CN103298807A - 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物 - Google Patents

作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103298807A
CN103298807A CN2011800639683A CN201180063968A CN103298807A CN 103298807 A CN103298807 A CN 103298807A CN 2011800639683 A CN2011800639683 A CN 2011800639683A CN 201180063968 A CN201180063968 A CN 201180063968A CN 103298807 A CN103298807 A CN 103298807A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
phenyl
isoxazole
trifluoromethyl
oxadiazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800639683A
Other languages
English (en)
Inventor
R.J.彻尼
王中玉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN103298807A publication Critical patent/CN103298807A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本申请公开了式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中:W为CH2或O;Q为式(II)、式(III)或式(IV);且R1、R2、R3、R4、n和G如本申请中定义。本申请还公开了使用所述化合物作为G蛋白-偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程,如自身免疫性疾病和血管疾病。

Description

作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的S1P1激动剂的杂环化合物
技术领域
本发明总体上涉及用作S1P1激动剂的取代的二环化合物。本申请提供取代的二环化合物、包含所述化合物的组合物和它们的使用方法。本发明进一步涉及包含至少一种本发明化合物的药物组合物,其用于治疗与S1P1激动作用相关的病症如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术
已经证实1-磷酸鞘氨醇(S1P)引起许多细胞效应,包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此S1P受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。经名为S1P1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4以及S1P5和S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-1、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)将S1P部分信号传导至细胞。
S1P对整个人体来说是重要的,因为其也是血管和免疫***的主要调节剂。在血管***中,S1P调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫***中,认为S1P是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和***)中流出而进入***的过程需要S1P与其受体S1P1的相互作用。因此,显示出S1P受体的调节对免疫调节来说是重要的,且S1P受体调节剂是新的免疫抑制剂。
S1P1受体在许多组织中表达。S1P1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。S1P1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢(homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此,开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的S1P1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。
在五种S1P受体中,S1P1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富,在所述内皮细胞中其与S1P3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性S1P受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制,但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示S1P1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反,S1P3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是,S1P3活性在观察到的非选择性S1P受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用,导致不期望的心血管效应,诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004);Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279:13839(2004);Anliker et al.,J.Biol.Chem.,279:20555(2004);Mandala et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,309:758(2004)。)。
S1P1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720(JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞,并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.,J.Biol.Chem.,277:21453(2002);Mandala et al.,Science,296:346(2002);Fujino et al.,J.Pharmacol.and Exp.Ther.,305:45658(2003);Brinkman et al.,Am.J.Transplant.,4:1019(2004);Webb et al.,J.Neuroimmunol.,153:108(2004);Morris et al.,Eur.J.Immunol.,35:3570(2005);Chiba,Pharmacology & TherapeuticS,108:308(2005);Kahanet al.,Transplantation,76:1079(2003);和Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。在上述发现之后,已经证实FTY720为一种前药,其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对S1P1、S1P3、S1P4和S1P5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对S1P受体家族的活性。
临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.,N.Engl.J.Med.,335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于S1P3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用S1P3敲除动物,这些动物不同于野生型小鼠,在给予FTY720以及使用S1P1选择性化合物之后不能显示心动过缓(Hale et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14:3501(2004);Sanna et al.,J.Biol.Chem.,279:13839(2004);和Koyrakh et al.,Am.J.Transplant.,5:529(2005))。
下述申请已经描述了作为S1P1激动剂的化合物:WO03/061567(美国专利公开号2005/0070506)、WO03/062248(美国专利号7,351,725)、WO03/062252(美国专利号7,479,504)、WO03/073986(美国专利号7,309,721)、WO03/105771、WO05/058848、WO05/000833、WO05/082089(美国专利公开号2007/0203100)、WO06/047195、WO06/100633、WO06/115188、WO06/131336、WO2007/024922、WO07/109330、WO07/116866、WO08/023783(美国专利公开号2008/0200535)、WO08/029370、WO08/114157、WO08/074820、WO09/043889、WO09/057079和美国专利号6,069,143。也参见Hale et al.,J.Med.Chem.,47:6662(2004)。
仍然需要用作S1P1激动剂而且还具有优于S1P3的选择性的化合物。
申请人已经发现具有S1P1激动剂活性的有效化合物。此外,申请人已经发现具有S1P1激动剂活性并优于S1P3选择的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)而言重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供用作S1P1活性的调节剂的取代的二环化合物,包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。
本发明还提供包含式(I)化合物或其立体异构体、药用盐或前药和药用载体的药物组合物。
本发明还提供治疗与G蛋白-偶联受体S1P1的活性相关的疾病或病症的方法,该方法包括向哺乳动物患者给予式(I)化合物或其立体异构体、药用盐或前药。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、药用盐或前药。
本发明还提供本发明的化合物或其立体异构体、药用盐或前药在制备用于治疗或预防S1P1受体相关性病症如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。
式(I)化合物和包含该化合物的组合物为S1P1激动剂,其相对于S1P3活性而言对S1P1活性是优先选择的。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关的病症,同时降低或最小化由于S1P3活性导致的副作用。包含这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程,诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施方式
在第一方面,本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药:
Figure BDA00003454614800041
其中:
W为CH2或O;
Figure BDA00003454614800042
R1为:
(i)C3-6烷基;
(ii)被0至3个取代基取代的C3-7环烷基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
(iii)被0至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;或
(iv)被0至3个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
R2为被0至3个取代基取代的C1-6烷基、被0至3个取代基取代的氟代C1-3烷基、被0至3个取代基取代的C3-7环烷基或被0至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
n为0、1或2;
每个R3独立地为C1-3烷基、F、Cl、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基、-CN、C1-3烷氧基和/或C1-3氟代烷氧基;
R4为H或-CH3
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NH(CRdRd)1-4OH、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa[(CRaRa)0-3(C3-6环烷基)],其中所述C3-6环烷基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)1-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)1-4OH;
(v)含至少一个氮杂原子的5至6元杂环基,其中所述杂环基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)0-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)0-4OH;或者
(vi)-NRaC(O)ORa
每个Ra独立地为H、C1-4烷基和/或羟基C1-3烷基;
每个Rd独立地为H、-OH、F和/或-CH3;且
每个Re独立地为-(CRaRa)1-3C(O)ORa
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中Q为
Figure BDA00003454614800051
该实施方案的化合物具有以式(Ia)表示的结构:
其中R1、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。其中R4为H的该实施方案的化合物具有以式(IIa)表示的结构:
Figure BDA00003454614800053
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中Q为
Figure BDA00003454614800061
该实施方案的化合物具有以式(Ib)表示的结构:
其中R1、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。其中R4为H的该实施方案的化合物具有以式(IIb)表示的结构:
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中Q为
Figure BDA00003454614800064
该实施方案的化合物具有以式(Ic)表示的结构:
Figure BDA00003454614800065
其中R1、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。其中R4为H的该实施方案的化合物具有以式(IIc)表示的结构:
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中R1为C3-6烷基,且Q、R2、R3、R4、W、n和G在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800067
的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中R1为被0至3个取代基取代的C3-7环烷基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;且Q、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800071
的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中R1为被0至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;且Q、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800072
的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中R1为被0至3个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;且Q、R2、R3、R4、W、n和g在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800073
的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中R1为-苯基,n为0,R4为H,且Q、R2、R3、R4、W和G在本发明的第一方面中定义。该实施方案的化合物具有以式(III)表示的结构:
Figure BDA00003454614800074
在该实施方案中包括具有以式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)表示的结构的化合物:
Figure BDA00003454614800081
在该实施方案中还包括其中R2为CF3的式(III)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中W为CH2。该实施方案的化合物具有以式(IV)表示的结构:
Figure BDA00003454614800082
其中R1、R2、R3、R4、Q、n和g在本发明的第一方面中定义。在该实施方案中包括具有以式(IVa)和(IVb)表示的结构的化合物:
Figure BDA00003454614800083
在该实施方案中还包括其中R4为H的化合物。该实施方案的其它化合物包括具有以式(IVc)表示的结构的化合物:
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中W为O。该实施方案的化合物具有以式(V)表示的结构:
Figure BDA00003454614800091
其中R1、R2、R3、R4、Q、n和g在本发明的第一方面中定义。在该实施方案中包括具有以式(Va)和(Vb)表示的结构的化合物:
Figure BDA00003454614800092
在该实施方案中还包括其中R4为H的化合物。该实施方案的其它化合物包括具有以式(Vc)表示的结构的化合物:
Figure BDA00003454614800093
和具有以式(Vd)表示的结构的化合物
Figure BDA00003454614800094
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药;其中G为-NRaRa,且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800095
且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中G为-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NH(CRdRd)1-4OH、-NHRe或NReRe;且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中G为-NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800101
且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供了式(I)化合物或其立体异构体、盐或其前药,其中G为-NRa[(CRaRa)0-3(C3-6环烷基)],其中所述C3-6环烷基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)1-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)1-4OH;且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、Re、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800102
且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中G为含至少一个氮杂原子的5至6元的杂环基,其中所述杂环基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)0-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)0-4OH;且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800103
且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药;其中G为-NRaC(O)ORa,且Q、R1、R2、R3、R4、Ra、Rd、W和n在本发明的第一方面中定义。例如,在该实施方案中包括其中Q为
Figure BDA00003454614800104
且R1为苯基的化合物。在该实施方案中还包括其中R2为CF3且n为0或1的化合物。
一个实施方案提供式(III)化合物或其立体异构体、盐或前药:
其中:
W为CH2或O;
Q为
Figure BDA00003454614800112
R2为-CF3;且
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa[(CRaRa)0-2(C4-6环烷基)],其中所述C4-6环烷基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)1-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)1-4OH;
(v)哌啶基、哌嗪基或吗啉基,其各自被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)0-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)0-4OH;或
(vi)-NRaC(O)ORa
每个Ra独立地为H和/或C1-4烷基;
每个Rd独立地为H、-OH、F和/或-CH3;且
每个Re独立地为-(CH2)1-3C(O)ORa
一个实施方案提供式(IIIa)化合物或其立体异构体、盐或前药:
Figure BDA00003454614800113
其中:
W为CH2或O;
R2为-CF3
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa(C4-6环烷基),其中所述C4-6环烷基被0至1个选自-(CH2)1-3C(O)ORa的取代基取代;
(v)被0至1个选自-(CH2)0-3C(O)ORa的取代基取代的哌啶基;或
(vi)-NRaC(O)ORa
每个Ra独立地为H和/或C1-4烷基;
每个Rd独立地为H和/或-CH3;且
每个Re独立地为-(CH2)1-3C(O)ORa
一个实施方案提供式(IVc)化合物或其立体异构体、盐或前药:
Figure BDA00003454614800121
其中:G为-NH2或-NH(CH2)1-2C(O)OH。
一个实施方案提供式(Vd)化合物或其立体异构体、盐或前药:
Figure BDA00003454614800122
其中:
G为:
(i)-NHRa或-N(CH3)2
(ii)-NH(CH2)1-3C(O)ORa、-NHCH2CH(CH3)C(O)ORa、-NHCH2C(CH3)2C(O)ORa、-NHCH(CH3)(CH2)1-2C(O)ORa或-N(CH2CH2CH2C(O)OH)2
(iii)-NHCH2CRbRcC(O)OR5,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NH(C4-6环烷基),其中所述C4-6环烷基被0至1个取代基取代,所述取代基选自-C(O)ORa
(v)被0至1个取代基取代的哌啶基,所述取代基选自-CH2C(O)ORa;或
(vi)-NHC(O)O(C1-4烷基);且
Ra为H或C1-4烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中所述化合物选自:外消旋的-2-氨基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇TFA盐(2);和外消旋的-3-(1-羟基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)丙酸TFA盐(55)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中所述化合物选自:外消旋的-2-氨基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇TFA盐(3);外消旋的-3-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)丙酸TFA盐(56);外消旋的-2-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)乙酸TFA盐(71);和外消旋的-4-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)丁酸TFA盐(72)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其立体异构体、盐或前药,其中所述化合物选自:外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(1);外消旋的(3R*,4R*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(4);外消旋的3-((3R*,4R*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(5);外消旋的(3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(6和7);(3S,4R)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(8);(3R,4S)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(9);外消旋的(3R*,4S*)-3-(异丙基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(10);外消旋的顺式-3-(环己基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(11);外消旋的3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(12);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸乙酯TFA盐(13);外消旋的-4-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸乙酯TFA盐(14);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(15);外消旋的-4-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(16);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(二甲基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(17);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(环丁基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(18);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(环戊基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(19);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸乙酯TFA盐(20);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环戊烷羧酸TFA盐(21);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(22);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(23);(1S,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(24);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(25);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(26);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(27);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(28);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(29);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丙烷羧酸TFA盐(30);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丙烷羧酸TFA盐(31);(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(32);(1S,3s)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(33);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(34);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(35);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环戊烷羧酸TFA盐(36);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环己烷羧酸TFA盐(37);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环戊烷羧酸TFA盐(38);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环己烷羧酸TFA盐(39);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丁烷羧酸TFA盐(40);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丁烷羧酸TFA盐(41);4,4′-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氮烷二基)二丁酸TFA盐(42);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)戊酸TFA盐(43);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)戊酸TFA盐(44);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(45);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(46);外消旋的(3R*,4S*)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(哌啶-1-基)色满-4-醇TFA盐(47);外消旋的-2-(1-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(48);2-(-1-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(49);2-(-1-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸(50);2-(-1-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(51);2-(-1-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(52);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(53);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(54);(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(57);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(58);(1R,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(59);(1R,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸(60);(1S,4S)-4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(61);(1R,4R)-4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(62);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(63);(1S,3R)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(64);(1R,3R)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(65);(1R,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(66);2-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐(67);2-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐(68);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(69);和4-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(70)。
式(I)化合物的GTPγS S1P1EC50值为5μM或更小,通过下面本申请中描述的S1P1受体GTPγS结合测定来测量。优选地,式(I)化合物的GTPγS S1P1EC50值在0.1nM至5μM的范围内,更优选在0.1nM至1μM的范围内。其它优选的式(I)化合物的GTPγS S1P1EC50值在0.1nM至100nM的范围内。
式(I)化合物相对于S1P3活性而言对S1P1活性是优先选择的,这通过GTPγS S1P3EC50值与GTPγS S1P1EC50值的选择比测得。S1P1受体GTPγS结合测定和S1P3结合测定描述于本申请的下文中。式(I)化合物的选择比(GTPγSS1P3/S1P1)为至少3.5或更高,优选为至少50或更高,更优选为至少100或更高。例如,适宜的式(I)化合物的选择比在50至50,000的范围内。其它适宜的式(I)化合物的选择比可在100至50,000的范围内。
在一实施方案中,提供GTPγS S1P1EC50值在0.1nM至100nM范围内且选择比(GTPγSS1P3/S1P1)为至少50、更优选为至少100的式(I)化合物。
定义
本领域的普通技术人员在阅读了下述详细描述后,可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解的是,为清楚起见,分开的实施方案上下文中描述的本发明的一些特征也可以组合形成单个的实施方案。相反地,为简洁起见,单个实施方案中描述的本发明的各种特征,也可组合形成亚组合。本申请鉴别的作为示例性或优选的实施方案意在示例说明而不进行限制。
除非在本申请中另作具体说明,提及单数形式时,也可包括复数形式。例如,“一个”和“一种”可指一个或一种,也可指一个或多个,或一种或多种。
除非另作说明,认为化合价未被满足的任何杂原子具有足以满足所述化合价的氢原子。
在本申请中阐述的定义优先于在通过引用方式并入本申请的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下面所列的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义应用到的术语是在整个说明中单独地或作为较大基团的部分使用的(除非它们另外限制在特殊实例中)。
在整个说明书中,基团及其取代基可由本领域的技术人员进行选择以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域的常规使用,在本申请的结构式中使用
Figure BDA00003454614800171
以描述作为部分或取代基与核心或主链结构的连接点的化学键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本申请使用的术语“烷基”是指支链和直链的饱和脂族烃基,其含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)以及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时,所述下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如,“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基,其中n为1-10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如,“C1-C6亚烷基”是指具有一至六个碳原子的直链和支链亚烷基。此外,例如,“C0-C4亚烷基”是指化学键以及具有一至四个碳原子的直链和支链亚烷基。
本申请使用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子取代的烷基,所述卤素原子的数目可在一至多达可存在于母体烷基上的氢原子的总数的范围内。卤代烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基(-CH2Cl)、三氟甲基(-CF3)和2,2,2-三氟乙基(-CH2CF3)。当数字出现在符号“C”后的下标位置时,所述下标更具体地定义特定的卤代烷基可含有的碳原子的数目。例如,“C1-4卤代烷基”表示具有一至四个碳原子的直链和支链卤代烷基。
本申请使用的术语“氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如,“C1-4氟代烷基”意图包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟代烷基的代表性的实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3
本申请使用的术语“氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如,“C1-4氯代烷基”意图包括取代有一个或多个氯原子的C1、C2、C3和C4烷基。氯代烷基的代表性的实例包括但不限于-CCl3和-CH2CCl3
术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如,“羟基烷基”包括–CH2OH、–CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氰基烷基”包括被一个或多个氰基取代的支链和直链饱和烷基。例如,“氰基烷基”包括CH2CN、CH2CH2CN、C(CH3)2CN和C1-4氰基烷基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子移去一个氢原子而由非芳族单环或多环烃分子衍生得到的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”后的下标位置时,所述下标更具体地定义特定的环烷基可含有的碳原子的数目。例如,“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指经氧原子连接于母体分子部分的烷基,例如,甲氧基(-OCH3)。例如,“C1-4烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4烷氧基。
“氟代烷氧基”和“-O(氟代烷基)”表示如上面所定义的通过氧键(-O-)连接的氟代烷基。例如,“C1-4氟代烷氧基”意图包括C1、C2、C3和C4氟代烷氧基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过移去结合于一个或多个芳环的一个氢而由含有所述一个或多个芳环的分子衍生得到的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、二氢化茚基和茚满基。
本申请使用的术语“苄基”是指甲基中的一个氢原子被苯基取代的甲基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或者“杂环基”可互换使用并且是指非芳族3-至7-元单环基团和6-至11-元二环基团,其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N),所述含有杂原子的环优选具有独立选自O、S和/或N的1至3个杂原子。所述含有杂原子的基团中的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子,条件是每个环中的杂原子总数为四或更少,且进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。构成二环基团的稠合环可仅含有碳原子且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连接在任意可用的氮或碳原子上。所述杂环可为未取代的或者可含有一个或者多个化合价所允许的取代基。
示例性单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA00003454614800191
基、氮杂
Figure BDA00003454614800192
基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基。
本申请采用的短语“药用的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型,其在合理的医药判断范围内适用于与患者和动物的组织接触而不引起过度的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症,这与合理的益处/风险比例相称。
如本申请使用,“药用盐”是指披露的化合物的衍生物,其中将母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸盐;以及酸性残基诸如羧酸的碱盐或有机盐。药用盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。本发明的药用盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。一般地,所述盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备;一般地,非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈为优选的。适当盐的名单出现在Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Edition,p.1418,Mack PublishingCompany,Easton,PA(1985)中,将其公开的内容通过引用的方式并入本申请。
式(I)化合物的一种或多种盐可通过例如使式(I)化合物与例如一当量的酸或碱在介质中反应来形成,所述介质允许新形成的盐例如沉淀析出或经低压冻干分离。式(I)化合物可与无机酸和/或有机酸形成的示例性酸性盐包括但不限于例如乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、酸性枸橼酸盐、枸橼酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异烟酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐和扑酸盐[即1,1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸酯)]盐。所述盐可根据本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)化合物可与无机碱和/或有机碱形成的示例性碱性盐包括但不限于例如铵盐;碱金属盐,例如,钠盐、锂盐和钾盐;碱土金属盐,例如,钙盐和镁盐;与有机碱形成的盐,例如,苄星(benzathine)盐、二环己基胺、2-氨基-2-(羟基甲基)丙-1,3-二醇(氨基丁三醇(trisamine或Tris))、哈胺(hydrabamine)(例如N,N-二(脱氢松香基)乙二胺)、N-甲基-D-葡糖胺(N-methyl-D-glucamine)、N-甲基-D-甘氨酸酰胺(N-methyl-D-glycamide)和叔丁基胺;与氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)形成的盐;和通过使用以下试剂以对碱性含氮基团进行季铵化而形成的盐,所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丙基氯、丙基溴、丙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴、癸基碘、月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘、肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴、肉豆蔻基碘、硬脂基氯、硬脂基溴和硬脂基碘)和芳烷基卤化物(例如苄基溴和苯乙基溴)。这样的盐可按照本领域技术人员已知的方法来形成。
此外,式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”)的组合物,然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
体内可转化得到生物活性药物(即式(I)化合物)的任意化合物为本发明范围和主旨内的前药。
本申请采用的术语“前药”包括通过如下形成的酯和碳酸盐:采用本领域技术人员已知的方法使式(I)化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应产生乙酸酯、特戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。
前药的各种形式在本领域中已知且在如下有述:
a)Wermuth,C.G.et al.,The Practice of Medicinal Chemistry,Chapter31,Academic Press(1996);
b)Bundgaard,H.ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985);
c)Bundgaard,H.,Chapter5,“Design and Application of Prodrugs,”ATextbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds,Harwood Academic Publishers(1991);和
d)Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Wiley-VCH(2003)。
此外,式(I)化合物在它们的制备后优选地进行分离和纯化以得到含有按重量计的量等于或大于99%的式(I)化合物(“基本纯的”化合物I)的组合物,然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本纯的”式(I)化合物也构成本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意在表明化合物是足够稳定的以能够经受分离从而由反应混合物得到有用的纯度,并形成有效的治疗剂。本发明意在包括稳定的化合物。
“治疗有效量”意在包括单独使用的本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或本发明化合物与有效用作为S1P1激动剂或用于治疗或预防血管疾病或自身免疫疾病的其它活性成分的组合的量。
如本申请使用,“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗,并包括:(a)在哺乳动物中预防所述病症发生,特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时;(b)抑制所述病症,即阻止其发展;和/或(c)减轻所述病症,即令所述病症消退。
本发明化合物可含有一个或多个额外的不对称碳原子,因此可按两种或更多种立体异构形式存在。本发明包括所有可能的单一立体异构体、它们的单一互变异构形式及它们的混合物。非对映异构体的分离可通过常规技术来实现,例如通过对本发明化合物或其合适的盐或衍生物的立体异构混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。视情况而定,所述化合物的单一对映异构体也可由相应的光学纯的中间体来制备,或如下制备:使用合适的手性载体(support)对相应的外消旋体进行拆分(诸如通过HPLC),或对非对映异构盐进行分级结晶,所述非对映异构盐通过使相应的外消旋体与合适的光学活性酸或碱反应来制备。本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体,其呈混合物或者纯形式或者基本纯形式。
本发明化合物意在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数而不同质量数的原子。作为一般实例而非限制,氢的同位素包括氘与氚。碳的同位素包括13C与14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本申请所述的方法使用适当的同位素标记的试剂替代在其它情况下所采用的未经标记的试剂来制备。
本发明还包括一类药物组合物,所述药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐及一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本申请中统称为“载体”材料),且当期望时,所述药物组合物包含其它活性成分。式(I)化合物可通过任何合适的途径优选以适于所述途径的药物组合物的形式且以就所期望的治疗而言有效的剂量来给药。例如,本发明化合物和组合物可按含常规药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂的形式来口服给药、粘膜给药或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、胸骨内和输注技术)给药。例如,所述药物载体可含有甘露醇或乳糖和微晶纤维素的混合物。所述混合物可含有其它组分,例如润滑剂如硬脂酸镁和崩解剂如交聚维酮。可将所述载体混合物填充到明胶胶囊中或压制成片剂。
本发明药物活性化合物可按照常规药学方法来加工以生产用于向患者(包括人类和其它哺乳动物)给药的药剂。
对于口服给药,所述药物组合物可呈以下形式:例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体制剂。优选将所述药物组合物制备成含特定量活性成分的剂量单位形式。所述剂量单位的实例为片剂或胶囊剂。例如,这些片剂或胶囊剂所含的活性成分量可以是约0.5至2000mg,优选为约0.5至500mg,且更优选为约0.5至150mg。适于人类或其它哺乳动物的日剂量可基于患者的病症和其它因素而变化很大,但同样可使用常规方法来确定。
所给药的化合物量和用本发明化合物和/或组合物对病症进行治疗的给药方案取决于各种因素,包括受试者的年龄、体重、性别和医学状态、疾病的类型、疾病的严重性、给药的途径和频率及所使用的具体化合物。因此,所述给药方案可变化很大,但可使用标准方法来常规确定。约0.01至1500mg/kg体重、优选为约0.5至约50mg/kg体重且最优选为约0.1至20mg/kg体重的日剂量可以是合适的。所述日剂量可按1-4次/日来给药。
出于治疗目的,通常将本发明活性化合物与一种或多种适于所期望给药途径的辅料组合。如果口服给药,则可将所述化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、海藻酸钠、聚乙烯基醇和/或聚乙烯基吡咯烷酮混合,然后压片或包囊以方便给药。这样的胶囊剂或片剂可包括控释制剂,所述控释制剂可按活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式来提供。
含式(I)化合物的乳剂的油相可由已知成分以已知方式来构成。尽管所述相可仅包含乳化剂,但它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油的混合物。优选地,亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂包含在一起。同时包含油和脂肪也是优选的。另外,乳化剂(带有或不带有稳定剂)构成所谓的乳化蜡,且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质,所述乳化软膏基质形成乳膏制剂的油分散相。适于在本发明制剂中使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠或二硬脂酸甘油酯,这些物质单独使用或与蜡或本领域公知的其它材料一起使用。
为所述制剂选择合适的油或脂肪是基于实现所期望的化妆品性质(cosmetic property)来进行的,这是因为所述活性化合物在可能用于药物乳剂的大多数油中的溶解度是非常低的。因此,所述乳膏剂应该优选为非油腻的、非沾污的且可洗涤的产品,并具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的且一元或二元的烷基酯,例如二异己二酸酯(di-isoadipate)、硬脂酸异鲸蜡酯、椰油脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或支链酯的共混物。基于所需要的性质,这些物质可单独使用或组合使用。可选择地,可使用高熔点的脂质如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
用于肠胃外给药的制剂可呈含水或非含水等渗无菌注射溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂和混悬剂可由无菌粉末或颗粒使用就用于口服给药制剂所述的一种或多种载体或稀释剂或使用其它合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。可将所述化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其它辅料和给药模式在药物领域中是充分且广泛已知的。所述活性成分也可按与合适的载体(包括盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即
Figure BDA00003454614800241
)、共溶剂增溶物质(即丙二醇)或胶束增溶物质(即Tween80)在一起的组合物形式通过注射来给药。
所述无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂,例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。所述可接受的可使用的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外,无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。就该目的而言,可使用任何温和的不挥发油,包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外,脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
所述药物组合物可经历常规制药操作,例如灭菌,和/或可含有常规辅料,例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂。片剂和丸剂可额外地制备有肠溶衣。所述组合物还可包含辅料,例如湿润剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明药物组合物包含式(I)化合物或其药用盐以及任选包含其它物质,所述其它物质选自任何药用载体、辅料或媒介物。可选择的本发明组合物包含本申请所述的式(I)化合物或其药用盐以及药用载体、辅料或媒介物。
可在本发明药物组合物中使用的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)如琥珀酸D-α-生育酚聚乙二醇1000酯(d-alpha-tocopherol polyethyleneglycol1000 succinate)、在药物剂型中使用的表面活性剂如Tween或其它类似的聚合物递送基质、血清蛋白质如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。也可有利地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学改性衍生物如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-环糊精)或其它可溶性衍生物以促进本申请所述制剂中的化合物递送。
用途
人类免疫***已经进化以防御机体免受可引起感染、疾病或死亡的微生物、病毒和寄生虫的侵害。复杂的调节机制确保了免疫***的各种细胞成分以外来物质或有机体为靶点,而不引起个体的永久性或显著性损伤。尽管在目前初始事件并未被很好地了解,处于自身免疫疾病状态的免疫***引发了患病个体中的靶器官中发生炎性应答。不同的自身免疫疾病典型地通过主要的或初始的受影响的靶器官或组织来表征;诸如类风湿性关节炎所牵涉的关节、桥本甲状腺炎所牵涉的甲状腺、多发性硬化症所牵涉的中枢神经***、I型糖尿病所牵涉的胰腺以及炎性肠病所牵涉的肠。因此已观察到作用于免疫***或某些细胞类型的免疫***(诸如B淋巴细胞和T淋巴细胞,T细胞)的治疗剂可能对多于一种自身免疫疾病有效。
本领域(包括本申请所引用的参考文献)普遍认为S1P受体是包括自身免疫疾病在内的宽范围的一类治疗应用的好的靶点。S1P受体成为好的药物靶点,这是因为单个受体既是组织特异性的又是应答特异性的。S1P受体的组织特异性是重要的,这是因为开发针对一种受体选择的激动剂或拮抗剂使细胞应答集中于含有该受体的组织,从而限制了不想要的副作用。S1P受体的应答特异性同样也是重要的,这是因为它允许开发启动或抑制某些细胞应答而不影响其它过程的激动剂或拮抗剂。因此,作用于一些S1P受体家族成员而对于其它家族成员具有减弱的或无活性的化合物是期望的且期望能够提供具有改善的副作用分布(即,减弱或消除不想要的副作用)的治疗作用。
本申请所使用的涉及S1P1的术语“激动剂”是指发挥药理活性诸如减弱的T细胞的活动力、减弱的T细胞的运输或减弱的T细胞由淋巴样组织的流出的试剂(Rosen et al.,Trends in Immunology,28:102(2007))。
由于它们作为激动剂的S1P1活性,本发明化合物为用于治疗或预防自身免疫疾病或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明化合物可在处于免疫抑制诸如骨髓、器官或移植排斥、自身免疫疾病和慢性炎性疾病包括***性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、眼葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘的情况下用于抑制免疫***。
更具体地,本发明化合物用于治疗或预防选自下述的疾病或病症:器官或组织移植、由移植导致的移植物抗宿主病、包括类风湿性关节炎的自身免疫综合征、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、眼葡萄膜炎、后色素层葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球肾炎的感染后的自身免疫疾病、炎性和过度增殖性皮肤疾病、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、表皮嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、局限性脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝赫切特病相关的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉***反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘(chronic or inveterate asthma)、晚期哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤相关的肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒性综合征、糖尿病肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴泽多病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光过敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿、舍格伦综合征、肥胖症、嗜酸细胞性筋膜炎、牙龈、牙周组织、牙槽骨、牙骨质损伤、肾小球肾炎、通过预防脱发或提供毛发萌发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和塞扎里综合征、艾迪生病、保藏时发生的器官缺血-再灌注损伤、移植或局部缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺部氧气或药物引起的中毒、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着病、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱烧伤、皮炎、多形性红斑、线性IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和牙骨质皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、环境污染引起的疾病、衰老、致癌作用、癌和低气压病的转移、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝赫切特病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬变、酒精性肝硬变、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、化疗效果强化、巨细胞病毒感染、人巨细胞病毒感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、外伤、神经性疼痛以及慢性细菌性感染。
一个实施方案提供了用于治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法,包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗自身免疫疾病和/或炎性疾病中的疗法中的用途。在另一个实施方案中,提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗或预防自身免疫疾病和/或炎性疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地,在这些实施方案中,自身免疫疾病和炎性疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣,并且作为预防移植器官排斥的药物。本发明实施方案的方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐。
在另一个实施方案中,提供了用于治疗血管疾病的方法,包括向有此需要的哺乳动物给予至少一种式(I)化合物或其药用盐。另一个实施方案提供了式(I)化合物或其药用盐在治疗血管疾病的疗法中的用途。在另一个实施方案中,提供了式(I)化合物或其药用盐在制备用于治疗血管疾病的药物中的用途。可在这些实施方案中采用治疗有效量。优选地,在这些实施方案中,血管疾病选自动脉粥样硬化和局部缺血再灌注损伤。
治疗与S1P1-相关的病症的方法可包括单独给予式(I)化合物或相互组合给予和/或与其它合适的用于治疗所述病症的治疗剂组合给予式(I)化合物。因此,“治疗有效量也意在包括有效作为S1P1受体激动剂的要求保护的化合物的组合的量。所述化合物的组合优选为协同作用的组合。协同作用,如例如Chou et al.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984)所述,发生于当组合给药的化合物的作用大于作为单一药物的单独给药的化合物的累加作用时。协同作用通常为在化合物的亚适浓度时被最清楚地显示出来。协同作用可以体现在与单个组分相比,组合的较低毒性、增强的效果或一些其它的有益效果。
所述其它治疗剂的示例性实例包括皮质激素或糖皮质激素诸如***、甲基***龙、***龙和***;PDE4抑制剂诸如咯利普兰、西洛司特、罗氟司特和欧格米拉(oglemilast);细胞因子抑制性抗炎药(CSAIDs)和p38激酶抑制剂、美国专利4,200,750公开的4-取代的咪唑并[1,2-A]喹噁啉;靶向细胞表面分子诸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD20诸如CD25、CD30、CD40、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA例如阿巴西普(abatacept,
Figure BDA00003454614800282
)、贝拉西普(belatacept)或它们的配体包括CD154(GP39或CD40L)的抗体或融合蛋白;人细胞因子或生长因子的抗体、融合蛋白或可溶性受体,例如,肿瘤坏死因子(TNF)诸如英夫利昔单抗
Figure BDA00003454614800283
依那西普(Embrel)、阿达木单抗
Figure BDA00003454614800284
LT、白细胞介素(IL)-1诸如阿那白滞素
Figure BDA00003454614800285
(IL-1受体拮抗剂)、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,诸如CNTO328(嵌合体的抗IL-6抗体)、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-17、IL-21、IL-23诸如伏特克单抗(Ustekinumab,人抗IL-12/23单克隆抗体)以及干扰素类诸如干扰素β1a干扰素β1b整合素受体拮抗剂诸如
Figure BDA00003454614800292
多聚体药物诸如格拉默乙酸盐
Figure BDA00003454614800293
柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、羟氯喹、非甾体抗炎药(NSAIDs)诸如水杨酸盐包括阿司匹林、双水杨酯和水杨酸镁,以及非水杨酸盐诸如布洛芬、萘普生、美洛昔康、塞来考昔和罗非考昔;抗病毒剂诸如阿巴卡韦;抗增殖剂诸如甲氨喋呤、巯嘌呤、来氟米特、环孢霉素A、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenololate)、FK506(他克莫司,
Figure BDA00003454614800294
);细胞毒类药物诸如硫唑嘌呤和环磷酰胺;核转位抑制剂,诸如脱氧精胍菌素(DSG);含金产品诸如金兰诺芬;青霉胺和雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA00003454614800295
)或其衍生物。
当与本发明的化合物组合使用时,上述其它治疗剂可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)指示的或其它情况下由本领域技术人员确定的那些量来使用。在本发明的方法中,所述其它治疗剂可以在本发明的化合物给药之前、同时或之后给予。
制备方法
本发明的化合物可以有机合成领域技术人员已知的众多方式来制备。本发明的化合物可使用如下所述的方法与合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的其变化形式一起来合成。优选的方法包括但不限于如下所述的那些。将本申请引用的所有参考的全部内容通过引用的方式并入本申请。
本发明的化合物可使用本部分所述的反应和技术来制备。反应在适于所采用的试剂和材料的溶剂中进行,并且反应适于起进行的转化。同样,在描述如下所述的合成方法的过程中,应该理解的是对所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和操作方法的选择)进行选择对所述反应而言标准的条件,其应该容易地被本领域技术人员所认识的。有机合成领域技术人员应该理解的是存在于分子各部分的官能团必须与所建议的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基进行这样的限制,这对于本领域技术人员来说应该是显而易见的,由此必须使用替代方法。这有时需要对修改合成步骤的顺序或选择相对于其它方案的一种特定操作方案进行判断以得到期望的本发明化合物。还将认识到对本领域任意合成途径设计的另一个主要考虑是正确选择用于保护本发明所述的化合物中存在的反应官能团的保护基团。对受训的从业者描述许多替代方法的权威解释参见Greene et al.(Protective Groups In Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley andSons(1999))。
式(I)化合物可通过参考下面的方案中图解的方法来制备。如其中所示最终产品为具有与式(I)相同的结构式的化合物。应当理解任何式(I)化合物都可按方案通过适当地选择适当取代的试剂来制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易选择。起始物质可商购获得或由本领域普通技术人员容易制备。化合物的构成如本申请中或说明书中的其它地方定义。
如方案1所示,式I化合物可以起始于商购获得的酮1.1、1.2和1.3来制备。例如,酮1.1-1.3可经N-溴代琥珀酰亚胺/对甲苯磺酸在加热下溴化,或进行以二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、随后N-溴代琥珀酰亚胺为特征的两步操作来溴化。所得溴代化合物1.4-1.6可经叠氮化钠作用转化为叠氮基化合物1.7-1.9。这些叠氮基化合物1.7-1.9可用各种还原剂(例如,硼氢化钠)处理得到醇1.10-1.12。醇1.10-1.12可与羟胺或其盐反应得到N′-羟基苯甲脒1.13-1.15。这些N′-羟基苯甲脒1.13-1.15可用各种酰基衍生物1.16(例如,酰基氟)处理得到噁二唑化合物1.17-1.19。这些化合物1.17-1.19经简单的还原(例如用SnCl2)可转化为式I化合物,例如1.20-1.22。
方案1
Figure BDA00003454614800311
如方案2所示,式(I)化合物还可以起始于化合物1.20-1.22经转化来制备。这些化合物1.20-1.22在还原胺化反应中可用醛或酮处理得到式I化合物,化合物2.1-2.3。可对化合物2.1-2.3再进行还原胺化得到另外的式I化合物,化合物2.4-2.6。化合物1.20-1.22在还原胺化反应中也可用二醛(例如2.7)处理得到式I化合物,化合物2.8-2.10。此外,在迈克尔反应(例如,与丙烯酸甲酯)中可使用化合物1.20-1.22得到化合物2.11-2.13,其为式I化合物。化合物2.11-2.13经简单的水解(例如,LiOH或HCl二者之一处理)可转化为羧化物2.14-1.16(也是式I化合物)。
方案2
Figure BDA00003454614800321
如方案3所示,式(I)化合物也可由前面描述的化合物1.17-1.19来制备。因此,化合物1.17-1.19可在醇位置上(例如,通过用三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯和2,6-二甲基吡啶处理以TBS醚的形式)进行保护得到化合物3.1-3.3(R5=TBS)。这些化合物3.1-3.3可转化为胺(例如,用SnCl2还原),然后进行烷基化(例如用2-溴乙酸叔丁酯和K2CO3)得到化合物3.4-3.6。下一步,可将化合物3.4-3.6脱保护(例如用酸如HCl)得到化合物3.7-3.9,其为式I化合物。
方案3
缩写
AcOH     乙酸
BOC      氨基甲酸叔丁酯
BOP      苯并***-1-基氧基三(三甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BOP-Cl   二-(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic chloride)
DBU      1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE      二氯乙烷
DCM      二氯甲烷
DIEA     二异丙基乙基胺
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲基亚砜
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
h或hr    小时
HCl      盐酸
HOBt       羟基苯并***
HPLC     高效液相色谱
HMPA     六甲基磷酰三胺
hr       小时
IPA      异丙醇
i-PrOH   异丙醇
LC/MS    液相色谱/质谱
m-CPBA   3-氯过氧苯甲酸
MeCN     乙腈
MeOH     甲醇
min      分钟
MPLC     中压液相色谱
MS       质谱
NaOH     氢氧化钠
NMR      核磁共振
Pd2(dba)3三-(二亚苄基丙酮)二钯
rt       室温
SEM      三甲基甲硅烷基氧基乙氧基甲基
TBAF     四丁基氟化铵
TEA      三乙胺
TEMPO    2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TMS-Cl   氯三甲基甲硅烷
实施例
本发明在下面的实施例中进一步定义。应当理解实施例仅通过示例的方式给出。从以上的讨论和实施例,本领域技术人员可以确定本发明的基本特征,并在不背离其精神和范围的情况下,可进行各种变化和改进以使本发明适应各种用途和条件。因此,本发明不受本申请中阐述的示例性实施例所限制,而是由所附权利要求定义。
化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有它们通常和惯例的含义,除非另有说明。实施例和本申请的其它地方使用的其它缩写在上文中定义。共同的中间体对于一个以上的实施例中的制备普遍有用,依次使用罗马数字识别(例如,中间体I,中间体II等)并简写为Int-1、Int-2等。在有些情况下共同中间体的制备可能需要多个步骤进行制备。各个步骤通过共同的中间体和步骤,例如,Int-1-A、Int-1-B等识别。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来识别(例如,“1-A”或“制备1A”表示实施例1,步骤A)或通过只有在化合物为实施例的标题化合物的情况下的实施例来识别(例如,“1”表示实施例1的标题化合物)。在有些情况下描写了可供选择的中间体或实施例的制备。通常合成领域的熟练化学工作者可设计可替代的制备,其中可替代的制备基于一个或多个考虑的事项而言是理想的,所述一个或多个考虑的事项如较短的反应时间、较廉价的起始物质、易于操作、进行催化、避免有毒试剂、可使用专门化的仪器、减少直线步骤数目等。描述可替代的制备的目的是进一步使本发明实施例的制备能够实现。
那些明确说明了在微波中实施的实验在Personal Chemistry制造的SmithSynthesizer中或在CEM公司制造的
Figure BDA00003454614800351
微波中进行。微波烘箱产生的温度可在60-250°C之间选择。微波自动监测在0-300PSI之间的压力。报道了反应持续时间和温度的设定值。
硅胶纯化在Isco Companion中压液相色谱设备上使用预先装入的得自Isco的硅胶柱
Figure BDA00003454614800352
(12g、24g、40g、80g、120g、220、330g,适合纯化的规模)采用各实施例描述的溶剂梯度进行,但在大多数情况下使用0-100%EtOAc在己烷中的溶液(或25-100%)进行25分钟以上。
各实施例所报告的保留时间数据采用下述的三种一般分析型HPLC方法中的一种。除非另外说明,所有产物使用方法A进行:
方法A:柱:Waters Sunfire C18,3.5-μm颗粒(3.0x150mm);10-100%B梯度,12分钟以上,然后在100%B保持3分钟。流动相A=0.05%TFA在CH3CN中的溶液:水(10:90),流动相B=0.1%TFA在CH3CN中的溶液:水(90:10);流速=0.5ml/min;uv检测波长220nM。
方法B:柱:Xbridge Phenyl C18,3.5-μm颗粒(3.0x150mm);10-100%B梯度,12分钟以上,然后在100%B保持3分钟。流动相A=0.05%TFA在CH3CN中的溶液:水(10:90),流动相B=0.1%TFA在CH3CN中的溶液:水(90:10);流速=0.5ml/min;uv检测波长220nM。
方法C:与方法A相同,其中uv检测波长为254nM。
方法D:与方法B相同,其中uv检测波长为254nM。
方法E:柱:Mac-mod Halo C18,4.6x50mm,2.7-μm颗粒;流动相A:5:95的乙腈:水,含10mM乙酸铵;流动相B:90:10的乙腈:水,含10mM乙酸铵;温度:35°C;梯度:0-100%B,4分钟以上,然后在100%B保持1分钟;流速=4mL/min;uv检测波长220nM。
制备型HPLC方法采用下述方法中的一种,除非在具体实施例中另有说明。方法1:柱:
Figure BDA00003454614800361
C18,5-μm颗粒(21.2x250mm)或除非另有说明,保护柱:无;流动相A:含10%甲醇的90%水和0.1%TFA;流动相B:含10%水的90%甲醇和0.1%TFA;梯度:0-100%B,30分钟以上;流速:15mL/min,uv检测波长220nM。方法2:柱:C18,5-μm颗粒(21.2x250mm);保护柱:无;流动相A:5:95的乙腈:水,含0.1%TFA;流动相B:95:5的乙腈:水,含0.1%TFA;梯度:0-100%B,30分钟以上;流速:20mL/min,uv检测波长220nM。
中间体1
3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
Figure BDA00003454614800363
Int-1-A:4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇
Figure BDA00003454614800364
向二异丙胺(24.7mL,176mmol)在***(100mL)中的溶液中于78°C在5分钟内加入10M的丁基锂在***中的溶液(17.6mL,176mmol)。10分钟之后,在78°C,将2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(14.0g,80mmol)加入到该淡黄色溶液中。再过10分钟之后,加入多聚甲醛(2.40g,80mmol),移去干冰浴,在室温将反应混合物搅拌过夜。当反应混合物接近室温时,颜色变暗。将反应混合物用1N盐酸水溶液(100mL)淬灭,用***(500mL)稀释,用1N盐酸水溶液(2x100mL)洗涤,用盐水100mL洗涤,并以无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到深色液体,将其在低真空蒸馏(~50托,~50°C)得到淡黄色液体形式的4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(7.1g,57.2mmol,72%产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm2.31(宽单峰,1H)和4.38-4.42(m,2H)。
可替代的Int-1-A的制备
向菲咯啉的***(经硫酸镁预干燥)溶液(2.16mg,0.012mmol)(指示剂)中在氮气中于78℃加入2M正丁基锂在戊烷中的溶液。立即出现橙色。使得三氟甲基乙炔气体在78℃鼓泡经过该溶液。4分钟的气体引入之后,橙色几乎完全消失,反应混合物变浑浊且保持淡浅橙色。加入多聚甲醛,5分钟之后移去干冰/异丙醇浴,并替换为0℃冰浴。持续搅拌45分钟。移去冰浴并再继续搅拌1.25小时。将反应烧瓶浸于0℃冰浴中,并加入饱和的氯化铵水溶液(20.0mL)。分离各层,将有机层用水洗涤(2x),用盐水洗涤,并以无水硫酸钠干燥。在低真空(~50托)不加热浓缩得到棕褐色液体,将其经真空蒸馏纯化(~50托,~50°C)得到无色液体形式的4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(7.1g,57.2mmol,72%产率)。
Int-1-B:N-羟基亚氨苄基氯
Figure BDA00003454614800371
此化合物根据Liu,K.C.等,J.Org.Chem.,45:3916-1918(1980)的方法制备。
在室温在30分钟内向(E)-苯甲醛肟(24.4g,201mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的无色、均质溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(26.9g,201mmol)。在每次加入的过程中,反应混合物变黄然后逐渐恢复到接近无色。另外,每加入一份都观察到放热。(确保在加入第一个~1/5的NCS之后开始反应是非常重要的;冰浴容易得到。)加入完毕后,将该均质的反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用250mL的水稀释并用***(3x100mL)萃取。合并有机层,用水洗涤(2x100mL),用10%的氯化锂水溶液洗涤(2x100mL),并用盐水洗涤(100mL)。将水层用***反萃取(100mL),并将合并的有机层(400mL)以无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到蓬松的、淡黄色固体形式的(Z)-N-羟基亚氨苄基氯(30.84g,198mmol,98%产率)。产物具有的HPLC保留时间=1.57分钟,-柱:
Figure BDA00003454614800372
SpeedROD4.6x50mm(4分钟.);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=155.8。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.30-7.64(m,3H),7.73-7.87(m,2H),和12.42(s,1H)。
Int-1-C:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇
Figure BDA00003454614800381
在70°C向250mL圆底烧瓶中的淡黄色、均质的N-羟基亚氨苄基氯(5.50g,35.4mmol)和4,4,4-三氟丁-2-炔-1-醇(5.46g,39.6mmol)在二氯乙烷(85mL)中的混合物中在2.5小时内通过添加漏斗加入三乙胺在22mL二氯乙烷中的溶液(9.85mL,70.7mmol)(在2小时内加入第一个~50%,然后在0.5小时内加入剩余的50%)。加入完毕后,将反应混合物以HPLC结束(在70°C总时间3小时)。将反应混合物在室温搅拌过夜。
将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释,用水(100mL)洗涤,并收集有机层。将水层用二氯甲烷萃取(2x50mL),并将合并的有机层以无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂。分析表明产物混合物由86:14的需要的区域异构体(regioisomer)(Int-1-c)(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇和不需要的区域异构体(3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-基)甲醇的混合物组成。将该混合物经硅胶色谱(采用乙酸乙酯和己烷的混合物(1%装填和装载-5%-9%-12%))纯化得到淡黄色油形式的(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(5.34g,21.96mmol,62.1%产率)。化合物具有的HPLC保留时间=1.91分钟,-柱:
Figure BDA00003454614800382
SpeedROD4.6x50mm(4分钟.);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=244.2。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm2.21(宽单峰,1H),4.97(s,2H),7.47-7.56(m,3H),和7.65(d,J=6.60Hz,2H)。
Int-1:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸
琼斯试剂(Jones'Reagent)的制备
在0°C向橙色、均质的三氧化铬(12.4g,0.123mol)在水中(88.4mL)的溶液中在30分钟内通过添加漏斗滴加硫酸(10.8mL),边加边搅拌。将添加漏斗用水(1mL)淋洗得到1.23M的琼斯试剂溶液(0.123mol的试剂在100mL的溶剂中)。
向(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(5.24g,21.6mmol)在丙酮(75mL)中的溶液中在室温(浸于水浴中)通过添加漏斗在1.5小时内缓慢加入琼斯试剂(43.8mL,53.9mmol)。将深色反应混合物在室温搅拌过夜。通过HPLC分析,反应完成93%。再加入0.5当量(9mL)的琼斯试剂。1小时之后,反应完成95%。再过3小时后,反应完成96%。再加入0.5当量(9mL)的琼斯试剂。再将反应混合物搅拌2.5小时。通过HPLC分析,反应完成97%。加入异丙醇(6mL),并将混合物搅拌90分钟,产生深绿色沉淀。将混合物用***(600mL)稀释,用2%的亚硫酸氢钠水溶液洗涤(5x100mL),并收集有机层。将水层用***(2x100mL)反萃取。通过HPLC分析,水层中没有其它产物。将合并的有机层用水(100mL)洗涤,用饱和的盐水溶液(100mL)洗涤,并以无水硫酸钠干燥。将水层用***(100mL)反萃取,并将有机层加入到前面的有机层中。将溶液减压浓缩得到灰白色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸。将该固体用二氯甲烷(200mL)稀释,用2%的亚硫酸氢钠水溶液洗涤,用盐水洗涤,并以无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡黄色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(3.84g,14.93mmol,69.3%产率)。产物经HPLC分析纯度为96%,保留时间=1.60分钟,-柱:SpeedROD4.6x50mm(4分钟);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=258.2。
亚硫酸氢钠水层还含大量的产物。盐水层不含其它产物,将其弃去。将水层用氯化钠饱和,将pH调至~3.5,并将溶液用***萃取(3x100mL)。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩得到另外的白色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(1.12g,4.36mmol,20.21%产率)。产物经HPLC分析纯度>99%,保留时间=1.60分钟,-柱:
Figure BDA00003454614800392
SpeedROD4.6x50mm(4分钟);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=258.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.55-7.63(m,5H)。
合并产物得到4.96g(90%产率)的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸。
可替代的Int-1的制备
将(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)甲醇(2.1g,8.64mmol)、TEMPO(0.094g,0.604mmol)和磷酸钠缓冲剂(0.67M)(32.2mL,21.59mmol)在乙腈(30mL)中的混合物加热至35°C。制备新鲜的由NaH2PO4(20mL,0.67M)和Na2HPO4(20mL,0.67M)的1:1溶液构成的磷酸钠缓冲剂溶液(40mL,pH~6.5),且备用。在40分钟内同时加入亚氯酸钠(3.91g,34.5mmol)在水(4.5mL)中的溶液和漂白剂(4.3mL,6%重量)。通过HPLC监测反应,2小时之后,剩余~30%的起始物质。6小时之后,剩余10%。再加入漂白剂(100μL),使得反应混合物留置室温过夜。再加入漂白剂(100μL)。将所得混合物在35°C再搅拌2小时。HPLC指示完全转化。通过在0°C缓慢加入亚硫酸钠在水(90mL)中的溶液(2.07mL,43.2mmol)淬灭反应混合物,导致棕色的反应混合物颜色消失。减压除去溶剂,并将剩余的含水残余物用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。合并有机层,用水(8mL)洗涤,用盐水(8mL)洗涤,并以无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡黄色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(2.2g,8.55mmol,99%产率)。
可替代的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸的制备
制备Int-1-D:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA00003454614800401
在室温在15分钟内向淡黄色的(Z)-N-羟基亚氨苄基氯(1.04g,6.68mmol)和4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(1.238g,7.45mmol)在乙***(20mL)中的混合物中加入三乙胺(1.86mL,13.4mmol),产生沉淀。加入完毕,将淡黄色浆液在室温搅拌过周末。将该非均质的反应混合物减压过滤除去三乙胺盐酸盐,并将滤液浓缩得到暗黄色粘性油状的产物混合物(2.03g)。通过HPLC分析,反应混合物由需要的区域异构体3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯和不需要的区域异构体3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯以大约15:85之比组成。将该化合物混合物溶解于己烷中并超声处理5分钟。将己烷轻轻倒出,通过HPLC分析发现暗红、油性残余物只含有痕量产物。减压除去己烷,并将残余物(1.89g)用制备型HPLC纯化。将需要的含3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯的馏分浓缩,将残余物用二氯甲烷稀释,用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤,并以无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到淡黄色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯(0.087g,0.305mmol,4.6%产率)。化合物具有的HPLC保留时间=2.88分钟,-柱:SpeedROD4.6x50mm(4分钟);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.46(t,J=7.15Hz,3H),4.53(q,J=7.03Hz,2H),7.48-7.55(m,3H),和7.58(d,J=7.53Hz,2H)。
可替代的Int-1-D的制备:起始于4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯制备3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Int-1-E的制备:2,3-二溴-4,4,4-三氟丁酸乙酯
Figure BDA00003454614800411
在室温在氮气中在30分钟内将溴(18.4mL,357mmol)滴加到(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(50g,297mmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液中。将所得暗红色溶液回流4小时。再加入溴(2ml)并继续加热直至HPLC分析显示起始物质已经耗尽。将反应混合物减压浓缩得到浅棕色的油。HPLC(XBridge5μC184.6x50mm,4mL/分钟,溶剂A:含0.2%H3PO4的10%MeOH/水,溶剂B:含0.2%H3PO4的90%MeOH/水,在4分钟内以0-100%B梯度洗脱):2.96和3.19分钟。
Int-1-F(Z/E):2-溴-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯
Figure BDA00003454614800412
在35分钟内向冷却至0℃的2,3-二溴-4,4,4-三氟丁酸乙酯(Int-1-e)在己烷(200mL)中的溶液中滴加三乙胺(49.7ml,357mmol),在此期间生成白色沉淀。将反应混合物再搅拌2小时直至LC指示完全转化。将固体过滤并用己烷(3x50mL)淋洗,将滤液浓缩并通过短的硅胶垫料(用10%乙酸乙酯/己烷洗脱)得到无色油状的(Z/E)-2-溴-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(65.5g,265mmol,两步的产率为89%)。作为替代,可将该粗产物通过蒸馏纯化(85℃/~60mmHg)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.41(q,1H,J=7.28Hz),4.35(q,2H,J=7.11Hz),1.38(t,3H,J=7.15Hz);HPLC(XBridge5μC184.6x50mm,4mL/分钟,溶剂A:含0.2%H3PO4的10%MeOH/水,溶剂B:含0.2%H3PO4的90%MeOH/水,在4分钟内以0-100%B梯度洗脱):3.09分钟。
可替代的Int-1-D的制备:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯
Figure BDA00003454614800413
将(Z/E)-2-溴-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯,Int-1-F,(39.7g,161mmol)和N-羟基亚氨苄基氯(30g,193mmol)溶解于乙酸乙酯(150mL)中。加入氯化铟(III)(8.89g,40.2mmol)并在室温在氮气下将所得混合物搅拌60分钟。将碳酸氢钾(32.2g,321mmol)加入到反应混合物中,让其在室温搅拌过夜14小时。在真空中除去溶剂。将残余物重新混悬于300mL己烷中,搅拌10分钟,然后过滤。将滤饼用己烷(3X30mL)洗涤并将合并的滤液在真空中浓缩得到粗产物,将其以快速色谱法进一步纯化生成33g浅黄色油状产物(72%),其为需要的异构体Int-1-D和不需要的异构体3-苯基-5-(三氟甲基)异噁唑-4-羧酸乙酯的~30/1比例的混合物。MS m/e286.06(M+H+);1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.56(m,5H),4.53(q,2H,J=7.3Hz),1.46(t,3H,J=7.2Hz);HPLC(XBridge5μC184.6x50mm,4mL/分钟,溶剂A:含0.2%H3PO4的10%MeOH/水,溶剂B:含0.2%H3PO4的90%MeOH/水,在4分钟内以0-100%B梯度洗脱):3.57分钟。
Int-1锂盐的制备:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸锂
Figure BDA00003454614800421
将3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸乙酯,Int-1-D,(0.085g,0.298mmol)和氢氧化锂水合物(0.013g,0.298mmol)在甲醇(2.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干得到淡黄色固体形式的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸锂(0.079g,0.299mmol,100%产率)。化合物具有的HPLC保留时间=1.72分钟,-柱:
Figure BDA00003454614800422
SpeedROD4.6x50mm(4分钟);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=258.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49-7.57(m,3H)和7.58-7.62(m,2H)。
Int-1-G:3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-碳酰氟
Figure BDA00003454614800423
在室温向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-羧酸(3.00g,11.7mmol)和吡啶(1.132mL,14.0mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物中加入2,4,6-三氟-1,3,5-三嗪(氰尿酰氟)(1.18mL,14.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜,用二氯甲烷(300mL)稀释,用冰冷的0.5N盐酸水溶液洗涤(2x100mL),并收集有机层。将水层用二氯甲烷(200mL)反萃取,并将合并的有机层以无水硫酸钠干燥并浓缩得到黄色、粘性油状的3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-碳酰氟(2.91g,11.2mmol,96%产率)。发现产物容易与甲醇反应,经分析表征为甲酯,其具有的HPLC保留时间=2.56分钟,-柱:
Figure BDA00003454614800431
SpeedROD4.6x50mm(4分钟.);溶剂A=10%MeOH,90%H2O,0.1%TFA;溶剂B=90%MeOH,10%H2O,0.1%TFA。LC/MS M+1=272.3(甲酯)。
中间体2
外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇
Int-2-A:外消旋的3-溴-4-氧代色满-7-甲腈
Figure BDA00003454614800433
将4-氧代色满-7-甲腈(11.0g,63.5mmol)溶解于THF(250mL)中并冷却至-30℃,之后滴加LiHMDS(66.7mL,66.7mmol)。将所得溶液搅拌20分钟。下一步,将温度降低至78℃并将溶液搅拌0.5小时。在另一烧瓶中,将NBS(11.3g,63.5mmol)溶解于THF(250mL)中并冷却至78℃。然后在78℃将该阴离子溶液经导管转入NBS/THF溶液中。将所得溶液在78℃搅拌40分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用1N HCl、盐水洗涤,干燥(MgSO4),并过滤。将滤液浓缩并将所得残余物通过快速色谱在120g ISCO柱上以10%至20%EtOAc/己烷纯化,得到淡黄色固体形式的3-溴-4-氧代色满-7-甲腈(10.0g,39.7mmol,62.5%产率):LCMS=251.9[M+H]+
Int-2-B:外消旋的3-叠氮基-4-氧代色满-7-甲腈
Figure BDA00003454614800434
将3-溴-4-氧代色满-7-甲腈Int-2-A(140mg,0.55mmol)溶解于DMF(3627μL)中并加入冰醋酸(91.0μL)。将溶液冷却至-15℃。向该溶液中滴加叠氮化钠(54.2mg,0.83mmol)在水(725μL)中的溶液。在-15℃搅拌2小时之后,将反应混合物温热至室温并搅拌直至所有的起始物质耗尽。溶液的颜色变成暗红色。通过加入50mL水稀释反应混合物并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤,然后用盐水洗涤,干燥(MgSO4),并过滤之后浓缩,得到外消旋的3-叠氮基-4-氧代色满-7-甲腈(110mg,0.51mmol,92.5%产率):LCMS=237.02[M+Na]+
Int-2-C:外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-4-羟基色满-7-甲腈
Figure BDA00003454614800441
在0℃将外消旋的3-叠氮基-4-氧代色满-7-甲腈Int-2-B(2.30g,10.8mmol)溶解于THF(103mL)和水(5.42mL)中。向该溶液中加入硼氢化钠(0.53g,14.1mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟。下一步,通过添加1N HCl淬灭反应混合物。将所得溶液以EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。合并有机层,干燥(MgSO4)并浓缩得到外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-4-羟基色满-7-甲腈Int-2-C(2.21g,10.2mmol,94.3%产率):LCMS=217.06[M+H]+
Int-2-D:外消旋的(3R*,4S*,E/Z)-3-叠氮基-N′,4-二羟基色满-7-甲脒
Figure BDA00003454614800442
将外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-4-羟基色满-7-甲腈Int-2-C(5.08g,23.5mmol)和盐酸羟胺(3.27g,47.0mmol)在2-丙醇(94.0mL)中混合。向此悬浮液中加入碳酸氢钠(7.90g,94.0mmol)并将所得混合物加热回流2小时。在将反应混合物冷却至室温之后,将其用EtOAc(250mL)稀释并用水和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到外消旋的(3R*,4S*,E/Z)-3-叠氮基-N′,4-二羟基色满-7-甲脒Int-2-D(5.71g,22.9mmol,97.5%产率):LCMS=250.08[M+H]+.
Int-2:外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇
向3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-碳酰氟Int-1-G(273mg,1.05mmol)在ACN(6.7mL)中的溶液中加入外消旋的(3R*,4S*,E/Z)-3-叠氮基-N′,4-二羟基色满-7-甲脒(250mg,1.0mmol)和许尼希碱(210μL,1.2mmol)。将所得溶液搅拌过夜。下一步,蒸干溶剂。将所得残余物经柱色谱纯化(ISCO CombiflashCompanion,12g硅胶,10%乙酸乙酯-己烷5分钟,然后在7分钟内渐变至50%乙酸乙酯-己烷,然后50%乙酸乙酯-己烷3分钟以上,8-10分钟出现产物),得到外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(280mg,0.59mmol,59.3%产率):LCMS=470.98[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.82(1H,dd,J=8.03,1.65Hz),7.66-7.72(3H,m),7.52-7.62(4H,m),4.96-5.02(1H,m),4.43-4.51(1H,m),4.32-4.38(1H,m),4.08-4.17(1H,m)。
中间体3
外消旋的(1S*,2R*)-2-叠氮基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
Int-3-A:外消旋的6-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈
Figure BDA00003454614800452
将5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(1.0g,5.8mmol)、1-溴吡咯烷-2,3-二酮(1.04g,5.8mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.111g,0.58mmol)在瓷研钵中研磨。将所得粉末置入小瓶中,并于60°C加热12分钟。混合物在60℃变成泥浆状液体。冷却至室温后,将混合物溶解于CH2Cl2(80mL)中。将溶液用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤,并干燥(MgSO4)。蒸干溶剂得到黄色固体形式的外消旋的6-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(1.25g,5.0mmol,86%产率):LCMS=249.98[M+H]+
Int-3-B:外消旋的6-叠氮基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈
Figure BDA00003454614800453
在0℃向外消旋的6-溴-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(100mg,0.4mmol)在DMF(2611μL)和乙酸(65.3μL)中的溶液中滴加叠氮化钠(52.0mg,0.8mmol)在水(522μL)中的溶液。1小时之后,反应完成。将混合物直接加载到24g ISCO柱上并通过ISCO Combiflash Companion纯化(0%乙酸乙酯-己烷3分钟,然后在7分钟内渐变至20%乙酸乙酯-己烷,然后20%乙酸乙酯-己烷5分钟以上,8-10分钟出现产物)得到白色固体形式的外消旋的6-叠氮基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(35mg,0.16mmol,41.2%):LCMS=213.22[M+H]+
Int-3-C:外消旋的(5S*,6R*)-6-叠氮基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈
在0℃将外消旋的6-叠氮基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(28mg,0.13mmol)溶解于THF(1253μL)和水(66.0μL)中。向该溶液中加入硼氢化钠(6.49mg,0.17mmol)。将所得溶液在0℃搅拌45分钟。之后,用几滴1N HCl淬灭反应混合物。将混合物直接加载到ISCO13g柱上,并通过ISCOCombiflash Companion纯化(10%乙酸乙酯-己烷3分钟,然后在7分钟内渐变至50%乙酸乙酯-己烷,然后20%乙酸乙酯-己烷5分钟以上,8-10分钟出现产物)得到白色固体形式的外消旋的(5S*,6R*)-6-叠氮基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(15.0mg,0.07mmol,53.1%)。NMR显示产物为大约6:1的两种非对映异构体的混合物。LCMS=215.22[M+H]+
Int-3-D:外消旋的(5S*,6R*,E/Z)-6-叠氮基-N′,5-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲脒
将外消旋的(5S*,6R*)-6-叠氮基-5-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲腈(400mg,1.9mmol)和盐酸羟胺(260mg,3.7mmol)在2-丙醇(7.5mL)中混合。向此混悬溶液中加入碳酸氢钠(627mg,7.5mmol)并将该溶液加热回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释和用水和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩得到纯的外消旋(5S*,6R*,E/Z)-6-叠氮基-N′,5-二羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲脒(445mg,1.8mmol,96%产率)。
Int-3:外消旋的(1S*,2R*)-2-叠氮基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇
Int-3由Int.D按照制备Int.2的一般步骤制备。LCMS=469.39[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.94(1H,d,J=8.14Hz),7.85(1H,s),7.60-7.70(6H,m),6.01(1H,d,J=6.16Hz),4.85(1H,d,J=5.50Hz),3.86-4.02(1H,m),2.93-3.05(1H,m),2.81-2.92(1H,m),2.05-2.16(1H,m),1.94-2.04(1H,m)。
中间体4
外消旋的(1S*,2R*)-2-叠氮基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
Figure BDA00003454614800471
Int-4-A:外消旋的2-溴-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈。
Figure BDA00003454614800472
Int-4-A根据制备Int-3-A所用的一般步骤制备。LCMS=235.96[M+H]+.
Int-4-B:外消旋的2-叠氮基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
Figure BDA00003454614800473
Int-4-B根据制备Int-3-B所用的一般步骤制备。LCMS=199.05[M+H]+.
Int-4-C:外消旋的(1S*,2R*)-2-叠氮基-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲腈
Figure BDA00003454614800474
Int-4-C根据制备Int-3-C所用的一般步骤制备。LCMS=201.07[M+H]+
Int-4-D:外消旋的(1S*,2R*,E/Z)-2-叠氮基-N′,1-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲脒
Figure BDA00003454614800481
Int-4-D根据制备Int-3-D所用的一般步骤制备。LCMS=234.09[M+H]+
Int-4:外消旋的(1S*,2R*)-2-叠氮基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
Int-4根据制备Int-2所用的一般步骤制备。LCMS=455.11[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.16(1H,d,J=7.92Hz),8.11(1H,s),7.69(2H,d,J=6.82Hz),7.52-7.65(4H,m),5.25(1H,dd,J=8.80,5.28Hz),4.41-4.57(1H,m),3.26(2H,t,J=4.07Hz),2.47(1H,d,J=9.02Hz)。
中间体5
外消旋的(1S*,2R*)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
Figure BDA00003454614800482
Int-5-A:外消旋的3-((5S*,6R*)-6-叠氮基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑
Figure BDA00003454614800483
将外消旋的2-叠氮基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(130mg,0.28mmol)溶解于CH2Cl2(694μL)中。向该溶液中加入2,6-二甲基吡啶(129μL,1.1mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(133μL,0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。之后,将溶液加载到12g ISCO柱上并通过ISCO Combiflash Companion纯化(0%乙酸乙酯-己烷3分钟,然后在5分钟内渐变至20%乙酸乙酯-己烷,然后20%乙酸乙酯-己烷8分钟以上,8-10分钟出现产物)得到白色固体形式的外消旋的-3-(6-叠氮基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑(130mg,0.22mmol,80%):LCMS=605.34[M+Na]+
Int-5:外消旋的(1S*,2R*)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺
将外消旋的3-(6-叠氮基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑(500mg,0.86mmol)溶解于MeOH(2131μL)、乙酸乙酯(2131μL)和CH2Cl2(2131μL)中。向该溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.94mg,8.6mmol)并将反应混合物搅拌过夜。蒸干溶剂,将残余物再溶解于CH2Cl2中并用1N NaOH和盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥并浓缩得到淡黄色油状的外消旋(1S*,2R*)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺(46.2mg,0.83mmol,96.5%):LCMS=557.44[M+H]+
中间体6
外消旋的(3R*,4S*)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-胺
Figure BDA00003454614800491
Int-6-A:3-(3R*,4S*)-3-叠氮基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)色满-7-基)-5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑
Figure BDA00003454614800492
Int-6-A根据制备Int-5-A所用的一般步骤制备。LCMS=585.18[M+H]+
Int-6:外消旋的(3R*,4S*)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-胺
Figure BDA00003454614800501
Int-6根据制备Int-V所用的一般步骤制备。LCMS=559.19[M+H]+
中间体7
(3S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-胺
Int-6-A根据制备Int-6所用的一般步骤制备。LCMS=559.19[M+H]+
中间体8
(4R,5S)-4-甲基-3-(3-氧代环己烷羰基)-5-苯基噁唑烷-2-酮
将外消旋的3-氧代环己烷羧酸(1.0g,7.03mmol)溶解于THF(27.1mL)中。在-20℃向该溶液中加入三乙胺(1.9mL,13.5mmol),之后加入特戊酰氯(0.8mL,6.5mmol)。将所得混合物在-20℃搅拌1小时。之后,在-20℃将LiCl(0.252g,5.9mmol)和(4R,5S)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(0.959g,5.4mmol)加入到该溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜,之后将反应混合物用0.2N HCl淬灭。除去THF并将所得混合物在0.2N HCl和EtOAc中分配。收集有机层并用盐水洗涤,干燥(MgSO4)并浓缩。将所得残余物经制备型HPLC纯化(
Figure BDA00003454614800511
Luna5u C1821.2x250mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的MeOH/水等度洗脱,在30分钟内51%B,25mL/分钟,220nM:与R-3-氧代环己烷羧酸的情形比较,第一峰(保留时间=15.3分钟)为(4R,5S)-4-甲基-3-((S)-3-氧代环己烷羰基)-5-苯基噁唑烷-2-酮,Int-8A,(LCMS=302.0[M+H]+),第二峰(保留时间=19.6分钟)为(4R,5S)-4-甲基-3-((R)-3-氧代环己烷羰基)-5-苯基噁唑烷-2-酮,Int-8B,LCMS=324.1[M+Na]+。(Aust.J.Chem.,34:2231(1981))。
实施例1
外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇,TFA盐
Figure BDA00003454614800512
将外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇Int-2(75mg,0.16mmol)溶解于MeOH(638μL)和CH2Cl2(638μL中)。向该溶液中加入氯化锡(II)二水合物(180mg,0.8mmol)。10小时之后,将溶液过滤并浓缩。然后将所得残余物经制备型HPLC纯化(
Figure BDA00003454614800513
Luna5u C1821.2x100mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的MeOH/水梯度洗脱,在10分钟内0%B至100%B,20mL/分钟,220nM)得到外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐实施例1(10mg,0.02mmol):LCMS=445.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.88(3H,dd,J=8.03,1.65Hz),7.71-7.75(11H,m),7.60-7.71(11H,m),5.12(1H,d,J=4.62Hz),4.40-4.50(6H,m),3.86(3H,ddd,J=6.44,4.57,3.30Hz);HPLC峰RT=8.6分钟(分析方法A)。
实施例2-3
实例2-3按照实施例1中描述的一般步骤制备。
表1
Figure BDA00003454614800521
Figure BDA00003454614800522
a分析型HPLC,运用方法A
实施例4
外消旋的(3R*,4R*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇,TFA盐
Figure BDA00003454614800523
将外消旋的(3R*,4S*)-3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇Int-2(100mg,0.21mmol)、4-硝基苯甲酸(142mg,0.85mmol)和PPh3(223mg,0.85mmol)在THF(2.1mL)中混合。将此反应冷却至0°C并滴加DEAD(135μL,0.85mmol)。将反应混合物搅拌过夜。下一步,将反应混合物用MeCN稀释且经制备型HPLC纯化(柱:Luna5u C1821.2x100mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的水MeOH/梯度洗脱,在10分钟内0%B至100%B,20mL/分钟,220nM)得到外消旋的(3R*,4R*)-4-硝基苯甲酸3-叠氮基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-酯[105mg,1H NMR400MHz,甲醇-d4,δppm8.37-8.42(1H,m),8.31-8.36(1H,m),7.79(1H,d,J=1.54Hz),7.60-7.76(4H,m),6.22(1H,d,J=3.96Hz),4.59(1H,s),4.38-4.42(1H,m)]。将此物质溶解于THF(2mL)、MeOH(3mL)和水(1mL),之后加入1N LiOH水溶液(0.19mL)。2小时之后,将溶液浓缩并加入EtOAc。将此产物用盐水洗涤并将有机层干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将所得物质溶解于MeOH(1.1mL)和CH2Cl2(1.1mL),并加入氯化锡(II)脱水物(240mg,1.06mmol)。10小时之后,将反应混合物过滤并经制备型HPLC纯化(柱:
Figure BDA00003454614800532
Luna5u C1821.2x100mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的MeOH/水梯度洗脱,在10分钟内0%B至100%B,20mL/分钟,220nM)然后将峰产物(LCMS=445.0[M+H]+)经制备型SFC纯化(柱:2-乙基吡啶,3x25cm,柱温35°C,用流动相在CO2中的25%MeOH+0.1%DEA,150mL/分钟,220nM,产物保留时间=3.25分钟)得到外消旋的(3R*,4R*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐实施例4(10mg):LCMS=445.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.78-7.82(2H,m),7.71-7.75(4H,m),7.60-7.68(13H,m),4.52(2H,d,J=5.72Hz),4.38(3H,dd,J=11.11,2.97Hz),4.11(2H,dd,J=11.00,6.38Hz),3.19(2H,td);HPLC峰RT=8.33分钟(分析方法A)。
实施例5
外消旋的3-((3R*,4R*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐
Figure BDA00003454614800531
将外消旋的(3R*,4R*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(16mg,0.036mmol)溶解于2-丙醇(0.72ml)中。向该溶液中加入TEA(25μl,0.18mmol)和丙烯酸叔丁酯(21μl,0.14mmol)。将溶液在80℃搅拌3天。冷却后,蒸干溶剂并将所得残余物再溶解于CH2Cl2(1mL)中。向该溶液中加入TFA(0.5mL)。2小时之后,将溶液与MeCN混合并经制备型HPLC纯化(柱:
Figure BDA00003454614800533
Luna C18,5-μm颗粒(30x100mm;保护柱:无;流动相A:5:95乙腈:含0.1%TFA的水;流动相B:95:5乙腈:含0.1%TFA的水;梯度:在10分钟内15%-100%B;流速:30mL/分钟,uv检测254nM)得到外消旋的3-((3R*,4R*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(5mg):LCMS[M+H]+=517.0;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.92(1H,dd,J=8.03,1.65Hz),7.79(1H,d,J=1.54Hz),7.72(3H,dd,J=7.26,5.72Hz),7.60-7.68(3H,m),4.94(1H,d,J=4.18Hz),4.58(2H,d,J=3.30Hz),3.73(1H,d,J=4.18Hz),3.55(2H,d,J=3.96Hz),2.81(2H,t);HPLC峰RT=8.44分钟(分析方法A)。
实施例6和7
外消旋的(3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00003454614800541
将外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(1.8g,4.1mmol)溶解于THF(13.5mL)和水(6.8mL)中。向该溶液中加入TEA(0.69mL,4.9mmol)和Boc2O(1.03mL,4.5mmol)。将反应混合物搅拌2小时。加入EtOAc,分离各层。将有机层用盐水洗涤之后干燥(MgSO4),过滤,并浓缩得到外消旋的(3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.2g),通过手性制备型SFC将其分离成单独的对映异构体(Lux-Cellulose-2,柱温35°C,用流动相在CO2中的20%EtOH+0.1%TEA等度洗脱,150mL/分钟,250nM,第一产物峰保留时间=8.15分钟和第二产物峰保留时间=9.93分钟)得到分离的对映异构体:(3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯,实施例6(729mg)在8.15分钟时首先洗脱,[α]=-47.3°(c.=1.29,MeOH),LCMS=545.2[M+H]+;(3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯,实施例7(966mg)在9.93分钟时第二洗脱,[α]=56.7°(c.=2.61,MeOH),LCMS=545.1[M+H]+
实施例8
(3S,4R)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐
将(3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯实施例6(400mg,0.735mmol)溶解于30%TFA在DCM(2939μl)中的溶液中。2小时之后将反应混合物浓缩得到(3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯TFA盐(定量):LCMS=445.0[M+H]+1H NMR和HPLC按实施例1中的方法测定。
实施例9
(3R,4S)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐
Figure BDA00003454614800552
将(3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)溶解于30%TFA在DCM(3673μl)中的溶液中。2小时之后将反应混合物浓缩得到(3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯TFA盐(定量):LCMS=445.0[M+H]+1H NMR和HPLC按照实施例1的方法测定。
实施例10
外消旋的(3R*,4S*)-3-(异丙基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇
将外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(33mg,0.07mmol)溶解于CHCl3(1mL)中,之后加入Et3N(0.04mL,0.3mL)、丙酮(0.02mL,0.3mmol)和NaBH(OAc)3(31.5mg,0.15mmol)。2小时之后,将溶液过滤并浓缩。然后将所得残余物经制备型HPLC纯化:Waters XBridge C18,19x250mm,5-μm颗粒;保护柱:Waters XBridge C18,19x10mm,5-μm颗粒;流动相A:5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水;流动相B:95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水;梯度:在25分钟内50-100%B,然后以100%B保持5分钟;流速=20mL/分钟。将含期望产物的馏分合并并经离心蒸发干燥得到外消旋的(3R*,4S*)-3-(异丙基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(15.2mg):LCMS=487.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,1:1CDCl3:CD3OD)δppm1H NMR(400MHz,MeOD)δppm7.26-7.84(8H,m),4.69(1H,d,J=3.74Hz),4.07-4.21(2H,m),3.15(1H,dd,J=8.25,4.29Hz),3.00-3.11(1H,m),1.02-1.17(6H,m);HPLC峰Rt=8.4分钟(分析方法A)。
实施例11-46
实施例11-46按照实施例10中描述的一般步骤制备。
表2
Figure BDA00003454614800563
Figure BDA00003454614800571
Figure BDA00003454614800581
Figure BDA00003454614800591
Figure BDA00003454614800601
Figure BDA00003454614800611
Figure BDA00003454614800621
Figure BDA00003454614800631
a分析型HPLC,运用方法A
实施例47
外消旋的(3R*,4S*)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(哌啶-1-基)色满-4-醇TFA盐
Figure BDA00003454614800641
将外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(30mg,0.068mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(1000μL)和四氢呋喃(500μL)中。向该溶液中加入冰醋酸(11.58μL,0.203mmol)和戊二醛(12.22μL,0.068mmol),之后加入NaBH(OAc)3(28.6mg,0.13mmol)。将所得溶液搅拌过夜,之后再加入冰醋酸(7.7μL)和NaBH(OAc)3(28.6mg,0.13mmol)。将此混合物温热至50℃并搅拌6小时。冷却后,将所得混合物过滤并经制备型HPLC纯化(
Figure BDA00003454614800644
Luna5u C1821.2x100mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的MeOH/水梯度洗脱,在10分钟内0%B至100%B,20mL/分钟,220nM),得到外消旋的(3R*,4S*)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(哌啶-1-基)色满-4-醇TFA盐(2mg):LCMS=513.0[M+H]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.85(1H,dd,J=7.92,1.54Hz),7.51-7.76(7H,m),5.22(1H,d,J=1.10Hz),4.65-4.77(1H,m),4.44(1H,t,J=10.78Hz),3.87-3.98(1H,m),3.69-3.85(2H,m),3.10-3.27(2H,m),1.47-2.16(6H,m);HPLC峰Rt=9.4分钟(分析方法A)。
实施例48-52
实施例48-52按照实施例47中描述的一般步骤制备。
表3
Figure BDA00003454614800642
Figure BDA00003454614800643
Figure BDA00003454614800651
Figure BDA00003454614800661
a分析型HPLC,运用方法A
实施例53
3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐
Figure BDA00003454614800662
将(3R,4S)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇实施例9(80mg,0.18mmol)溶解于2-丙醇(1.8ml)中。向该溶液中加入TEA(125μl,0.9mmol)和丙烯酸叔丁酯(105μl,0.72mmol)。将溶液在80℃搅拌3天。冷却后,蒸干溶剂并将所得残余物再溶解于CH2Cl2(1mL)中。向该溶液中加入TFA(0.5mL)。2小时之后,将溶液与MeCN混合并经制备型HPLC纯化(柱:
Figure BDA00003454614800663
Luna C18,5-μm颗粒(30x100mm;保护柱:无;流动相A:5:95乙腈:含0.1%TFA的水;流动相B:95:5乙腈:含0.1%TFA的水;梯度:在10分钟内15%-100%B;流速:30mL/分钟,uv检测254nM),得到3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐,实施例53(18mg):LCMS[M+H]+=517.0;1H NMR(400MHz,CH3OD)δppm7.90(1H,dd,J=8.03,1.65Hz),7.60-7.76(7H,m),5.21(1H,d,J=4.40Hz),4.46-4.57(2H,m),3.91(1H,ddd,J=7.81,4.07,3.96Hz),3.50-3.65(2H,m),2.89(2H,t,J=6.82Hz);HPLC峰RT=8.7分钟(分析方法A)。
实施例54-56
实例54-56按照实施例53中描述的一般步骤制备。
表4
Figure BDA00003454614800671
Figure BDA00003454614800672
a分析型HPLC,运用方法A
实施例57
(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐
Figure BDA00003454614800673
将(3R,4S)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐实施例-9(209mg,0.47mmol)溶解于CHCl3(4.7mL)中。向该溶液中加入TEA(0.25mL,1.9mmol)和Int-8A(12.22μL,0.068mmol),之后加入NaBH(OAc)3(399mg,1.9mmol)。将所得溶液搅拌过夜之后经手性制备型SFC(柱:AS-H,30x250mm,用流动相在CO2中的20%MeOH+0.1%DEA,85mL/分钟,250nM)得到(4R,5S)-3-((1S,3R)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羰基)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(35mg,LCMS=730.2[M+H]+)作为第一峰(保留时间=9.1分钟)和(4R,5S)-3-((1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羰基)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(35mg,LCMS=730.2[M+H]+)作为第二峰(保留时间=11.2分钟)。将(4R,5S)-3-((1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羰基)-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮(100mg,0.14mmol)溶解于THF(1.9mL)中。在0℃向该溶液中加入H2O2(56.0μl,0.55mmol)和0.5M LiOH(548μl,0.274mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1小时。然后通过添加饱和Na2SO3溶液淬灭反应混合物。在室温将反应混合物搅拌过夜。下一步,加入1N HCl和饱和NaHCO3溶液,调节pH=9。将所得溶液在室温搅拌1.5小时然后用EtOAc萃取两次。将有机层浓缩并通过制备型HPLC纯化(柱:
Figure BDA00003454614800681
Luna C18,5-μm颗粒,30x100mm;保护柱:无;流动相A:5:95乙腈:含0.1%TFA的水;流动相B:95:5乙腈:含0.1%TFA的水;梯度:在10分钟内15%-100%B;流速:30mL/分钟,uv检测254nM)得到(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐,实施例57(3.5mg):LCMS=571.1[M+H]+;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.88(1H,dd,J=7.92,1.32Hz),7.60-7.76(7H,m),5.12(1H,d,J=3.08Hz),4.42-4.55(2H,m),4.01-4.10(1H,m),3.79(1H,d,J=6.82Hz),3.04(1H,br.s.),2.60(1H,d,J=11.22Hz),2.15-2.33(2H,m),1.87(1H,br.s.),1.46-1.79(4H,m);HPLC峰RT=7.63分钟(分析方法A)。
实施例58-66
实施例58-66按照实施例57中描述的一般步骤制备。
表5
Figure BDA00003454614800691
Figure BDA00003454614800692
Figure BDA00003454614800701
a分析型HPLC,运用方法A
实施例67
2-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐
Figure BDA00003454614800711
将(3S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-胺(50mg,0.09mmol)溶解于乙腈(716μl)中。向该溶液中加入K2CO3(12.4mg,0.09mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(15.9μl,0.11mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将此反应混合物用DMF稀释并过滤除去固体物质,经制备型HPLC纯化(
Figure BDA00003454614800712
Luna5u C1821x250mm,用如上定义的方法1-含0.1%三氟乙酸的MeOH/水梯度洗脱,在10分钟内0%B至100%B,20mL/分钟,220nM)得到2-((3S,4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸叔丁酯(LCMS[M+H]+=673.3),将其溶解于CH2Cl2(4mL)和TFA(1.5mL)中。将该溶液搅拌2小时之后浓缩。将所得残余物溶解于4N HCl在二噁烷(1.0mL)中的溶液和6N HCl水溶液(0.5mL)中并搅拌过夜。下一步,将反应在50°C搅拌4小时。冷却后,将溶液与MeCN混合并经制备型HPLC纯化(柱:
Figure BDA00003454614800713
Luna C18,5-μm颗粒(30x100mm;保护柱:无;流动相A:5:95乙腈:含0.1%TFA的水;流动相B:95:5乙腈:含0.1%TFA的水;梯度:在10分钟内15%-100%B;流速:30mL/分钟,uv检测254nM)得到2-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐,实施例67(44.5mg):LCMS[M+H]+=503.0;1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(1H,dd,J=8.03,1.65Hz),7.60-7.76(8H,m),5.17(1H,d,J=4.18Hz),4.44-4.58(2H,m),4.06(2H,d,J=2.64Hz),3.90-3.97(1H,m);HPLC峰RT=7.5分钟(分析方法A)。
实施例68-72
实例68-72按照实施例67中描述的一般步骤制备。
表6
Figure BDA00003454614800721
Figure BDA00003454614800722
a分析型HPLC,运用方法A
生物学测定
S1P1结合测定
膜由表达人S1P1的CHO细胞制备。将细胞在缓冲液(含有20mMHEPES,pH7.5,50mM NaCl,2mM EDTA和蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中解离,并在冰上使用Polytron匀浆器***。将匀浆在20,000rpm(48,000G)离心并弃去上清液。将膜沉淀物重新在缓冲液(含有50mM HEPES,pH7.5,100mM NaCl,1mM MgCl2,2mM EDTA)中悬浮并在蛋白浓度确定后以等分的形式在-80°C储存。
将膜(2μg/孔)和0.03nM终浓度的33P-S1P配体(1mCi/ml,美国放射标记化学药品)加至化合物板中。在室温进行结合45分钟,通过在GF/B滤板上收集膜来终止,并通过
Figure BDA00003454614800732
测量放射性。一定浓度范围内的测试化合物的竞争性数据作为放射性配体特异性结合的抑制百分数来绘图。IC50定义为需要减少50%特异性结合的竞争性配体的浓度。
下表A列出来自在如上所述的S1P1结合测定中所测量的本发明实施例的S1P1结合IC50值。表A中的结果四舍五入为两位有效数字。
表A
Figure BDA00003454614800731
受体[35S]GTPγS结合测定
将化合物载入至384
Figure BDA00003454614800741
v-底部板(0.5μl/孔,3倍稀释)中。将由S1P1/CHO细胞或EDG3-Ga15-bla HEK293T细胞制备的膜加至具有
Figure BDA00003454614800742
的化合物的板(40μl/孔,最终蛋白3μg/孔)中。将[35S]GTP(1250Ci/mmol,Perkin Elmer)在测定缓冲液(含有20mM HEPES,pH7.5,10mM MgCl2,150mM NaCl,1mM EGTA,1mM DTT,10μM GDP,0.1%无脂肪酸的BSA和10μg/ml皂苷)中稀释至0.4nM。将40μl的[35S]GTP溶液加至终浓度为0.2nM的化合物板中。将反应混合物在室温保持45分钟。在培养结束时,将在化合物板中的所有混合物经GPCR机器人***转移至384孔FB滤板中。通过使用改良的复合Embla板洗涤器将滤板用水洗涤4次并在60°C干燥45分钟。将30μl的MicroScint20闪烁液加至每孔中以在Packard中计数。EC50定义为相应于针对每个单独测试化合物得到的50%的Ymax(最大效应)的激动剂浓度。
表B
*在GTPγS S1P3测定中检测极限是31250nM。
就GTPγS S1P1EC50值而言,更小的值表明化合物在GTPγS S1P1结合测定中具有更高的活性。就GTPγS S1P3EC50值而言,更大的值表明在GTPγSS1P3结合测定中的活性更低。
如表B中的实施例所例示的本发明的化合物显示出小于5μM的GTPγSS1P1EC50值。
GTPγS S1P3EC50值与GTPγS S1P1 EC50值之比由表B中的数据计算,显示在表C中。
表C
实施例 GTPyS S1P3/S1Pl
4 160
5 3100
9 260
13 200*
25 1500
30 1200
39 370*
41 510
50 870
53 3700
57 7300
65 9600
68 960
*注意对于GTPγS S1P3检测极限是31250nM。
表C中,对于GTPγS S1P3 EC50值与GTPγS S1P1 EC50值之比而言,较大的值表示相对于S1P3活性而言对S1P1活性是更加优先选择的。
如表C中实施例示例的本发明的化合物,显示令人惊奇的作为S1P1激动剂的优点且相对于S1P3是优先选择的。
本发明的化合物具有作为S1P1激动剂的活性且相对于S1P3是优先选择的,因此可用于在降低由于S1P3活性导致的副作用或使其最小化的同时治疗、预防或治愈各种S1P1受体相关性病症。本发明化合物令人惊奇的选择性表明它们在降低可能的心血管副作用如心动过缓和高血压或使其最小化的同时在治疗、预防或治愈自身免疫性疾病和炎性疾病如多发性硬化症、风湿性关节炎、炎性肠病中的潜在用途。本发明化合物其它潜在的用途包括在降低由于S1P3活性导致的副作用或使其最小化的同时使移植器官的排斥最小化或减少移植器官的排斥。
啮齿动物中的血液淋巴细胞减少测定(BLR)
用测试产品(以在媒介物中的溶液或悬浮液的形式)或单独的媒介物(聚乙二醇300,“PEG300”)对Lewis大鼠口服给药。在4小时时通过眶后放血来抽血。在
Figure BDA00003454614800761
120血液学分析器(Siemens Healthcare Diagnostics)上确定血液淋巴细胞计数。结果以在4小时测量时与媒介物处理组相比循环淋巴细胞百分比的降低来进行测量。结果表示每个治疗组(n=3-4)中所有动物的平均结果。
在以上本申请中描述的血液淋巴细胞减少测定(BLR)中对以下实施例进行测试,对于大鼠的结果如表D所示。
表D
实施例 剂量(mg/kg) 在4小时时淋巴细胞减少百分数
25 3 93
41 0.5 11
57 0.5 69
65 0.5 55

Claims (9)

1.式(I)化合物或其药用盐:
Figure FDA00003454614700011
其中:
W为CH2或O;
Q为
Figure FDA00003454614700012
R1为:
(i)C3-6烷基;
(ii)被0至3个取代基取代的C3-7环烷基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
(iii)被0至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;或
(iv)被0至3个取代基取代的吡啶基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
R2为被0至3个取代基取代的C1-6烷基、被0至3个取代基取代的氟代C1-3烷基、被0至3个取代基取代的C3-7环烷基或被0至3个取代基取代的苯基,所述取代基独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基和/或氟代C1-2烷氧基;
n为0、1或2;
每个R3独立地为C1-3烷基、F、Cl、氟代C1-3烷基、氯代C1-3烷基、-CN、C1-3烷氧基和/或氟代C1-3烷氧基;
R4为H或-CH3
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NH(CRdRd)1-4OH、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CRdRd)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa[(CRaRa)0-3(C3-6环烷基)],其中所述C3-6环烷基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)1-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)1-4OH;
(v)具有至少一个氮杂原子的5至6元杂环基,其中所述杂环基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)0-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)0-4OH;或
(vi)-NRaC(O)ORa
每个Ra独立地为H、C1-4烷基和/或羟基C1-3烷基;
每个Rd独立地为H、-OH、F和/或-CH3;且
每个Re独立地为-(CRaRa)1-3C(O)ORa
2.根据权利要求1的化合物或其药用盐,其具有式(III):
其中:
R2为-CF3;且
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa[(CRaRa)0-2(C4-6环烷基)],其中所述C4-6环烷基被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)1-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)1-4OH;
(v)哌啶基、哌嗪基或吗啉基,各自被0至2个取代基取代,所述取代基独立地选自-(CRdRd)0-3C(O)ORa和/或-(CRdRd)0-4OH;或
(vi)-NRaC(O)ORa
每个Ra独立地为H和/或C1-4烷基;且
每个Re独立地为-(CH2)1-3C(O)ORa
3.根据权利要求2的化合物或其药用盐,其具有式(IIIa):
Figure FDA00003454614700031
其中:
G为:
(i)-NRaRa
(ii)-NH(CRdRd)1-3C(O)ORa、-NHRe或NReRe
(iii)-NH(CH2)1-3CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NRa(C4-6环烷基),其中所述C4-6环烷基被0至1个选自-(CH2)1-3C(O)ORa的取代基取代;
(v)被0至1个选自-(CH2)0-3C(O)ORa的取代基取代的哌啶基;或
(vi)-NRaC(O)ORa;且
每个Rd独立地为H和/或-CH3
4.根据权利要求3的化合物或其药用盐,其具有式(IVc):
Figure FDA00003454614700032
其中:
G为-NH2或-NH(CH2)1-2C(O)OH。
5.根据权利要求3的化合物或其药用盐,其具有式(Vd):
Figure FDA00003454614700033
其中:
G为:
(i)-NHRa或-N(CH3)2
(ii)-NH(CH2)1-3C(O)ORa、-NHCH2CH(CH3)C(O)ORa、-NHCH2C(CH3)2C(O)ORa、-NHCH(CH3)(CH2)1-2C(O)ORa、或-N(CH2CH2CH2C(O)OH)2
(iii)-NHCH2CRbRcC(O)ORa,其中Rb和Rc与它们所连接的碳原子一起形成C3-6螺环烷基环;
(iv)-NH(C4-6环烷基),其中所述C4-6环烷基被0至1个选自-C(O)ORa的取代基取代;
(v)被0至1个选自-CH2C(O)ORa的取代基取代的哌啶基;或
(vi)-NHC(O)O(C1-4烷基)。
6.根据权利要求1的化合物或其药用盐,其中所述化合物选自:外消旋的(3R*,4S*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(1);外消旋的-2-氨基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇TFA盐(2);外消旋的-2-氨基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇TFA盐(3);外消旋的(3R*,4R*)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(4);外消旋的3-((3R*,4R*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(5);外消旋的(3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基甲酸叔丁酯(6和7);(3S,4R)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(8);(3R,4S)-3-氨基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(9);外消旋的(3R*,4S*)-3-(异丙基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(10);外消旋的顺式-3-(环己基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(11);外消旋的3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(12);外消旋的3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸乙酯TFA盐(13);外消旋的4-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸乙酯TFA盐(14);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(15);外消旋的-4-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(16);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(二甲基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇(17);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(环丁基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(18);外消旋的-(3R*,4S*)-3-(环戊基氨基)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-4-醇TFA盐(19);外消旋的3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸乙酯TFA盐(20);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环戊烷羧酸TFA盐(21);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(22);外消旋的-3-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(23);(1S,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(24);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(25);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(26);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(27);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(28);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(29);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丙烷羧酸TFA盐(30);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丙烷羧酸TFA盐(31);(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(32);(1S,3s)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环丁烷羧酸TFA盐(33);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(34);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2,2-二甲基丙酸TFA盐(35);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环戊烷羧酸TFA盐(36);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环己烷羧酸TFA盐(37);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环戊烷羧酸TFA盐(38);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环己烷羧酸TFA盐(39);1-(((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丁烷羧酸TFA盐(40);1-(((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)甲基)环丁烷羧酸TFA盐(41);4,4′-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氮烷二基)二丁酸TFA盐(42);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)戊酸TFA盐(43);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)戊酸TFA盐(44);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(45);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)-2-甲基丙酸TFA盐(46);外消旋的(3R*,4S*)-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-(哌啶-1-基)色满-4-醇TFA盐(47);外消旋的-2-(1-((3R*,4S*)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(48);2-(-1-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(49);2-(-1-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸(50);2-(-1-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(51);2-(-1-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基)哌啶-3-基)乙酸TFA盐(52);3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(53);3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丙酸TFA盐(54);外消旋的-3-(1-羟基-5-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)丙酸TFA盐(55);外消旋的-3-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)丙酸TFA盐(56);(1S,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(57);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(58);(1R,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(59);(1R,3R)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸(60);(1S,4S)-4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(61);(1R,4R)-4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(62);(1R,3S)-3-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(63);(1S,3R)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(64);(1R,3R)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(65);(1R,3S)-3-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)环己烷羧酸TFA盐(66);2-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐(67);2-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)乙酸TFA盐(68);4-((3R,4S)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(69);4-((3S,4R)-4-羟基-7-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)色满-3-基氨基)丁酸TFA盐(70);外消旋的-2-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)乙酸TFA盐(71);和外消旋的-4-(1-羟基-6-(5-(3-苯基-4-(三氟甲基)异噁唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨基)丁酸TFA盐(72)。
7.药物组合物,包含权利要求1-6中任何一项的化合物或其立体异构体或药用盐和药用载体。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药用盐在制备用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求1-6中任何一项的化合物或其药用盐,用于治疗自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
CN2011800639683A 2010-11-03 2011-11-02 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物 Pending CN103298807A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40968210P 2010-11-03 2010-11-03
US61/409,682 2010-11-03
PCT/US2011/058891 WO2012061459A1 (en) 2010-11-03 2011-11-02 Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103298807A true CN103298807A (zh) 2013-09-11

Family

ID=44983720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800639683A Pending CN103298807A (zh) 2010-11-03 2011-11-02 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8629282B2 (zh)
EP (1) EP2635573B1 (zh)
JP (1) JP2013544811A (zh)
CN (1) CN103298807A (zh)
ES (1) ES2525298T3 (zh)
WO (1) WO2012061459A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018014862A1 (zh) * 2016-07-22 2018-01-25 南京明德新药研发股份有限公司 S1p1激动剂及其应用
WO2019141245A1 (zh) * 2018-01-18 2019-07-25 南京明德新药研发股份有限公司 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN115038437A (zh) * 2019-11-20 2022-09-09 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体相关的病症的方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8822510B2 (en) 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
UY35338A (es) 2013-02-21 2014-08-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos moduladores de la actividad de s1p1 y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR101591A1 (es) 2014-08-20 2016-12-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos
JP7252908B2 (ja) 2017-06-14 2023-04-05 トレベナ・インコーポレイテッド S1p1活性を調節するための化合物およびその使用法
CA3158600A1 (en) * 2019-11-19 2021-05-27 Brian H. Heasley Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1788008A (zh) * 2003-05-15 2006-06-14 麦克公司 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5-芳基、杂芳基或环烷基取代的-1,2,4-噁二唑类化合物
WO2009080728A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glaxo Group Limited Oxadiazole derivatives active on sphingosine-1-phosphate (sip)
WO2010069949A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis
WO2010072352A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Almirall S.A. 1, 2, 4 -oxadiazole derivatives and their therapeutic use
WO2010081692A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as slpl receptor agonists

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
US6069143A (en) 1994-12-20 2000-05-30 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JP4430941B2 (ja) 2002-01-18 2010-03-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Edg受容体作動薬
ATE448193T1 (de) 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
JP2005531506A (ja) 2002-03-01 2005-10-20 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Edg受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
TW200505442A (en) 2003-05-19 2005-02-16 Genomics Inst Of The Novartis Res Foundation Immunosuppressant compounds and compositions
US7605171B2 (en) 2003-12-17 2009-10-20 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
WO2006047195A2 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as s1p receptor agonists
WO2006100633A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd NOVEL THIOPHENE DERIVATIVES AS SPHINGOSINE-l-PHOSPHATE-1 RECEPTOR AGONISTS
EP1873153B1 (en) 2005-04-22 2010-07-07 Daiichi Sankyo Company, Limited 3-azetidinecarboxylic acid derivatives for use as immunosuppressants
BRPI0612028A2 (pt) 2005-06-08 2010-10-13 Novartis Ag oxadiazóis ou isodiazóis policìclicos e uso dos mesmos como ligantes de receptor s1p
KR20080047410A (ko) 2005-08-23 2008-05-28 아이알엠 엘엘씨 면역억제제 화합물 및 조성물
WO2007088450A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Pfizer Products Inc. Chromane antagonist of the h-3 receptor
CL2007000742A1 (es) 2006-03-21 2008-01-11 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de 2-oxoimidazol, moduladores del recptor s1p (esfingosina-1-fosfato); composicion farmceutica que los contiene; y su uso para tratar condiciones tales como rechazo de trasplante, cancer, artritis reumatoide y diabetes.
WO2007116866A1 (ja) 2006-04-03 2007-10-18 Astellas Pharma Inc. ヘテロ化合物
JP2009269819A (ja) 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
EP2069335B1 (en) 2006-09-08 2012-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
GB0625648D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2450750T3 (es) 2007-03-16 2014-03-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor S1P1/EDG1
CA2696863C (en) 2007-10-04 2016-10-18 Anna Quattropani Oxadiazole derivatives
RU2010121969A (ru) 2007-11-01 2011-12-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд (Ch) Новые производные пиримидина
WO2009131090A1 (ja) * 2008-04-21 2009-10-29 旭化成ファーマ株式会社 アミノ酸化合物
US8389509B2 (en) 2009-01-23 2013-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrazole compounds
WO2010085582A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
US8399451B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
US9216972B2 (en) 2009-10-29 2015-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
US8835470B2 (en) 2010-04-23 2014-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Mandelamide heterocyclic compounds
US8822510B2 (en) 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1788008A (zh) * 2003-05-15 2006-06-14 麦克公司 作为s1p受体激动剂的3-(2-氨基-1-氮杂环基)-5-芳基-1,2,4-噁二唑
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5-芳基、杂芳基或环烷基取代的-1,2,4-噁二唑类化合物
WO2009080728A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glaxo Group Limited Oxadiazole derivatives active on sphingosine-1-phosphate (sip)
WO2010069949A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Merck Serono S.A. Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis
WO2010072352A1 (en) * 2008-12-26 2010-07-01 Almirall S.A. 1, 2, 4 -oxadiazole derivatives and their therapeutic use
WO2010081692A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as slpl receptor agonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘魏,等: "免疫抑制剂的研究新进展", 《药学进展》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018014862A1 (zh) * 2016-07-22 2018-01-25 南京明德新药研发股份有限公司 S1p1激动剂及其应用
CN109661391A (zh) * 2016-07-22 2019-04-19 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 S1p1激动剂及其应用
US11192886B2 (en) 2016-07-22 2021-12-07 Medshine Discovery Inc. S1P1 agonist and application thereof
CN109661391B (zh) * 2016-07-22 2022-04-19 南京明德新药研发有限公司 S1p1激动剂及其应用
WO2019141245A1 (zh) * 2018-01-18 2019-07-25 南京明德新药研发股份有限公司 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN111683946A (zh) * 2018-01-18 2020-09-18 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 一种三并环化合物的晶型、盐型及其制备方法
US11465995B2 (en) 2018-01-18 2022-10-11 Medshine Discovery Inc. Crystal and salt forms of tricyclic compound and preparation process thereof
CN115038437A (zh) * 2019-11-20 2022-09-09 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体相关的病症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013544811A (ja) 2013-12-19
US20130237566A1 (en) 2013-09-12
WO2012061459A1 (en) 2012-05-10
ES2525298T3 (es) 2014-12-19
US8629282B2 (en) 2014-01-14
EP2635573A1 (en) 2013-09-11
EP2635573B1 (en) 2014-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103298807A (zh) 作为用于治疗自身免疫性疾病和血管疾病的s1p1激动剂的杂环化合物
AU2020343681B2 (en) Heterocyclic RIP1 kinase inhibitors
CN102361868A (zh) 作为1-磷酸-鞘氨醇激动剂的吡唑-1,2,4-噁二唑衍生物
JP7037500B2 (ja) Mdm2タンパク質分解剤
CN102361869A (zh) 在治疗自身免疫性疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
CN103124727B (zh) 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物
AU2020378407B2 (en) Heterocyclic RIP1 inhibitory compounds
CN102361867A (zh) 在治疗自身免疫疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
CN103237795B (zh) 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
EP2597089A1 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
CN102548989A (zh) 1-磷酸-鞘氨醇受体激动剂
CN103080107A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基化合物和组合物
CN103119038A (zh) 作为1-磷酸鞘氨醇1受体激动剂的4-(5-异噁唑基或5-吡唑基-1,2,4-噁二唑基-3-基)扁桃酰胺
AU2016295693B2 (en) Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof
WO2019032632A1 (en) ALKYLPHENYL COMPOUNDS
CN112189009A (zh) 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CN101743243A (zh) 作为itpkb抑制剂的化合物和组合物
WO2019032631A1 (en) OXIME ETHER COMPOUNDS

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20170111

AD01 Patent right deemed abandoned