实例97
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶-3-甲酸
Figure BPA00001348252601841
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备111的标题化合物及吡咯啶-3-甲酸获得(产率：19％)。
LRMS：m/z 497(M+1)+
保留时间：13.10分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，3H)1.07-1.24(m，2H)1.67(t，J＝8.39赫兹，2H)1.86-2.05(m，2H)2.54(s，3H)2.57-2.81(m，2H)2.84-3.03(m，2H)3.61(s，3H)4.08(t，2H)7.24-7.54(m，4H)7.59-7.79(m，3H)。
实例98
1-(4-{5-[苯甲酰基(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601851
按照实例54中所述的过程，由制备138的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：29％)。
LRMS：m/z 423(M+1)+
保留时间：11.04分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 1.26(t，J＝6.85赫兹，3H)3.27(宽单峰，3H)3.46(宽单峰，2H)3.66(宽单峰，2H)4.12(q，J＝7.04赫兹，2H)7.45(d，J＝7.83赫兹，2H)7.51-7.61(m，3H)7.94(d，J＝8.22赫兹，2H)。
实例99
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure BPA00001348252601852
按照实例54中所述的过程，由制备47的标题化合物及吡咯啶-3-甲酸获得(产率：23％)。
LRMS：m/z 483(M+1)+
保留时间：11.65分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.73(t，J＝7.22赫兹，3H)1.09-1.25(m，2H)1.58-1.76(m，2H)1.90-2.09(m，3H)2.63-2.79(m，2H)2.89-3.06(m，2H)3.68(宽单峰，2H)4.08(t，J＝8.59赫兹，2H)7.39-7.58(m，4H)7.64-7.81(m，2H)7.91-8.04(m，2H)。
实例100
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601861
按照实例54中所述相同的过程，由制备140的标题化合物及氮杂环丁烷-甲酸获得(产率：9％)。
LRMS：m/z 479(M+1)+
保留时间：14.08分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.94(t，J＝7.22赫兹，3H)1.26-1.52(m，2H)1.57-1.82(m，2H)3.20(宽单峰，4H)3.56(宽单峰，2H)3.99-4.40(m，4H)7.08-7.42(m，7H)7.60(d，J＝7.42赫兹，1H)。
实例101
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基-苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备144的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：66％)。
LRMS：m/z 514(M+1)+
保留时间：15.15分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.26赫兹，3H)1.39-1.55(m，J＝14.88，7.39，7.39，7.26赫兹，2H)1.79-1.94(m，2H)2.48(s，3H)3.15-3.26(m，4H)3.56(s，2H)4.28-4.42(m，4H)7.22(d，J＝7.88赫兹，1H)7.28(s，1H)7.31-7.40(m，2H)7.36(qd，2H)7.41-7.52(m，2H)7.59(d，J＝7.88赫兹，1H)。
实例102
1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601871
按照实例54中所述的过程，由制备145的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 441(M+1)+
保留时间：11.55分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝5.86赫兹，3H)3.19(d，J＝9.76赫兹，5H)3.61(宽单峰，2H)4.08(宽单峰，2H)7.44(d，J＝7.42赫兹，3H)7.60(d，J＝7.03赫兹，2H)7.93(d，J＝7.42赫兹，2H)。
实例103
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基-苯甲基]吡咯啶-3-甲酸
Figure BPA00001348252601881
按照实例54中所述的过程，由制备144的标题化合物及吡咯啶-3-甲酸获得(产率：10％)。
LRMS：m/z 528(M+1)+
保留时间：14.52分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.99(t，J＝7.43赫兹，3H)1.37-1.56(m，3H)1.78-1.92(m，2H)1.92-2.01(m，2H)2.49(s，3H)2.60-2.69(m，1H)2.70-2.80(m，1H)2.84-3.02(m，2H)3.52-3.66(m，3H)4.23-4.45(m，4H)7.26(d，J＝8.61赫兹，1H)7.30-7.40(m，3H)7.40-7.53(m，2H)7.61(d，J＝7.83赫兹，1H)。
实例104
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601882
按照实例54中所述的过程，由制备147的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：25％)。
LRMS：m/z 499(M+1)+
保留时间：14.28分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.22赫兹，3H)0.95-1.38(m，2H)1.39-1.96(m，2H)2.52(s，3H)3.03-3.31(m，4H)3.32-3.48(m，2H)3.49-3.65(m，2H)6.97-7.40(m，2H)7.40-7.93(m，5H)。
实例105
N-{5-[4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601891
向制备148的标题化合物(0.54克，1.28毫摩尔)于THF(6毫升)中的0℃经冷却溶液中，添加氢化钠(108毫克，2.70毫摩尔)且在0℃下搅拌反应混合物30分钟。添加于THF(5毫升)中的2-氟苯甲酰氯(428毫克，2.70毫摩尔)且在0℃下搅拌反应混合物30分钟且在室温下搅拌2小时。添加于水(25毫升)中的乙酸(5毫升)，将其用乙酸乙酯(×2)萃取，用水、盐水洗涤有机层，干燥，过滤且在真空中浓缩溶剂。将粗产物溶解于二
Figure BPA00001348252601892
烷(25毫升)中，添加4摩尔浓度于二烷中的盐酸(2毫升，8毫摩尔)且在室温下搅拌反应混合物48小时。滤出固体，用***洗涤且干燥，得到335毫克(产率：59％)呈白色结晶固体状的标题化合物。
LRMS：m/z 443(M+1)+
保留时间：12.83分钟(方法C)
1H NMR(200兆赫，DMSO-d6)d ppm 0.70(t，J＝7.42赫兹，3H)1.03-1.25(m，2H)1.53-1.76(m，2H)2.26-2.41(s，6H)3.17-3.35(m，2H)3.90-4.15(m，J＝5.08，5.08赫兹，4H)7.35-7.55(m，2H)7.60-7.80(m，4H)8.11-8.35(m，3H)。
实例106
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601901
按照实例54中所述的过程，由制备152的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：35％)。
LRMS：m/z 497(M+1)+
保留时间：14.34分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.71(t，J＝7.43赫兹，3H)1.08-1.22(m，2H)1.57-1.74(m，2H)2.45(s，6H)3.13-3.21(m，1H)3.26(t，J＝6.46赫兹，3H)3.41(t，J＝6.85赫兹，3H)3.97-4.11(m，2H)7.36-7.54(m，2H)7.57-7.81(m，4H)。
实例107
N-丁基-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601902
按照制备78中所述的过程，由制备155的标题化合物获得(产率：89％)。
LRMS：m/z 470(M+1)+
保留时间：17.68分钟(方法C)
1H NMR(300兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.42赫兹，3H)1.03-1.20(m，2H)1.54-1.74(m，J＝6.87赫兹，2H)2.26(s，3H)2.33(s，6H)3.43-3.55(m，2H)3.66-3.78(m，1H)3.78-3.89(m，4H)4.69(s，1H)5.02(s，1H)7.31-7.43(m，2H)7.44-7.57(m，2H)7.67(s，2H)。
实例108
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601911
按照实例54中所述的实验过程，由制备157的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：19％)。
LRMS：m/z 475(M+1)+
保留时间：12.38分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δ1.09(t，J＝7.0赫兹，3H)，1.25(t，J＝6.9赫兹，2H)，3.62(m，2H)，4.11(dd，J＝13.6，6.6赫兹，1H)，4.17(d，J＝25.3赫兹，2H)，4.48(d，J＝10.3赫兹，1H)，7.47(t，J＝7.9赫兹，0H)，7.68(t，J＝8.9赫兹，1H)，7.71(s，1H)，7.87(t，J＝7.1赫兹，1H)，8.10(d，J＝8.1赫兹，1H)。
实例109
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基-苯甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601921
按照实例54中所述的过程，由制备160的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：27％)。
LRMS：m/z 546(M+1)+
保留时间：13.48分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.73(t，J＝7.42赫兹，3H)1.12-1.24(m，J＝14.61，7.57，7.57，7.38赫兹，2H)1.69(五重峰，J＝7.52赫兹，2H)1.76-1.90(m，2H)2.00-2.11(m，2H)2.57(s，3H)3.36(宽单峰，4H)4.06(t，2H)4.29-4.35(m，1H)4.35-4.40(m，0H)7.47(t，J＝8.01赫兹，1H)7.53-7.68(m，2H)7.75(t，J＝7.82赫兹，1H)7.81-7.91(m，2H)。
实例110
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601922
按照实例54中所述的过程，由制备160的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 518(M+1)+
保留时间：14.80分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.42赫兹，3H)1.12-1.24(m，2H)1.62-1.74(m，J＝7.82，7.52，7.38，7.38赫兹，2H)2.56(s，3H)3.36-3.43(m，1H)3.54-3.69(m，2H)4.06(t，2H)4.15-4.21(m，2H)4.40(宽单峰，2H)7.42-7.54(m，2H)7.57(s，1H)7.71-7.78(m，1H)7.80(d，J＝8.21赫兹，1H)7.87(t，J＝7.82赫兹，1H)。
实例111
N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601931
按照制备78中所述的实验过程，由制备161的标题化合物获得(产率：95％)。
LRMS：m/z 509(M+1)+
保留时间：18.34分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.42赫兹，3H)1.10-1.22(m，2H)1.60-1.72(m，2H)2.33(s，6H)3.49(t，J＝5.67赫兹，2H)3.69-3.78(m，1H)3.77-3.90(m，2H)3.99-4.09(m，2H)4.64(t，J＝5.67赫兹，1H)4.96(d，J＝5.08赫兹，1H)7.45(t，J＝7.82赫兹，1H)7.68(s，2H)7.74(t，J＝6.25赫兹，1H)7.82-7.90(m，1H)。
实例112
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-哌啶-4-甲酸
按照实例54中所述的过程，由制备157的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：89％)。
LRMS：m/z 503(M+1)+
保留时间：11.55分钟(方法C)。
实例113
N-{5-[4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
Figure BPA00001348252601942
向制备159的标题化合物(123毫克，0.20毫摩尔)于THF(5毫升)及甲醇(5毫升)中的溶液中，添加Pd/C(10％，180毫克)且在28磅/平方时下将反应混合物氢化20小时。过滤催化剂且在真空下蒸发溶剂，得到粗产物，按照纯化方法A将其纯化，得到43毫克(43％)标题化合物。
LRMS：m/z 473(M+1)+
保留时间：12.48分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6))δ0.70(t，J＝7.3赫兹，3H)，1.34(m，2H)，1.65(m，2H)，2.33(m，6H)，3.80(m，1H)，4.07(m，3H)，7.08(m，1H)，7.41(m，2H)，7.73(m，1H)，7.99(s，1H)，8.06(dt，J＝24.3，17.7赫兹，1H)，8.25(t，J＝11.7赫兹，1H)。
实例114
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(环丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601951
按照实例54中所述的过程，由制备163的标题化合物及哌啶-6-甲酸获得(产率：6％)。
LRMS：m/z 530(M+1)+
保留时间：12.51分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6))δ0.13(d，J＝4.2赫兹，2H)，0.44(d，J＝7.5赫兹，2H)，1.11(dd，J＝24.6，17.6赫兹，2H)，1.81(d，J＝11.9赫兹，1H)，2.06(d，J＝13.0赫兹，2H)，2.97(d，J＝10.5赫兹，1H)，3.39(dd，J＝17.8，10.7赫兹，2H)，4.05(d，J＝6.4赫兹，1H)，4.39(d，J＝24.1赫兹，1H)，7.41(m，1H)，7.73(m，1H)，7.99(m，1H)，8.06(m，1H)。
实例115
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601952
按照涉及实例54的合成所述的过程，由制备166的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：16％)。
LRMS：m/z 532(M+1)+
保留时间：15.13分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.23赫兹，3H)1.04-1.25(m，2H)1.67(五重峰，J＝7.42赫兹，2H)2.50(s，6H)3.35(m，3H)4.05(t，2H)4.12-4.74(m，2H)7.47(t，J＝7.82赫兹，1H)7.65-7.83(m，3H)7.82-7.97(m，1H)。
实例116
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601961
按照实例54中所述的实验过程，由制备166的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：68％)。
LRMS：m/z 560(M+1)+
保留时间：13.78分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.72(t，J＝7.42赫兹，3H)1.09-1.25(m，2H)1.57-1.76(m，2H)1.79-2.21(m，5H)2.55(s，6H)3.11-3.56(m，4H)4.05(t，2H)4.40(d，J＝4.69赫兹，2H)7.47(t，J＝7.82赫兹，1H)7.76(t，1H)7.82(s，2H)7.88(td，J＝7.82，1.56赫兹，1H)。
实例117
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001348252601971
按照实例54中所述的过程，由制备169的标题化合物及氮杂环丁烷-3-甲酸获得(产率：20％)。
LRMS：m/z 514(M+1)+
保留时间：14.43分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.41-0.88(m，3H)0.99-1.34(m，2H)1.45-1.90(m，2H)2.45(s，6H)3.04-3.51(m，6H)3.61(t，2H)7.14-8.11(m，6H)。
实例118
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601972
按照实例54中所述的过程，由制备147的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：18％)。
LRMS：m/z 528(M+1)+
保留时间：12.35分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.70(t，J＝7.23赫兹，3H)1.08-1.21(m，2H)1.59-1.86(m，4H)2.05(宽单峰，4H)2.55-2.61(m，3H)2.91-3.05(m，2H)3.29(宽单峰，1H)3.43(d，J＝12.90赫兹，1H)3.84(宽单峰，1H)4.15(宽单峰，1H)4.28-4.42(m，2H)7.51-7.66(m，4H)7.68-7.72(m，1H)7.77(d，J＝7.42赫兹，1H)7.82-7.88(m，1H)。
实例119
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001348252601981
按照实例54中所述的过程，由制备169的标题化合物及哌啶-4-甲酸获得(产率：7％)。
LRMS：m/z 542(M+1)+
保留时间：13.85分钟(方法C)
1H NMR(400兆赫，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.23赫兹，3H)1.05-1.25(m，2H)1.54-1.81(m，2H)1.81-2.18(m，4H)2.55(s，6H)3.16-3.33(m，2H)3.42-3.53(m，2H)3.74-3.94(m，1H)4.04-4.24(m，1H)4.30-4.53(m，2H)7.43-7.93(m，6H)。
药理学活性
35S-GTP-g结合分析：
使用35S-GTPyS结合分析测量化合物的作用。简言之，在含有20毫摩尔浓度HEPES(pH 7.4)、100毫摩尔浓度NaCl、10毫摩尔浓度MgCl2、10微摩尔浓度GDP、50微克/毫升皂素及各种浓度(0.1纳摩尔浓度-10微摩尔浓度)的0.2％无脂肪酸BSA及0.1纳摩尔浓度35S-GTPyS的缓冲液中培育膜。使用10微摩尔浓度S1P作为100％最大效力。在缓和混合下，将分析物在室温下培育90分钟，且通过使用Manifold过滤***经GF/C过滤板过滤反应混合物来终止。立即用磷酸钠pH 7.4缓冲液洗涤过滤器。干燥后，将过滤板的闪烁液体添加至各孔中且在Trilux闪烁计数器上测量35S-GTPyS结合性。
结果展示于表1中。
表1
  实例   EC50(纳摩尔浓度)
  8   6.2
  9   4.4
  19   8.3
  31   3.4
  32   64.2
  39   3.8
  46   36.0
  48   115.5
  49   88.7
  53   46.3
  59   2.3
  69   55
  87   1.4
  97   2
  105   0.45
  108   7.0
  111   0.15
  113   1.52
  118   4.42
本发明的2-酰胺基噻二唑衍生物还可与其它用于治疗已知易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(S1P1)的治疗而改善的疾病的活性化合物组合。
本发明的组合可任选地包含一或多种已知适用于治疗以下疾病的其它活性物质：自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病，所述活性物质例如为：(a)β干扰素，诸如倍泰龙(Betaseron)、艾万尼(Avonex)或利比(Rebif)；(b)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷(Glatiramer acetate)；(c)DNA合成及修复抑制剂，诸如米托蒽醌(Mitoxantrone)；(d)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗(Natalizumab，Tysabri)；(e)α4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、法瑞格特(Firategrast)及TMC-2003；(f)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲胺喋呤或CH-1504；(g)糖皮质激素，诸如强的松(prednisone)或甲基***龙(methylprednisolone)；(h)DHODH抑制剂，诸如特立氟胺(Teriflunomide)；(i)反丁烯二酸酯，诸如BG-12；(j)免疫调节剂，诸如拉喹莫德(Laquinimod)；(k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗(Rituximab)、奥克丽珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)或TRU-015；(l)抗CD52，诸如阿来组单抗(alemtuzumab)；(m)抗CD25，诸如达利珠单抗(daclizumab)；(n)抗CD88，诸如艾库组单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；(o)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；(p)IMPDH抑制剂，诸如霉酚酸酯(mycophenolate mophetyl)；(q)***碱受体促效剂，诸如萨替维(Sativex)；(r)趋化因子CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291；(s)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696；(t)干扰素α，诸如萨米法龙MP(Sumiferon MP)；(u)NF-κB活化抑制剂，诸如FAE及MLN-0415；(v)JAK抑制剂，诸如CP-690550或INCB018424；(w)Syk抑制剂，诸如R-112；(x)PKC抑制剂，诸如NVP-AEB071；(y)磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如GRC-4039；(z)P38抑制剂，诸如ARRY-797；及(aa)MEK抑制剂，诸如ARRY-142886或ARRY-438162。
本发明的组合可用于治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体促效剂(S1P1)改善的病症。因此，本申请案涵盖治疗这些病症的方法，以及本发明的组合在制造用于治疗这些病症的药物中的用途。
所述病症的优选实例为多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及克罗恩氏病，更优选为多发性硬化症、移植排斥反应、哮喘及类风湿性关节炎且最优选为多发性硬化症。
本发明组合中的活性化合物可视待治疗的病症性质而通过任何合适途径施用，例如经口施用(以糖浆、片剂、胶囊、***剂、控制释放制剂、速溶制剂等形式)；局部施用(以乳膏剂、油膏、洗剂、经鼻喷雾剂或气雾剂等形式)；通过注射施用(皮下、皮内、肌肉内、静脉内等)；或通过吸入施用(以干粉、溶液、分散液等形式)。
组合中的活性化合物(亦即本发明的神经鞘胺醇-1-磷酸促效剂)及其它任选的活性化合物可于同一医药组合物中共同施用或以意欲单独、同时、伴随或依次施用的不同组合物通过相同或不同途径施用。
本发明的一个实施例(execution)由分装部分的套组组成，所述套组包含本发明的神经鞘胺醇-1-磷酸促效剂以及与其它适用于治疗下列疾病的活性化合物组合以同时、并行、单独或依次方式使用的说明书，所述疾病为：多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及克罗恩氏病。
本发明的另一实施例由包装组成，所述包装包含式(I)的神经鞘胺醇-1-磷酸促效剂及其它适用于治疗多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及克罗恩氏病的活性化合物。
医药调配物适宜以单位剂型存在且可通过药学技术中熟知的任何方法来制备。
适用于经口施用的本发明调配物可以以下形式存在：各含有预定量的活性成份的不连续单元，诸如胶囊、扁胶剂或片剂；散剂或颗粒剂；于水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成份还可以丸剂、舐剂或糊剂形式存在。
糖浆调配物一般由化合物或盐以及芳香剂或着色剂于液体载剂(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的悬浮液或溶液组成。
若组合物呈片剂形式，则可使用任何常规用于制备固体调配物的医药载剂。所述载剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、明胶、***胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。
可任选地连同一或多种附属成份通过压制或模制来制备片剂。压制片剂可通过在合适机器中压制任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成份来制备。模制片剂可通过在合适机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可任选地经包覆或刻痕且可进行调配以提供其中活性成份的缓慢或控制释放。
若组合物呈胶囊形式，则任何常规囊封为合适的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载剂。若组合物呈软明胶胶囊形式，则可考虑任何常规用于制备分散液或悬浮液的医药载剂，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油且所述医药载剂被引入软明胶胶囊中。
通过吸入局部传递至肺中的干粉组合物可(例如)提供于由(例如)明胶或(例如)层合铝箔的泡罩制成的用于吸入器或吹入器中的胶囊及药筒中。调配物一般含有本发明化合物及合适粉末基质(载剂物质，诸如乳糖或淀粉)的吸入用粉末混合物。优选使用乳糖。各胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克之间的各治疗活性成份。或者，可在无赋形剂的情况下提供活性成份。
供吸入用的调配物的包装可通过使用下列专利申请案中所述的合适吸入装置(诸如Novolizer SD2FL)来进行：WO 97/000703、WO 03/000325及WO 03/061742。
用于经鼻传递的典型组合物包括上文所述的供吸入用的那些组合物，且还包括未加压的组合物，其呈可通过经鼻泵施用的于惰性媒剂(诸如水)中任选地与常规赋形剂(诸如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂及粘度调节剂)组合的溶液或悬浮液形式。
典型的皮肤及经皮调配物包含常规的水性或非水性媒剂，例如乳膏剂、油膏、洗剂或糊剂或呈药用药膏、贴片或膜的形式。
优选地，组合物呈单位剂型(例如片剂、胶囊或定剂量气雾剂剂量)，以便可向患者施用单一剂量。
实现治疗作用所需的各活性剂的量当然应随特定活性剂、施用途径、所治疗的个体及所治疗的特定病症或疾病而变化。
有效剂量通常处于每日2毫克活性成份至2000毫克活性成份的范围内。每日剂量可在每日一次或多次治疗(优选1次至4次治疗)中施用。优选地，每日施用活性成份一次或两次。
若使用活性剂的组合，则希望所有活性剂同时施用或在极靠近的时间内施用。或者，可在早晨服用一或两种活性剂且在当天稍后时间服用其它活性剂。或在另一方案中，一或两种活性剂每日服用2次，且其它活性剂每日服用一次(与一天两次给药中的一次给药同时进行或单独进行)。优选地，至少两种活性剂同时服用且更优选所有活性剂同时服用。优选至少两种活性剂且更优选所有活性剂以混合物形式施用。
引用下列制剂形式作为调配物实例：
组合物实例1
根据下列配方制备50,000个胶囊，每个胶囊含有100毫克N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺(活性成份)：
  活性成份   5公斤
  单水合乳糖   10公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
  玉米淀粉   1公斤
  硬脂酸镁   0.2公斤
过程
经由60目筛筛分上述成份，且将其装载于合适混合器中并填充于50，000个明胶胶囊中。
组合物实例2
根据下列配方制备50,000个片剂，各个片剂含有50毫克N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺(活性成份)：
  活性成份   2.5公斤
  微晶纤维素   1.95公斤
  经喷雾干燥的乳糖   9.95公斤
  羧甲基淀粉   0.4公斤
  硬脂酰反丁烯二酸钠   0.1公斤
  胶态二氧化硅   0.1公斤
过程
使所有粉末穿过具有0.6毫米孔径的筛，接着在合适混合器中混合20分钟且使用9毫米冲模及平坦斜边冲压机将其压制成300毫克片剂。片剂的崩解时间约为3分钟。

Claims (23)

1.一种式(I)表示的化合物，或其医药学上可接受的盐或N-氧化物，
Figure FPA00001348252500011
其中
R1表示：
8元至10元的双环含N杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、羟基羰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基及C3-4环烷基的取代基取代；
吡啶基，其被一个或多个选自卤素原子、羟基、羟基羰基、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C3-4环烷基及-NR′R″基团的取代基取代，其中R′表示氢原子或C1-4烷基且R″表示氢原子或任选地被羟基取代的C1-4烷基；
吡啶酮基，其被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4卤烷基的取代基取代；或
下式表示的基团：
其中：
Ra表示氢原子或C1-4烷基，
Rb表示氢原子、卤素原子或C1-4烷基，
Rd表示氢原子、C1-4烷基或C3-4环烷基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、C1-3烷氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基及NHR4基团的取代基取代的C1-4烷氧基，其中R4表示氢原子；或Rc为任选地被羟基羰基取代的C2-4酰基或C1-4烷基；或Rc表示-(CH2)(0-4)-L-R5，其中L表示-C(O)O-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-、-CONHS(O)2-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500021
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示：
单环或双环C5-10芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基及苯基的取代基取代，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；
包含一个或多个选自N、S及O的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基，其任选地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代，其中所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；
二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基，其任选地被一个或多个选自卤素原子的取代基取代；
且
R3表示：
直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、二烷基氨基-C1-4烷基或苯基-C1-4烷基；
限制条件为当Rc表示甲氧基或乙氧基时，则Rb或Rd中的一者不可为氢原子；
另一限制条件为所述式(I)表示的化合物不为N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱酰胺及N-甲基-N-(5-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)异烟碱酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示咪唑并[1，2-a]吡啶基；被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基；被氯原子取代的吡啶酮基；或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500031
其中：
Ra表示氢原子或甲基，
Rb表示氢原子、卤素原子或C1-4烷基，
Rd表示氢原子或C1-4烷基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500032
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。
4.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500041
其中：
Ra表示氢原子，
Rb表示氢原子或C1-4烷基，
Rd表示氢原子或C1-4烷基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500042
其中n及m独立地为1至2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基。
5.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
其中：
Ra表示氢原子，
Rd表示氢原子或甲基，
Rb表示氢原子或甲基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500051
其中n及m的值皆为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-2烷基。
6.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自卤素原子、C1-4烷基及C1-4烷氧基的一个取代基取代的苯基，其中所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代；或R2表示被卤素原子取代的单环含N5元至10元杂芳基。
7.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基或甲氧基的一个取代基取代的苯基；或R2表示被氟原子取代的吡啶基。
8.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示被选自氟原子、氯原子或甲氧基的一个取代基取代的苯基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3表示直链C3-6烷基或C3-4环烷基-C1-2烷基。
10.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示丙基、丁基或环丙基甲基。
11.如上述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示丁基或环丙基甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1表示被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500061
其中：
Ra表示氢原子，
Rb表示氢原子或甲基，
Rd表示氢原子或甲基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示-C(O)NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500062
其中n及m的值皆为1，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示被选自氟原子、氯原子及甲氧基的一个取代基取代的苯基；
且R3表示丁基或环丙基甲基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500063
其中：
Ra表示氢原子，
Rb表示氢原子或C1-4烷基，
Rd表示氢原子或C1-4烷基，
Rc表示任选地被一个或多个选自羟基或-NH2基团的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-1)-L-R5，其中L表示下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500071
其中n及m的值皆为2，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的C1-4烷基；
R2表示被一个或两个选自氟原子或氯原子的取代基取代的苯基；
且R3表示丁基或环丙基甲基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示：
-咪唑并[1，2-a]吡啶基；
-被一个或两个选自氯原子、甲基及甲氧基的取代基取代的吡啶基；
-任选地被氯原子或甲基取代的吡啶酮基；或
-下式表示的基团：
其中
Ra表示氢原子或甲基，
Rb表示氢原子、氯原子或甲基，
Rd表示氢原子或甲基，
Rc表示羟基；任选地被一个或多个选自羟基、甲氧基、羟基羰基、C1-4烷氧羰基及-NH2基团的取代基取代的C1-4烷氧基；或Rc表示-(CH2)(0-2)-L-R5，其中L表示-CO(O)-、-C(O)NH-、-S(O)2NH-、-NH-或下式表示的基团：
Figure FPA00001348252500073
其中n及m独立地为1或2的整数，且R5表示氢原子或任选地被羟基羰基取代的直链或支链C1-3烷基；
R2表示：
任选地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、C1-4烷氧基及苯基的取代基取代的苯基或萘基；
任选地被氟原子取代的吡啶基；
二氢苯并二氧杂环己二烯基或苯甲基；且
R3表示直链或支链C1-5烷基、环丙基甲基、甲氧基丙基、二乙基氨基丙基或苯基乙基。
15.如权利要求1所述的化合物，其为下列化合物中的一者及其医药学上可接受的盐及N-氧化物：
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-3-甲氧基-苯甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-萘甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基联苯-4-甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-4-丁氧基-N-丁基苯甲酰胺
N-{5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基苯甲酰胺
3-(4-(5-(N-丁基-3-甲氧基苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)丙酸
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-3-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1-萘甲酰胺
N-丁基-2，6-二氯-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-萘甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-6-甲酰胺
N-丁基-2-甲氧基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-3-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]烟碱酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
N-丁基-6-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]吡啶-2-甲酰胺
N-丁基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲基苯甲酰胺
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N甲基苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酸
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-{5-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
2-氯-N-乙基-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯氧基)乙酸叔丁酯
(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯氧基)乙酸
2-氯-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基丁基)苯甲酰胺
2-氯-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氯-N-[5-(6-氯-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
N-丁基-N-[5-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-N-丙基苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-(环丙基甲基)-2-氟-N-[5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯基)丙酸
N-丁基-2-氟-N-(5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-(5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸
3-(4-(5-(N-丁基-2-氯苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)丙酸乙酯
N-丁基-N-(5-(4-胺甲酰基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氯苯甲酰胺
1-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(R)-N-丁基-N-(5-(4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟苯甲酰胺
2-氟-N-(5-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-苯乙基苯甲酰胺
2-(4-(5-(N-丁基-2-氟苯甲酰胺基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺基)乙酸
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
N-丁基-2-氟-N-[5-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
N-丁基-2-氟-N-[5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
3-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸
N-丁基-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(吡啶-3-基羰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)-β-丙胺酸
N-(环丙基甲基)-N-[5-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3，5-二甲基苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(丙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
(3R)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
(3S)-3-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]-丁酸
N-{5-[4-(氨基甲基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-[2-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯基)乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(3-甲基丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
4-[(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰基)氨基]丁酸
1-(4-{5-[(2-氟苯甲酰基)(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2，6-二氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-β-丙胺酸
N-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)甘胺酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯
1-[4-(5-{丁基[(2-氟苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲基]氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(2-甲基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(环丙基甲基)(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[苯甲酰基(丁基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[(2-氯苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[苯甲酰基(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(苯基乙酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[乙基(3-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-[4-(5-{丁基[(2-氯苯基)乙酰基]氨基}-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-甲基苯甲基]-吡咯啶-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-{5-[4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[丁基(2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
N-丁基-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-甲基苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
N-丁基-3-氯-N-{5-[4-(2，3-二羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(乙基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)-哌啶-4-甲酸
N-{5-[4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)-3，5-二甲基苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-N-丁基-2-氟苯甲酰胺
1-(4-{5-[(3-氯-2-氟苯甲酰基)(环丙基甲基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(3-氯-2-氟苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基-苯甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-3-甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸
1-(4-{5-[丁基(2-氯苯甲酰基)氨基]-1，3，4-噻二唑-2-基}-2，6-二甲基苯甲基)-哌啶-4-甲酸。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗人体或动物体。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其用于治疗易由神经鞘胺醇-1-磷酸受体(S1P1)促效剂改善的病理病状或疾病。
18.如权利要求17所述的化合物，其中所述病理病状或疾病选自：自体免疫疾病、慢性免疫及发炎性疾病、移植排斥反应、恶性赘生性疾病、血管生成相关病症、疼痛、神经疾病、病毒及感染性疾病。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述病理病状或疾病选自：多发性硬化症、移植排斥反应、全身性红斑狼疮、哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎及克罗恩氏病。
20.一种医药组合物，其包含如权利要求1至15中任一项所述的化合物，以及医药学上可接受的稀释剂或载剂。
21.一种如权利要求1至15中任一项所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗如权利要求17至19中所述的病理病状或疾病的药物。
22.一种治疗罹患如权利要求17至19中所述的病理病状或疾病的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的如权利要求1至15中任一项所述的化合物。
23.一种组合产品，其包含(i)如权利要求1至15中任一项所述的化合物；及(ii)选自以下物质的其它化合物：
a)β干扰素，诸如倍泰龙、艾万尼或利比
b)免疫调节剂，诸如乙酸格拉替雷
c)DNA合成及修复抑制剂，诸如米托蒽醌
d)抗α4整合素抗体，诸如那他珠单抗(Tysabri)
e)α4整合素拮抗剂，诸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、法瑞格特及TMC-2003
f)二氢叶酸还原酶抑制剂，诸如甲胺喋呤或CH-1504
g)糖皮质激素，诸如强的松或甲基***龙
h)DHODH抑制剂，诸如特立氟胺
i)反丁烯二酸酯，诸如BG-12
j)免疫调节剂，诸如拉喹莫德
k)抗CD20单株抗体，诸如利妥昔单抗、奥克丽珠单抗、奥法木单抗或TRU-015
l)抗CD52，诸如阿来组单抗
m)抗CD25，诸如达利珠单抗
n)抗CD88，诸如艾库组单抗或培克珠单抗
o)钙调神经磷酸酶抑制剂，诸如环孢霉素A或他克莫司
p)IMPDH抑制剂，诸如霉酚酸酯
q)***碱受体促效剂，诸如萨替维
r)趋化因子CCR1拮抗剂，诸如MLN-3897或PS-031291
s)趋化因子CCR2拮抗剂，诸如INCB-8696
t)干扰素α，诸如萨米法龙MP
u)NF-κB活化抑制剂，诸如FAE及MLN-0415
v)JAK抑制剂，诸如CP-690550或INCB018424
w)Syk抑制剂，诸如R-112
x)PKC抑制剂，诸如NVP-AEB071
y)磷酸二酯酶IV抑制剂，诸如GRC-4039
z)P38抑制剂，诸如ARRY-797
aa)MEK抑制剂，诸如ARRY-142886或ARRY-438162。
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