CN1377354A - 某些亚烷基二胺一取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪 - Google Patents

某些亚烷基二胺一取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪 Download PDF

Info

Publication number
CN1377354A
CN1377354A CN00813623A CN00813623A CN1377354A CN 1377354 A CN1377354 A CN 1377354A CN 00813623 A CN00813623 A CN 00813623A CN 00813623 A CN00813623 A CN 00813623A CN 1377354 A CN1377354 A CN 1377354A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
group
phenyl
pyrazolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00813623A
Other languages
English (en)
Inventor
J·W·达罗
S·德朗巴特
C·布拉姆
J·特恩
M·吉安吉达诺
D·A·格里夫斯
P·A·卡皮诺
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Neurogen Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd, Neurogen Corp filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1377354A publication Critical patent/CN1377354A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/5755—Neuropeptide Y
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70571—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor

Abstract

公开的是如通式(I)的化合物,其中R1,R2,R3,R4,R5,R6和X如在本文中的定义。这些化合物是NPY1受体的选择性调节剂。这些化合物用于治疗许多CNS紊乱,代谢紊乱和外周紊乱,特别是进食紊乱和高血压。还提供了治疗这样紊乱的方法以及包装的药物组合物。本发明的化合物还用作NPY1受体定位的探针并在NPY1受体结合测定中作为标准物。给出了在受体定位研究中使用化合物的方法。

Description

某些亚烷基二胺-取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶 和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
相关申请的交叉参考
本申请要求在1999年9月30日提交的临时申请60/15869的优先权，该申请在此引入作为参考。
                   发明领域
本发明涉及某些亚烷基二胺-取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪，它们选择性地和有效地结合哺乳动物神经肽Y(NPY)受体。本发明也涉及包括这样化合物的药物组合物。它进一步涉及这样的化合物在治疗与神经肽Y过量有关的生理紊乱，特别是进食紊乱，某些精神病紊乱和某些心血管疾病中的用途。
                   发明背景
神经肽Y(NPY)是首先于1982年[K.Tatemoto，M.Carlquist，V.Mutt，自然，296，659，(1982)]分离的36氨基酸肽并且随后发现它在许多物种中大量存在。它属于肽的大族，它包括，其中，肽YY(PYY)和胰肽(PP)。NPY是哺乳动物大脑中最丰富的肽，但它也存在于交感神经元中并且已经在外周组织中发现含NPY的纤维，如在心脏中动脉的周围，呼吸道，胃肠道和泌尿生殖道。NPY的中枢注射诱导许多生理反应，如进食的刺激，脂肪贮存的增加，血糖和胰岛素的升高，抗焦虑药行为，运动活性的降低，激素的释放，血压增加，体温降低和木僵状态。在血心管***，认为NPY参与冠状动脉张力的调节，而在胃肠道中，报导PYY引起对胃酸分泌、胰脏外分泌腺的分泌和胃肠动力的抑制。这些效果选择性地由各种NPY受体介导，除假设的Y1-类亚型以外，它们目前包括Y1，Y2，Y3， Y4，和Y6亚型[C.Wahlestedt，D.Reis，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，33，309(1993)；D.Gehlert，P.Hipskind，Curr.Pharm.Design，1，295(1995)；M.C.Michel等，Pharmacol.Rev.，50，143(1998)]。已经识别选择性肽激动剂和拮抗剂的许多亚型，但很少报导选择性非肽拮抗剂[β.A.Zimanyi，Z.Fathi，G.S.Pointdexter，Curr.Pharm.Design，4，349(1998)]。Y1和Y5受体亚型显示参与了食欲调节，但它们对食物摄入和能量支出的相对贡献还不清楚[D.Gehlert，P.A.Hipskind，Exp.Opin.Invest.Drugs，6，1827(1997)]。Y1和/或Y5受体的非肽拮抗剂的发现可提供新颖的治疗剂，没有肽拮抗剂的缺点，即，例如，对于肥胖症和心血管疾病的治疗，差的代谢稳定性，低的口服生物可利用性，差的大脑渗透性。最近已经报道了少数几个这类制剂[D.R.Gehlert，P.A.Hipskind，Exp.Opin.Invest.Drugs，6，1827，(1997)；P.Hipskind等J.Med.Chem，40，3712，(1997)；M.Müller等，Arch.Pharm.Med.Chem.，330，333，(1997)；H.Zarrinmayeh等J.Med.Chem，41，2709，(1998)；H.A.Wieland等，Br.J.Pharmacol.，125，549，(1998)；Y.Shigeri等，Pharmacol.Letters，63，PL151，(1998)；D.M.Zimmerman等，Bioorg.Med.Chem.Letters，8，473，(1998)；L.Criscione，J.Clin.Invest.，102，12，2136，(1998)；Y.Murakami，等，J.Med.Chem.，42，2621，(1999)；T.C.Britton等，Bioorg.Med.Chem.Letters，9，475，(1999)；H.Zarrinmayeh等，Bioorg.Med.Chem.Letters，9，647，(1999)]，它们中的一些已经在临床前动物模型中显示药理效力。本发明提供新颖类别的NPY受体、特别是Y1受体的非肽拮抗剂。
在已知范围内，先前已经报导氨基烷基取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪不能作为用于治疗进食和血心管紊乱的NPY受体拮抗剂。然而，由于不同的作用机理，已经描述此一般类化合物用作其它用途。例如，WO98/03510和WO99/38868(Du Pont Pharmaceuticals)公开了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。其中，也描述了相对于吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪的其它现有技术。在WO97/29109，98/08847，和D.J.Wustrow等，Bioorg.Med.Chem.Letters，8，2067，(1998)中也已经描述了相似的化合物。
                     发明概述
与Y1受体相互作用和抑制神经肽Y在那些受体处活性的化合物可用于治疗与神经肽Y过量有关的生理系乱，包括进食系乱，如，例如，肥胖症和贪食症，以及某些血心管疾病，例如高血压。
本发明涉及新颖的化合物、组合物以及与神经肽Y过量有关的生理系乱的治疗方法。由本发明包括的新颖化合物是具有通式I的那些。
Figure A0081362300321
其中：X是N或CR14；
R1选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R2是H，
任意地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环的C1-C6烷基、它的每一个任选地在每次出现时被R7取代，
C3-C10环烷基，
或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
或R2和R6与2个和它们相连的氮原子共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C2-C5氨基杂环；
A是(CH2)m，其中m是1，2和3，并任选地在每次出现时被选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9，
或A和B共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6氨基碳环，
或如上所述，A和R2共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
B是(CH2)n，其中n是1，2和3，并任选地在每次出现时被选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9，
或如上所述，B和A共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6碳环；
或如上所述，B和R2共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R4选自芳基或杂芳基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R5选自：
C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、它的每个被在每次出现时独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C2卤代烷基、OR7、氰基、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7、NR11COR12、NR11SO2R7；
C1-C6芳基烷基、C1-C6杂芳基烷基、C5-C8芳基环烷基、或C5-C8杂芳基环烷基，其中芳基是苯基或萘基，并且杂芳基是2-，3-，或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、三嗪基、1-，2-或4-咪唑基、2-，4-或5-噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、2-，4-或5-噻唑基、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、1-，3-，或4-吡唑基、1-，3-或4-***基、2-三嗪基、2-吡嗪基、2-，或3-呋喃基、2-，或3-噻吩基、2-，或3-苯并噻吩基、或1-，2-或5-四唑基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基任选地可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
C3-C10环烷基，它被在每次出现时独立地选自如下的1-6个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、NR8R9、(条件是当两个OR7或NR8R9取代基成双地(geminally)位于相同的碳上时，R7不是H并且它们可以一起形成C2-C4酮缩醇、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉、或咪唑烷杂环)、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、氧代基、肟基、C1-C6烷肟基、SO2NR8R9、SO2R7、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基可以任选地形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
芳基、杂芳基，它任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基任选地可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
或
3-或4-哌啶基、3-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-(1，1-二氧代)四氢噻喃基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、降冰片基、奎宁环基、二氢吲哚-2-酮-3-基、2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基、每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：R7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、CN、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7；
R6选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C1-C6芳基烷基、C1-C6杂芳基烷基，其中的芳基或杂芳基任选地在每次出现时被选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7；
或如上所述，R6和R2与2个和它们相连的氮原子共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C2-C5氨基杂环；
R7是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、SO2R13，条件是对于SO2 13，R13不能是H；
R8和R9在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烯基、C2-C6链炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9一起可以形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，它的每个任选地在每次出现时被如下取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、任选地被以下取代基取代-OR7、NR8R9，C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、条件是当是R7是SO2R13时，R13不能是H；
R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、或CN；
或其药学上可接受的盐、水合物、或药物前体。
本发明的优选化合物是通式I的那些，其中X是N或CH；R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。
在另外的实施方案中，本发明也包括通式I的新颖化合物及其盐和溶剂化物，以及包含通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或释稀剂的药物制剂。
本发明也包括治疗与神经肽Y过量有关的生理紊乱、如进食紊乱和心血管紊乱的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的通式I化合物。
本发明也包括选择性抑制NPY1受体结合的方法，该方法包括将通式I的化合物与神经元细胞接触，其中化合物以有效量存在以产生足以选择性抑制体外NPY1受体的结合的浓度。
                   发明详述
本发明涉及这样的发现，具有通式I的那些氨基烷基取代的4-氨基吡唑并嘧啶和7-氨基吡唑并三嗪的一组选择化合物是新颖和有用的神经肽Y受体拮抗剂。
在某些情况下，通式I的化合物可包含一个或多个不对称碳原子，这样化合物可以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是，例如外消旋体或光学活性形式。在这些情况下，单个对映体，即光学活性形式可以通过不对称合成或通过外消旋体的拆分获得。例如，可以通过常规方法，如在拆分剂存在下的结晶，或例如使用手性HPLC柱的色谱完成外消旋体的拆分。
由通式I所包含的本发明的代表性化合物包括但不限于在实施例1-306中的化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐。此外，如果以酸加成盐获得本发明的化合物，通过碱化酸盐(acid salt)的溶液可以获得游离碱。因此，如果产物是游离碱，根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过在合适的有机溶剂中溶解游离碱和用酸处理溶液，可以生产加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。
非毒性药物盐包括酸的盐，如盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、氢碘酸盐，链烷酸盐，如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH盐，其中n是0-4，等等。本领域技术人员可以认别出许多种非毒性的制药可接受的加成盐。
本发明也包括通式I化合物的酰化药物前体。“药物前体”被认为是任何共价键合的载体，当将这样的药物前体给予哺乳动物主体时，它在体内释放出通式I的活性母药物。母化合物的修饰既可以按常规的操作也可以在体内断裂成为母化合物的方式，通过修饰化合物中存在的官能团，制备本发明化合物的药物前体。药物前体包括这样的化合物，其中羟基，胺或巯基键合在任何基团上，当向哺乳动物主体给药时，所述基团断裂以分别形成游离羟基、氨基或巯基。药物前体的例子包括、但不限于通式I化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物；等等。本领域技术人员将认识到各种合成方法，这些方法可用于制备由通式I包括的化合物的非毒性的药学上可接受的加成盐和酰化药物前体。
如果化合物以各种互变异构体形式存在，本发明不限于任何一种具体的互变异构体。本发明包括化合物的所有互变异构体形式。
本发明中的“杂原子”指的是氧原子或硫原子，或氮原子，任选地被如下基团取代：C1-C6低级烷基、C1-C6芳基烷基、C1-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C8烷酰基、C1-C6磺酰基。
本发明中的“烷基”，“低级烷基”或“C1-C6烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明中的“环烷基”或“C3-C10环烷基”指的是含3-10个碳原子形成单，双或多环体系的烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等等。
本发明中的“(环烷基)烷基”，“低级(环烷基)烷基”或“(C3-C10环烷基)C1-C6烷基”指的是连接到含3-10个碳原子的单，双或多环体系的由1-6个碳原子形成的直链或支链烷基取代基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，等等。
本发明中的术语“C2-C6链烯基”指的是含有以直链或支链排列的2-6个碳原子并且包含一个或多个不饱和碳-碳双键的烃基链，双键可在沿链的任何稳定点，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基，等等。
本发明中的“环烯基””或“C3-C10环烯基”指的是含3-10个碳原子形成含3-10个碳原子的单，双或多环体系并包含一个或多个不饱和碳-碳双键的烷基，双键可在链中任何稳定点，例如环戊烯基、环己烯基、或环庚烯基。
本发明中的术语“C2-C6链炔基”指的是含有以直链或支链排列的2-6个碳原子并包含一个或多个不饱和碳-碳三键的烃基链，三键可在沿链的任何稳定点，例如乙炔基、炔丙基等等。
本发明中的术语“芳基”指的是优选含有6-10个碳原子的单环或双环芳族基团，例如苯基或萘基。
本发明中的术语“杂芳基”指的是其中一个或多个环的碳原子已经被杂原子替代的芳基。这样的基团优选含有4-10个碳原子和1-4个杂原子，例如吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、苯并噻二唑基、***基、三嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四唑基。
本发明中的术语“杂环基”，“杂环”或“杂环烷基”指的是饱和或部分饱和的杂芳基。
本发明的“C1-C6芳基烷基”或“C1-C6杂芳基烷基”指的是含有1-6个碳原子并在一个碳原子上任选地被芳基或杂芳基环取代的支链或直链烷基，例如苄基、苯乙基、甲基吡啶基、乙基吡啶基，等等。
本发明的“C5-C8芳基环烷基”指的是含有5-8个碳原子并稠合到芳基上的环烷基，例如1，2，3，4-四氢萘基、2，3-二氢苯并噻吩基、或2，3-二氢苯并呋喃基。
本发明的“C5-C8杂芳基环烷基”指的是含有5-8个碳原子并稠合到杂芳基上的环烷基，例如1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并噻吩基、或2，3-二氢苯并呋喃基，或二氢吲哚基。
本发明中的“烷氧基”，“C1-C6烷氧基”或“C1-C6烷基氧基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中的“环烷氧基”，“C3-C10环烷氧基”或“C3-C10环烷基氧基”指的是由连接到含3-10个碳原子的单，双或多环体系的氧原子而形成的基团，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基。
本发明中的“(环烷基)烷氧基”，“(C3-C10环烷基)C1-C6烷氧基”或“(C3-C10环烷基)C1-C6烷基氧基”指的是由连接到1-6碳链的氧原子而形成的基团，其中1-6碳链连接含3-10个碳原子的单，双或多环体系，例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基等等。
“C3-C6氨基碳环”指的是由含在具有3-6个碳原子环中的氮形成的环状氨基基团，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、全氢氮杂基。
“C2-C5氨基杂环”指的是由包含在含2-5个碳原子和一个其它杂原子的环中的氮形成的环状氨基基团，例如吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪子基(piperazino)。
本发明中的术语“卤”“卤素”指的是氟、氯、溴、和碘。
希望“卤代烷基”包括含有被1个或多个卤素取代的规定数目碳原子的支链烷基和直链烷基两者。
术语“C2-C8烷酰基”指的是含有以直线、支链、或C3-C10环烷基排列的2-8个碳原子的酰基，任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、三氟甲基、OR7、NR8R9、CONR8R9、COOR7、或CN。
术语“C1-C6烷基磺酰基”指的是以直线、支链、或C3-C7环烷基排列的1-6个碳原子的烷基磺酰基。
术语“取代的”指的是在指定原子上的一个或多个氢被规定的基团代替，条件是不超过在指定原子上的价数，并且从取代得到化学稳定的化合物。
稳定的化合物在此定义为可以分离、表征并测试生物活性的那些。
术语“氧代(即，＝O)”表示两个成对氢原子被双键氧基团代替。
术语“肟基(即，＝N-OH)”表示两个成对氢原子被由羟基取代的双键氮原子代替。
术语“C1-C6烷肟基(即，＝N-O-烷基)”表示两个成对氢原子被由C1-C2烷氧基取代的双键氮原子代替，例如甲肟基(＝N-OMe)。
在本发明中，以上一些特别提及的基团定义如下：
2-酮-1，3-噁唑烷基是
Figure A0081362300401
1-氮杂-双环[4.4.0]癸基是
Figure A0081362300402
8-氮杂双环[3.2.1]辛基是
(1，1-二氧代)四氢噻喃基是
Figure A0081362300412
降冰片基是
Figure A0081362300413
奎宁环基是
Figure A0081362300414
2-酮-二氢吲哚基是
2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基是
Figure A0081362300416
除非有规定，连接点可以在沿上述环的任何稳定点上出现。
在本发明中，在NPY1受体拮抗剂上下文中的术语“有效的”限定在人体NPY1结合测定中具有小于10微摩尔、优选小于1微摩尔、和更优选小于100纳摩尔Ki的结合亲合力。
在本发明中，在NPY1受体拮抗剂上下文中的术语“选择性的”限定在人体NPY1结合测定中具有比相同化合物在另一种受体结合测定中、特别是NPY5和CRF1受体结合测定中的Ki小10倍、优选100倍、和更优选1000倍Ki的结合亲合力。NPY5和CRF1受体的结合测定已经分别描述在，例如J.Clin.Invest.，102，2136，(1998)和在Endocrinology116，1653，(1985)中。
由于通式I的化合物是Y1受体的选择性拮抗剂，它们在以过量神经肽Y存在为特征的许多种临床情况的治疗中有价值。因此，本发明提供一种治疗或防止与过量神经肽Y存在有关的生理紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳动物给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体。术语“与过量神经肽Y存在有关的生理紊乱”包括与神经肽Y受体不合适刺激有关的那些紊乱，而不管局部存在的神经肽Y实际量。这些生理紊乱可包括：属于心脏，血管或肾***的紊乱或疾病，如血管痉挛、心力衰竭、休克、心脏肥大增加的血压、咽峡炎、心肌梗塞、心脏性猝死、心律失常、外周血管疾病、和异常肾状况，如液体的损害流动、异常物质输送、或肾衰竭；涉及增加的交感神经活性的状况，例如在冠状动脉手术期间或之后，以及胃肠道中的操作和手术；大脑疾病和与中枢神经***有关的疾病，如大脑梗死、神经退化、癫痫、中风、以及涉及中风、大脑血管痉挛和出血、忧郁症、焦虑、精神***症和痴呆的状况；涉及疼痛或伤害感受的状况；涉及异常胃肠动力和分泌的疾病，如不同形式的肠梗阻、尿失禁，和局限性回肠炎；异常饮用和食物摄入紊乱，如肥胖症、厌食症、贪食症和代谢紊乱；涉及性功能障碍和生殖紊乱的疾病；与炎症有关的状况或紊乱；呼吸***疾病，如哮喘和涉及哮喘和支气管收缩的状况；和涉及异常激素释放、例如促黄体生成激素、生长激素、胰岛素和催乳素的疾病。
通式I的化合物可以按如下途径给予：口服，局部，胃肠外，以包含常规非毒性药学上可接受的载体、助剂和赋形剂(vehicles)的剂量单位制剂通过吸入或喷雾或直肠。在此使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输液技术。此外，提供一种药物制剂，其包含通式I的化合物和药学上可接受的载体。一种或多种通式I化合物可以和一种或多种非毒性药学上可接受的载体，和/或稀释剂，和/或助剂，和如需要其它活性成分一起存在。包含通式I化合物的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗料、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
希望用于口服使用的组合物可以根据药物组合物制造领域已知的任何方法制备，并且这样的组合物可包含选自如下的一种或多种试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供制药上极好和可口的制剂。片剂包含与非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，赋形剂适于片剂的制造。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或它们可以由已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此在较长的时间内提供持续的作用。例如，可以采用时间延迟材料如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。
用于口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。水悬浮液包含与适于水悬浮液制造的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍树胶和***树胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷和长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯。水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
可以通过在植物油，例如花生油、榄橄油、芝麻油或椰子油中，或在矿物油如液体石蜡中悬浮活性成分而配制油性悬浮液。油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上述那些的甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可以通过加入抗氧剂如抗坏血酸保存这些组合物。
通过加入水，适于水悬浮液制剂的可分散粉末和颗料可以提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂是以上所述的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如榄橄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些物质的混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如***树胶或黄蓍树胶，天然磷脂，例如大豆、卵磷脂、和衍生自脂肪酸和已糖醇、酐的酯或部分酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述部分酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳液也可以包含甜味剂和调味剂。
也可以采用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。这样的制剂也可以包含缓和剂、防腐剂和调味剂和着色剂。药物组合物也可以是无菌可注射水性悬浮液或油质悬浮液。可以根据已知技术，使用上述那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这种悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在非毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以采用的是水、Ringer’s氯化钠溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌的，固定油作为溶剂或悬浮介质。对于此目的，可以采用任何温和固定油，包括合成甘油单酸酯和甘油二酸酯。此外，脂肪酸如油酸可用于可注射制剂。
也可以以药物直肠给药的栓剂形式给予通式I的化合物。可以通过将药物和合适的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，赋形剂在通常温度下是固体，但在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔化以释放药物。这样的材料是可可脂和聚乙二醇。
可以在无菌介质中经胃肠外给予通式I的化合物。根据使用的赋形剂和浓度，药物可以悬浮在赋形剂中或溶解在赋形剂中。有利地，可以在赋形剂中溶解辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
尽管在一些情况下，更高的数量，例如高至140mg/kg/天可能是合适的，在上述病情的治疗中，每千克体重每天约0.1mg-约50mg的剂量水平(每位患者每天约0.5mg-约3g)是可用的。可以和载体材料结合以产生单一剂型的活性成分量依赖于治疗的宿主和特定的给药方式而变化。剂量单位形式一般包含约1mg-约500mg的活性成分。
然而，可以理解，对于任何特定患者的具体剂量水平会依赖于各种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间、给药的途径、***速率、药物联合和接受治疗疾病的严重性。
在合适的情况下，可以以和其它活性剂结合的形式采用本发明的化合物。本发明因此也提供药物结合物组合物，其包括治疗有效量的组合物，该组合物包括：(a)第一化合物，该第一化合物是上述类型的化合物，其药物前体，或该化合物或该药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，该第二化合物是激动剂，thyromimetic，进食行为改进剂或NPY拮抗剂；和药物载体，赋形剂，稀释剂。结合物可包括例如(a)第一化合物，该第一化合物是上述类型的化合物，其药物前体，或该化合物或该药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，该第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，胰岛素二甲双胍，阿卡波糖，噻唑烷二酮，glitazone，rezulin，trogitalazone，磺酰脲，glipazide，格列本脲或氯磺丙脲；(c)药物载体，赋形剂或稀释剂。在其它情况下，试剂盒可以合适地包括：(a)第一化合物，该第一化合物是权利要求24或25的化合物，其药物前体，或该化合物或该药物前体的药学上可接受的盐，(b)第二化合物，该第二化合物是β3激动剂，thyromimetic，进食行为改进剂或NPY拮抗剂；以及药物载体，赋形剂，稀释剂；以及(c)用于容纳该第一和第二单位剂型的容器(means)，其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。氨基烷基取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三
               嗪衍生物的制备
一种通用的方法是通过以二胺基团-N[R2]-A-B-N[R6]-R5取代杂环核A的7位或杂环核B的4位，将杂环核A和或杂环核B转变成
Figure A0081362300461
在NPY受体结合的测定中显示5微摩尔或更小Ki的化合物，其中取代基如上所定义。
在以下方案中，说明本发明化合物的制备方法。特别是如通式10(方案1)所示，通过合适的取代胺代替离去基团Z，提供将本发明的杂环核，即芳基或杂芳基取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪，转变成有效地与NPY1受体相互作用的化合物。这样的转化可能需要几个连续的化学步骤。本领域技术人员会认识到起始原料可以变化并且可以采用另外的步骤来生产本发明包含的化合物。在本申请中提及的所有文章和参考文献、包括专利的公开内容，在此引入作为参考。
Figure A0081362300462
如方案1所示，使用以下所述的程序，可以从通式10的中间化合物，其中Z是卤素(优选氯或溴)、烷烃磺酰氧基、芳基磺酰氧基、或卤代烷烃磺酰氧基，并且X，R1，R3和R4如上所定义，制备通式I的化合物。
在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，通式10化合物与通式H2N-A-B-N[R6]-R5的胺反应，其中A，B，R5和R6如上所定义，产生通式I化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(alkoxide)(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、芳基胺(优选4-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或卤代烷烃(1-10个碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为0℃-140℃。
Figure A0081362300471
或者，如方案2所示，可以通过如下方式获得通式I的化合物：首先在碱存在或不存在的情况下，使在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，通式10的化合物与通式H2N-A-B-OH的氨基醇反应，其中A和B如上所定义，产生通式11的中间体。在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，使通式11的化合物与卤化剂或磺酰化剂反应，以得到通式12a的产物(其中Z是卤素、链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷烃磺酰氧基)或当A和B都是CH2和X是CR14时，得到通式12b的产物。卤化剂包括但不限于，SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、CCl4/PPh3。磺酰化剂包括但不限于，链烷磺酰卤化物或酐(优选甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤化物或酐(如对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸酐)、或卤代烷基磺酰卤化物或酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱可包括但不限于，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、苯胺(优选N-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或含有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为-20℃到100℃。然后使通式12a或12b的化合物与通式HN[R6]-R5的胺反应，其中R5和R6如上所定义，产生通式I化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、芳基胺(优选4-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或卤代烷烃(1-10个碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为0℃-140℃。
Figure A0081362300491
可以通过如下方式获得如方案3中通式Ia所述的通式I化合物的子化合物(subset)：首先在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，使通式10的化合物与通式H2N-A-B-NH2的二胺反应，其中A和B如上所定义，产生通式13的中间体。在还原剂存在的情况下，将通式13的化合物与通式Ra-C＝O-Rb的酮或通式Ra-C＝O-Rb的醛反应，其中Rb＝H，提供通式Ia的化合物，其中基团Ra-CH-Rb相应于如上所定义的通式I的R5。还原剂可包括但不限于，碱金属或碱土金属硼氢化物(优选硼氢化锂或钠)、硼烷(优选与二甲硫或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(优选氢化三乙氧基铝)、二烷基铝氢化物(如氢化二-异丁基铝)、铝烷(优选与二甲基乙基胺络合)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-6个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度为-78℃到100℃。
Figure A0081362300492
或者，如方案4所述，可以通过如下方式获得通式Ib所示的通式I化合物的子化合物：首先在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，使通式13的化合物与通式Rc-C＝O-Z的活化酸反应，其中Z是卤素(优选氯)、O-酰基(优选O-C＝O-Rc)，产生通式14的酰胺中间体。将通式14的化合物与还原剂反应，提供通式Ib的化合物，其中基团Rc-CH2相应于如上所定义的通式I的R5。还原剂可包括但不限于，碱金属或碱土金属硼氢化物(优选硼氢化锂或钠)、硼烷(优选与二甲硫或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(优选氢化三乙氧基铝)、二烷基铝氢化物(如氢化二-异丁基铝)、铝烷(优选与二甲基乙基胺络合)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-6个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳族烃(优选苯或甲苯)。优选的反应温度为-78℃到100℃。
Figure A0081362300501
或者，可以通过如下方式获得如方案5中通式Ic所示的通式I化合物的子化合物：首先在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，将通式10化合物与通式H2N-A-CH(ORc)(ORd)的胺反应，其中A如上所定义，Rc和Rd是C1-C6低级烷基，或在一起构成酮缩醇基团，例如二噁烷或二氧戊环，产生通式15的化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、芳基胺(优选4-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或卤代烷烃(1-10个碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，将通式15化合物与质子酸反应，随后通过含水处理以产生通式16化合物。惰性溶剂可包括但不限于，二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或卤代烷烃(1-10个碳和1-10个卤素)(优选二氯甲烷)。质子酸可包括但不限于，甲酸、乙酸、三氟乙酸、盐酸、甲磺酸。或者，可以通过通式11化合物的氧化获得通式16化合物，其中B＝CH2。氧化剂包括但不限于，过渡金属氧化物，如CrO3或MnO2、吡啶-铬络合物，如CrO3·C5H5N、重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓、或草酰氯-DMSO-三乙胺试剂(Swern氧化)。在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在质子酸存在或不存在的情况下，在-78℃到100℃的反应温度下，将通式16化合物与通式H2N-R5的胺反应，其中R5如上所定义，得到通式Ic化合物。还原剂可包括但不限于，碱金属或碱土金属硼氢化物(优选硼氢化锂或钠)、硼烷(优选与二甲硫或四氢呋喃络合)、二烷基硼烷(如二-异戊基硼烷)、碱金属铝氢化物(优选氢化铝锂)、碱金属(三烷氧基)铝氢化物(如氢化三乙氧基铝)、二烷基铝氢化物(如氢化二-异丁基铝)、铝烷(优选与二甲基乙基胺络合)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-6个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、芳族烃(优选苯或甲苯)。方案6
Figure A0081362300521
当X是如上所定义的CR14时，可以从通式22化合物获得通式10化合物，如方案6所示。在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂中，在-50℃到250℃的反应温度下，将通式22的化合物与通式R1-C＝O-CH(R14)-C＝O-Rc的化合物反应，其中R1和R14如上所定义，Rc是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6个碳)、或低级烷酰氧基(1-6个碳)，得到通式23a的化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。然后在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，使通式23a的化合物与卤化剂或磺酰化剂反应，以得到通式10的产物(其中Z是卤素、链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷烃磺酰氧基并且X是CR14)。卤化剂包括但不限于，SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括但不限于，链烷磺酰卤化物或酐(优选甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤化物或酐(如对甲苯磺酰氯或酐)、或卤代烷基磺酰卤化物或酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱可包括但不限于，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、苯胺(优选N-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或含有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为-20℃到100℃。
                          方案7
Figure A0081362300531
如方案7所示，当X是N时，在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂中，在-50℃到250℃的反应温度下，通式22的化合物可与通式R1-C＝N(COORg)-ORf的化合物反应，其中R1如上所定义，Rg是低级烷基(1-6个碳)，并且Rf是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6个碳)、或低级烷酰氧基(1-6个碳)，得到通式23b的化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、杂芳族烃(优选吡啶)。然后在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在-78℃到250℃的反应温度下，使通式23b化合物与卤化剂或磺酰化剂反应，以得到通式10产物(其中Z是卤素、链烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤代烷烃磺酰氧基并且X是N)。卤化剂包括但不限于，SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3或PBr5。磺酰化剂包括但不限于，链烷磺酰卤化物或酐(优选甲磺酰氯或甲磺酸酐)、芳基磺酰卤化物或酐(如对甲苯磺酰氯或酐)、或卤代磺酰卤化物或酐(优选三氟甲磺酸酐)。碱可包括但不限于，三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、苯胺(优选N-二甲基苯胺)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或含有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烷烃(优选二氯甲烷)。优选的反应温度为-20℃到100℃。
                            方案8
Figure A0081362300541
或者，如方案8所示，在酸存在或不存在的情况下，在惰性溶剂中，首先使通式22的化合物与通式R1-(C＝NH)-ORh的化合物反应，其中R1如上所定义，Rg是低级烷基(优选甲基或乙基)，得到通式24的中间体。然后在惰性溶剂存在或不存在的情况下，使通式24的化合物与通式Ri-C＝O-Rj的化合物反应，其中Ri和Rj每个或独立地是低级烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)，1-咪唑基、卤素、芳氧基(优选4-硝基苯氧基)，可以得到通式23b化合物。碱可包括但不限于，碱金属(优选钠)、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。
                          方案9
Figure A0081362300551
根据方案9，也可以从通式17化合物(使用适用于通式I化合物的合成方法而制备的)制备通式I化合物，其中P是H或合适的氨基保护基团。这样的基团在用于胺保护的有机合成领域中是已知的，包括由Greene和Wuts在“有机合成中的保护基团”中所列的那些[John Wiley&Sons，NY，1991]。胺保护基团的例子包括但不限于，酰基类型(如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、和对甲苯磺酰基)、氨基甲酸酯类型(如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、和2，2，2-三氯乙氧基羰基)、烷基类型(如苄基和三苯基甲基)。通式17化合物与卤化剂的反应提供通式18化合物，其中X是Br、Cl或I。在有机金属催化剂存在或不存在的情况下，在碱存在或不存在的情况下，在惰性溶剂中，在-100℃到200℃的温度下，使通式18化合物与通式R4M的化合物(其中M是碱金属、ZnCl、ZnBr、MgBr、MgCl、MgI、CeCl2、CeBr2、卤化铜、B(OH)2、B(O-低级烷基)2、或Sn(低级烷基)3)反应，得到通式I的产物(或它们的N-保护形式，其可随后解保护)。相似的条件已经在WO98/54093中描述。本领域技术人员会认识到试剂R4M可以就地产生。有机金属催化剂包括但不限于，钯膦络合物(如Pd(PPh3)4)、卤化钯或链烷酸钯(如PdCl2(PPh3)2或Pd(OAc)2)、或镍络合物(如NiCl2(PPh3)2)。碱可包括但不限于，碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱金属碳酸盐或碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、或三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)。惰性溶剂可包括但不限于，低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。
                        方案10
Figure A0081362300561
如方案10所示，可以从通式20化合物获得通式22化合物，其中R4如上所定义。在碱存在的情况下，在惰性溶剂中，在-78℃到200℃的反应温度下，使通式20的化合物与通式R3-C＝O-Rc的化合物反应，其中R3如上所定义，并且Rc是卤素、氰基、低级烷氧基(1-6个碳)、或低级烷酰氧基(1-6个碳)，得到通式21化合物。碱可包括但不限于，碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。或者，在碱金属(优选钠)存在的情况下，在-78℃到200℃的反应温度下，使通式20的化合物与通式R3-C＝O-Rc的溶剂反应，其中R3如上所定义，并且Rc是低级烷氧基(1-6个碳)，得到通式21化合物。在惰性溶剂中，在0℃-200℃，优选70℃-150℃的反应温度下，使通式21化合物与肼(水合物或盐酸盐)反应，得到通式22化合物。惰性溶剂可包括但不限于，水、低级链烷酸(优选甲酸、乙酸或三氟乙酸)、低级烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇或乙醇)、烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。
                          方案11
Figure A0081362300571
或者如方案11所示，可以通过如下方式获得通式21化合物：首先在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在0℃-250℃、优选70℃-150℃的反应温度下，将通式24化合物与通式(RdRe)N-CH(ORf)2的二烷基甲酰胺二烷基乙缩醛反应，其中Rd，Re和Rf每个或独立地是C1-C6低级烷基(优选甲基)，得到通式25化合物。惰性溶剂可包括但不限于，低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)、或含有1-10个碳和1-10个卤素的卤代烷烃(优选二氯甲烷)。在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在0℃-250℃、优选70℃-200℃的反应温度下，通式25的化合物可与羟基胺盐(优选盐酸盐)反应，以提供通式26的噁唑。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。在惰性溶剂存在或不存在的情况下，在0℃-200℃的反应温度下，通式26的噁唑中间体可与碱反应。碱可包括但不限于，碱氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(1-6个碳)(优选甲醇钠、乙醇钠、或叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基酰胺(优选二异丙基酰胺锂)、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属双-(三烷基甲硅烷基)酰胺(优选(三甲基甲硅烷基)酰胺锂或钠)、三烷基胺(优选N，N-二-异丙基-N-乙基胺或三乙胺)、双环脒(优选DBU)、或杂芳族胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括但不限于，烷基醇(1-8个碳)(优选甲醇、乙醇或叔丁醇)、低级烷烃腈(1-6个碳)(优选乙腈)、水、二烷基醚(优选***)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、环酰胺(优选N-甲基吡咯烷-2-酮)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳族烃(优选苯或甲苯)。
                         实施例
提供如下实施例进一步详细描述本发明。这些实施例提出了目前认为实施本发明的最佳方式，它们用于说明本发明而不是限制本发明。
使用市售试剂无需进行精制。THF表示四氢呋喃。LDA表示二异丙基酰胺锂并且DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温或环境温度表示20℃-25℃。浓缩指的是旋转蒸发器的使用。TLC表示薄层色谱。通过CI或APCI方法获得质谱数据。其它通常使用的缩写是：Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，Pr是正丙基，iPr是异丙基，Bu是丁基，iBu是异丁基(CH2-CHMe2)，tBu是叔丁基，cBu是环丁基，Pent是正戊基，cPent是环戊基，cHex是环已基，Py是吡啶基，MeOH表示甲醇，EtOH表示乙醇，EtOAC表示乙酸乙酯，Et2O表示***，CH2Cl2表示二氯甲烷，DMSO表示二甲亚砜，NMP表示N-甲基吡咯烷酮，THF表示四氢呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺，EX表示实施例。
用于描述本发明化合物的编号***如下：
Figure A0081362300591
                    实施例1
7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二甲基-4-氯苯基，R5是全氢-2H-吡喃-4-基)。
A.4-溴-3，5-二甲基氯苯
将2，6-二甲基-4-氯苯胺盐酸盐(23g，193.11g/mol)在CH2Cl2中浆化并以饱和NaHCO3洗涤以产生游离碱。以Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到紫色油。在120mL 6.0N的H2SO4中浆化并在环境温度下激烈搅拌以将较大片固体破碎。在冰/水浴中冷却到0℃，然后在15分钟内分份加入NaNO2在50mL H2O中的透明无色溶液。在加入过程中保持温度为15℃，在干燥N2下搅拌。在1小时之后，在环境温度下，仔细地将冷却反应溶液(溶液A)倾入含有在33mL含水HBr(48％)中的31.7g CuBr的第二溶液(溶液B)中。在环境温度下静置直到气体放出停止，然后在N2下，同时搅拌加热到110℃。搅拌3小时，然后冷却到室温。以己烷和Et2O(2×500mL)的(2∶1)混合物萃取水层，然后将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到棕色油。以己烷(100mL)研制油，过滤出剩余的固体并以大量己烷洗涤。蒸发己烷层以浓缩，然后使用己烷作为洗脱剂，通过二氧化硅板冲洗以除去基线材料。蒸发得到透明无色油(13.5g)。
B.4-氯-2，6-二甲基苯甲醛
将4-溴-3，5-二甲基氯苯(6.5g)溶于50mL无水THF并在N2下冷却到-78℃(干冰/丙酮)。在-78℃下，于5分钟内，向芳基溴化物的搅拌溶液中滴加丁基锂(12.50mL，2.5M己烷溶液)。在2小时之后，向橙/红色反应溶液中滴加无水DMF(5.0mL)并允许升温到环境温度过夜，同时在N2下搅拌。蒸发黄色溶液得到黄色油并在H2O(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。以CH2Cl2萃取水层一次，然后收集有机层并通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到5.0g黄色油。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝169.6(MH+)。
C.4-氯-2，6-二甲基苄醇
在100mL干燥甲醇中溶解4-氯-2，6-二甲基苯甲醛(5.0g，168.64g/mol)。冷却到0℃，同时在N2下搅拌。在5分钟内分份加入粉末NaBH4(0.76g，37.85g/mol)。在0℃下搅拌2小时，通过TLC监测直到醛消耗完，然后蒸发得到黄色油。加H2O(50mL)，并加入饱和NH4Cl调节pH＝7.0。以CH2Cl2(3×75mL)萃取中性水层并通过Na2SO4干燥收集的有机层。过滤和浓缩得到黄色油。通过二氧化硅板冲洗以除去基线材料，然后蒸发得到黄色固体(3.0g)，该固体无需进一步纯化即可以使用。LCMS＝171.6(MH+)，169.6(M-)。
D.4-氯-2，6-二甲基苯基乙腈
将4-氯-2，6-二甲基苄醇(2.8g，170.66g/mol)溶于CH2Cl2(25mL)和在N2下冷却到0℃。滴加在10mL CH2Cl2中的亚硫酰氯(2.4mL，3.90g，118.9g/mol)，同时在N2下搅拌。在2小时之后，通过TLC监测(醇Rf＝0.35，氯化物Rf＝1.0；使用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，通过加入饱和NaHCO3(100mL)仔细地骤冷反应并搅拌直到气体放出停止。将层分离，然后以CH2Cl2(100mL)萃取水层。收集有机层并通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到淡黄色油。放入DMSO(25mL)中，加入固体NaCN(1.25g，49.011g/mol)并加热到60℃，同时在N2下搅拌。搅拌2小时直到氯化物消耗完(TLC；氯化物Rf＝1.0，腈Rf＝0.6；使用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，然后冷却到室温。加入2.0N的NaOH(150mL)并搅拌直到形成橙色沉淀物，然后过滤并以H2O洗涤固体。将固体在CH2Cl2中溶解，以H2O洗涤，通过Na2SO4干燥。过滤有机层并蒸发得到橙色油，它在室温下静置时结晶(2.3g)。LCMS＝180.2(MH+)，178.2(M-)。
E.2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-氧代丁腈(oxobutanenitrile)
在15mL的EtOAc中溶解4-氯-2，6-二甲基苯基乙腈(2.3g，179.2g/mol)并加入钠金属(0.35g，碗豆大的碎片)。在N2下加热回流(90℃浴温)过夜。蒸发得到固体并在Et2O(100mL)中浆化；剧烈搅拌以破坏碎片。过滤和以大量Et2O洗涤固体。在H2O中溶解固体以形成透明黄色溶液，并加入1.0N的HCl(100mL)调节pH＝1。以CH2Cl2(3×100mL)萃取获得的不透明溶液直到水层变成透明的。收集和通过Na2SO4干燥有机层，过滤和蒸发得到黄色油(1.8g)。TLC：Rf＝0.2，使用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂。LCMS＝222.3(MH+)，220.2(M-)。
F.5-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑
在20mL甲苯中溶解无水肼(0.91g，0.90mL)。加入冰乙酸(2.25mL)并在室温下静置10分钟直到溶液变成不透明白色。加入在10mL甲苯中的2-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-氧代丁腈溶液，以另外的5mL甲苯清洗酮腈(ketonitrile)烧瓶。采用附带的Dean-Stark阱在N2下加热回流(130℃)。在大约10分钟之后，水开始积蓄。在2小时之后，蒸发并在1.0N的NaOH(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。以EtOAc(2×100mL)萃取水层，然后收集有机层和通过Na2SO4干燥。过滤和蒸发得到黄色油(1.75g)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝236.5(MH+)，234.5(M-)。
G.7-羟基-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在环境温度下在20mL冰乙酸中溶解5-氨基-4-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑，并加入乙酰乙酸乙酯(2.0mL，1.99g)。在N2下加热回流过夜。蒸发以进行浓缩并加入200mL的Et2O以将产物沉淀出来。在环境温度下搅拌1小时，然后过滤并以大量Et2O洗涤获得的白色固体(1.25g)。LCMS＝302.2(MH+)，300.2(M-)。
H.7-氯-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure A0081362300622
在10mL的POCl3中浆化7-羟基-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶并在N2下在130℃下回流。2小时之后，通过TLC监测(醇Rf＝0.5，氯化物Rf＝1.0；EtOAc作为洗脱剂)，通过以50mL的CH2Cl2稀释，在环境温度下仔细地骤冷反应，并缓慢地倾入非搅拌饱和NaHCO3中。调节搅拌速度以控制残余POCl3的骤冷速率并搅拌直到气体放出停止。将层分离并以CH2Cl2(2×50mL)萃取水层。收集有机层和通过Na2SO4干燥。过滤和蒸发得到黄色油，其无需进一步纯化即可直接使用。
I.7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在25mL的CH3CN中溶解7-氯-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶，然后加入过量乙二胺(5mL)并在3-6小时内，在N2下采用附带的回流冷凝器加热到80℃。(TLC：产物二胺Rf＝0.5，芳基氯Rf＝1.0；[10％(在MeOH中的2.0M NH3)/90％CH2Cl2]作为洗脱剂)。冷却到环境温度并蒸发得到黄色油。在CH2Cl2(50mL)和1.0N的NaOH(50mL)之间分配，并以2×30mL的CH2Cl2萃取水层。收集有机层，通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到黄-白色泡沫(1.25g)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝344.4(MH+)，342.3(M-)。
J.7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在二氯乙烷(5mL)中溶解7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-氯-2，6-二甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.183g，5.4×10-4mol，339.2g/mol)和加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.068g.0.060mL，100.12g/mol)和三乙酰氧基氢硼化钠(0.172g，211.94g/mol)。向获得的淤浆中加入冰乙酸(0.032mL，5.4×10-4mol)并在环境温度下在N2下搅拌3小时。在CH2Cl2(3mL)和1.0N的NaOH(10mL)之间分配，然后分离层并使用[10％(在MeOH中的2.0M NH3)/90％CH2Cl2]作为洗脱剂，将CH2Cl2层进行色谱分离。蒸发后获得0.16g白色固体泡沫。TLC：Rf＝0.65.LCMS＝422.5(MH+)；420.5(M-).1H-NMR(CDCl3)：6.67(s，2H)；5.79(d，1H，J＝8.8Hz)；3.98(br.d，2H，J＝12Hz)；3.78(s，3H)；3.52(t，2H，J＝6Hz)；3.39(br.t，2H，J＝12Hz)；3.37(s，1H)；3.04(t，2H，J＝6Hz)；2.75-2.81(m，2H)；2 40(s，3H)；2.18(s，3H)；2.00(s，6H)；1.89(br.d，2H，J＝12Hz)；1.47-1.53(m，2H).
                    实施例2
7-(2-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4-二甲氧基苯基，R5是2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基)。
A.(3E)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮
Figure A0081362300641
将1-(2，4-二甲氧基苯基)丙酮(1.0g，5.15mmol，194.23g/mol)溶于DMF-二乙基乙缩醛(4.5mL，25.7mmol，147.22g/mol)并在N2下在100℃下搅拌过夜。使用20％EtOAc/80％己烷进行TLC；(酮Rf＝0.25，产物Rf＝0.0)。蒸发得到稠油，将其溶于EtOAc(25mL)并以H2O(3×25mL)洗涤。以EtOAc萃取收集的H2O层。将收集的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到稠油，它在环境温度下静置时固化(0.98g)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝250.2(MH+)，248.2(M-)。
B.4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-异噁唑
Figure A0081362300651
在EtOH(50mL)中溶解(3E)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-4-(二甲基氨基)丁-3-烯-2-酮(5.1g，20.6mmol)并加入NH2OH·HCl(3.05g，44.0mmol)。在N2下加热回流20分钟。冷却和蒸发得到红-棕色油。在CH2Cl2中溶解，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到红-棕色油(4.4g)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝220.2(MH+)，218.2(M-)。
C.2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁腈
Figure A0081362300652
将4-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-异噁唑(4.4g)在1.0N的NaOH(35mL)中浆化并加入35mL MeOH以溶解。在N2下，在60℃下，加热1小时，然后冷却得到透明棕色溶液。加入1.0N的HCl以酸化达到pH1，然后过滤所获得的白色固体沉淀物。在EtOAc中溶解固体，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到红色油。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝220.2(MH+)，218.2(M-)。
D.N-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯乙基)-乙二胺
在二氯乙烷(300mL，无水)中溶解乙酸4-乙氧基-3-甲氧基-苯酯(26g，119mol)并冷却到0℃。滴加草酰氯(130mL，在CH2Cl2中2.0M)和DMF(2mL)，然后升温到环境温度过夜。蒸发并以CH2Cl2彫镂(chase)，然后蒸发得到黄褐色油。在200mL二氯乙烷中溶解并冷却到0℃，同时在N2下搅拌。在45分钟内，滴加N-tBOC-乙二胺(20g)和三乙胺(20mL)在100mL二氯乙烷中的第二溶液，使之在CH2Cl2(500mL)和1.0NHCl(200mL)之间进行分配，然后分离层并用1.0N HCl(200mL)洗涤有机层。以饱和K2CO3(2×200mL)洗涤有机层，然后将CH2Cl2层通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到黄褐色固体。以200mL的Et2O研制并剧烈搅拌以破裂固体，然后过滤并以大量Et2O洗涤，获得20.5g白色固体。将白色固体(3.0g，8.52mmol)溶于10mL(1∶1三氟乙酸∶CH2Cl2)和在环境温度下搅拌1小时。蒸发并在CH2Cl2(25mL)和1.0N的NaOH(25mL)之间分配，然后分离层并以CH2Cl2(25mL)萃取水层。收集有机层，通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到白色固体(1.75g)。
E.7-(2-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
在二氯乙烷(10mL)中溶解7-氯-2，5-二甲基-3-(2，4-二甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(根据实施例1F，G和H的方法，从2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁腈制备)(0.2g，6.31×10-4mol)，然后加入来自步骤D的N-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯乙基)-乙二胺(0.10g，4.2×10-4mol)和二异丙基乙胺(0.1mL，6×10-4mol)，并在N2下，在80℃下搅拌过夜。以饱和NaHCO3(10mL)洗涤有机层，然后蒸发有机层得到黄色油。使用[10％(在MeOH中2.0M的NH3)/90％CH2Cl2]进行色谱分离并蒸发获得50mg淡黄色固体。LCMS＝520.3(MH+)；518.3(M-).1H-NMR(CDCl3)：7.35(d，1H，J＝8.4Hz)；6.71-6.8(m，3H)；6.56-6.61(m，2H)；6.47(t，1H，J＝5.6Hz)；5.75(s，1H)；4.05(四重蜂，2H，J＝6.8Hz)；3.82-3.88(m，5H)；3.77(s，3H)；3.42(四重蜂，2H，J＝5.6 Hz)；2.97(t，2H，J＝6Hz)；2.90(t，2H，J＝6Hz)；2.76(t，2H，J＝7.2Hz)；2.44(s，3H)；2.35(s，3H)1.43(t，3H，J＝6.8Hz).
                         实施例3
7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4-二甲基-4-甲氧基苯基，R5是全氢-2H-吡喃-4-基)。
A.4-甲氧基-2，6-二甲基苯基乙腈
向冷却到0℃的在300mL CH2Cl2中的4-甲氧基-2，6-二甲基苄醇(大约74mmol)的搅拌着的溶液中，滴加三甲基氯硅烷(20mL)的溶液。在反应过程中，溶液颜色从无色变成黄色和然后变成紫色。在2小时之后，通过TLC监测(醇Rf＝0.25，氯化物Rf＝0.95；使用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)，蒸发得到黄色油。在干燥DMF(50mL)中溶解并在N2下冷却到0℃。向搅拌反应中分份加入新研磨的NaCN(7.0g)，形成黄色/白色淤浆。在0℃下搅拌5-8小时直到没有起始原料保留下来，由TLC测量(腈Rf＝0.5；使用20％EtOAc/80％己烷作为洗脱剂)。在EtOAc(100mL)和0.1N的NaOH(300mL)之间分配反应溶液。将EtOAc层通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到黄色油。在10％EtOAc/90％己烷中，在二氧化硅上进行色谱，以除去残余的氯化物并蒸发得到2.1g黄色固体；用TLC纯化。LCMS＝176.5(MH+)，174.4(M-)。
B.7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure A0081362300681
按照在实施例1E，F，G，H，I，J中描述的程序，从4-甲氧基-2，6-二甲基苯基乙腈，制备7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
                    实施例4
7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CF3，R4是2，4-二氯苯基，R5是全氢-2H-吡喃-4-基)。
A.2-(2，4-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈
在三氟乙酸乙酯(6.4mL，7.6g，142.08g/mol)中浆化2，4-二氯苯基乙腈(I)(5.0g，26.9mmol，186.04g/mol)并加入20mL无水THF。在环境温度下，在5分钟内分份加入NaH(1.88g，47.1mmol，在矿物油中60％)。加热反应以回流(90℃浴温)过夜。蒸发得到稠的红-棕色油并在Et2O(100mL)和H2O(60mL)之间分配。分离层和以Et2O(2×75mL)萃取H2O。以1.0N HCl将水层酸化到pH1(变成不透明白色悬浮液)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层。将收集的CH2Cl2层通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到黄色油(7.5g，26.5mmol)。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝281.9(MH+)，279.8(M-)。
B.7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照在实施例1F，G，H，I，J中描述的程序，从2-(2，4-二氯苯基)-4，4，4-三氟-3-氧代丁腈，获得7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2-三氟甲基-5-甲基-3-(2，4-二氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
                     实施例5
7-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4，6-三甲基苯，R5是2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基。
A.N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺
在2mL的N-甲基吡咯烷酮中溶解7-氯-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.26g，8.69×10-4mol)，并加入N-(2-氨基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.75g，3.6mmol)。在N2下加热到80℃过夜。在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配，然后分离层并随后以0.1N的NaOH(25mL)、H2O(25mL)和盐水洗涤EtOAc层。收集水层并以EtOAc(25mL)萃取。收集EtOAc层，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到黄色油。使用EtOAc洗脱在硅胶上进行色谱分离并蒸发，以获得0.30g的N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，其为透明淡黄色油。LCMS＝472.3(MH+)；470.2(M-).1H-NMR(CDCl3)：7.10(d，2H，J＝10.2Hz)；6.39(s，2H)；6.81(d，2H，J＝10.2Hz)；6.46(t，1H，J＝6.0Hz)；6.16(t，1H，J＝6.0Hz)；5.79(s，1H)；3.76(s，3H)；3.45-3.50(m，6H)；2.38(s，3H)；2.30(s，3H)；2.20(s，3H)；2.02(s，6H).
B.7-(2-(2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure A0081362300701
在5mL无水THF中溶解N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.15g，3.2×10-4mol)并在N2下搅拌。加入硼烷-二甲硫络合物(0.25mL，在THF中10.0M)并加热回流过夜。通过仔细加入MeOH而骤冷直到气体放出停止，然后蒸发得到油。加入在Et2O中的HCl(2mL，1.0M)和MeOH以增溶(5mL)，然后回流1小时并蒸发。溶于CH2Cl2(20mL)中并以饱和NaHCO3(20mL)洗涤。蒸发CH2Cl2层并使用EtOAc(Rf＝0.15)洗脱在硅胶上进行色谱分离，然后蒸发得到透明油(0.10g)。LCMS＝458.3(MH+)，456.4(M-)。
1H-NMR(CD3Cl)：7.13(d，2H，J＝8.8Hz)；6.94(s，3H)；6.84(d，2H，J＝8.8Hz)；6.57(t，1H，J＝5.6Hz)；5.77(s，1H)；3.78(s，3H)；3.44(四重蜂，2H，J＝5.6Hz)；3.00(t，2H，J＝6.0Hz)；2.92(t，2H，J＝6.8Hz)；2.78(t，2H，J＝6.8Hz)；2.41(s，3H)；2.31(s，3H)；2.22(s，3H)；2.01(s，6H).
或者，可以按如下方式进行还原：在5mL无水THF中溶解N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(0.15g，3.2×10-4mol)。加入铝烷·二甲基乙胺络合物在甲苯中的新鲜溶液(2.25mL，9.6×10-4mol)并在干燥N2下加热到50℃过夜。通过加入固体Na2CO3·10H2O(0.5g)骤冷反应并剧烈搅拌直到气体放出停止。通过C盐过滤以除去固体并蒸发滤液得到透明淡黄色油。使用EtOAc(Rf＝0.15)洗脱在硅胶上进行色谱分离，然后蒸发得到透明油(0.10g)。
                  实施例6
7-(2-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，4，6-三甲基苯，R5是2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基。
A.N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基)-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure A0081362300711
在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中溶解7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(91mg，2.8×10-4mol)并加入2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙酸(65mg，3.1×10-4mol)。加入三乙胺(85mg，0.117mL，8.46×10-4mol)和BOP-Cl(0.15g，3.1×10-4mol)，然后在环境温度下，在N2下搅拌过夜。在H2O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配，然后分离层并用1.0N的NaOH(10mL)洗涤EtOAc层。EtOAc层通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到油。无需进一步纯化即可使用。LCMS＝516.3(MH+)，514.2(M-)。
可以按如下方式制备N-(2-氨基乙基)-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺：将2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙酸(26g，119mol)溶于二氯乙烷(300mL，无水)并冷却到0℃。滴加草酰氯(130mL，在CH2Cl2中2.0M)和DMF(2mL)，然后升温到环境温度过夜。蒸发并用CH2Cl2处理，然后蒸发得到褐色固体。在N-甲基吡咯烷酮(2mL)中溶解一部分固体酰氯(80mg，3.5×10-4mol)并冷却到0℃。加入7-(2-氨基乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，3.1×10-4mol)和三乙胺(85mg，0.117mL，8.46×10-4mol)，然后在环境温度下，在N2下搅拌过夜。在H2O(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配，然后分离层并用1.0N的NaOH(10mL)洗涤EtOAc层。将EtOAc层通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到油。无需进一步纯化即可使用。
B.7-(2-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure A0081362300721
根据实施例5的程序，用硼烷-二甲硫络合物还原N-(3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺，得到7-(2-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基)乙基氨基)-3-(2，4，6-三甲基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。LCMS＝502.3(MH+)，500.4(M-)。
                   实施例7
7-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-2，5-二甲基-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪的制备(通式I，其中X是N，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二甲基-4-甲氧基苯基，R5是全氢-2H-吡喃-4-基)。
A.(亚氨基乙基)[4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐。
Figure A0081362300731
向在乙腈(30mL)中的5-氨基-4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑(根据实施例1C-F，从4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛制备的)(1.89g)的溶液中，加入乙基乙酰亚胺盐(ethylacetimidate)(游离碱，1.8mL)，随后加入乙酸(0.47mL)。通过过滤收集搅拌过夜时形成的沉淀物。将固体以干燥醚洗涤和干燥，得到2.61g(亚氨基乙基)[4-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐，其为白色粉末。
B.2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮。
向含有无水乙醇和配备有回流冷凝器的烧瓶中加入钠片(1.81g)。搅拌混合物直到所有的钠消耗掉，然后一次性加入来自步骤A的脒(2.61g，以乙酸盐形式计)。加入碳酸二乙酯(7.6mL)并回流混合物过夜。在减压下浓缩混合物，在水(75mL)中溶解残余物并以3N的HCl将pH调节到5。以乙酸乙酯萃取含水混合物并用盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩获得泡沫。以己烷搅拌残余物20分钟并通过过滤收集固体，然后以己烷洗涤以获得2.01g的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮，为黄色粉末：MS299(M+H)。
C.4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
Figure A0081362300741
在POCl3(50mL)中溶解来自步骤B的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(1g)并加入N，N-二甲基苯胺(0.55mL)。在干燥氮气气氮下将反应混合物回流18h，然后在减压下浓缩混合物。在乙酸乙酯中溶解残余物，并以饱和无水NaHCO3溶液洗涤，然后以盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在减压下浓缩，获得4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪，为深色油。MS317(M+H)。
D.2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑-1，3，5-三嗪
在干燥甲苯(10mL)中溶解4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪以形成氯化物的贮备溶液(～0.34M)。将在乙腈(50mL)中乙二胺(3.6mL)的搅拌溶液加热到60℃，向其中滴加一部分此溶液(8mL)。在60℃下3h之后，冷却溶液，在减压下浓缩，以10％NaOH稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得黄色残余物。以20％乙酸乙酯/己烷处理残余物并通过过滤收集获得的残余固体，获得0.72g的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪，为黄色固体：MS341(M+H)。
E.2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
在干燥二氯乙烷(15mL)中溶解来自步骤D的2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(0.211g)并加入四氢-4-H-吡喃-4-酮(57μL)。加入乙酸(35μL)并随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.184g)，并在环境温度下搅拌所得的均匀混合物过夜。将反应混合物以4倍体积的二氯甲烷稀释，以盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩获得黄色固体。使用制备薄层色谱[10％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2]纯化获得2，6-二甲基-7-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)-4-(2-(全氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪(0.165g)，为淡黄色固体：MS425(M+H)。
                        实施例8
2-[(2-{[7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[1，5-a]1，3，5-三嗪-4基]氨基}乙基]氨基]-2-甲基丙-1-醇的制备(通式I，其中X是N，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-乙氧基苯基，R5是C(CH3)2CH2OH。
A.(亚氨基乙基)[4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐。
Figure A0081362300761
向在乙腈(50mL)中的5-氨基-4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑(4.8g)(根据实施例1 C-F，从4-乙氧基-2，6-二氯苯甲醛制备的)的溶液中加入乙基乙酰亚胺盐(游离碱，2.3mL)，随后加入乙酸(0.96mL)。通过过滤收集搅拌过夜时形成的沉淀物。将固体以干燥醚洗涤并干燥得到5.02g的(亚氨基乙基)[4-(4-乙氧基-2，6-二氯苯基)-3-甲基吡唑-5-基]胺乙酸盐，为白色粉末。
B.2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮。
Figure A0081362300771
向含有无水乙醇和配备有回流冷凝器的烧瓶中加入钠片(2.98g)。搅拌混合物直到所有的钠消耗掉，然后一次性加入来自步骤A的脒(5.02g，以乙酸盐形式计)。加入碳酸二乙酯(12.6mL)和回流混合物四小时。在减压下浓缩混合物，在水(75mL)中溶解残余物并以3N的HCl将pH调节到5。以乙酸乙酯萃取含水混合物并以盐水洗涤萃取液，通过无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以获得泡沫。以己烷搅拌残余物20分钟并通过过滤收集固体，然后以己烷洗涤获得4.41g的2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮，为米黄色固体：MS353(M+H)。
C.4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。
Figure A0081362300772
在POCl3(50mL)中溶解来自步骤B的2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-3H-[1，5-c]-吡唑并-1，3，5-三嗪-4-酮(1.05g)并加入2，6-二甲基吡啶(0.45mL)。在干燥氮气气氮下将反应混合物回流48h，然后在减压下浓缩混合物。在乙酸乙酯中溶解残余物，并以饱和无水NaHCO3溶液洗涤，然后以盐水洗涤。通过无水硫酸钠干燥有机层，过滤和在减压下浓缩，获得可在静置时结晶的油。以己烷洗涤固体以除去残余的2，6-二甲基吡啶并在烧结玻璃漏斗中收集固体，得到4-氯-2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪。MS372(M+H)。
D.2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪
Figure A0081362300781
在干燥乙腈中溶解来自步骤C的产物，然后加入2.1当量的氨基乙醛二甲基缩乙醛。将溶液加热到60℃并在干燥氮气气氛下搅拌2-6小时。在减压下除去溶剂，以10％NaOH稀释并以乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液以盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，获得在静置时结晶的黄色油。产物2，6-二甲基-7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-4-(2，2-二甲氧基乙基)氨基-[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪无需进一步的精制可以直接使用。MS(M+H)。
E.2-{[7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-2，5，6-三甲基-3-吡唑啉并[2，3-a]1，3，5-三嗪-4-基]氨基}乙醛。
Figure A0081362300782
在纯三氟乙酸(25mL)中溶解由步骤D获得的产物。使混合物在环境温度下静置0.5h之后，在减压下浓缩混合物。加入饱和的碳酸氢钠水溶液并搅拌所得的均匀混合物0.5h。以EtOAc萃取水溶液，将EtOAc萃取液以盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到为纯白色泡沫的醛。1H-NMR(CDCl3)：δ9.79(s，1H，CHO)
F.2-[(2-{[7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[1，5-a]1，3，5-三嗪-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲基丙-1-醇
Figure A0081362300791
在干燥二氯乙烷(4mL)中溶解从步骤E获得的醛(62mg，0.16mmol)。加入1.1当量的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(15μL)，随后加入1当量的乙酸。在加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.4eq)之后，在环境温度下搅拌溶液几小时。将反应混合物以4倍体积的二氯甲烷稀释，以盐水(1x)洗涤混合物，通过无水Na2SO4干燥。在减压下浓缩。使油性残余物进行制备薄层色谱[10％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2]，得到2-[(2-{[7-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[1，5-a]1，3，5-三嗪-4-基]氨基}乙基)氨基]-2-甲基丙-1-醇。
通过如下实施例进一步说明由上述方法进行的本发明化合物的制备，见表中所述，它们并不是将本发明的范围或精神限制在具体的步骤和在其中描述的化合物中。通常使用的缩写是：Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，Pr是正丙基，iPr是异丙基，cPr是环丙基，Bu是丁基，iBu是异丁基(CH2-CHMe2)，tBu是叔丁基，cBu是环丁基，Pent是正戊基，cPent是环戊基，cHex是环己基，Py是吡啶基，Bn是苄基(CH2Ph)，Ac是乙酰基(CH3-(C＝O))，tBOC是叔丁氧基羰基(tBuO-(C＝O))，EX表示实施例。
以下给出了实施例119，132，133，134，277，279，382和522进一步的实验细节。
                      实施例119
3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲酸甲酯的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-甲氧基羰基苯基，R5是四氢吡喃基)。
Figure A0081362300801
A.4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯甲酸甲酯
将来自实施例134步骤B的甲磺酸4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯酯(188mg，0.276mmol)，1，3-双(二苯基膦基)丙烷(30mg，0.073mmol)三乙胺(0.10mL)和在甲醇(3.5mL)/二甲亚砜(3.5mL)中的乙酸钯(II)(25mg，0.11mmol)的悬浮液以一氧化碳气流脱气，然后在70℃下，在40psi一氧化碳下摇荡4小时。将混合物通过C盐过滤，以乙酸乙酯稀释并以水洗涤，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，色谱分离(3∶1到1∶1己烷/乙酸乙酯)得到产物(144mg，88％)：
      +APcI MS(M+1)+592；1H NMR(CDCl3)δ：8.04(s，2H)，5.83(br s，1H)，3.92(s，3H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，1.53(s，9H).
B.3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯甲酸甲酯
向{2-[3-(2，6-二甲基-4-氰基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.12mmol)中加入2∶1乙醇/浓含水盐酸(1mL)。在室温下搅拌反应3小时，在减压下浓缩，然后从乙醇再浓缩另外3倍得到固体，用二氯甲烷将该固体从饱和碳酸氢钠中萃取出来，干燥合并的萃取液(CDCl3)并在减压下浓缩得到标题化合物(47mg，80％)：
   +APcI MS(M+1)+492；1H NMR(甲醇 -d4)δ：8.04(s，2H)，5.82(s，1H)，3.93(s，3H)，2.43(s，3H)，2.27(s，3H).
                    实施例132
3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)乙基氨基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苄腈盐酸盐的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-氰基苯基，R5是四氢吡喃基)。
Figure A0081362300811
A.{2-{2-[3-(2，6-二氯-4-氰基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将来自实施例134步骤B的甲磺酸4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯酯(10mg，0.015mmol)，氰化锌(2.7mg，0.023mmol)，和在二甲基甲酰胺(0.35mL)中的四三苯基膦钯(1.5mg，0.0013mmol)的悬浮液以氮气流脱气，然后在90℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯将混合物从饱和含水碳酸氢钠中萃取出来，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，色谱分离(9∶1到5∶3到0∶1己烷/乙酸乙酯)得到产物(10mg，定量)：+APcI MS(M+1)+559；1H NMR(CDCl3)δ：7.68(s，2H)，5.85(br s，1H)，2.44(s，3H)，2.25(s，3H)，1.53(s，9H).
B.3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苄腈盐酸盐
向{2-[3-(2，6-二甲基-4-氰基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)中加入2∶1乙醇/浓含水盐酸(1mL)。在室温下搅拌反应3小时，在减压下浓缩，然后从乙醇再浓缩另外3倍以得到固体，将该固体以醚研制得到标题化合物(10mg，定量)：+APcI MS(M+1)+459；1HNMR(甲醇 -d4)δ：8.06(s，2H)，6.90(s，1H)，2.62(s，3H)，2.32(s，3H).
                    实施例133
N-[3-(2，6-二氯-4-乙基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-乙基苯基，R5是四氢吡喃基)。
A.{2-[3-(2，6-二氯-4-乙基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向来自实施例134步骤B的甲磺酸4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯酯(1.0g，1.5mmol)，粉末K3PO4(39mg，0.18mmol)，和在四氢呋喃(7.5mL)中的二氯[双(二苯基膦基)二茂铁]钯(60mg，0.085mmol)的悬浮液中加入三乙基硼烷(在THF中1M，2.9mL，2.9mmol)。将混合物以氮气流脱气，然后在75℃下搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩，用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠萃取，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到粗产物(1.07g)。通过MS和1H NMR的分析指示是产物和起始原料的1∶1混合物。然后将粗材料的一部分(408mg)再次接受上述反应条件2.5小时，然后如上述进行处理。色谱分离(2∶1己烷/乙酸乙酯)得到产物(176mg，56％)：
          +APcI MS(M+1)+562；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.33(s，2H)，6.04(br s，1H)，2.66(q，2H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.42(s，9H)，1.25(t，3H).
B.N-[3-(2，6-二氯)-4-乙基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐
向{2-[3-(2，6-二氯-4-乙基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.18mg，0.31mmol)中，加入2∶1乙醇/浓含水盐酸(3mL)。在50℃下搅拌反应15分钟，在减压下浓缩，然后从乙醇再浓缩另外3倍得到固体，将该固体以醚研制得到标题化合物(0.15g，定量)：
            +APcI MS(M+1)+462；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.48(s，2H)，6.81(s，1H)，2.72(q，2H)，2.60(s，3H)，2.30(s，3H)，1.28(t，3H).
                        实施例134
N-[3-(2，6-二氯-4-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-乙炔基苯基，R5是四氢吡喃基)。
Figure A0081362300841
A.{2-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
采用三乙胺将在二氯甲烷(100mL)中来自实施例382，步骤A的粗3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚氢溴酸盐(8.7mmol)的搅拌悬浮液调节到pH9.5，加入二-叔丁基碳酸氢盐(di-tert-butyl-dicarbonate)(3.0g，14mmol)并搅拌混合物2天。然后用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠中萃取反应，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并然后在减压下浓缩，得到氨基甲酸盐，其中酚已经被部分酰基化。向残余物在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中加入在甲醇(30mL，15mmol)中的0.5M甲醇钠。在1小时之后，浓缩反应并然后用二氯甲烷从pH7缓冲剂中萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后进行色谱分离(10∶1乙酸乙酯/甲醇)得到产物(2.8g，58％)，为米黄色泡沫：
   +APcI MS(M+1)+550；1H NMR(CDCl3)δ：6.70(s，2H)，5.84(s，1H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)，1.54(s，9H).
B.甲磺酸4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯酯
向{2-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，3.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.2mL，11mmol)在二氯甲烷中的0℃搅拌溶液中滴加三氟甲磺酸酐。在15分钟之后，用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠中萃取反应，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，从甲苯再次浓缩以除去二甲基吡啶，和然后进行色谱分离(2∶1到3∶1乙酸乙酯/己烷)得到产物(1.7g，69％)，为纯白色泡沫：+APcI MS(M+1)+682；1H NMR(CDCl3)δ：7.37(s，2H)，5.84(s，1H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)，1.53(s，9H).
C.{2-[3-(2，6-二氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
通过交替地抽真空和随后以氮气再加压，将在乙腈(5mL)/三乙胺(1.9mL)中的甲磺酸4-(7-{2-[叔丁氧基羰基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-乙基氨基}-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二氯-苯酯(1.5g，2.2mmol)的悬浮液脱气(3X)。加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.50mL，3.6mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(65mg，0.093mmol)，和碘化铜(I)(42mg，0.22mmol)，再将混合物脱气(3X)。在65℃下将混合物搅拌4小时，用二氯甲烷将黑色混合物从饱和含水碳酸氢钠中萃取出来，干燥(Na2SO4)，通过C盐过滤，在减压下浓缩，然后进行色谱分离(7∶3己烷/乙酸乙酯)得到产物，为淡棕色泡沫(1.2g，89％)：+APcI MS(M+1)+630；1H NMR(CDCl3)δ：7.51(s，2H)，5.82(s，1H)，2.44(s，3H)，2.23(s，3H)，1.53(s，9H)，0.24(s，9H).
D.N-[3-(2，6-二氯)-4-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺
向{2-[3-(2，6-二氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-(四氢-吡喃-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.0mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加入KOH(0.2g，8mmol)。在1小时之后，将反应冷却到0℃和加入1∶1乙醇/浓含水盐酸(4mL)，允许混合物升温到室温。在1天之后，将反应在减压下浓缩，用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠中萃取，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后进行色谱分离(4∶1到10∶3到3∶2乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(0.70g，78％)，为纯白色固体：
           +APcI MS(M+1)+458；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.58(d，1H)，6.10(s，1H)，3.76(s，1H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H).
                    实施例2774-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]
         嘧啶-7-基氨基]-乙基氨基}-环己醇
Figure A0081362300861
A.[2-(4-羟基-环己基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的制备：在室温下，搅拌N-叔丁氧基羰基glycinal(5g，31.4mmol)，反式4-氨基-环己醇(3.6g，31.4mmol)，氰基硼氢化钠(1.98g，314mmol)在1∶20HOAc/MeOH(105mL)中的混合物72h。将反应混合物以EtOAc稀释并以饱和含水NaHCO3、饱和含水NaCl洗涤，干燥，并在真空下浓缩得到3.7g油性残余物。MS259(MH+)。
B.4-(2-氨基-乙基氨基)-环己醇的制备：将在步骤A中获得的产物以1∶1浓HCl/MeOH(40mL)处理并搅拌1hr。将反应混合物在真空下浓缩得到3.3g所需的产物。MS159(MH+)。
C.将7-氯-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(5.1g，14.3mmol)，三乙胺(15mL)和从步骤B得到的产物(3.3g，14.3mmol)的溶液在回流下加热17h。将反应混合物冷却到室温并在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，以饱和含水NaHCO3、饱和含水NaCl洗涤，干燥和浓缩。使用100％EtOAc到10％Et2NH/EtOAc的梯度，在SiO2-胶上精制粗残余物，得到400mg的所需产物。在二噁烷(5mL)中，将一部分产物(20mg)用4M HCl(1mL)处理并在真空下浓缩反应混合物，得到HCl盐。
                                               1H NMR(Unity-400，CD3OD)：δ7.2(s)，6.8(s)，4.08(m)，3.65(s)，3.4(m)，2.6(s)，2.3(s)，2.2(d)，2.05(d)，1.6-1.3(m).MS 478(MH+)，480(MH+2).
                    实施例279
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-甲氧基苯基，R5是四氢吡喃基)。
Figure A0081362300871
A.(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈和(2，4-二氯-6-甲氧基-苯基)-乙腈
在25分钟内，采用氰化四乙基铵，分四份处理在回流二氯甲烷(30mL)中的1，3-二氯-2-氯甲基-5-甲氧基-苯(5.0g，22mmol)溶液，该溶液还含有相应的4-氯甲基和二-(氯甲基)异构体(J.Med.Chem.31，72(1988))。在最后加料十分钟之后，冷却反应，然后用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后进行色谱分离(6∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无色固体。(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈：1H-NMR(CDCl3)δ：6.91(s，2H)，3.91(s，2H)，3.79(s，3H)。(2，4-二氯-6-甲氧基-苯基)-乙腈：1H-NMR(CDCl3)δ：7.06(d，1H)，6.82(d，1H)，3.89(s，2H)，3.79(s，3H)。
B.4-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基胺
向(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-乙腈和(2，4-二氯-6-甲氧基-苯基)-乙腈(20g，96mmol)在乙酸乙酯(95mL)中的搅拌溶液中加入在乙醇中的乙醇钠(21wt.％，95mL，0.25mol)。在回流下加热反应4小时，然后冷却，以水稀释并以***洗涤。以1M HCl将水层酸化到pH4，然后以二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到棕色油(20g，83％)。
向棕色油在苯(150mL)的溶液中加入乙酸(16mL)，它引起无色沉淀物的形成。加入水合肼(7.6mL，0.16mol)，将反应加热到回流，在此点反应变成均匀的。在16小时之后，加入另外部分的水合肼(5mL，0.10mmol)，并将混合物加热24小时以上。冷却反应，然后以1M HCl萃取。采用氢氧化铵水溶液(在冰浴中冷却)将合并的水层调节到pH8，然后以在二氯甲烷(30mL)中的吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.9g，28mmol)萃取，在1小时内滴入。在回流2小时之后，在减压下浓缩反应，用氯仿从饱和含水碳酸氢钠中萃取，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(10.42g，98％)：
                              +APcI MS(M+1)+380；1HNMR(CDCl3)δ：6.97(s，2H)，5.81(s，1H)，3.80(s，3H)，3.45(m，2H)，3.07(t，2H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H).
F.N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐
向在甲醇(60mL)/乙酸(1.6g)中的N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺(3.32g，8.7mmole)和四氢-4H-吡喃-4-酮(1.8g，18mmol)的搅拌溶液中，分份加入氰基硼氢化钠(1.1g，17mmol)。在搅拌1小时之后，在减压下浓缩反应，然后用乙酸乙酯从饱和含水碳酸氢钠中萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到粗产物，为无色泡沫(4.1g，定量)。以1M醚性HCl处理在醚(150mL)中的产物溶液，它产生沉淀物，通过真空过滤收集沉淀物，得到标题化合物(4.1g，94％)，为粉红色固体：
                              +APcI MS(M+1)+464；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.14(s，2H)，6.38(s，1H)，4.03(dd，2H)，3.94(br t，2H)，3.86(s，3H)，3.50-3.38(m，5H)，2.51(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05(m，2H)，1.68(qd，2H).
                           实施例382
N-[3-(2，6-二氯-4-丙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐的制备(通式I，其中X是CH，R1是CH3，R2是H，A是CH2，B是CH2，R3是CH3，R4是2，6-二氯-4-丙氧基苯基，R5是四氢吡喃基)。
A.3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚氢溴酸盐
将来自实施例279，步骤F的N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺(4.1g，8.2mmol)在浓含水HBr(30mL)中的悬浮液在回流下搅拌。在5小时之后，在减压下在70℃浓缩反应，得到氢溴酸盐，为棕色油(7.35g)。以醚研制一小部分，得到为棕色固体的产物：
               +APcI MS(M+1)+450；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.00(s，2H)，6.85(s，1H)，4.11(t，2H)，4 02(dd，2H)，3.60-3.40(m，5H)，2.61(s，3H)，2.29(s，3H)，2.095(m，2H)，1.74(qd，2H).
B.N-[3-(2，6-二氯-4-丙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺盐酸盐
以6M的NaOH水溶液将来自步骤A的粗3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚氢溴酸盐(8.7mmol)在异丙醇(50mL)中的溶液调节到pH12。加入丙基碘(1.3mL，14mmol)并在回流下加热反应4小时。冷却反应，然后用二氯甲烷从饱和含水碳酸氢钠中萃取，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，然后进行色谱分离(10∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到产物(2.0g，47％)。1M醚性HCl(1eq.，4.1mmol)处理产物在乙醇中的溶液，浓缩混合物得到固体，将固体从1∶1乙醇/水再浆化(repulped)。收集固体，得到标题化合物(700mg)，为无色固体。浓缩母液，然后从醚再浆化，得到产物的剩余部分，为纯白色固体(1.3g)：
+APcI MS(M+1)+492；1H NMR(甲醇 -d4)δ：7.21(s，2H)，6.67(s，1H)，2.61(s，3H)，2.33(s，3H)，1.10(t，3H).
                    实施例522
[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(6-甲基-哌啶-2-基甲基)-胺)
A.甲磺酸6-甲基-吡啶-2-基酯的制备：在0℃下，将甲磺酰氯(0.94mL，12.18mmol)加入到6-甲基-2-吡啶甲醇(1g，8.12mmol)和三乙胺(1.7mL，12.18mmol)在THF(20mL)的溶液中。将反应混合物搅拌40min，然后采用饱和含水NaHCO3骤冷并采用EtOAc萃取。将合并的有机萃取液以饱和含水NaCl洗涤，干燥和在真空下浓缩。使用50％EtOAc/己烷将粗残余物在SiO2-胶上进行色谱分离，得到为油的产物。1H NMR(Unity-400，CDCl3)：δ7.6(t)，7.26(d)，7.15(d)，5.28(s)，3.1(s)，2.5(s).
B.2-叠氮基甲基-6-甲基-吡啶的制备：在室温下，将甲磺酸盐(mesylate)(1.0g，9.45mmol)和叠氮化钠(610mg，9.45mmol)在DMSO(40mL)中的混合物搅拌1hr。将反应混合物倾入EtOAc中并以饱和含水NaCl洗涤，干燥和在真空下浓缩。使用硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)精制粗残余物，得到936mg所需的产物。1H NMR(Unity-400，CDCl3)：δ7.6(t)，7.1(d)，7.08(d)，4.43(s)，2.54(s).
C.(6-甲基-哌啶-2-基)-甲胺的制备：在Paar振荡器中，在40psi下，将步骤B中获得的产物(860mg)和PtO2(86mg)在乙酸(20mL)中的混合物氢化。过滤反应混合物并在真空下浓缩滤液，得到2g的所需产物。
1H NMR(Unity-400，CD3OD)：δ3.1，1.93(s)，1.88(m)，1.55(m)，1.28(dd，3H).
D.[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(6-甲基-哌啶-2-基甲基)-胺)的制备：在回流下，将7-氯-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.11mmol)，三乙胺(1mL)和来自步骤C的产物(42mg，0.22mmol)在EtOH(3mL)中的溶液加热17h。在真空下浓缩反应。采用饱和含水NaHCO3稀释残余物并将水溶液以EtOAc萃取(3x)，干燥和在真空下浓缩。使用1.5％Et2NH/EtOAc在制备TLC板上精制粗残余物，得到36mg所需产物。
1H NMR(Unity-400，CDCl3)：δ7.0(s，2H)，5.94(s，1H)，3.8(s，3H)，3.53(m)，3.05(m)，2.8(m)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H).1.9(m)，1.7(m).MS 448(M).
Figure A0081362300921
  EX     X     R1   R2  R3         R4                      A-B-N[R6]-R5                     MW
  9.     N     Me    H    Me    2-Br-4，5-diOMe-Ph          (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)    599.5310.    CH    Me    H    Me    2-Br-6-Cl-Ph                (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            478.811.    CH    Me    H    Me    2-Cl-Ph                     (CH2)2-NH-(CH2)2-(4-OMe-Ph)          486.4412.    CH    Me    H    Me    2-OMe-4-OEt-6-F-Ph          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            457.5413.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-(OSO2CF3)-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            528.4314.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OEt-Ph          (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基)   555.515.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OEt-Ph          (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)        534.4816.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OEt-Ph          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            478.417.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OEt-Ph          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            478.4118.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OH-Ph           (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)            450.419.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)           553.5
 20.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(4-乙氧基亚氨基-cHex)             519.521.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)               520.522.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(4-异丁氧基亚氨基-cHex)           547.523.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(4-甲氧基亚氨基-cHex)             505.524.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(4-OH-cHex)                       478.4325.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(7-甲氧基亚氨基-氮杂-3-基)        520.526.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(CH2)2-OH                         424.3327.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                   464.428.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-6-OMe-Ph      (CH2)2-NH-环己烷-4-肟                       491.4229.    CH    iPr   H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)         539.5230.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)         512.4431.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                  523.5132.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                  524.533.    CH    Me    H    CF3   2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                  577.4834.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2-Cl-cHex)                       466.8435.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2-Cl-cPent)                      452.8236.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2-Me-cHex)                       446.4237.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2-OH-cHex)                       448.3938.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2-OMe-cHex)                      462.4239.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(2F-cPent)                        436.340.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(3-Me-环己-2-烯基)                444.4141.    CH    iPr   H    Me    2，4-diCl-Ph            (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                      528.45
 42.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(4-甲肟基-cHex)                          476.443.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(4，4-diMe-环己-2-烯基)                  458.4344.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(CH2)2-(2-OMe-Ph)                        484.4245.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)                  529.4746.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-OEt-Ph)                  528.4747.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(CH2)2-(4-OMe-Ph)                        484.4248.    CH    iPr   H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(顺式-4-CF3-cHex)                        528.4549.    CH    iPr   H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          462.4350.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          450.4451.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          434.3752.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-2-降冰片基                               445.453.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-CHMe-(CH2)2-NEt2                         478.554.    N     Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-CHMe-CH2-NEt2                            464.455.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-环己-2-烯基                              430.3856.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         (CH2)2-NH-哌啶-4-基                                433.3857.    CH    Me    H    Me    2，4-diCl-Ph         CMe2-CH2-OH                                        422.3658.    CH    Me    H    Me    2，4-diF-Ph          (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-OEt-Ph)                  495.5759.    CH    Et    H    Me    2，4-diMe-Ph         (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                484.760.    CH    nPr   H    Me    2，4-diMe-Ph         (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                498.761.    CH    Et    H    Me    2，4-diMe-Ph         CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)              498.762.    CH    nPr   H    Me    2，4-diMe-Ph         CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)              512.763.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(1-(5-Et-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)           565.11
 64.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    537.165.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)             501.0266.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(1-COOEt-哌啶-4-基)          531.067.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(1-SO2Me-哌啶-4-基)          537.0868.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-Cl-Ph   (CH2)2-NH-(4-(NH-iBu)-cHex)            529.1269.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-F-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)             484.5770.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-F-Ph    (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)             532.6571.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-F-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)          499.5872.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6-F-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                455.2373.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)             549.174.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-(1-tBoc-哌啶-4-基)           559.175.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)          51676.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                471.9977.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)              459.9878.    CH    Me    H    Me    2，4-diOMe-6Cl-Ph    (CH2)2-NH-哌啶-4-基                    458.9979.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triCl-Ph     (CH2)2-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)          533.5180.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triCl-Ph     (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)          524.981.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triCl-Ph     (CH2)2-NH-(4-NHMe-cHex)                477.4482.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triCl-Ph     (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)              468.883.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triCl-Ph      CH2-CHMe-NH-(4-NHMe-cHex)             491.4784.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triMe-Ph     (CH2)2-3-吡啶基                        428.5885.    CH    Et    H    Me    2，4，6-triMe-Ph     (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    498.7
 86.    CH    .Et    H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)      512.787.    CH    nPr    H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)      512.788.    CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)      484.789.    CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)      484.6490.    CH    Et     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)               462.691.    CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-COOEt-哌啶-4-基)            478.6492.    CH    Et     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)      467.793.    CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(1-Me-吡咯烷-2-基)      434.6394.    CH    Et     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)        515.7095.    CH    CH3    H    Et    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)        515.7096.    CH    iPr    H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)        529.7397.    CH    nPr    H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)        529.7398.    CH    Ph     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-(3-OMe-4-EtO-Ph)        563.7499.    CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOEt-cHex)            477.64100.   CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOH-cHex)             449.59101.   CH    Et     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-Ph                        441.6102.   CH    Me     H  CH2-OMe 2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-cPent                          421.59103.   CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                    403.6104.   CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)3-NH CH2-(3，4-diOMe-Ph)            487.64105.   CH    Me     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    (CH2)3-NH-CH2-(4-OMe-Ph)                 457.61106.   CH    nPr    H    Me    2，4，6-triMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    526.73107.   CH    Et     H    Me    2，4，6-triMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)             476.7
  108.    CH    Et    H    Me    2，4，6-triMe-Ph                                CH2-CHMe-NH-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)     481.7109.    CH    Et    H    Me    2，4，6-triMe-Ph                                CH2-CHMe-NH-CHMe-Ph                       455.65110.    CH    Me    H    Me    2，4，6-triMe-Ph                                CHiBu-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)              463.7111.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-Ph          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 519.4112.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(3，5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 529.47113.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(4，5-dihydro-oxazol-2-yl)-Ph       (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 503.4114.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(4H-[1，2，4]triazol-3-yl)          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 502.41115.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(C＝O)-1’-pyrrolidine)-Ph          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 531.49116.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(C＝O)-N-Et)-Ph                     (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 505.45117.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(CH(OH)Me2)                         (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 492.45118.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(CH2OH)-Ph                          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 464.40119.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(CO2Me)-Ph                          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 492.41120.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(COOEt)-Ph                          (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 506.44121.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(COOH)-Ph                           (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 478.38122.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(cPent-l-ene)-Ph                    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 500.48123.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(isopropene)-Ph                     (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 474.44124.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-(O(CH2)2-NMe2)-Ph                   (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 521.5125.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-CH2OMe-Ph                           (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 478.4126.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-CHO-Ph                              (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                 477.40127.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-CN-Ph                               (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)       536.5128.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-CN-Ph                               (CH2)2-NH-(1-(SO2-N-(Me)2)-哌啶-4-基)     565.53129.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-Cn-Ph                               (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                548.52
 152.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(2F-cPent)                    481.40153.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-COOEt-cHex)                548.52154.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)           534.5155.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)           535.47156.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHSO2Me-cHex)              570.5157.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-OH-cHex)                   492.5158.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-OH-cHex)                   493.43159.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                 490.5160.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                 491.41161.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4，4-Me2-内酯-3-基)          506.4162.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(6-氮杂双环[4.4.0]癸-3-基)    531.53163.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(7-氧代-氮杂-3-基)            505.45164.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-OH                     439.3165.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)3-OH                     453.4166.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)3-OMe                    467.4167.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)-(R)-CHMe-OH             453.4168.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(S)-CHMe-CH2-OH               453.4169.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)               478.4170.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)               492.5171.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)               479.4172.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOEt-cHex)           549.49173.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-OH-哌啶-4-基)         493.4
 174.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CH2-(1-tBoc-哌啶-4-基)             591.59175.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CH2-(哌啶-4-基)                    491.47176.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CH2-CF3                            476.33177.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CH2-CHOH-CH2OH                     468.39178.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(1-Ac-哌啶-4-基)              547.5179.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(1-tBoc-哌啶-4-基)            605.61180.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(哌啶-4-基)                   505.49181.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                        475.4182.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                        474.4183.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-环己烷-4-肟                        505.5184.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-哌啶-4-基                          480.43185.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)        569.54186.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)              548.52187.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-OH-cHex)                      506.48188.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)                  492.45189.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CH2-CMe2-NH-(四氢吡喃-4-基)                  506.48190.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OEt-Ph    CHMe-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)                  492.45191.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph    (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                    539.51192.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ph-吡咯烷-3-基)                  511.46193.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)                 506.44194.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                       462.38195.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph    (CH2)2-NH-(6-氮杂双环[4.4.0]癸-3-基)          503.48
 196.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          450.4197.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          464.4198.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-OEt-Ph)                530.46199.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     (CH2)2-NH-CHMe-CH2-NMe2                            451.4200.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     CH2-CHMe-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)                    547.53201.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)                        464.4202.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OH-Ph     CHMe-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)                       478.43203.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OiPr-Ph   (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          492.45204.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    2-(NH-(1-Bn-哌啶-4-基))-cHex                       607.63205.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    2-(NH-(1-Bn-哌啶-4-基))-cHex                       607.63206.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    2-(NH-(四氢吡喃-4-基))-cHex                        518.49207.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    2-(NH-(四氢吡喃-4-基))-cHex                        518.49208.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    3-(NH-(1-Bn-哌啶-4-基))-cHex                       607.63209.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    3-(NH-(四氯吡喃-4-基))-cHex                        518.49210.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    4-(NH-(四氢吡喃-4-基))-cHex                        518.49211.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-CHEt-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                    595.62212.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-CHEt-NH-(四氢吡喃-4-基)                     506.48213.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-CHEt-NH-(四氢吡喃-4-基)                     534.5214.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N((CH2)3-CF3)2                              600.44215.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N(CH2-2-(CH2OH)呋喃-5-基)2                  600.51216.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N[CH2-2-吡啶]-(1-(CH2-2-吡啶)-哌啶-4-基)    645.64217.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N[CH2-3-吡啶]-(1-(CH2-3-吡啶)-哌啶-4-基)    645.64
 218.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N(CH2-CHOH-CH2OH)2                    528.44219.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-N-丙醇基-(1-丙醇基-哌啶-4-基)         575.54220.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NEt-(四氢吡喃-4-基)                   492.45221.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(CH2-2-吡啶)-哌啶-4-基)         554.53222.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(CH2-3-吡啶)-哌啶-4-基)         554.53223.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(CH2-4-吡啶)-哌啶-4-基)         554.53224.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)          541.5225.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)          555.52226.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)                   504.46227.    CH    Me    Me   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)                   519.5228.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                   553.5229.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-3-基)                   491.5230.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-4-基)                   491.5231.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-iPr-哌啶-4-基)                  505.5232.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Me-哌啶-4-基)                   477.44233.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Ph-吡咯烷-3-基)                 525.49234.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-((1-苯基乙基)-吡咯烷-2-酮-4-基)    567.52235.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-苯基乙基-哌啶-4-基)             567.57236.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-丙醇基(propanoyl)-哌啶-4-基)    519.5237.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-SO2Me-哌啶-4-基)                541.5238.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-SO2NMe2-哌啶-4-基)              570.5239.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)          524.5
 240.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2-CF3-cHex)                    530.4241.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2-Me-四氢呋喃-3-基)            464.40242.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2-氧代吡咯烷-4-基)             463.37243.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-((2，2，6，6-四甲基)-哌啶-4-基) 519.5244.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2F-cHex)                       480.4245.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-氮杂环丁烷基)-cHex)       517.51246.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)             547.53247.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-哌啶子基)-cHex)           545.56248.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吡咯烷基)-cHex)           531.53249.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-CH2-2-吡啶基)-cHex)      568.55250.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-CH2-CH2-CH2OH)-cHex)     521.49251.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH2)-cHex)                  477.44252.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NHAc)-cHex)                 519.48253.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NHSO2Me)-cHex)              555.53254.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                    530.42255.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                    530.4256.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                    558.5257.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                    544.5258.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)             520.5259.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-羟基亚氨基-cHex)             491.42260.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHCOOMe-cHex)                535.5261.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHEt-cHex)                   505.50
  262.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHiBu-cHex)                          533.55263.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHMe-cHex)                           491.47264.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NH丙醇基-cHex)                       533.5265.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-OH-cHex)                             478.43266.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4，4-二甲基-2-氧代-四氢-呋喃-3-基)     506.44267.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(5-Cl-2，3-二氢化茚-1-基)               530.89268.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(5-氟二氢吲哚-2-酮-3-基)                529.41269.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(6-氮杂双环[4.4.0]癸-3-基)              517.51270.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(6-OMe-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)         540.5271.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(7-甲氧基亚氨基-氮杂(azepan)-3-基)      520.47272.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-CF3                              476.3273.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)2-OH                               424.33274.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(CH2)3-CF3                              490.336275.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(顺式-2F-cHex)                          480.4276.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(顺式-4-NHiBu-cHex)                     533.55277.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-OH-cHex)-#277a                  478.43(CH2)2-NH-(顺式-4OH-cHex)-#277b278.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(呋喃-2-酮-4-基)                        464.36279.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                         464.4280.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                         478.4281.    CH    tBu   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                         506.5282.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                         492.5
 283.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                      492.5284.    CH    CF3   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                      518.4285.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                      465.38286.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-2F-cHex)                       480.4287.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-NHiBu-cHex)                  533.55288.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-OH-哌啶-4-基)                478.4289.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-Bn                                   470.41290.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH-(CH2OH)2                          454.36291.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-(1-tBoc-哌啶-4-基)               577.56292.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-(2-Me-氧杂环丁烷-2-基)           464.4293.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-(哌啶-4-基)                      477.44294.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-2-(CH2OH)-呋喃-5-基              490.39295.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-2-CF3-Ph                         552.43296.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-2-吡啶                           471.39297.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-3-CF3-Ph                         552.43298.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-3-吡啶                           471.39299.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-4-CF3-Ph                         552.43300.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-4-Cl-Ph                          518.88301.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-4-OCF3-Ph                        568.43302.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-4-OMe-Ph                         514.46303.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-4-吡啶                           471.39304.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-CF3                              462.31
 305.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-CHOH-CH2OH                   454.36306.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2-CHOH-Me                      438.36307.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2CHF2                          444.3308.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CH2CHFPh                         502.4309.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHEt-CH2OH                       452.39310.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHEt-Ph                          498.46311.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHEt-Ph                          512.49312.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHEt-Ph                          526.51313.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(1-Et-哌啶-4-基)            533.51314.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(1-SO2Me-哌啶-4-基)         569.6315.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(1-tBoc-哌啶-4-基)          591.59316.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(CH2)3-NEt2                 521.54317.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-(哌啶-4-基)                 491.47318.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-4-Cl-Ph                     532.90319.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-4-F-Ph                      516.45320.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-CH2-F                       440.4321.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-CH2-NEt2                    493.48322.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-CH2-NMe2                    465.43323.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-Ph                          484.43324.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-Ph                          498.46325.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-CHMe-哌啶-4-基                   477.44326.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                      460.4
 327.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                          488.5328.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                          474.4329.    CH    Me    Me   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                          474.4330.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环戊-3-烯基                          446.38331.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-哌啶-4-基                            463.41332.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-托品-3-基                            488.4333.    CH    Me    Et   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NHEt                                    436.39334.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NMe-(1-Ac-哌啶-4-基)                    519.5335.    CH    Me    Me   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NMe-(四氢吡喃-4-基)                     533.51336.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NMe-(四氢吡喃-4-基)                     478.4337.    CH    Me    Me   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NMe-环己-3-烯基                         488.5338.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)2-NMe-环己-3-烯基                         474.4339.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)3-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                     567.57340.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)3-NH-四氢吡喃-4-基                        478.43341.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    (CH2)4-NH-(四氢吡喃-4-基)                      492.45342.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-(S)-吡咯烷-2-基                            420.34343.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CH(CH2-咪唑-1-基)-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)      633.63344.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CH(CH2-咪唑-1-基)-NH-(四氢吡喃-4-基)       544.49345.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHEt-NH(1-Ac-哌啶-4-基)                    533.5346.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHEt-NH-(四氢吡喃-4-基)                    492.5347.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHiBu-NH-(四氢吡喃-4-基)                   520.52348.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHiPr-NH-(四氢吡喃-4-基)                   506.5
 349.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    583.57350.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    583 57351.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)    569.54352.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)          561.56353.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)          575.59354.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)          534.49355.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-NHMe-cHex)                505.50356.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-OH-cHex)                  492.45357.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(4-氧代-cHex)                490.44358.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)              478.4359.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)              492.5360.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)              506.48361.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)              506.5362.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHNH2-CH2-咪唑-1-基                  460.37363.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHOH-CH2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)         583.57364.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHOH-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)          494.43365.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CHOH-CH2-NH2                         410.31366.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CMe2-CH2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)         595.62367.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CMe2-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)          506.48368.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CMe2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)             581.59369.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-CMe2-NH-(四氢吡喃-4-基)              492.45370.    CH    Me    Me   Me    2，6-diCl-4-OMe-Ph    CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)                   478.4
 393.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-4-基)                         534.36394.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(1-Me-哌啶-4-基)                         447.41395.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-氮杂环丁烷基)-cHex)                487.5396.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)                      503.5397.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-哌啶子基)-cHex)                    515.5398.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吡咯烷基)-cHex)                    647.35399.    CH    Me    H    Me    2，6-diCi-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-(CH2)2-OH)-cHex)                  491.47400.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-CH2-2-吡啶)-cHex)                 538.53401.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-iBu)-cHex)                        503.52402.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NHEt)-cHex)                          460.4403.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH一(4-(NHMe)-cHex)                         607.28404.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-CF3-cHex)                             528.5405.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)                      490.44406.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-OH-cHex)                              448.4407.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                            446.38408.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(4-反式-OH-cHex)                         449.4409.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(6，7-diOMe-1，2，3，4-四氢萘-2-基)      540.5410.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(8-氮杂-8-甲基双环[3.2.1]辛烷-3-基)      459.43411.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          434.37412.    CH    iPr   H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          462.4413.    CH    CF3   H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                          488.34414.    CH    CF3   H    Me    2，6-diCl-Ph    (CH2)2-NH-(反式-1-CF3-环己烷-4-基)                 554.37
 415.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基            489.5416.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-(O-(CH2)2-NMe2)-Ph) 585.6417.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-CHMe-CH2-(3-OMe-4-OH-Ph)              514.46418.    N     Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-cPent                                 449.4419.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-哌啶-4-基                             433.4420.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-喹啉-2-基                             477.40421.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  (CH2)2-NH-奎宁环-3-基                           459.4422.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHEt-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)                    503.48423.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHEt-NH-(四氢吡喃-4-基)                     462.43424.    CH    nPr   H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)           553.5425.    CH    Et    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)           539.5426.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHMe-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                    537.53427.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CH2-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)                     448.4428.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CHEt-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)                     462.4429.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CHEt-CH2-NH-(四氢吡喃-4-基)                     503.5430.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CHMe-CHMe-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                   551.57431.    CH    Me    H    Me    2，6-diCl-Ph                  CHMe-CHMe-NH-(四氢吡喃-4-基)                    462.43432.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-3，5-diBr-4-OCF3-Ph (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                       634.6433.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-Cl-Ph             (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)             505.06434.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-Cl-Ph             (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                      517.12435.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-Cl-Ph             (CH2)2-NH-(1-COOEt-哌啶-4-基)                   499.0436.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-Cl-Ph             (CH2)2-NH-(4-COOH-cHexl)                        470.01
 437.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-CN-Ph        (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                             418.53438.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-5-Br-Ph (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                             556.4439.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(1-(5-Et-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)              582.66440.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                   554.61441.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                   536.62442.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(2F-cPent)                                  479.53443.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                             477.52444.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OCF3-Ph      (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                             459.53445.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(2-Cl-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基)              549.11446.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(2-F-吡啶-6-基)-哌啶-4-基)               531.67447.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(2-OMe-吡啶-5-基)-哌啶-4-基)             543.70448.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(3，6-diMe-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基)         542.72449.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(4-Me-吡啶-2-基)-哌啶-4-基)              527.70450.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(4-OMe-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)             544.69451.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(5-CF3-吡啶-2-基)-哌啶-4-基)             581.68452.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(5-F-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)               532.66453.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(6-Cl-哒嗪-3-基)-哌啶-4-基)              549.11454.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(6-Me-吡啶-2-基)-哌啶-4-基)              527.70455.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(6-OMe-吡啶-2-基)-哌啶-4-基)             543.70456.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基)                   513.68457.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                   514.67458.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph       (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                   542.72
 459.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-5-基)-哌啶-4-基)                    514.67460.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(1-(噻唑-2-基)-哌啶-4-基)                    519.71461.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)                          493.64462.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OEt-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                                449.59463.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OH-Ph     (CH2)2-NH-(1-(2-F-吡啶-6-基)-哌啶-4-基)                503.61464.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(2-OMe-吡啶-6-基)-哌啶-4-基)              529.68465.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(4-CF3-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)              568.64466.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(5-Et-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)               528.7467.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(5-F-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                518.63468.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(6-F-2-吡啶)-哌啶-4-基)                   517.64469.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                    500.64470.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                    486.61471.    N     Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                    501.63472.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-噻唑-2-基)-哌啶-4-基)                     505.68473.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Bn-哌啶-4-基)                             512.7474.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-COOEt-哌啶-4-基)                          493.64475.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-3-基)                             450.62476.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-4-基)                             450.4477.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-甲酰基-哌啶-4-基)                         451.3478.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-Me-哌啶-4-基)                             436.4479.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(1-SO2Me-哌啶-4-基)                          500.66480.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2-Me-四氢呋喃-3-基)                         423.55
 481.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(2F-cPent)                                425.6482.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吗啉代)-cHex)                       520.71483.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4.OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-哌啶子基)-cHex)                     518.74484.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吡咯烷)-cHex)                       490.68485.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(1-吡咯烷)-cHex)                       504.71486.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-CH2-2-吡啶)-cHex)                  541.73487.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-CH2-4-吡啶)-cHex)                  541.73488.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NH-iBu)-cHex)                         492.70489.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NiBu-NSO2-Me)-cHex)                   570.79490.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-(NMe-NiBu)-cHex)                       506.73491.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)                       479.61492.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHiBu-cHex)                            506.73493.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-NHSO2-Me-cHex)                         514.68494.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                             435.4495.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4，4-diMe-cHex)                          449.63496.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(4，4-二氧代-四氢噻(thian)-基)            471.62497.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                           439.63498.    N     Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOEt-cHex)                       494.63499.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOEt-cHex)                       493.64500.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-(反式-4-COOH-cHex)                        465.59501.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-环己-3-烯基                               419.57502.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    (CH2)2-NH-哌啶-4-基                                 422.5
 503.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(5-Et-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)           542.70504.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                514.68505.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-OMe-Ph    CH2-CMe2-NH-(1-(5-Et-嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)           556.7506.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-4-tBu-Ph    (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                            449.64507.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                  484.65508.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                  484.65509.    CH    nPr   H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                  498.7510.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                  470.6511.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1-Ac-哌啶-4-基)                           448.62512.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          (CH2)2-NH-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)                  453.6513.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                498.7514.    CH    nPr   H    Me    2，6-diMe-Ph          CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                512.7515.    CH    Me    H    Me    2，6-diMe-Ph          CH2-CHMe-NH-(1-(嘧啶-2-基)-哌啶-4-基)                484.7516.    CH    Et    H    Me    2，6-diMe-Ph          CH2-CHMe-NH-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)                467.7517.    CH    Me    H    Me    2，6-diOMe-Ph         (CH2)2-NH-(1-Et-哌啶-4-基)                           452.4518.    CH    Me    H    Me    2，6-diOMe-Ph         (CH2)2-NH-(4-亚乙基缩酮-cHex)                        481.59519.    CH    Me    H    Me    2，6-diOMe-Ph         (CH2)2-NH-(4-氧代-cHex)                              437.3520.    CH    Me    H    Me    2，6-diOMe-Ph         (CH2)2-NH-(四氢吡喃-4-基)                            425.52
123                                   实施例5214  {1-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-基}5  -(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-胺(MW 567.5)
通过如下对于人类NPY-1受体活性的测定，显示本发明化合物的药物实用性。
人类NPY-1受体结合活性的测定
使用如下方法测定化合物的活性：在42-48小时内，获取表达重组人类NPY-1受体的杆状病毒感染的Sf9细胞，在此时间内，通过离心将若干批次的500mL的细胞悬浮液制成丸状。将每个小丸再悬浮于30mL的溶解缓冲剂(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL亮抑肽酶，μg/mL抑肽酶(Aprotonin)，200μM PMSF和2.5mM EDTA，pH7.4)中，并使用dounce匀化器，通过50冲程温和地匀化。在4℃下，在536×g下，离心匀浆10分钟，以使核成丸状。将上清液收集到新鲜的管中并在相同的缓冲剂中在48,000×g下，离心40分钟，两次。通过dounce均化，将最后的小丸再悬浮于含5mM EDTA的10mL PSB中，并以等份试样形式贮存在-80℃下。
将精制的膜以PBS洗涤并通过温和的吸移再悬浮于结合缓冲剂(50mM Tris(HCl)，5mM KCl，120mM NaCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，0.1％牛血清白蛋白(BSA)，pH7.4)中。除用于竞争分析的0.050mM[125I]NPY(猪)或用于饱和分析的0.010-0.500nM[125I]NPY(猪)以外，将膜(5μg)加入到硅化的(Sigmacote，Sigma)聚丙烯管中。为评价鸟嘌呤核苷酸在受体亲合力上的作用，以100μM的最终浓度加入GTP。在10-12M到10-6M的浓度下，加入冷转移剂(Cold displacers)，得到0.250mL的最终体积。在1μM NPY(人类)存在的情况下测量非特异结合，非特异结合小于总结合的10％。在室温下培养2小时之后，通过快速真空过滤终止反应。将样品通过预浸泡的GF/C Whatman过滤器(1.0％聚乙烯亚胺，2小时)过滤，并采用5mL没有BSA的冷结合缓冲剂清洗2次。通过γ计数测量剩余的结合放射性。为评估Bmax，Kd和Ki，使用SigmaPlot软件(Jandel)分析结合实验结果。由Ki值表示的本发明化合物的结合亲合力为大约0.1纳摩尔-大约10微摩尔。最具活性的本发明化合物的Ki小于100纳摩尔，并且相对于其它G-蛋白质偶联的受体，包括NPY5和CRF1受体，其结合选择性＞100倍。
在Sf9细胞中与Gαi2，Gβ1和Gγ2共表达的人类NPY Y1受体的hNPY1-36诱导的GTPγ35S结合。
由G-蛋白质偶联受体(GPCR)的激动剂诱导的GTPγ35S结合提供G-蛋白质活化的功能测量。此测定已经广泛用于许多GPCR并提供了区别激动剂和拮抗剂的可能性以及测定激动剂对于给定的GPCR的潜能和效力的可能性[Thomas等，1995；O’Boyle和Lawler，1995]。使用预先描述方法[Wieland和Jacobs，1994]的改进，测量GTPγ35S结合活性。将对数期Sf9细胞用编码hNPY Y1受体的单独杆状病毒原种和G-蛋白质亚单位αi2，β1和γ2共感染，随后通过在Hink’s TNM-FH昆虫培养基中培养，在27℃下，以4.1mM L-Gln，3.3g/L LAH，3.3g/L超过滤的yeastolate和10％热失活胎儿牛血清补充Grace’s。感染72小时后，通过锥虫蓝染料排除(exclusion)分析细胞悬浮液样品的生存力，并通过离心(3000rpm/10min/4℃)获取剩余的Sf9细胞。将每个小丸再悬浮于匀化缓冲剂(10mM HEPES，250mM蔗糖，0.5μg/mL亮抑肽酶，2μg/mL抑肽酶，200μM PMSF和2.5mM EDTA，pH7.4)中，并使用Polytron(设定5,30秒)匀化。在4℃下，在536×g下，离心匀浆10分钟，以使核成丸状。将上清液收集到新鲜的管中并在相同的缓冲剂中，在48,000×g下，离心40分钟，两次。将用于每个膜制备的最后小丸再悬浮于含5mM EDTA的DPBS中，并以等份试样贮存于-80℃下。在测定的当天，将解冻的膜匀浆再悬浮于测定缓冲剂(50mM Tris pH7.0，120mMNaCl，2mM MgCl2，2mM EGTA，0.1％BSA，0.1mM杆菌肽，100KIU/mL抑肽酶，5μM GDP)中，并以30μg/反应管的浓度加入到反应管中。在以10-11M-10-5M的浓度加入受试化合物之后，通过以0.001nM-1.0μM的浓度，加入100pM GTPγ35S和hNPY 1-36(最终体积为0.250ml)而引发反应。在RT°下孵育30分钟之后，采用冰-冷洗涤缓冲剂(50mM TrispH7.0，120mM NaCl)，经过GF/C过滤器(在洗涤缓冲剂中预浸泡的，0.1％BSA)通过真空过滤终止反应。通过液体闪烁光谱测量结合的GTPγ35S。非特异结合由10μM GTPγ35S确定并小于总结合的5％。为评估EC50，IC50和Ki，使用SigmaPlot软件(Jandel)分析GTPγ35S结合实验的结果。由Ki值表示的本发明化合物的结合亲合力为大约0.1纳摩尔-大约10微摩尔。最具活性的本发明化合物的Ki小于100纳摩尔。
食物缺乏模型
对象。在试验的开始时，使用重210-300g未经历过实验和经历过实验的雄性Sprague-Dawley大鼠(Sasco，St.Louis，MO)。将三个动物放在一个不锈钢悬挂笼中，温度为(22℃±2)并且湿度为(40-70％RH)，并控制动物设施具有12∶12小时亮-暗循环。随意摄取食物(标准大鼠饲料，PMI Feeds Inc.#5012)和水。
设备。在将动物养在Nalgene代谢笼(型号#650-0100)中时，收集消耗数据。每个笼子由透明聚甲基戊烯(PMP)、聚碳酸酯(PC)或不锈钢(SS)制成的部件组成。所有的部件可以折开便于快速而准确的数据采集和清洁。整个圆筒形塑料和SS笼位于SS基座上并安置一个动物。
动物包含于圆形上部室(PC)组装体(高12cm和直径20cm)中并位于SS地板上。两个部件连接到上部室上。第一个组装体由带有与底部相连的PC喂食抽屉的SS喂食室(长10cm，高5cm和宽5cm)组成。喂食抽屉有两个隔间：具有大约50g粉碎大鼠饲料的容量的食物贮存隔间，和食物溢出隔间。通过在喂食室的SS地板上开口，允许动物接近粉碎的大鼠饲料。喂食室的地板不允许接近滴到溢出隔间的食物。
第二个组装体包括水瓶托，PC水瓶(100ml容积)和刻度的水溢出收集管。水瓶托将任何溢出的水集中到水溢出收集管中。
下部室由PMP分离漏斗，PMP收集漏斗，PMP流体(尿)收集管和PMP固体(粪便)收集管组成。分离漏斗连接到收集漏斗的顶部，该漏斗本身也连接到上部室的底部。尿流过分离漏斗到达收集漏斗的壁并进入尿收集管。分离漏斗也分离粪便并将它们集中到粪便收集管中。
采用Ohaus Portable Advanced秤(±0.1g精度)测量食物消耗、水消耗和体重。
步骤。在测试日之前，通过将每个动物放入代谢笼中1小时而使动物***均体重。然后给予动物赋形剂(0.5％甲基纤维素，MC)或药物。在此时，将填充有粉碎大鼠饲料的喂食抽屉、填充的水瓶以及空的尿和粪便收集管称重。在药物治疗两个小时之后，将每个动物称重并放入代谢笼中。在试验时间一小时之后，取出动物并获得体重。然后将食物和水容器称重，并记录数据。
药物。以10ml/kg的体积，使用连接到3或5ml注射器的饲食管，口服给予(PO)药物(悬浮于0.5％MC中)或0.5％MC。在给药前，通过搅拌和超声至少1小时，将药物制成均匀的悬浮液。
统计分析。得出食物消耗、水消耗和体重变化的平均值和标准误差(SEM)。采用Systat(5.2.1)的变量单向分析来测试组差异。显著的效果定义为具有＜.05的p值。
定义如下参数：体重变化是在立即放入代谢笼中之前动物体重和在一小时试验时间结束时它的体重之间的差值。食物消耗是在试验之前食物抽屉的重量和在1小时试验时间之后食物抽屉重量的差值。水消耗是在试验之前水瓶的重量和在1小时试验时间之后其重量的差值。本发明最有效的化合物可显著地降低食物摄入量和体重增量。
现在已将本发明和制备和使用它的方式和方法以这样完全、清楚、简炼和准确的术语进行了描述，以使与该领域有关的技术人员可以制备和使用本发明。应当理解以上部分描述了本发明的优选实施方案，如在权利要求中所述，在不背离本发明精神或范围的情况下，其中可以进行改进。为特别指出和清楚地要求关于本发明的主题，以下权利要求对说明书作出结论。
序列表<110>Darrow，James W.
Horvath，Raymond F.
Blum，Charles
Tran，Jennifer
De Lombaert，Stephane
Hodgetts，Kevin J.
Carpino，Philip A.<120>某些亚烷基二胺-取代的吡唑并[1，5-a]-1，5-嘧啶
        和吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪<130>0129553<140><141><160>1<170>PatentIn Ver.2.0<210>1<211>1605<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>1ccttctttaa  tgaagcagga  gcgaaaaaga  caaattccaa  agaggattgt  tcagttcaag  60ggaatgaaga  attcagaata  attttggtaa  atggattcca  atatggggaa  taagaataag  120ctgaacagtt  gacctgcttt  gaagaaacat  actgtccatt  tgtctaaaat  aatctataac  180aaccaaacca  atcaaaatga  attcaacatt  attttcccag  gttgaaaatc  attcagtcca  240ctctaatttc  tcagagaaga  atgcccagct  tctggctttt  gaaaatgatg  attgtcatct  300gcccttggcc  atgatattta  ccttagctct  tgcttatgga  gctgtgatca  ttcttggtgt  360ctctggaaac  ctggccttga  tcataatcat  cttgaaacaa  aaggagatga  gaaatgttac  420caacatcctg  attgtgaacc  tttccttctc  agacttgctt  gttgccatca  tgtgtctccc  480ctttacattt  gtctacacat  taatggacca  ctgggtcttt  ggtgaggcga  tgtgtaagtt  540gaatcctttt  gtgcaatgtg  tttcaatcac  tgtgtccatt  ttctctctgg  ttctcattgc  600tgtggaacga  catcagctga  taatcaaccc  tcgagggtgg  agaccaaata  atagacatgc  660ttatgtaggt  attgctgtga  tttgggtcct  tgctgtggct  tcttctttgc  ctttcctgat  720ctaccaagta  atgactgatg  agccgttcca  aaatgtaaca  cttgatgcgt  acaaagacaa  780atacgtgtgc  tttgatcaat  ttccatcgga  ctctcatagg  ttgtcttata  ccactctcct  840cttggtgctg  cagtattttg  gtccactttg  ttttatattt  atttgctact  tcaagatata  900tatacgccta  aaaaggagaa  acaacatgat  ggacaagatg  agagacaata  agtacaggtc  960cagtgaaacc  aaaagaatca  atatcatgct  gctctccatt  gtggtagcat  ttgcagtctg  1020ctggctccct  cttaccatct  ttaacactgt  gtttgattgg  aatcatcaga  tcattgctac  1080ctgcaaccac  aatctgttat  tcctgctctg  ccacctcaca  gcaatgatat  ccacttgtgt  1140caaccccata  ttttatgggt  tcctgaacaa  aaacttccag  agagacttgc  agttcttctt  1200caacttttgt  gatttccggt  ctcgggatga  tgattatgaa  acaatagcca  tgtccacgat  1260gcacacagat  gtttccaaaa  cttctttgaa  gcaagcaagc  ccagtcgcat  ttaaaaaaat  1320caacaacaat  gatgataatg  aaaaaatctg  aaactactta  tagcctatgg  tcccggatga  1380catctgttta  aaaacaagca  caacctgcaa  catactttga  ttacctgttc  tcccaaggaa  1440tggggttgaa  atcatttgaa  aatgactaag  attttcttgt  cttgcttttt  actgcttttg  1500ttgtagttgt  cataattaca  tttggaacaa  aaggtgtggg  ctttggggtc  ttctggaaat  1560agttttgacc  agacatcttt  gaagtgcttt  ttgtgaattt  accag                   1605

Claims (53)

1.具有如下通式的化合物
Figure A0081362300021
或其药学上可接受的盐、水合物、或药物前体，其中：
X是N或CR14；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R2是H，
任意地与A或B形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环的C1-C6烷基，它的每一个任选地被R7取代，
C3-C10环烷基，
或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；或
R2和R6与2个和它们相连的氮原子共同形成任选地被R7取代的C2-C5氨基杂环，或
R2和A共同形成任选地被R7取代的C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
A表示1，2或3个碳原子的烷基链，它任选地在每个碳原子上被独立地选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9以及C1-C6烷基-NR8R9，或
A和B共同形成任选地在每个原子被R7取代的C3-C6碳环；
B表示1，2或3个碳原子的烷基链，它任选地在每个碳原子上被独立地选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9以及C1-C6烷基-NR8R9，或
B和R2共同形成C3-C6氨基碳环，它任选地在每个原子上被R7取代，或
B和R6共同形成C3-C6氨基碳环，它任选地在每个原子上被被R7取代；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R4选自芳基或杂芳基，它的每个被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R5选自：
C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、它的每个被在每次出现时独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C2卤代烷基、氧代基、OR7、氰基、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7、NR11COR12、NR11SO2R7；
芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C5-C8)环烷基或杂芳基(C5-C8)环烷基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中任何2个相邻的取代基可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
包含一个、两个或三个O，S或N原子的C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基，它的每个任选地被独立地选自如下的1-6个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、氧代基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、NR8R9、(条件是当两个OR7或NR8R9取代基成双地位于相同的碳上时，R7不是H并且成双取位的OR7或NR8R9取代基可以一起形成C2-C4酮缩醇、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉或咪唑烷杂环)、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、氧代基、肟基、C1-C6烷肟基、SO2NR8R9、SO2R7、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基可以任选地形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
芳基、杂芳基，它任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中任何2个相邻的取代基可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；或
3-或4-哌啶基、3-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-(1，1-二氧代)四氢噻喃基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、降冰片基、奎宁环基、二氢吲哚-2-酮-3-基、2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基、每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：R7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、CN、COOR7、SO2NR8R9和SO2R7；
R6选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，它的每个任选地被选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9和SO2R7；
R7在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个任选地被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、O2NR8R9和SO2R13，条件是当R7是SO2R13时，R13不能是H；
R8和R9在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烯基、C2-C6链炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9一起可以形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，它的每个任选地被如下取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被以下取代基取代-OR7、NR8R9、C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、条件是当是R7是SO2R13时，R13不能是H；和
R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素或CN。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R5是苯基、萘基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、三嗪基、1-，2-或4-咪唑基、2-，4-或5-噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、2-，4-或5-噻唑基、苯并噻二唑基、1-，3-或4-吡唑基、1-，3-或4-***基、2-三嗪基、2-吡嗪基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-或3-苯并噻吩基、或1-，2-或5-四唑基，它的每个任选地被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中2个相邻的取代基可以一起形成环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环。
3.根据权利要求1的化合物，其中
X是N；R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；和
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
X是N；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；和
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。
5.根据权利要求1的化合物，其中
X是N；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
R4是苯基，被如下基团单，二或三取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的位置至少一个是取代的；
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
和R7，R8和R9如权利要求1定义。
6.根据权利要求1的化合物，其中
X是N；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
R4是苯基，被如下基团单，二或三取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R5是
C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、它的每个被在每次出现时独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C2卤代烷基、OR7、氰基、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7、NR11COR12、NR11SO2R7；或
3-或4-哌啶基、3-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-(1，1-二氧代)四氢噻喃基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、降冰片基、奎宁环基、二氢吲哚-2-酮-3-基、2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基、每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：R7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、CN、COOR7、SO2NR8R9和SO2R7；
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
并且R7，R8，R9，R11和R12如权利要求1定义。
7.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
R1是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；和
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。
8.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；并且
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基。
9.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
R4是苯基，被如下基团单，二或三取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
和R7，R8和R9如权利要求1定义。
10.根据权利要求1的化合物，其中
X是CH；
R1是C1-C6烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是C1-C6烷基、三氟甲基、或C1-C6烷基-OC1-C6烷基；
R4是苯基，被如下基团单，二或三取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R5是
C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、它的每个被在每次出现时独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C2卤代烷基、OR7、氰基、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7、NR11COR12、NR11SO2R7；或
3-或4-哌啶基、3-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-(1，1-二氧代)四氢噻喃基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、降冰片基、奎宁环基、二氢吲哚-2-酮-3-基、2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基、每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：R7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、CN、COOR7、SO2NR8R9、和SO2R7；
R6是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
和R7，R8，R9，R11和R12如权利要求1定义。
11.治疗进食紊乱和心血管疾病的方法，包括给予患有进食紊乱或心血管疾病的患者权利要求1的化合物。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
13.包装的药物组合物，其包含容器中的权利要求12的药物组合物并包含用于使用组合物治疗患有进食紊乱或心血管疾病患者的说明。
14.一种在组织切片样品中定位NPY受体的方法，其包含：在允许化合物对组织样品结合的条件下，将组织样品与可检测标记的权利要求1化合物接触；洗涤组织样品以除去未结合的化合物；并检测结合的化合物。
15.权利要求14的方法，其中化合物是放射性标记的。
16.抑制NPY对NPY1受体结合的方法，该方法包括，在NPY存在的情况下，将包含权利要求1化合物的溶液与表达NPY1受体的细胞接触，其中化合物在溶液中存在的浓度足以降低在体外结合到表达NPY1受体的细胞上的NPY的水平。
17.改变细胞表面NPY1受体信号转换活性的方法，该方法包括将表达这样受体的细胞与包含权利要求1化合物的溶液接触，其中化合物在溶液中存在的浓度足以降低在体外结合到表达NPY1受体的细胞上的NPY的水平。
18.根据权利要求1的任意一种化合物，其中在NPY结合的测定中，化合物显示1微摩尔或更小的Ki。
19.根据权利要求1的任意一种化合物，其中在NPY结合的测定中，化合物显示100纳摩尔或更小的Ki。
20.根据权利要求1的任意一种化合物，其中在NPY结合的测定中，化合物显示100纳摩尔、10纳摩尔或更小的Ki。
21.治疗肥胖症或神经性贪食的方法，该方法包含给予需要其的患者有效量的权利要求1化合物。
22.治疗高血压的方法，该方法包括给予需要其的患者给予有效量的权利要求1化合物。
23.具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或药物前体，
Figure A0081362300111
其中：
X是N或CR14；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R2是H，
与A或B任意地形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环的C1-C6烷基、它的每一个任选地在每次出现时被R7、C3-C10环烷基、或(C3-C10环烷基)C1-C6烷基取代；
或R2和R6与2个和它们相连的氮原子共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C2-C5氨基杂环，
A是(CH2)m，其中m是1，2和3，并且任选地在每次出现时被选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9，或A和B共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6碳环；
或A和R2共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
任选地在每次出现时被R7取代的氨基杂环；
B是(CH2)n，其中n是1，2或3，和任选地在每次出现时被选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、和C1-C6烷基-NR8R9，
或如上所述，B和A共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C3-C6碳环；
或如上所述，B和R2共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C1-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R4选自芳基或杂芳基，它的每个被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中芳基或杂芳基环对吡唑连接点的邻位或对位的至少一个位置是取代的；
R5选自：
C1-C6烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、它的每个被在每次出现时独立地选自如下的1-5个基团取代：卤素、C1-C2卤代烷基、氧代基、OR7、氰基、NR8R9、CONR8R9、COOR7、SO2NR8R9、SO2R7、NR11COR12、NR11SO2R7；
芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C5-C8)环烷基、或杂芳基(C5-C8)环烷基，其中芳基是苯基或萘基，并且杂芳基是2-，3-，或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、三嗪基、1-，2-或4-咪唑基、2-，4-或5-噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、2-，4-或5-噻唑基、苯并噻二唑基、1-，3-，或4-吡唑基、1，3-或4-***基、2-三嗪基、2-吡嗪基、2-，或3-呋喃基、2-，或3-噻吩基、2-，或3-苯并噻吩基、或1-，2-或5-四唑基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中任何2个相邻的取代基可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
C3-C10环烷基，它任选地被独立地选自如下的1-6个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、氧代基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、NR8R9、(条件是当两个OR7或NR8R9取代基成双地位于相同的碳上，R7不是H并且成双取位的OR7或NR8R9取代基可以一起形成C2-C4酮缩醇、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉、或咪唑烷杂环)、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、氧代基、肟基、C1-C6烷肟基、SO2NR8R9、SO2R7、杂环烷基、芳基、杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基可以任选地形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
芳基或杂芳基，任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中任何2个相邻的取代基可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
3-或4-哌啶基、3-吡咯烷基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-(1，1-二氧代)四氢噻喃基、1-氮杂双环[4.4.0]癸基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、降冰片基、奎宁环基、二氢吲哚-2-酮-3-基、2-(甲肟基)-全氢氮杂-6-基、每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个取代基取代：R7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、CN、COOR7、SO2NR8R9、和SO2R7；
R6选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，它的每个任选地被选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、和SO2R7；
或R6和R2与2个和它们连接的氮原子共同形成任选地在每次出现时被R7取代的C2-C5氨基碳环；
R7在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个任选地被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、和SO2R13，条件是当R7是SO2R13时，R13不能是H；
R8和R9在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烯基、C2-C6链炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9一起可以形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，它的每个任选地被如下取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基，任选地被-OR7、NR8R9取代，C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、条件是当是R7是SO2R13时，R13不能是H；和
R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、或CN。
24.一种具有如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、或药物前体，
其中：
X是N或CR14；
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R2是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、其中每个烷基或环烷基可任选地被1-3个R7a基团取代；
R2可任选地与R5结合，并且这两个基团和与它们连接的2个氮原子形成6-10元杂环，该环任选在每个碳原子被R7a取代；
或R2和A可任选地结合以形成3-8元杂环，该环任选在每个碳原子被R7a取代；
或R2和B可任选地结合以形成4-10元杂环，该环任选在每个碳原子被R7a取代；
A表示1，2，或3个碳原子的烷基链，它任选地在每个碳原子被独立地选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、和C1-C6烷基-NR8R9，或A和B形成任选地在每次出现时被R7a取代的C3-C6碳环；
B表示1，2，或3个碳原子的烷基链，它任选地在每个碳原子被独立地选自如下的取代基单取代或二取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、和C1-C6烷基-NR8R9，或
B和R5可共同形成4-7元杂环，该环任选在每个碳原子被R7a取代；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、氰基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、C1-C6烷基-OR7、C1-C6氰基烷基、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9；
R4选自芳基或杂芳基，它的每个被独立地选自如下的1-5个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、C1-C6烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C6烷基-CONR8R9、COOR7、C1-C6烷基-COOR7、CN、C1-C6烷基-CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-……
C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C3-C10环烯基、或包含1-3个O，S，或N原子的3-10元单或双环杂环，它的每个任选地被独立地选自如下的1-6个取代基取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、OR7、NR8R9、(条件是当两个OR7或NR8R9取代基成双地位于相同的碳上，R7不是H并且成双取位的OR7或NR8R9取代基可以一起形成C2-C4酮缩醇、噁唑啉、噁唑烷、咪唑啉、或咪唑烷杂环)、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、氧代基、肟基、C1-C6烷肟基、SO2NR8R9、SO2R7、COR7、杂环烷基、C1-C6烷基芳基、杂芳基，C1-C6烷基杂芳基、其中芳基或杂芳基任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6链炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，条件是2个相邻的取代基可以任选地形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
或
芳基或杂芳基，它任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-5个基团取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲磺酰基、OR7、NR8R9、C1-C6烷基-OR7、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)，其中任何2个相邻的取代基可以一起形成C3-C10环烷基环、C3-C10环烯基环或杂环烷基环；
R6选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基，它的每个任选地被选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、和SO2R7；
R7在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个任选地被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、和SO2R13；
R7a在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，每个任选地被独立地选自如下的1-5个取代基取代：卤素、C1-C6卤代烷基、OR13、NR8R9、C1-C6烷基-OR13、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、CN、SO2NR8R9、和SO2R13，条件是当R7a是SO2R13时，R13不能是H；
R8和R9在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C3-C10环烯基、C2-C6链炔基、杂环烷基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基，或R8和R9一起可以形成C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环，它的每个任选地被如下取代：C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基、或杂环烷基、C1-C8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-C8烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C6芳基烷基或C1-C6杂芳基烷基；
R11选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基；
R12选自H、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、任选地被-OR7、NR8R9取代，C3-C6氨基碳环或C2-C5氨基杂环；
R13在每次出现时独立地选自：H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、C1-C6卤代烷基、条件是当是R7是SO2R13时，R13不能是H；和
R14是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、(C3-C10环烷基)C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4链炔基、卤素、或CN。
25.根据权利要求24的化合物，其中
R14是H、C1-C4烷基、F或Cl。
26.根据权利要求25的化合物，其中
R1选自H、C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、其中烷基和环烷基任选被1-3个氟取代；
R3选自H、C1-C4烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、其中烷基和环烷基任选被1-3个氟取代；
A是CH2，任选地被如下的一个或两个取代：F、CF3或C1-C3烷基；
B是1，2，或3个碳链，任选地被如下的一个或两个取代：F、CF3或C1-C3烷基。
27.根据权利要求26的化合物，其中
R4是苯基，它被独立地选自如下的2或3个取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(C3-C5环烷基)C1-C2烷基、C2-C6链烯基、F、Cl、C1-C2氟烷基、OR7、C1-C3烷基-OR7、NR8R9、C1-C6烷基-NR8R9、CONR8R9、C1-C3烷基-CONR8R9、COOR7、C2-C6链炔基，其中苯基环最少是2，4-二取代的。
27.根据权利要求26的化合物，其中
R2是H；
R6是H；
R4是苯基，它被独立地选自如下的2或3个取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C2-C4链烯基、F、Cl、CF3、CHF2、CH2CF3、OMe、OCF3、OEt、OPr、OiPr、C2-C4烷基OH、C2-C6链炔基，其中苯基环最少是2，4-二取代的。
28.根据权利要求27的化合物，其中
A是CH2；
B是CH2；
B和R5形成5-7元杂环，在碳上被R7a取代；
R7a独立地在每次出现时选自：H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、杂环烷基、C1-C4烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、C1-C2芳基烷基或C1-C2杂芳基烷基，每个任选地被独立地选自如下的1-3个取代基取代：F、Cl、CF3、OR13、NR8R9、C1-C2烷基-OR13、C1-C2烷基-NR8R9、CONR8R9、COOR13、和CN；
R8是H、C1-C3烷基、CF3或CH2CF3；
R9是H或C1-C3烷基；
R13是H、C1-C3烷基、CF3或CH2CF3；
29.根据权利要求27的化合物，其中
A是CH2，任选地被选自如下的一个或两个取代：F、CF3，或甲基、乙基、异丙基；
B是CH2，任选地被选自如下的一个或两个取代：F、CF3，或甲基、乙基、异丙基。
30.根据权利要求29的化合物，其中
R5是C1-C7烷基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烷基C1-C2烷基、被F、CF3、OR7或NR8R9；
A是CH2，任选地被甲基取代；
B是CH2，任选地被甲基取代；
X是N或CH。
31.根据权利要求30的化合物，其中
R7是H、C1-C3烷基、CF3或CH2CF3；
R8是H、C1-C3烷基、CF3或CH2CF3；
R9是H或C1-C3烷基或NR8R9结合在一起以形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。
32.根据权利要求29的化合物，其中
R5是3-或4-四氢吡喃基、3-四氢呋喃基、3-或4-四氢噻喃基、3-或4-环己烯基、或3-环戊烯基，任选地被1或2个选自C1-C3烷基的取代基取代；
A是CH2，任选地被甲基取代；
B是CH2，任选地被甲基取代；
X是N或CH。
33.根据权利要求29的化合物，其中
R5是3-或4-哌啶基或3-吡咯烷基，任选地在1或2个碳上被选自C1-C3烷基的取代基取代，并且在氮上被选自以下的一个取代基取代：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C1-C4链烯基、C1-C3氟烷基、C2-C4烷基-OR7、C2-C4烷基-NR8R9、杂环烷基、CO-C1-C4烷基、芳基、C1-C3烷基芳基、杂芳基、C1-C3烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、F、Cl、C1-C2氟烷基、OR7、NR8R9、C1-C2氟烷基-OR7、C1-C2氟烷基-NR8R9、COOR7、CN、SO2NR8R9、SO2R7、芳基、杂芳基、杂环烷基、3-，4-，或5-(2-氧代-1，3-噁唑烷基)。
34.根据权利要求33的化合物，其中
R5是3-或4-哌啶基或3-吡咯烷基，在氮上任选地被如下取代：H、C1-C3烷基、CH2CF3、乙酰基、吡啶基、苄基、亚甲基吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基，其中芳基或杂芳基任选地被独立地选自如下的1-2个取代基取代：C1-C3烷基、F、Cl、CF3、OR7、NR8R9；
R7是H、C1-C2烷基、CF3或CH2CF3；
R8是H、C1-C2烷基、CF3或CH2CF3；
R9是H或C1-C2烷基；
A是CH2，任选地被甲基取代；
B是CH2，任选地被甲基取代；
X是N或CH。
35.根据权利要求29的化合物，其中
R5是C1-C2芳基烷基、C1-C2杂芳基烷基、C3-C4芳基环烷基、或C3-C4杂芳基环烷基，其中芳基是苯基或萘基，并且杂芳基是2-，3-，或4-吡啶基、2-，4-或5-嘧啶基、三嗪基、1-，2-或4-咪唑基、2-，4-或5-噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、2-，4-或5-噻唑基、苯并噻二唑基、1-，3-，或4-吡唑基、1-，3-或4-***基、2-三嗪基、2-吡嗪基、2-，或3-呋喃基、2-，或3-噻吩基、2-，或3-苯并噻吩基、或1-，2-或5-四唑基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-3个取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基、C1-C6链烯基、F、Cl、C1-C2氟烷基、OR7、NR8R9、C1-C2烷基-OR7、C1-C2烷基-NR8R9、或CN。
36.根据权利要求35的化合物，其中
R5是苯乙基、吡啶基乙基、或2-四氢亚萘基，它的每个任选地在每次出现时被独立地选自如下的1-2个取代基取代：C1-C2烷基、F、Cl、CF3、OR7、NR8R9；
R7是H、C1-C2烷基、CF3或CH2CF3；
R8是H、C1-C2烷基、CF3或CH2CF3；
R9是H或C1-C2烷基；
A是CH，任选地被甲基取代；
B是CH2，任选地被甲基取代；
X是N或CH。
37.根据权利要求28的化合物，其中结构是[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(6-甲基-哌啶-2-基甲基)-胺。
38.根据权利要求31的化合物，其中化合物选自：
2-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基氨基}-丁-1-醇；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-N’-甲基-环己烷-1，4-二胺；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-N’-乙基-环己烷-1，4-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(4-吗啉-4-基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基氨基}-环己醇；
3-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基氨基}-丙烷-1，2-二醇；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-N’-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
N-{2-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基}-N’-异丁基-环己烷-1，4-二胺；
4-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-1-甲基-乙基氨基}-环己醇；
2-{2-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-乙基氨基}-环己醇；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(4，4，4-三氟-丁基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2，2，2-三氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-三氟甲基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(4-三氟甲基-环己基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2，2-二氟-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-氟-1-甲基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-氟-环己基)-乙烷-1，2-二胺。
39.根据权利要求32的化合物，其中化合物选自：
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二氯-6-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯)-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N1-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2&-(四氢-吡喃-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苄腈；
N-[3-(2，6-二氯-4-丙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
2-(3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯基)-丙-2-醇；
N-[3-(2，6-二氯-4-环戊-1-烯基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[8-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
(3，5-二氯-4-{2，5-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯基)-甲醇；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[5-叔丁基-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-环己-3-烯基-N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-环己-3-烯基-N’-[8-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，7-二甲基-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-环戊-3-烯基-N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺。
40.权利要求34的化合物，其中结构选自：
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-乙基-哌啶-5-a)嘧啶-7-基]-N’-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-19-哌啶-4-基-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-乙基-哌啶-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-(1苄基-吡咯烷-3-基)-N’-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-嘧啶-2-基-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苄基哌啶-4-基)-N’-[3-(2，4-二氯-6-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N’-[3-(2，4-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-乙基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-异丙基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-乙基-哌啶-3-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-哌啶-4-基-乙烷-1，2-二胺；
N2-(1-苄基-哌啶-4-基)-N’-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
3，5-二氯-4-(2，5-二甲基-7-[2-(1-苯基-吡咯烷-3-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-苯酚；
N-[3-(2，6二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
3，5-二氯-4-(2，5-二甲基-7-[2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基氨基)-乙基氨基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-苄腈；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-(1-苄基-哌啶-4-基)-N’-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-4-乙氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-5-异丙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)2-甲基-5-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-苯基)2-甲基-5-丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-苯基)2-甲基-5-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[5-乙基-2-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[5-乙基-2-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-乙炔基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[2-甲基-5-丙基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二甲基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-NZ-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N’-[3-(2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N2-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-丙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二甲基-苯基)-5-乙基-2-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2-甲基-5-丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-乙烷-1，2-二胺；和
1-[4-(1-{[3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]-甲基]-丙基氨基)哌啶-1-基]-乙酮(ethanone)。
41.权利要求37的化合物，其中结构选自：
N-[2，5-二甲基-3-(2，4，6-三甲基苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-[2-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-[2-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺；和
N-[3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-2，5-二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N’-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙烷-1，2-二胺。
42.治疗肥胖症的方法，包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求23或24中所述化合物，或其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐。
43.权利要求42的方法，其中所述化合物的给予量为大约0.01mg/kg/天-大约50mg/kg/天。
44.权利要求42的方法，其中哺乳动物是女人或男人。
45.药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求24化合物，或其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
46.用于肥胖症治疗的药物组合物，它包括治疗有效量的 24化合物，或其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
47.药物结合组合物，包括治疗有效量的组合物，所述组合物包括：(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求24的化合物，其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，所述第二化合物是激动剂，thyromimetic，进食行为改进剂或NPY拮抗剂；以及药物载体，赋形剂，稀释剂。
48.治疗肥胖症的方法，包括给予需要这样治疗的哺乳动物：(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求24的化合物，其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，所述第二化合物是β3激动剂，thyromimetic，进食行为改进剂或NPY拮抗剂；以及药物载体，赋形剂，稀释剂；和(c)其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。
49.一种试剂盒，包括：(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求24或25的化合物，其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，所述第二化合物是β3激动剂，thyromimetic，进食行为改进剂或NPY拮抗剂；和药物载体，赋形剂，稀释剂；和(c)用于容纳所述第一和第二单位剂型的容器，其中第一和第二化合物的量导致治疗效果。
50.药物结合组合物，包括治疗有效量的组合物，所述组合物包括：(a)第一化合物，所述第一化合物是权利要求23或24的化合物，其药物前体，或所述化合物或所述药物前体的药学上可接受的盐，和(b)第二化合物，所述第二化合物是醛糖还原酶抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，山梨醇脱氢酶抑制剂，胰岛素二甲双胍；阿卡波糖，噻唑烷二酮，glitazone，rezulin，trogitalazone，磺酰脲，glipazide，格列本脲或氯磺丙脲；和(c)药物载体，赋形剂，或稀释剂。
51.根据权利要求24的药物组合物用于治疗由进食紊乱引起的紊乱或疾病状态、肥胖症、神经性贪食、糖尿病、dislipidemia、高血压、记忆丧失、癫痫发作、偏头痛、睡眠紊乱、疼痛、性/生殖紊乱、忧郁症、焦虑、脑出血、休克、充血性心力衰竭、鼻充血或腹泻。
52.一种选择性抑制NPY受体结合的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与神经元细胞接触，其中化合物以治疗有效量存在以产生足以选择性抑制体外NPY肽对NPY1受体的结合的浓度。
CN00813623A 1999-09-30 2000-09-29 某些亚烷基二胺一取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪 Pending CN1377354A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15686999P 1999-09-30 1999-09-30
US60/156,869 1999-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1377354A true CN1377354A (zh) 2002-10-30

Family

ID=22561437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00813623A Pending CN1377354A (zh) 1999-09-30 2000-09-29 某些亚烷基二胺一取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6372743B1 (zh)
EP (1) EP1218379A2 (zh)
JP (1) JP2003510325A (zh)
KR (1) KR20020047198A (zh)
CN (1) CN1377354A (zh)
AU (1) AU7738100A (zh)
BG (1) BG106506A (zh)
CA (1) CA2379585C (zh)
CZ (1) CZ20021067A3 (zh)
EA (1) EA200200422A1 (zh)
HU (1) HUP0202678A3 (zh)
IL (1) IL148905A0 (zh)
NO (1) NO20021356L (zh)
PL (1) PL354675A1 (zh)
WO (1) WO2001023387A2 (zh)
YU (1) YU23802A (zh)
ZA (1) ZA200202519B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967148A (zh) * 2009-07-28 2011-02-09 北京师范大学 新型18F取代对甲苯磺酰氧基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用
CN101967149B (zh) * 2009-07-28 2013-01-16 北京师范大学 18F取代硝基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用
CN108017641A (zh) * 2016-11-02 2018-05-11 叶宝欢 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
CN115304607A (zh) * 2022-07-06 2022-11-08 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6664261B2 (en) * 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6472528B1 (en) * 1999-08-10 2002-10-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Synthesis of substituted pyrazolopyrimidines
YU23802A (sh) * 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
EP1263768A4 (en) * 2000-01-28 2004-05-12 Neurogen Corp CHIMEAN NEUROPEPTID Y RECEPTORS
DE60115092T2 (de) 2000-12-12 2006-03-30 Neurogen Corp., Brandford Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-one und 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
AU2509602A (en) * 2000-12-20 2002-07-01 Sod Conseils Rech Applic Cyclin-dependent kinase (CDK) and glycolene synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors
IL160307A0 (en) 2001-08-31 2004-07-25 Univ Rockefeller Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
GB0121709D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
DE60230818D1 (de) * 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
CA2403307A1 (en) 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
DE10157673A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-05 Merck Patent Gmbh Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten
US8058233B2 (en) * 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003217712A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4485806B2 (ja) 2002-03-20 2010-06-23 ユニヴァーシティ オブ メリーランド，ボルチモア 神経系細胞の非選択的陽イオンチャネルおよび脳腫脹を治療する方法
US8980952B2 (en) * 2002-03-20 2015-03-17 University Of Maryland, Baltimore Methods for treating brain swelling with a compound that blocks a non-selective cation channel
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
GB0300571D0 (en) * 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004096810A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
EP2287166A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
EP2305352A1 (en) 2004-04-02 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders
DE102004022897A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-08 Bayer Cropscience Ag Azinyl-imidazoazine
PL1761541T3 (pl) * 2004-06-21 2008-06-30 Hoffmann La Roche Pochodne pirazolopirymidyny
AU2005287090A1 (en) 2004-09-18 2006-03-30 Department Of Veterans Affairs Therapeutic agents targeting the NCca-ATP channel and methods of use thereof
EP2359832A3 (en) * 2004-09-18 2011-11-23 University of Maryland, Baltimore Therapeutic agents targeting the NCCA-ATP channel and methods of use thereof
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
EP1814590B2 (en) 2004-11-01 2013-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US20090286723A1 (en) 2005-02-11 2009-11-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid Polypeptides with Selectable Properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
ES2574014T3 (es) 2005-05-30 2016-06-14 Msd K.K. Derivado de piperidina novedoso
ES2645371T3 (es) 2005-06-06 2017-12-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2007017678A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Eirx Therapeutics Limited Pyrazolo[1,5-a] pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1916239A4 (en) 2005-08-10 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd PYRIDONE COMPOUND
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
EP1919287A4 (en) * 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
EP1921065B1 (en) 2005-08-24 2010-10-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
US7723336B2 (en) * 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
CA2648036C (en) 2006-03-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
WO2008038692A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. dÉrivÉ de diarylcÉtimine
EP2081431B1 (en) * 2006-11-13 2013-01-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
EP3103451A1 (en) 2007-01-12 2016-12-14 University of Maryland, Baltimore Targetting ncca-atp channel for organ protection following ischemic episode
WO2008098160A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 University Of Maryland, Baltimore Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN105250285B (zh) * 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2974689C (en) 2007-06-22 2020-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Veters Affairs Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
CA2710454A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Wyeth Llc Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
MX2011000080A (es) * 2008-06-30 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de pirimidina sustituidos.
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
DE102008041214A1 (de) 2008-08-13 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag N-substituierte Azinylakyl-azincarboxamide und deren Analoge
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
SG171776A1 (en) 2008-12-06 2011-07-28 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
MX2011005933A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US8664207B2 (en) * 2008-12-06 2014-03-04 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US11464781B2 (en) 2009-02-25 2022-10-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitors for ophthalmic disorders
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
EP2576551A4 (en) 2010-05-31 2014-04-16 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US10561656B2 (en) 2011-06-10 2020-02-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2013344716B2 (en) 2012-11-16 2018-03-01 University Health Network Pyrazolopyrimidine compounds
US9801882B2 (en) 2013-02-17 2017-10-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases
AU2014219020A1 (en) 2013-02-22 2015-07-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6437519B2 (ja) 2013-03-15 2018-12-12 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016518343A (ja) 2013-03-15 2016-06-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015208205B2 (en) * 2014-01-22 2019-12-05 Curovir Ab Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral compounds
JP6810613B2 (ja) 2014-06-20 2021-01-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
TWI686394B (zh) 2014-08-07 2020-03-01 美商內胞醫療公司 有機化合物
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
JP6769963B2 (ja) 2014-08-29 2020-10-14 ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤
EP3725789B1 (en) 2014-09-17 2022-03-09 Intra-Cellular Therapies, Inc. 7,8-dihydro-[2h]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as phosphodiesterase 1 (pde1) inhibitors for treating diseases, disorders or injuries of the central nervous system (cns)
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
BR112017026061B1 (pt) * 2015-06-24 2023-03-28 Curovir Ab Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2017172795A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods
AU2017319500C1 (en) 2016-08-31 2022-10-20 Les Laboratoires Servier Inhibitors of cellular metabolic processes
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
AU2017342083A1 (en) 2016-10-14 2019-04-11 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
WO2018082444A1 (zh) * 2016-11-02 2018-05-11 叶宝欢 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CA3057408A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Curovir Ab Heteroaromatic compounds useful in therapy
UY38051A (es) 2018-01-17 2019-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd INHIBIDORES DE LA PI4KIIIß
US11839614B2 (en) 2018-01-31 2023-12-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression
IL277812B2 (en) 2018-04-10 2023-10-01 Bayer Ag Process for the production of 6,2-dialkylphenyl acetic acids
JP7385658B2 (ja) 2018-10-30 2023-11-22 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｃｄｋ９活性を調節するための化合物、組成物、および方法
KR20210111248A (ko) 2018-11-20 2021-09-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CR20230089A (es) 2020-08-18 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina
CN113402523B (zh) * 2021-07-13 2022-07-12 西安交通大学 一种靶向肥大细胞MrgX2小分子荧光探针及制备方法和应用

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178449A (en) * 1978-04-17 1979-12-11 American Cyanamid Company Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and imidazo-[1,5-a]pyrimidines
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
US6664261B2 (en) * 1996-02-07 2003-12-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
WO1997029109A1 (en) 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
US7094782B1 (en) * 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
RO121272B1 (ro) 1996-07-24 2007-02-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Azolotriazine şi pirimidine
US6313124B1 (en) * 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US20010007867A1 (en) * 1999-12-13 2001-07-12 Yuhpyng L. Chen Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives
CZ68199A3 (cs) 1996-08-28 1999-11-17 Pfizer Inc. 6,5-Heterobicyklické deriváty, farmaceutická kompozice na jejich bázi a způsob léčení chorob
NZ505079A (en) 1998-01-28 2003-08-29 Du Pont Pharm Co Pyrazolotriazines and pyrazolopyrimidines useful as corticotropin releasing factor antagonists
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6552026B2 (en) * 1999-06-14 2003-04-22 Basf Aktiengesellschaft 6-phenyl-pyrazolopyrimidines
EA200200424A1 (ru) * 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
AU7737900A (en) * 1999-09-30 2001-04-30 Neurogen Corporation Amino substituted pyrazolo(1,5,-a)-1,5-pyrimidines and pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
YU23802A (sh) * 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
IL139197A0 (en) * 1999-10-29 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of corticotropin releasing factor antagonists and related compositions
EP1263768A4 (en) * 2000-01-28 2004-05-12 Neurogen Corp CHIMEAN NEUROPEPTID Y RECEPTORS
DE60115092T2 (de) * 2000-12-12 2006-03-30 Neurogen Corp., Brandford Spiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-one und 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
CA2403307A1 (en) * 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
WO2003037900A2 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101967148A (zh) * 2009-07-28 2011-02-09 北京师范大学 新型18F取代对甲苯磺酰氧基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用
CN101967149B (zh) * 2009-07-28 2013-01-16 北京师范大学 18F取代硝基标记的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及制备和应用
CN108017641A (zh) * 2016-11-02 2018-05-11 叶宝欢 吡唑并嘧啶化合物作为pi3k抑制剂及其应用
CN115304607A (zh) * 2022-07-06 2022-11-08 华南农业大学 吡唑并嘧啶衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021356D0 (no) 2002-03-19
BG106506A (en) 2002-12-29
US20030069246A1 (en) 2003-04-10
EP1218379A2 (en) 2002-07-03
US6372743B1 (en) 2002-04-16
NO20021356L (no) 2002-05-23
CA2379585A1 (en) 2001-04-05
CA2379585C (en) 2006-06-20
IL148905A0 (en) 2002-09-12
KR20020047198A (ko) 2002-06-21
JP2003510325A (ja) 2003-03-18
YU23802A (sh) 2004-09-03
HUP0202678A3 (en) 2004-06-28
AU7738100A (en) 2001-04-30
PL354675A1 (en) 2004-02-09
CZ20021067A3 (cs) 2002-11-13
HUP0202678A2 (hu) 2002-12-28
ZA200202519B (en) 2004-01-28
WO2001023387A3 (en) 2002-01-24
EA200200422A1 (ru) 2002-10-31
WO2001023387A2 (en) 2001-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1377354A (zh) 某些亚烷基二胺一取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
CN1377355A (zh) 氨基取代的吡唑并[1,5－a]－1,5－嘧啶和吡唑并[1,5－a]－1,3,5－三嗪
CN1137884C (zh) 抑制蛋白激酶的吲唑化合物和药物组合物及它们的用法
CN1230184A (zh) 芳氨基稠合的吡啶和嘧啶
CN1237060C (zh) 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物
CN1281588C (zh) 制备吡唑并嘧啶酮类化合物的新型中间体
CN1154494C (zh) 腺苷a3受体调节剂
CN1553909A (zh) 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物
CN1377356A (zh) 亚烷基二胺取代的杂环
CN1284945A (zh) 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途
CN1468241A (zh) 作为gabaa受体配体的杂环化合物
CN1251589A (zh) 为gaba受体配位体的取代的***并哒嗪衍生物
CN1839133A (zh) 作为巨噬细胞移动抑制因子的抑制剂的取代的二氮杂萘衍生物及其在治疗人类疾病中的应用
CN1156995A (zh) 玻璃体结合蛋白受体拮抗剂
CN1860118A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
JP2020526543A (ja) ロイシンリッチリピートキナーゼ２の阻害剤
CN1922171A (zh) 嘧啶衍生物
CN1246856A (zh) 芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药
CN1886407A (zh) 二环吡唑基和咪唑基化合物及其用途
CN1930144A (zh) 可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－***－1－基－n－芳基苯甲酰胺
CN1245402C (zh) 吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
CN1402721A (zh) 用作抗增殖剂的新型苯并咪唑衍生物
CN1209063A (zh) 玻连蛋白受体拮抗剂
CN1055925A (zh) 吡啶衍生物及其制备方法
CN1703401A (zh) 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication