CN1377363A - 吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体 - Google Patents

吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及呈如右通式(I)的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐,其中R1代表氢原子或低级烷基;Q1和T1中的一个代表右式(A)基团,另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团;和R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子,它们对人SGLT2具有抑制性,可用作预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症或肥胖的药物,还公开了含有它们的药物组合物和它们的中间体。

Description

吡喃葡糖氧基吡唑衍生物、含该衍生物的药物组合物及其制备中的中间体
发明领域
本发明涉及用作药物的吡喃葡糖氧基吡唑(glucopyranosyloxypyrazole)衍生物或其药学上可接受的盐，含该衍生物的药物组合物及其中间体。
发明背景
糖尿病是一种与饮食习惯变化和缺乏运动为背景的与生活方式有关的疾病。因此，对糖尿病患者进行了食疗和运动疗法。此外，当其充分控制和连续进行治疗有困难时，就要同时进行药物治疗。现在已用双胍、磺酰脲和胰岛素敏感增强剂作为抗糖尿病药。然而，双胍和磺酰脲偶尔表现出副作用，如分别为乳酸性酸中毒和低血糖。在用胰岛素敏感增强剂时，偶尔观察到副作用如浮肿，且还认为会导致进行性肥胖。因此，为了解决这些问题，需要开发一种具有新机制的抗糖尿病药。
近几年，新型抗糖尿病药的开发已有了进展，这种药物通过防止肾中葡萄糖的过量再吸收促进尿葡萄糖***并降低血葡萄糖水平(J.Clin.Invest.，第79卷，第1510-1515页(1987))。另外，还报道了在肾近端小管的S1片段中存在SGLT2(Na+/葡萄糖协同转运蛋白2)且其主要参与通过肾小球过滤的葡萄糖的再吸收(J.Clin.Invest，第93卷，第397-404页(1994))。因此，对人SGLT2的抑制能防止肾对过量葡萄糖的再吸收，随后促进由尿***过量葡萄糖，并使血液葡萄糖水平正常。因此，期望快速开发对人SGLT2有强力抑制活性且为新机制的抗糖尿病药。而且，由于这种药物促进由尿***过量葡萄糖并因此减少身体中所聚集的葡萄糖，它们也可对肥胖有预防或减轻作用。
已描述了作为含有吡唑部分化合物的WAY-123783增加了正常小鼠***的葡萄糖量。但至今都未描述其对人的作用(J.Med.Chem.第39卷，第3920-3928页(1996))。
发明公开
本发明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团：
Figure A0081377200062
另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
同样，本发明还涉及含有呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物：
其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团：
Figure A0081377200064
另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
另外，本发明还涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表氢原子或低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基基团，而另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；和R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子，和涉及呈如下通式的苄基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A0081377200071
其中R2’代表低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子；R3’代表低级烷基。
实施本发明的优选模式
发明者已进行了认真的研究以寻找对人SGLT2有抑制活性的化合物。结果，发现以通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物表现出如下的对人SGLT2的优异抑制活性，从而作为本发明的基础。
即，本发明涉及呈如下通式的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐、含该衍生物的药物组合物或其中间体：
Figure A0081377200072
其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团：
另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；和R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
在如上通式(I)所表示的化合物中，术语“低级烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等；术语“低级烷氧基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基等；和术语“低级烷硫基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、己硫基等。术语“卤原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；和术语“卤代(低级烷基)基团”指被不同的或相同的1-3个上述卤原子取代的上述低级烷基基团。
在取代基R1中，氢原子或有1-3个碳原子的直链或支链烷基是优选的，且氢原子、乙基、丙基或异丙基是特别优选的。在取代基R2中，优选的是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有1-3个碳原子的直链或直链烷氧基、含有1-3个碳原子的直链或支链烷硫基；且乙基、乙氧基、异丙氧基；或甲硫基是特别优选的。对取代基Q1和T1而言，优选的是它们中的任意一个是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且特别优选的是它们中的任意一个是甲基。
例如，可以按如下流程制备上述通式(I)所示的化合物：
Figure A0081377200081
其中X和Y代表离去基团如卤原子、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；R3代表低级烷基或卤代(低级烷基)基；R4代表甲基或乙基；R5代表低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基，而另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基；和R1、R2、Q1和T1的定义如上。
步骤1
存在碱如氢化钠或叔丁醇钾时，在惰性溶剂中将以如上通式(II)所示的苄基衍生物与如上通式(III)所示的酮基乙酸酯缩合，形成如上通式(IV)所示的化合物。用于此反应的惰性溶剂可以列举为1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(formamide)、它们的混合溶剂等。反应温度通常为室温至回流温度，反应时间一般为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
步骤2
将如上通式(IV)所示的化合物与肼或肼一水合物在惰性溶剂中缩合制备通式通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物。用于此反应的惰性溶剂可以列举为甲苯、四氢呋喃、氯仿、它们的混合物等。反应温度通常为室温至回流温度，反应时间一般为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在用常规方法将得到的以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物转化成其盐后也可用于步骤3。
步骤3
(1)当以如上通式(V)所示的吡唑啉酮衍生物中的R3是低级烷基时，在碱如碳酸银存在时，在惰性溶剂用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖将如上通式(V)所示的相应吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化剂将得到的化合物进行N-烷基化，可制备如上通式(VII)所示的相应化合物。在苷化反应中所用的溶剂可以列举为四氢呋喃等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在N-烷基化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
(2)当如上通式(V)所示的吡唑啉酮中的R3是卤代(低级烷基)基团时，在碱如碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)用乙酰-溴代-α-D-葡萄糖将如上通式(V)所示的相应吡唑啉酮衍生物苷化，并在碳酸钾存在时，在惰性溶剂(根据实际需要)中用以如上通式(VI)所示的烷化剂将得到的化合物进行N-烷基化，制备如上通式(VII)所示的相应化合物。在苷化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、四氢呋喃等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。在N-烷基化反应中所用的溶剂可以列举为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、它们的混合溶剂等。反应温度可以为室温到回流温度，反应时间通常为1小时到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
在用常规方法将得到的如上通式(VII)所示的化合物转化成盐后，也可将其用于步骤4。
步骤4
可以将如上通式(VII)所示的化合物进行碱性水解，制备本发明的化合物(I)。在此反应中所用的溶剂可以是甲醇、乙醇、四氢呋喃、水和混合溶剂等，且可以将氢氧化钠、乙醇钠等用作碱。反应温度通常为0℃到室温，反应时间通常为30分钟到6小时，取决于起始物、溶剂和反应温度。
当如上通式(I)所示的化合物中取代基R1是低级烷基时，可以按如下流程制备：
其中Q1、R2、R5、T1和X的定义如上。
步骤5
存在碱如碳酸钾或碳酸铯和偶用催化量的碘化钠时，在惰性溶剂中用如上通式(VI)所示的N-烷化剂N-烷基化如上通式(Ia)所示的化合物，可制备本发明如上通式(Ib)的化合物。此反应中所用的惰性溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、它们的混合溶剂等。反应温度通常为室温到回流温度，反应时间一般为10分钟到1天，取决于起始物、溶剂和反应温度。
用于上述步骤的通式(VII)所示的化合物及其盐可用作本发明通式(I)所示化合物的中间体。在本发明如上通式(VII)所示的化合物和如上通式(I)所示的化合物中，优选取代基Q2和T2中的任意一个含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且较佳地它们是甲基。
对如上通式(V)的化合物作为起始物时，可以有如下三种互变异构体，取决于反应条件的变化：
其中R2和R3的定义如上。用于如上生成步骤的通式(V)所示的化合物及其盐可以用作本发明如上通式(I)所示化合物的中间体。对本发明如上通式(V)所述的化合物和如上通式(I)所述的化合物而言，较佳地取代基R3是含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，且更优选的是取代基R3是甲基。
可用常规分离方法如分级再结晶、层析纯化和溶剂提取，分离和纯化用上述生成方法得到的本发明如上通式(I)所示的化合物。
用常规方法，可以将本发明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物转化成其药学上可接受的盐。这些盐的例子包括与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的酸加成盐、与有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的酸加成盐、和与无机碱(如钠盐、钾盐等)的盐。
本发明以如上通式(I)所示的化合物包括它们与药学上可接受的溶剂如乙醇和水形成的溶剂合物。
本发明以如上通式(I)所示的化合物具有优异的抑制人SGLT2的活性，且特别可用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖等的药物。例如，在如下对人SGLT2活性抑制作用的测试中，本发明的化合物对人SGLT2产生强抑制活性。另一方面，由于WAY-123783对人SGLT2的抑制活性极弱，因此其不能作为人SGLT2的抑制剂而起到足够的作用。
当将本发明的药物组合物用于实际治疗时，所用的各种剂型取决于它们的用途。剂型的例子可以为口服或肠胃外给予的粉末、颗粒、细颗粒、干糖浆、片剂、胶囊、注射剂、溶液、药膏、栓剂、敷膏等。
可以与合适的药用添加剂如赋形剂、崩解剂、结合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、抗菌剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等混合或用它们稀释或溶解来制备这些药物组合物，并用常规方法配制混合物。
当将本发明的药物组合物用于实际治疗时，按各患者的年龄、性别、体重和病症程度和治疗状况，来决定作为活性成分的如上通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量，对口服而言每个成年人每天的剂量范围约为0.1-1,000mg，对肠胃外给药而言每个成年人每天的剂量范围约为0.01到300mg，而且每天的剂量可以分成每天若干次的剂量，并适当给予。
实施例
用如下参考实施例、实施例和测试实施例进一步详细描述本发明。当对本发明无任何限制。
实施例1
1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
在4-异丙氧基苯甲醇(0.34g)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入三乙胺(0.28ml)和甲磺酰氯(0.16ml)，在室温搅拌此混合物30分钟。过滤除去得到的难溶物。将得到的4-异丙氧基苄基甲磺酸酯的四氢呋喃溶液加到氢化钠(60％，81mg)和乙酰乙酸甲酯(0.20ml)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)悬浮液中，在80℃搅拌此混合物过夜。然后将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用***提取得到的混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，将残留物溶解于甲苯(5ml)中。在此溶液中加入无水肼(0.19ml)，在80℃搅拌此混合物过夜。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(95mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.22(6H，d，J＝6.0Hz)，1.99(3H，s)，3.45(2H，s)，4.40-4.60(1H，m)，6.65-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例2
1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丙基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
0.75-0.95(3H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(2H，m)，3.32(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)
实施例3
1，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-异丁基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
0.83(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.99(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，3.50(2H，s)，6.90-7.10(4H，m)
实施例4
1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丙氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.60-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.75-3.90(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例5
4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-乙氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.20-1.35(3H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.85-4.05(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例6
1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-三氟甲基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
2.02(3H，s)，3.64(2H，s)，7.30-7.45(2H，m)，7.55-7.70(2H，m)
实施例7
4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-叔-丁基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.24(9H，s)，2.01(3H，s)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)
实施例8
4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-丁氧基苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.98(3H，s)，3.46(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.70-6.85(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例9
1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.99(3H，s)，2.42(3H，s)，3.50(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)
实施例10
5-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例1所述类似的方法制备标题化合物，但用4-(甲硫基)苯甲醇替代4-异丙氧基苯甲醇并用3-氧代戊酸甲酯替代乙酰乙酸甲酯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)
实施例11
1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
在氢化钠(60％，40mg)的1，2-二甲氧基乙烷(1ml)的悬浮液中加入乙酰乙酸甲酯(0.11ml)、4-异丙基苄基氯(0.17g)和催化量的碘化钠，在80℃搅拌此混合物过夜。将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用***提取得到的混合物。用盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，将残留物溶解于甲苯(1ml)中。在此溶液中加入无水肼(0.094ml)，在80℃搅拌此混合物过夜。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10∶1)，得到1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(0.12g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.6Hz)，2.39(2H，q，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，3.51(2H，s)，7.05-7.20(4H，m)
实施例12
4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-乙基苄基氯替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.49(2H，s)，7.00-7.15(4H，m)
实施例13
1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-甲基苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.98(3H，s)，2.23(3H，s)，3.48(2H，s)，6.95-7.10(4H，m)
参考实施例1
4-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用三氟乙酰乙酸替代乙酰乙酸甲酯并用苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
3.73(2H，s)，7.05-7.35(5H，m)，12.50-13.10(1H，brs)
实施例14
1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用4-甲氧基苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
1.99(3H，s)，3.47(2H，s)，3.69(3H，s)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，8.70-11.70(2H，br)
参考实施例2
4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮
用与实施例11所述类似的方法制备标题化合物，但用苄基溴替代4-异丙基苄基氯。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm：
2.00(3H，s)，3.54(2H，s)，7.05-7.30(5H，s)
实施例15
4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
在1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基-苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮(46mg)、乙酰溴代-α-D-葡萄糖(99mg)和4A分子筛的四氢呋喃(3ml)悬浮液中加入碳酸银，将此混合物在65℃下避光搅拌过夜。然后在氨丙基硅胶上柱层析纯化此反应混合物(洗脱液：四氢呋喃)。在硅胶上进行制备型薄层层析进一步纯化(显影剂：乙酸乙酯∶己烷＝2/1)，得到4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(42mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.25-1.35(6H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，4.40-4.55(1H，m)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)
实施例16
5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.50-1.65(2H，m)，1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝3.9，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)
实施例17
4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.85(1H，m)，1.87(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.95-7.10(4H，m)
实施例18
5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.01(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.85(2H，m)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.59(1H，d，J＝15.7Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例19
4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.89(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.53(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例20
5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例1 5所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65(1H，d，J＝15.9Hz)，3.71(1H，d，J＝15.9Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.40(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)
实施例21
4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.27(9H，s)，1.84(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.14(3H，s)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.64(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)
实施例22
4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.10(3H，s)，3.52(1H，d，J＝15.8Hz)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，4，13(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.95-7.10(2H，m)
实施例23
5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.07(3H，s)，2.12(3H，s)，2.44(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.31(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.65-8.85(1H，brs)
实施例24
5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用5-乙基-1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，3.50-3.70(2H，m)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，8.80-9.20(1H，brs)
实施例25
4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例15所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，1.85(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.13(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝15.8Hz)，3.63(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)，8.70-9.30(1H，brs)
实施例26
4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
在1，2-二氢-4-[4-甲硫基苯基)-甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮(2.0g)的乙腈(100ml)溶液中加入乙酰基溴代-α-D-葡萄糖(3.1g)和碳酸钾(1.1g)，室温搅拌此混合物过夜。在此反应混合物中加入水，用乙酸乙酯提取得到的混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，在硅胶上柱层析纯化残留物(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(2.0g)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.91(3H，s)，2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，2.45(3H，s)，3.73(2H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.15-5.65(4H，m)，7.00-7.20(4H，m)
实施例27
4-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，3.70-3.90(3H，m)，4.15-4.30(2H，m)，5.10-5.50(4H，m)，7.10-7.30(5H，m)
实施例28
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：
1.93(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.77(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.10-5.45(4H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
实施例29
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用1，2-二氢-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：
1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.03(3H，s)，2.05(3H，s)，2.10(3H，s)，3.45-3.65(2H，m)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.2，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
实施例30
4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑
用与实施例26所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：
1.86(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.59(1H，d，J＝15.8Hz)，3.66(1H，d，J＝15.8Hz)，3.80-3.90(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.30(1H，dd，J＝4.0，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.75-9.55(1H，brs)
实施例31
4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑
75℃，搅拌4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(18mg)、碳酸钾(14mg)和碘代甲烷(4.7mg)的乙腈(2ml)悬浮液过夜。用Celite过滤此反应混合物，减压下除去滤液中的溶剂。用制备型薄层层析纯化残留物(展开剂：苯/丙酮＝2/1)，得到4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑(4mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.90(3H，s)，2.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.06(3H，s)，2.07(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.60(3H，s)，3.76(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.15-5.30(3H，m)，5.50-5.60(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
实施例32
1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑
75℃，搅拌4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(30mg)、碳酸钾(8.0mg)和碘代甲烷(8.2mg)的乙腈(1ml)悬浮液过夜。用Celite过滤此反应混合物，减压下除去滤液中的溶剂。用预备型薄层层析纯化残留物(显影剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑(13mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，3.65-3.95(6H，m)，4.14(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝4.3，12.4Hz)，5.15-5.35(3H，m)，5.50-5.65(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)
实施例33
1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑
用与实施例32所述类似的方法制备标题化合物，但用碘乙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.90(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)
实施例34
4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑
用与实施例32所述类似的方法制备标题化合物，但用碘丙烷替代碘代甲烷。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：
0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，1.89(3H，s)，2.02(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.44(3H，s)，3.72(2H，s)，3.80-3.90(1H，m)，3.90-4.05(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝2.3，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.5，12.4Hz)，5.10-5.35(3H，m)，5.55-5.65(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)
实施例35
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
在4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑(61mg)的乙醇(3ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.53ml)，室温搅拌此混合物2小时。减压下除去溶剂，用ODS上的固相提取纯化残留物(洗液：蒸馏水，洗脱液：甲醇)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(39mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.26(6H，d，J＝5.9Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.45-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
实施例36
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50-1.65(2H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.60(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝11.9Hz)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)
实施例37
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.04(3H，s)，2.41(2H，d，J＝7.1Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)
实施例38
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-丙氧基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.02(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例39
4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.97(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例40
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.08(3H，s)，3.20-3.40(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.0，11.9Hz)，3.75-3.90(3H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)
实施例41
4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-叔-丁基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.28(9H，s)，2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)
实施例42
4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-丁氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.97(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.05(3H，s)，3.30-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.83(1H，d，J＝12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例43
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.06(3H，s)，2.42(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例44
5-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.06(3H，t，J＝7.6Hz)，2.42(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)
实施例45
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.05(3H，s)，2.75-2.90(1H，m)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)
实施例46
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.42(3H，s)，3.25-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.10(1H，m)，7.10-7.20(4H，m)
实施例47
4-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，dd，J＝5.3，12.0Hz)，3.80-3.95(3H，m)，4.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05-7.25(5H，m)
实施例48
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
3.25-3.45(4H，m)，3.67(1H，d，J＝5.4，12.1Hz)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(3H，m)，4.90-5.00(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例49
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.04(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.75-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例50
4-苄基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-苄基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.05(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.05-7.25(5H，m)
实施例51
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，5-二甲基吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1，5-二甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.06(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.70(6H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.90(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例52
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用1-甲基-4-[(4-甲硫基苯基)-甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.7，12.0Hz)，3.75-3.90(6H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例53
1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用1-乙基-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例54
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-5-三氟甲基吡唑
用与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-1-丙基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.75-1.90(2H，m)，2.42(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.69(1H，dd，J＝4.9，12.0Hz)，3.75-3.90(3H，m)，4.00-4.10(2H，m)，5.25-5.35(1H，m)，7.05-7.20(4H，m)
实施例55
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-吡唑
以与实施例15所述类似的方法制备5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用5-甲基-4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)
实施例56
4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1H-吡唑
以与实施例15所述类似的方法制备4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.04(3H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.90(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.95-7.20(4H，m)
实施例57
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑
以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-4-[(4-甲基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-甲基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
2.25(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)
实施例58
4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-乙基苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，6.95-7.15(4H，m)
实施例59
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-1H-吡唑
以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用1，2-二氢-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-异丙基苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.20(6H，d，J＝6.9Hz)，2.75-2.85(1H，m)，3.15-3.40(4H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)
实施例60
4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑
以与实施例26所述类似的方法制备4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑，但其中用4-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-酮替代1，2-二氢-4-[(4-甲硫基苯基)甲基]-5-三氟甲基-3H-吡唑啉-3-酮。然后，以与实施例35所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-氯苯基)甲基]-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-5-三氟甲基-1H-吡唑替代4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
3.20-3.40(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.80-4.95(1H，m)，7.10-7.25(4H，m)
实施例61
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑
50℃，在3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑(50mg)和碳酸铯(0.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的悬浮液中加入碘丙烷(0.036ml)，搅拌此混合物过夜。在此反应混合物中加入水，在ODS上固相提取纯化此得到的混合物(洗液：蒸馏水，洗脱液：甲醇)。在硅胶上柱层析纯化得到的半纯化的物质(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝8/1)，得到3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-丙基吡唑(28mg)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.95(3H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
实施例62
1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙基苯基)甲基]-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.90(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
实施例63
1-乙基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.07(3H，s)，3.20-3.45(4H，m)，3.55-3.75(6H，m)，3.82(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，3.90-4.05(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)
实施例64
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1-丙基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.87(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.35-3.45(4H，m)，3.60-3.75(3H，m)，3.73(3H，s)，3.75-3.85(1H，m)，3.85-3.95(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
实施例65
1-乙基-4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
实施例66
4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.1Hz)，3.85-4.05(4H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.85(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)
实施例67
1-乙基-4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑，并用碘乙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.90-4.00(2H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)
实施例68
4-[(4-乙基苯基)甲基]-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-5-甲基-1-丙基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用4-[(4-乙基苯基)甲基]-5-甲基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-1H-吡唑替代3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.80(2H，m)，2.06(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7.6Hz)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.95(6H，m)，5.00-5.10(1H，m)，7.00-7.15(4H，m)
实施例69
1-丁基-3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用碘丁烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.40(8H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.07(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.81(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
实施例70
3-(β-D-吡喃葡糖氧基)-4-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1-异丙基-5-甲基吡唑
以与实施例61所述类似的方法制备标题化合物，但用2-溴丙烷替代碘丙烷。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：
1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，2.08(3H，s)，3.15-3.45(4H，m)，3.55-3.75(3H，m)，3.78(1H，dd，J＝2.3，12.0Hz)，4.35-4.45(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.70-6.80(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)
测试实施例1
分析对人SGLT2活性的抑制作用
1)构建表达人SGLT2的质粒载体
用Super Script前置放大***(Gibco-BRL：LIFE TECHNOLOGIES)，通过用寡dT作引物逆转录自人肾(Ori基因)衍生的总RNA，来制备用于PCR扩增的cDNA文库。用PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中用上述人肾cDNA文库作为模板，并将分别以如下序列号No.1和No.2所述的寡核苷酸0702F和0712R作为引物。按试剂盒的标准方法，将扩增的DNA片段连接到pCR(Invitrogen)(一种用于克隆的载体)上。按常规方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有50μg/ml卡那霉素的LB琼脂培养基上筛选转化体。从上述一个转化体提取并纯化质粒DNA后，用PCR反应扩增编码人SGLT2的DNA片段，其中将分别以如下序列号No.3和No.4表示的寡核苷酸0714F和0715R作为引物。然后用限制酶XhoI和Hind III消化扩增的DNA片段，然后用Wizard纯化***(Promega)纯化。将如此纯化的DNA片段***pcDNA3.1(-)Myc/His-B(Invitrogen)(表达融合蛋白的载体)的相应限制位点。按常规方法转化大肠杆菌HB101，然后在含有50μg/ml氨苄青霉素的LB琼脂培养基上筛选转化体。在从此转化体提取和并纯化质粒DNA后，分析***到载体pcDNA3.1(-)Myc/His-B的多克隆位点的DNA片段的碱基序列。与Wells等人(Am.J.Physiol.，第263卷，第459-465页(1992))所报道的人SGLT2相比，这个克隆包含一个碱基取代(编码异亮氨酸-433的ATC被GTC所取代)。从而，得到了缬氨酸替代异亮氨酸-433的克隆。将这个表达人SGLT2的载体(用序列号No.5表示的肽融合于丙氨酸残基的羧基端)命名为KL29。
序列号1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列号2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
序列号3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
序列号4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
序列号5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH
2)制备瞬时表达人SGLT2的细胞
用电穿孔将表达人SGLT2的质粒KL29转染入COS-7细胞(RIKEN CELLBANK RCB0539)。用GENE PULSER II(Bio-Rad Laboratories)，在含有500μlOPTI-MEM I培养基的0.4cm型比色杯中，在如下条件进行电穿孔：0.290kV，975μF，2×106个COS-7细胞和20μg KL29。基因转化后，离心收集细胞，并悬浮于OPTI-MEM I培养基(1ml/比色杯)中。在96孔板的各孔中加入125μl该细胞悬浮液。在37℃5％CO2中培养过夜后，在各孔中加入125μl含有10％胎牛血清(Sanko Jyunyaku)、100单位/ml青霉素钠G(Gibco-BRL：LIFETECHNOLOGIES)、100μg/ml链霉素硫酸盐(Gibco-BRL：LIFETECHNOLOGIES)的DMEM培养基。培养这些细胞至次日，然后将它们用于测定抑制甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的活性。
3)测定对甲基-α-D-吡喃葡糖苷吸收的抑制活性
将测试化合物溶解于二甲基亚砜并用吸收缓冲液(含有140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、5mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH为7.4的缓冲液)后，将各稀释液用作测定抑制活性的测试样品。除去瞬时表达人SGLT2的COS-7细胞的培养基后，在各孔中加入200μl预处理缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM 2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷，pH为7.4的缓冲液)，并在37℃培养这些细胞10分钟。在除去预处理缓冲液后，加入200μl相同的缓冲液，在37℃培养细胞10分钟。将7μl甲基-α-D-(U-14C)吡喃葡糖苷(AmershamPharmacia Biotech)加到525μl制备的测试样品中，来制备用于测定的缓冲液。就对照而言，制备不含测试化合物的测定缓冲液。为了估计不含测试化合物和钠时的基础吸收，类似地制备用于测定基础吸收的缓冲液，其含有140mM氯化胆碱来替代氯化钠。除去预处理缓冲液后，在各孔中加入75μl各测定缓冲液，细胞在37℃培养2小时。除去测定缓冲液后，在各孔中加入200μl洗涤缓冲液(含有140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化钙、1mM氯化镁、10mM甲基-α-D-吡喃葡糖苷、10mM2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸和5mM三(羟甲基)氨基甲烷的pH为7.4的缓冲液)，并迅速除去。再洗涤2次后，在各孔中加入75μl 0.2N氢氧化钠溶解细胞。将细胞裂解液移入PicoPlate(Packard)并在各孔中加入150μl MicroScint-40(Packard)后，用微量滴定板闪烁计数器TopCount(Packard)测定放射性。减去自对照得到的基础吸收的放射性得到吸收的差值，作为100％值，然后用最小二乘法从浓度-抑制曲线上计算抑制50％吸收的浓度(IC50)。下表1列出了结果。
[表1]
    测试化合物     IC50值(nM)
    实施例35     181
    实施例36     441
    实施例37     346
    实施例38     702
    实施例39     185
    实施例43     84
    实施例44     509
    实施例45     441
    实施例46     679
    实施例48     415
    实施例49     383
    实施例52     835
    实施例55     280
    实施例56     190
    实施例58     634
    WAY-123783     ＞100000
测试实施例2
分析对尿葡萄糖***的促进作用
方法A)
用禁食过夜的SD大鼠(SLC，雄性，5周龄，120-150g)作为实验动物。将测试化合物(25.40mg)悬浮液762μl乙醇中，加入3.048ml聚乙二醇400和3.81ml盐水溶解，然后制备成3.3mg/ml溶液。用溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀释部分该溶液，然后制备浓度各为3.3、1或0.33(mg/ml)的溶液。随后以3ml/kg(10、3和1mg/kg)的剂量分别将这些溶液皮下给予大鼠。对对照而言，仅以3ml/kg剂量皮下给予溶剂(盐水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)。在皮下给予后，立即让它们口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的剂量)。用26G针和1ml注射器进行皮下给药。口服给药是用大鼠胃管和2.5ml注射器进行的。每组3只大鼠。在这些给药完成后，在代谢笼内收集尿。收集尿样品的时间是在给予葡萄糖之后4小时。完成尿液收集后，记录尿液的体积，并测定尿液的葡萄糖浓度。用实验室测试用的试剂盒：Glucose B-Test WAKO(Wako PureChemical INdustries，Ltd.)测定葡萄糖浓度。自尿液体积和尿液的葡萄糖浓度计算4小时每个体尿液葡萄糖的***量。
方法B)
用禁食过夜的SD大鼠(SLC，雄性，7周龄，180-220g)作为实验动物。将测试化合物(10mg)悬浮或溶解于300μl乙醇中，加入1.2ml聚乙二醇400和1.5ml盐水溶解，然后制备成3.3mg/ml溶液。用溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)稀释部分该溶液，然后制备浓度各为3.3、0.33或0.033(mg/ml)的溶液。测定大鼠的体重后，以3ml/kg(10、1和0.1mg/kg)的剂量分别将这些溶液静脉内注射入大鼠的尾静脉。对对照而言，仅以3ml/kg剂量将溶剂(盐水∶聚乙二醇∶乙醇＝5∶4∶1)静脉内注射入大鼠的尾静脉。在静脉内给予后，立即让它们口服200g/L葡萄糖溶液(以10ml/kg(2g/kg)的剂量)。用26G针和1ml注射器进行静脉内给药。口服给药是用大鼠胃管和2.5ml注射器进行的。每组3只大鼠。在这些给药完成后，在代谢笼内收集尿。收集尿样品的时间是在给予葡萄糖之后24小时。完成尿液收集后，记录尿液的体积，并测定尿液的葡萄糖浓度。用实验室测试用的试剂盒：Glucose B-Test WAKO(Wako Pure ChemicalINdustries，Ltd.)测定葡萄糖浓度。自尿液体积、尿液的葡萄糖浓度和体重计算24小时每200g体重的尿液葡萄糖的***量。
下表2列出了结果。
[表2]
测试化合物   方法     剂量     尿葡萄糖分泌的量(mg)
  实施例35     B     0.1     16
    1     74
    10     1 88
  实施例45     A     1     22.1
    3     83.2
    10     153.3
    B     0.1     2
    1     45
    10     132
测试实施例3
急性毒性测试
方法A)
在测试化合物中加入0.5％羧甲基纤维素钠溶液，来制备100mg/ml的悬浮液。用禁食4小时的雄性6-7周龄的ICR小鼠(Clea Japan，28-33g，每组5只)用作试验动物。以10ml/kg(1000mg/kg)剂量将上述测试悬浮液口服给予上述试验动物，然后进行观察直到给药后24小时。
方法B)
在测试化合物中加入溶剂(盐水∶聚乙二醇400∶乙醇＝5∶4∶1)，来制备200mg/ml的悬浮液。用禁食4小时的雄性5周龄的ICR小鼠(Clea Japan，26-33g，每组5只)用作试验动物。以3ml/kg(600mg/kg)(600mg/kg)剂量将上述测试悬浮液皮下给予上述试验动物，然后进行观察直到给药后24小时。
下表3列出了结果。[表3]
    测试化合物     方法     死亡数
    实施例35     B     0/5
实施例45 A 0/5
工业应用
本发明由如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物和其药学上可接受的盐对人SGLT2有抑制活性，且通过防止肾的葡萄糖再吸收将过量的葡萄糖***入尿而起到优异的降血糖作用。因此，通过含有本发明如上通式(I)所示的吡喃葡糖氧基苄基苯衍生物或其药学上可接受的盐，可以提供预防或治疗糖尿病、糖尿病综合症、肥胖等的药物。
另外，以如上通式(V)和(VII)所示的化合物及其盐是制备如上通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐中重要的中间体。因此，可通过这些化合物易制备本发明如上通式(I)所示的化合物和其药学上可接受的盐。

Claims (9)

1.一种如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐：
其特征在于，其中R1代表氢原子或低级烷基；Q1和T1中的一个代表下式基团：
Figure A0081377200022
另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
2.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表：
Figure A0081377200023
其中R11代表氢原子或含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；Q11和T11中的一个代表下式的基团：
Figure A0081377200024
而另一个则代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基；和R21代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基、含有1-3个碳原子的直链或支链烷氧基、或含有1-3个碳原子的直链或支链烷硫基。
3.如权利要求1所述的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的衍生物由如下通式代表：
Figure A0081377200031
其中R12代表氢原子、乙基、丙基、或异丙基；Q12和T12中的一个代表如下通式的基团：
Figure A0081377200032
而另一个则代表甲基；和R22代表乙基、乙氧基、异丙氧基或甲硫基。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1、2或3所述的吡喃葡糖氧基吡唑或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是人SGLT2的抑制剂。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是预防或治疗糖尿病的药物。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的组合物是预防或治疗肥胖的药物。
8.一种由如下通式所代表的吡喃葡糖氧基吡唑衍生物或其盐：
其特征在于，其中R1代表氢原子或低级烷基；Q2和T2中的一个代表2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡糖氧基，另一个则代表低级烷基或卤代(低级烷基)基团；R2代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子。
9.一种由如下通式所示的苄基吡唑衍生物或其盐，
Figure A0081377200041
其特征在于，其中R2’代表低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤代(低级烷基)基团或卤原子；和R3’代表低级烷基。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111492B (zh) * 2005-01-31 2010-09-22 田边三菱制药株式会社 吲哚衍生物
CN101445528B (zh) * 2008-12-25 2011-06-15 天津药物研究院 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478956A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478960A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478967A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497073A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途
CN104497074A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途
CN104497072A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
BR0109323A (pt) 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
JP4591781B2 (ja) * 2000-11-02 2010-12-01 味の素株式会社 新規ピラゾール誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
AU2002223127A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
ES2326158T3 (es) * 2000-12-28 2009-10-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de glucopiranosiloxipirazol y su utilizacion como medicamentos.
DE60230591D1 (de) * 2001-02-26 2009-02-12 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
WO2002068440A1 (fr) * 2001-02-27 2002-09-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de glycopyranosyloxypyrazole et utilisation medicinale de ceux-ci
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1392326B1 (en) 2001-04-04 2009-09-09 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
WO2002080936A1 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
CA2444481A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
EP1400529A4 (en) * 2001-05-30 2007-12-19 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYPYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME, AND MEDICINAL AND INTERMEDIARY USE THEREOF
JP4399254B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体
JPWO2003011880A1 (ja) * 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
WO2003020737A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
CA2484306A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Katsumi Maezono Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
US7956041B2 (en) 2002-04-26 2011-06-07 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic and therapeutic agent of diabetes mellitus
DE10231370B4 (de) * 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CA2494179C (en) * 2002-08-08 2012-04-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate for production thereof
CN100351263C (zh) * 2002-08-08 2007-11-28 橘生药品工业株式会社 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体
BR0310006A (pt) * 2002-08-09 2005-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de 5-tio-beta-d-glicopiranosìdeo de arila e agentes terapêuticos para diabetes contendo os mesmos
JP2004137245A (ja) * 2002-08-23 2004-05-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
ZA200501549B (en) * 2002-08-23 2006-07-26 Kissei Pharmaceutical Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof and intermediate for the production thereof
WO2004019958A1 (ja) * 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
EP1550668A4 (en) * 2002-10-04 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical PYRAZOLE DERIVATIVE, MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE DERIVATIVE, MEDICINAL USE THEREOF, AND INTERMEDIATE ENTERING THE PRODUCTION THEREOF
CN1744916A (zh) * 2002-12-04 2006-03-08 橘生药品工业株式会社 预防和治疗高血糖所导致的疾病
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
AU2003289440A1 (en) * 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
EP1609799A4 (en) * 2003-04-01 2008-10-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd HETEROARYL-5-THIO-BETA-D-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND AGENTS AGAINST DIABETES THEREOF
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
EP1637539B1 (en) * 2003-06-20 2012-01-18 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
CA2539032A1 (en) * 2003-08-26 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof
DE102004028241B4 (de) 2004-06-11 2007-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Fluorglykosidderivate von Pyrazolen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Herstellung dieser Arzneimittel
JP5010918B2 (ja) * 2004-07-21 2012-08-29 キッセイ薬品工業株式会社 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006054629A1 (ja) 2004-11-18 2006-05-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. １－置換－３－（β－Ｄ－グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
WO2006098413A1 (ja) * 2005-03-17 2006-09-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. グルコピラノシルオキシピラゾール誘導体の製造方法
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
UY29694A1 (es) * 2005-07-28 2007-02-28 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido
BRPI0615039A2 (pt) * 2005-08-31 2011-04-26 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composição farmacêutica que os compreende, uso desses compostos e método para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios alimentares, dislipidemia e hipertensão
UY30082A1 (es) 2006-01-11 2007-08-31 Boehringer Ingelheim Int Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
US20080020987A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Waldemar Pfrengle Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes
EA015835B1 (ru) 2006-12-06 2011-12-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
BRPI0918841B8 (pt) * 2008-08-28 2021-05-25 Pfizer derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, seus cristais, composições farmacêuticas e usos
CA2734284C (en) * 2008-11-20 2014-01-21 Techno Guard Co., Ltd. Pyrazolone derivative formulations
US20110224413A1 (en) * 2008-11-21 2011-09-15 Michael Tolar Martin Chemical process
AU2010212867B2 (en) 2009-02-13 2013-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
NZ594024A (en) * 2009-02-13 2013-08-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2491050A2 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Glycoside derivative and uses thereof
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
SI2496583T1 (sl) 2009-11-02 2015-02-27 Pfizer Inc. Derivati dioksa-biciklo(3.2.1)oktan-2,3,4-triola
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EP2697240B1 (en) 2011-04-14 2015-09-16 Novartis AG Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
UA113086C2 (xx) 2012-05-10 2016-12-12 Піразольні сполуки як інгібітори sglt1
TW201425326A (zh) 2012-10-05 2014-07-01 Lilly Co Eli 新穎脲化合物
EP2774619B1 (de) 2013-03-04 2016-05-18 BioActive Food GmbH Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
AR098670A1 (es) 2013-11-08 2016-06-08 Lilly Co Eli Inhibidor de sglt1
CN111494357A (zh) 2013-12-17 2020-08-07 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
MX2016009421A (es) 2014-01-23 2016-09-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales caninos.
HUE050095T2 (hu) 2014-04-01 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anyagcsere-rendellenességek kezelése lófélékben
EP2944311A1 (de) 2014-05-16 2015-11-18 BioActive Food GmbH Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen
WO2018073154A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JP7441946B2 (ja) 2019-11-28 2024-03-01 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー 非ヒト動物の乾乳におけるｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
CA3167531A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
KR20240041966A (ko) 2021-07-28 2024-04-01 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20230381101A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274111A (en) * 1992-04-07 1993-12-28 American Home Products Corporation Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof
US5264451A (en) * 1992-04-07 1993-11-23 American Home Products Corporation Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111492B (zh) * 2005-01-31 2010-09-22 田边三菱制药株式会社 吲哚衍生物
CN101445528B (zh) * 2008-12-25 2011-06-15 天津药物研究院 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104478956A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478967A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478960A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和三氟甲苯基o-葡萄糖苷结构化合物和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104497073A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途
CN104497074A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含丙烯腈基和硝基苯o-葡萄糖苷结构化合物及用途
CN104497072A (zh) * 2015-01-15 2015-04-08 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途

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