CN1106390A - 吡咯化合物，其生产及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种由式(I)代表的吡咯化合物，其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基团；R1和R2是相同或不同的，且各自是氢原子或低级烷基基团，或者R1与R2可结合成低级亚烷基基团；R3是氢原子或酰基基团；Y是氮原子或亚甲基基团；且A是可被取代或未被取代的通过第一个氢原子连接的饱和环酰胺基团，或其盐，其可作为抗真菌剂用于预防和治疗哺乳动物的真菌感染。
Description
本发明涉及用作杀真菌治疗剂的吡咯化合物，其生产方法及应用。
已报导了多种表现有杀真菌活性的吡咯化化合物（如参见EPO123056A1，EPO332389A1和EPO122693A1）。
然而，就抗真菌活性，抗真菌谱，付作用及药物动力学来说，这些吡咯化合物是不能令人满意的。
客观要求生产出作为抗真菌治疗化合物的表现有更高安全性、更好体内吸收并且有更高杀真菌活性的这类化合物。
本发明涉及：
（1）由下列式（Ⅰ）代表的化合物：
其中Ar是被取代或未被取代的苯基基团;R1和R2相同或不同，且各自是氢原子或低级烷基基团，或者R1与R2一起结合成低级亚烷基基团;R3是氢原子或酰基基团;Y是氮原子或次甲基;且A是通过第一个氮原子连接的被取代或未被取代的饱和环酰胺基团，或其盐，
（2）上文（1）中所述的化合物，其中R1和R2中的一个是氢原子且另一个是低级烷基基团;
（3）上文（1）中所述的化合物，其中Y是氮原子;
（4）上文（1）中所述的化合物，其中Ar是卤素取代的苯基基团;
（5）上文（1）中所述的化合物，其中Ar是由1个或2个氟原子取代的苯基基团;
（6）上文（1）中所述的化合物，其中A是五元或六元饱和环酰胺基团，
（7）上文（1）中所述的化合物，其中A是环中有第二个氮原子的饱和环酰胺基团，
（8）上文（1）中所述的化合物，其中饱和环酰胺基团的第二个氮原子连接到取代基上，
（9）上文（1）中所述的化合物，其中A是右下列结构式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基团：
（10）上文（1）中所述的化合物，其中A是有下列结构式的4位取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基团：
其中R5具有R4的同样意义。
（11）上文（1）中所述的化合物，其中A是由具有1个或2个选自卤原子、卤化C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基基团被取代的苯基基团取代的饱和环酰胺基团，
（12）上文（1）中所述的化合物，其中被取代之苯基基团的取代基是氟原子、氟化低级烷基基团或氟代低级烷氧基基团，
（13）制备上文（1）中所述式（1）化合物或其盐的方法，该方法包括
使式（Ⅱ）代表的化合物：
其中Ar是被取代或未被取代的苯基基团;R1和R2相同或不同且各自是氢原子或低级烷基基团，或R1与R2一起结合成低级亚烷基;A是被取代或未被取代的通过第一个氮原子连接的饱和环酰胺基团，
与由下列式（Ⅲ）代表的化合物：
其中Y是氮原子或次甲基，或其盐反应，以得到其中R3是氢原子的式（Ⅰ）化合物，必要时再与酰化剂反应以得到其中R3是酰基基团的式（Ⅰ）化合物。
（14）制备上文（9）中所述式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，该方法包括：
还原由式（Ⅰ′）代表的化合物：
其中Ar是被取代或未被取代的苯基基团;R1和R2相同或不同且各自是氢原子或低级烷基基团，或R1与R2可结合一起形成低级亚烷基基团;R3是氢原子或酰基基团;Y是氮原子或亚甲基基团;A″是3位取代的苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基基团，或其盐，以及
（15）包含上文（1）中所述化合物（Ⅰ）或其医药上可接受的盐，赋形剂和/或载体的抗真菌剂。
式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅰ′）中由Ar代表的可被取代或未被取代的苯基基团之取代基的例子是卤素（例如氟、氯、溴或碘）、卤代的低级（C1-4）烷基基团、卤代的低级（C1-4）烷氧基基团、低级（C1-4）烷基磺酰基团和卤代的低级（C1-4）烷基磺酰基团。该取代基较好是卤素（例如氟、氯、溴或碘），且最好是氟。取代基的数目较好是1至3个，更好是1或2个。
Ar的例子是卤代苯基基团、卤代低级（C1-4）烷基苯基基团、卤代低级（C1-4）烷氧基基团，低级（C1-4）烷基磺酰苯基基团与卤代低级（C1-4）烷基磺酰苯基基团。
上述基团的，卤代苯基基团的例子是2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，6-三氟苯基和4-溴苯基。
卤代低级（C1-4）烷基苯基基团的例子是4-三氟甲基苯基等。
卤代低级（C1-4）烷基苯基基团的例子是4-三氟甲氧基苯基、4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基、4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基、4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基和4-（2，2，3，3，3-五氧丙氧基）苯基。
卤代低级（C1-4）烷基磺酰苯基基团的例子是4-（2，2，2-三氟乙磺酰）苯基、4-（2，2，3，3-四氟丙磺酰）苯基和4-（2，2，3，3，3-五氟丙磺酰）苯基。
优选的Ar是被1个或2个卤素取代的苯基基团，如2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基和4-溴苯基，且其特别优选的是4-氟苯基、2-氟苯基和2，4-二氟苯基。
式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅰ′）中由R1和R2代表的低级烷基基团的例子是有1到4个碳原子的直链或分支烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基和叔丁基，且其中优选的是甲基。R1和R2的优选组合是氢和氢;氢和甲基;或甲基和甲基。由R1和R2组合形成的低级亚烷基的例子是直链低级（C2-4）亚烷基基团如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中优选的是乙烯基。
其中，R1和R2之一较好是氢原子且另一个是甲基。
式（Ⅰ）和（Ⅰ′）中由R3代表的酰基基团的例子是由有机羧酸衍生的酰基基团，例如烷酰基团，较好有1-7个碳原子（如甲酰、乙酰、丙酰、丁酰、异丁酰、戊酰、己酰或庚酰），最好是有1-3个碳原子;芳基碳酰基团，较好有7-15个碳原子（如苯甲酰或萘碳酰），最好有7-11个碳原子;烷氧基碳酰基团，较好有2-7个碳原子（如甲氧基碳酰、乙氧基碳酰、丙氧基碳酰、异丙氧基碳酰、丁氧基碳酰、异丁氧基碳酰、仲丁氧基碳酰或叔丁氧基碳酰），最好有2-4个碳原子;芳氧基碳酰基团，较好有7-15个碳原子（如苯氧基碳酰），最好有7-11个碳原子;芳烷基碳酰基团，较好有8-20个碳原子（如苄基碳酰、苯乙基碳酰、苯基丙基碳酰或萘乙基碳酰），最好有8-14个碳原子。那些基团可以被1个至3个适当的取代基取代。适当的取代基的例子是卤代或非卤代的低级烷基基团，芳基基团和卤素。
上述芳基基团较好是可在体内被水解的。其特定例子是甲酰、乙酰、苯甲酰和苄基碳酰。
式（Ⅰ）和（Ⅱ）中由A代表的通过氮原子结合的可被取代或未取代的饱和环酰胺基团中的饱和环酰胺基团，较好是由下式代表的环中具有1至3个氮原子并可具有1个氧或硫原子的饱和杂环基团：
上述饱和环酰胺基团是4至8元环基团，且较好是5或6之环基团。这些饱和环酰胺基团的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧代吗啉代和2-氧代-1-全氢化啶基。
特别优选的是饱和环酰胺基团的环中有2个氮原子。这些饱和环酰胺基团的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-哌嗪基和2-氧代-1-全氢代嘧啶基。
由A代表的饱和环酰胺基团中取代基的例子是桥氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、可被取代的脂族烃基团、可被取代的芳族烃基团和可被取代的芳族杂环基团。饱和环酰胺基团中取代基的数目是1至3，较好是1或2。
在由A代表的饱和环酰胺基团中取代基是被取代或未被取代的脂族烃基团的情况下，脂族烃基团的例子是烷基、环烷基、链烯基和炔基。
这种烷基基团的例子是有1至12个碳原子的直链或分支烷基基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基，其中优选的是有1至4个碳原子的低级烷基（如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基）。
环烷基基团的例子是有3到8个碳原子的环烷基基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，其中优选的是有3至6个碳原子的环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基或环己基）。
链烯基基团的例子是有2至4个碳原子的烯基基团如乙烯基、丙烯基和丁烯基，其中优选的是有2至3个碳原子的烯基基团（如乙烯基和丙烯基）。
炔基基团的例子是有2至4个碳原子的炔基如乙炔基、丙炔基和丁炔基，其中优选的是有2至3个碳原子的炔基（如乙炔基和丙炔基）。
在由A代表的饱和环酰胺基团中的取代基是被取代或未被取代的芳族烃基团的情况下，芳族烃基团的例子是有6到14个碳原子的芳基基团。芳基基团的例子是苯基、萘基、联苯基、蒽基和茚基，其中优选的是有6到10个碳原子的芳基基团（如苯基或萘基）。
在由A代表的饱和环酰胺基团中的取代基是被取代或未被取代的芳族杂环基团的情况下，芳族杂环基团的例子是至少有1个选自氮原子、硫原子和氧原子之杂原子的芳族杂环基团。芳族杂环基团可与苯环、五元杂环或六元杂环缩合。芳族杂环基团的例子是如咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和异噁唑基等芳族杂环基团，以及苯并咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和吲哚基等缩芳族杂环基团，其中优选的是有1至3个可选自氮原子、硫原和氧原子之杂原子五元或六元芳族杂环基团（如咪唑基、***基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基）。
可被取代或未被取代的脂族或芳族烃基团或可被取代或未被取代的芳族杂环基团中取代基的例子是羟基，可被酯化或未酯化的羧基基团（例如有1至6个碳原子的烷氧基碳酰基团，如羧基、甲氧基碳酰、乙氧基碳酰和丁氧基碳酰）、硝基基团、氨基基团、芳氨基基团（例如有1到10个碳原子的烷酰基氨基基团，如乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基）、被有1至10个碳原子的烷基基团单取代或二取代的烷基氨基基团（例如甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或二丁基氨基）、可被取代或未被取代的五元或六元杂环基团（如吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基、吡唑烷基、全氢化氮杂卓基、哌嗪基、4-苄基哌嗪基、4-乙酰哌嗪基、4-（4-三氟甲氧基苯基）-1-哌嗪基、4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-1-哌嗪基、4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-1-哌嗪基、4-[4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-1-哌嗪基、4-[4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）苯基]-1-哌嗪基或4-（4-三氟甲基苯基）-1-哌嗪基）、有1至6个碳原子的烷氧基基团（如甲氧基、乙氧基或丁氧基）、卤原子（如氟、氯或溴）、卤代C1-6烷基基团（如三氟甲基、二氯甲基或三氟乙基）、卤代C1-6烷氧基基团（如三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基或2-氟乙氧基）、桥氧基团、硫代基团、巯基基团、有1至6个碳原子的烷基硫代基团（如甲硫基、乙硫基或丁硫基）、有1至6个碳原子的烷基磺酰基团（如甲磺酰、乙磺酰或丁磺酰），以及有1至6个碳原子的烷酰基团（如乙酰基甲酰基、丙酰或丁酰基）。
在由A代表的饱和环酰胺基团中的各取代基中，可被取代或未被取代的脂族烃基团、被取代或未被取代的芳族烃基团和被取代或未被取代的芳族杂环基团较好连接到构成上述饱和环酰胺基团之环中的破拆线部分的氮原子上。
A的优选例子是未被取代的饱和环酰胺基团、被桥氧基取代的饱和环酰胺基团、被卤代苯基基团的饱和环酰胺基团、被卤代苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷基苯基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷氧基苯基取代的饱和环酰胺基团，以及被卤代（C1-6）烷氧基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团。
上述未被取代的饱和环酰胺基团的例子是2-氧代-1-咪唑烷基、5-氧代-1-咪唑烷基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-氧代-1-吡唑烷基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-1-哌啶基、3-氧吗啉代和2-氧代-1-全氢化嘧啶基。
被桥氧基取代的饱和环酰胺基团的例子是2，4-二氧代-1-咪唑烷基、2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2，4-二氧代-1-吡咯烷基、3，5-二氧代-2-吡唑烷基、2，3-二氧代-1-哌嗪基、2，5-二氧代-1-哌嗪基和2，3-二氧代-1-哌啶基。
上述未被取代的饱和环酰胺基团和被桥氧基取代的饱和环酰胺基团，除了结合到携带R1和R2之碳原子上的氮原子外，环中还含有一个氮原子。如下所述，这个附加氮原子较好结合到如卤代苯基、卤代C1-6烷基苯基及卤代C1-6烷氧基苯基等取代基上。
被卤代苯基基团取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-卤代苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-卤代苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-卤代苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中较好是3-卤代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被卤代苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-卤代苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-卤代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-卤代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中优选的是3-卤代苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-卤代苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被卤代（C1-6）烷基苯基取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代（C1-6）烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-卤代（C1-6）烷基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-卤代（C1-6）烷基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中优选的是3-卤代（C1-6）烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被卤代（C1-6）烷基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代（C1-6）烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-卤代（C1-6）烷基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-卤代（C1-6）烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-卤代（C1-6）烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌啶基，其中优选的是3-卤代（C1-6）烷基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-卤代（C1-6）烷基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
被卤代（C1-6）烷氧基苯基取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基、3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2-氧代-1-吡咯烷基、4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2-氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2-氧代-1-哌啶基，其中优选的是3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基。
被卤代（C1-6）烷氧基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团的例子是3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-吡咯烷基、4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基、4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基、4-卤代（C1-6）烷氧基-2，3-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，其中优选的是3-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基、4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基和4-卤代（C1-6）烷氧基苯基-2，3-二氧代-1-哌嗪基。
A的更优选的例子是被卤代苯基基团取代的饱和环酰胺基团、被卤代苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷基苯基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团、被卤代（C1-6）烷氧基苯基取代的饱和环酰胺基团以及被卤代（C1-6）烷氧基苯基和桥氧基取代的饱和环酰胺基团。
A的最优选的例子是3-卤代苯基-2-氧代-1-咪唑烷基（如3-（2，4-二氟苯基）-2-氧代-1-咪唑烷基或3-（4-氟苯基）-2-氧代-1-咪唑烷基）、3-卤代低级（C1-4）烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基（如3-（4-三氟甲基苯基）-2-氧代-1-咪唑烷基）、3-卤代低级（C1-4）烷基苯基-2-氧代-1-咪唑烷基（如3-（4-三氟甲氧基苯基）-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-（2，2，3，3-四氟甲丙氧基）苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基、3-[4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基或3-[4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-2-氧代-1-咪唑烷基）。
通过氮原子结合的被取代或未被取代的饱和环酰胺基团的特别优选的例子是有下列结构式的3位取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基：
其中R4是被取代的苯基基团，或由下列代表的4位取代的苯基-2，4-二氧代-1-哌嗪基：
其中R5具有与R4相同的定义。
由R4和R5代表的被取代的苯基基团的例子是卤代苯基、卤代（C1-6）烷基苯基、卤代（C1-6）烷氧基苯基，这些基团是作为饱和环酰胺基团中的取代基被提到的。
化合物（Ⅰ）也可以作为其盐来使用，这些盐的例子是药学上可接受的盐如与无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸）形成的盐和与有机酸（如乙酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、甲苯磺酸或甲磺酸）形成的盐。
由式（Ⅰ）代表的化合物或其盐（以下称为本发明的化合物）在其分子中具有1个或多个不对称碳，因此有两种或多种立体异构体。这些立体异构体及其混合物均在本发明范围内。其中，特别优选的是当R1为氢原子且R2为甲基基团时，与由Ar代表的被取代或未被取代的苯基基团连接的碳原子和与R2连接的另一个碳原子是呈（R）构型的旋光物。
本发明的化合物例如可使式（Ⅱ）的化合物：
其中各符号具有如上限定的意义，与式（Ⅲ）的化合物：
其中各符号具有如上限定的意义，或其盐反应，必要时再与酰化剂反应而制得。
该反应通常在并不阻碍反应的溶剂中进行。并不阻碍反应的溶剂的例子是水、酮和丙酮，亚砜如二甲基亚砜，醚如二***、四氢呋喃和二噁烷，腈如乙腈，芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，亚脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。它们可以单一使用或作为适当混合比例的混合物使用。
此外，上述反应较好在碱如金属氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠）、碱金属氢化物（如氢化钾或氢化钠）、碱金属碳酸盐（如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠）、有机酸盐（如乙酸钠）、碱金属乙醇化物（如甲醇钠或叔丁醇钾）、氟化四丁铵和双（三正丁基甲锡烷基）氧化物存在下进行。
或者，可使用化合物（Ⅲ）的盐与金属（例如钠和钾等碱金属）在上述溶剂中反应，代替化合物（Ⅲ）制造所需化合物。
所用碱的量通常约为化合物（Ⅲ）的0.001至100当量，较好约0.01至50当量。
化合物（Ⅲ）或其盐的量约为化合物（Ⅱ）的1至100当量，较好约1至50当量。
对反应温度没有特别限制，但通常约为0至150℃，较好约10至120℃。
反应时间通常约几分钟到几十小时（例如使5分钟到50小时）。
为制备本发明的化合物，例如可使下列式（Ⅳ）的化合物：
其中各符号具有如上限定的意义-或其盐，与下列式（Ⅴ）的化合物：
其中各符号具有如上限定的意义-或其盐反应，以得到其中R3是氢原子的式（Ⅰ）化合物。
上述反应通常可在不阻碍反应的溶剂中进行。这类溶剂的例子是水，酮如丙酮，亚砜如二甲基亚砜，醚如二***、四氢呋喃和二恶烷，腈如乙腈，芳族烃如苯、甲苯和二甲苯，卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷，酯如乙酸乙酯，酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮;亚脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。
此外，上述反应较好在碱如碱金属氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠）、碱金属氢化物（如氢化钾或氢化钠）、碱金属碳酸盐（如碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠）、有机酸盐（如乙酸钠）、碱金属醇化物（如甲醇钠或叔丁醇钾）、氟化四丁铵和双（三正丁基甲锡烷基）氧化物等存在下进行，其中较好氟化四丁铵。
或者，可使用化合物（Ⅴ）的盐与金属（如碱金属钠和钾）代替化合物（Ⅴ）在上述溶剂中反应而制造所需化合物。
所用碱的量通常改为式（Ⅴ）化合物的0.001至100当量，较好约为0.01至50当量。
化合物（Ⅴ）或其盐量约为化合物（Ⅳ）的0.1至100当量，较好约0.1到50当量。
对反应温度没有特别限制，但通常约为0至150℃，较好约10对120℃。
反应时间通常为几分钟至几十小时（如5分钟到50小时）。
为生产其中A是被取代或未被取代的2-氧代-1-咪唑烷基的式（Ⅰ）化合物或其盐，例如可以对式（Ⅵ）的化合物：
其中A′是任意取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基基团且其他符号具有如前限定的意义，或其盐进行催化还原反应。
上述反应通常在水或不阻碍反应的有机溶剂例如酮（如丙酮或甲乙基酮）、醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇）、酯（如乙酸乙酯）、烃（如苯、甲苯、己烷或二甲苯）、有机羧酸（如乙酸或丙酸）等的存在下进行，这些溶剂可以单一使用或作为其混合物使用。该反应通常在催化剂存在下进行。就催化剂来说，可使用适当的金属催化剂如钯-碳。该还原反应可在从室温到约100℃温度下，在大气压到约150kg/cm2的压力下进行。
上述起始化合物（Ⅲ）、（Ⅳ）和（Ⅵ）的盐的例子与化合物（Ⅰ）的盐相同。
当经上述反应得到其中R3是氢原子的式（Ⅰ）化合物时，可使之与R3X的适当酰化剂（其中R3是脂族或芳族烃残基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、乙氧基碳酰、苯甲基和被取代的苯甲基;且X是离去基团如卤原子，如氯或溴或活化的酯基团）反应，得到其中R3是芳基的另一种式（Ⅰ）化合物。
上述反应通常在不存在或存在不阻碍反应的有机溶剂时进行。这些溶剂的例子是酮如丙酮;亚砜如二甲基亚砜;醚如二***、四氢呋喃和二噁烷;腈如乙腈;芳族烃如苯、甲苯和二甲苯;卤代烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷;酯如乙酸乙酯;酰胺如二甲基甲酰胺、乙酰胺和二甲基乙酰胺;亚脲基如1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮等。为加速反应速率，可向反应体系中加入碱（如二甲基氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶或三乙胺）。
可用已知方法如提取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱层析和薄层层析等方法从反应混合物中分离并纯化本发明的化合物。
本发明的化合物至少有两种立体异构体。各异构体和其各混合物均包括在本发明的概念中，并且必要时可以分离制取这些异构体。例如，可从起始化合物（Ⅱ）、（Ⅳ）和（Ⅵ）的各单一异构体开始进行上述反应而制得本发明化合物的单个异构体。当产物是两种或多种异构体的混合物时，可用常规分离方法如与旋光酸（如樟脑磺酸或酒石酸）产生盐的方法或各种类型的层析法、分级重结晶法等分离开各异构体。
可用已知的方法，如向化合物（Ⅰ）中加入上述无机或有机酸的方法制造化合物（Ⅰ）的盐。
可按下列反应程序制造其中R1是氢原子、R2是甲基、Ar与之结合的碳呈（S）构型且R2与之结合的碳呈（R）构型（即化合物（Ⅶ））的本发明的起始化合物（Ⅱ）。
其中Me是甲基基团、Et是乙基基团、Pr是丙基基团、Ph是苯基基团、DMF是二甲基甲酰胺，且其他符合具有如上限定的意义。
可用下列流程中给出的方法制造流程中的起始化合物（Ⅷ）。
其中THP是四氢吡喃基团，DMSO是二甲基亚砜，其他符号具有如前限定的意义。
例如可用下列流程中给出的方法制造其中R1是氢原子、R2是甲基、R3是氢原子且Ar所结合的碳和R2所结合的碳均呈（R）均型（即化合物（ⅩⅦ））的本发明中的起始化合物（Ⅵ）。
其中各符号均具有如前限定的意义。
可用EPO 548553A或EPO 421210A中公开的方法合成流程中的起始化合物（ⅩⅩ）。
例如可用下列流程中给出的方法制造其中A′是3位取代的2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基基团（即化合物（ⅩⅪ））的本发明中的起始化合物（ⅩⅧ）。
其中R4′是上述A中的取代基，且其他符号具有如上限定的同样意义。
例如可用下列流程中给出的方法制造其中A是3-取代的-2-氧代-1-咪唑烷基（即化合物（ⅩⅩⅣ））的化合物（Ⅴ）。
其中各符号具有如上文限定的意义。
例如可用下列反应流程中给出的方法制造其中A是4-取代的-2，5-二氧代-1-哌嗪基（即化合物（ⅩⅩⅤ））的化合物（Ⅴ）。
其中R5′是上述A中的取代基，且其他符号具有如上限定的同样意义。
可用下列反应流程中给出的方法制造其中A是4-取代的-2，3-二氧代-1-哌嗪基（即化合物（ⅩⅩⅧ））的化合物（Ⅴ）。
其中各符号均具有如上限定的同样意义。
此外，例如可用下列反应流程中给出的方法制造本发明中的中间体化合物（Ⅸ）。
其中各符号均具有如上文限定的同样意义。
可用提取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱层析、薄层层析等已知方法从反应混合物中分离并纯化上述起始化合物。
本发明的化合物具有低的毒性并表现有广谱抗真菌活性，例如可抗假丝酵母层（如白假丝酵母、产朊假丝酵母、Candidagrabrat等）、曲霉属（如黑曲霉、烟曲霉等）、隐球酵母属（如微荚膜新隐球酵母等），发癣菌属（如红色发癣菌、须发癣菌等）、微孢菌属（如石膏状小孢霉等）等菌属的微生物，因此可用于预防和治疗哺乳动物（如人、家畜、家禽等真菌感染（如念球菌疫、肺组织细胞浆菌病、曲霉菌病、陷球菌病、发癣菌病、微孢菌病等）。另外，本发明的化合物还可用作农用的抗真菌制剂。
作为生产其中R3为氢原子之本发明化合物（Ⅰ）的起始化合物（Ⅵ），也具有抗上述微生物的抗真菌活性。
当给人使用本发明是的化合物时，其可以药物组合的形式经口服或胃肠道外途径给药，如制成口服给药制剂（如粉末、颗粒、片剂、胶囊等）、胃肠道给药制剂[如注射液、外用制剂（如滴鼻或皮肤外用剂）、栓剂（如直肠或***用制剂）]，并可单独或与适当的药用载体、赋形剂、稀释剂混合使用。
可按已知的并且制药业常用的方法生产这些制剂。
例如，可与分散剂（如吐温80[Altas Powder，USA）]、HCO60[Nikko Chemicals，Japan]，羧甲基纤维素、海藻酸钠等）、防腐剂（如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇等）、等渗剂（如氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖等）等一起将本发明的化合物制成注射液如含水注射液，或者在植物油（如橄榄油、花生油、芝麻油、棉子油、玉米油等）、丙二醇等中分散、悬浮或乳化制成油状注射液。
在制造口服给药制剂中，将本发明的化合物例如与赋形剂（如乳糖、糖、淀粉等）、崩解剂（如淀粉、碳酸钙等）、粘结剂（如淀粉、***胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等）、润滑剂（如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二聚6000等）一起加压模制成型，然后必要时为校正味道或为提供缓解制剂的目的，可按已知方法进行包衣。包衣剂的例子有羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯乙二醇、吐温80、PluronicF68、邻苯二甲酸甲酸纤维素、邻苯二甲酸羧丙基甲基纤维素、乙酸羟甲基纤维素琥珀酸酯、Eudragit（Rohm，West Germany;异丁烯酸与丙烯酸的共聚物）和色素如氧化钛及氧化铁等。
在制备外用制剂的情况下，也可将本发明的化合物制成固体、半固体或液体制剂。例如，制备固体制剂时，可使用本发明化合物原始物质或者与赋形剂（如葡萄糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素等）、增稠剂（如天然胶姆、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等）等混合制成粉末组合物。最好是含水或含油凝胶制剂，或者软膏。制备液体制剂的方法大致与制备注射液相同，得到油状或含水悬浮液。上述固体、半固体或液体制剂内可加入pH调节剂（如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等）、抗菌剂（如对位羟基苯甲酸、氯丁醇、氯化羟烷胺等）等。更具体地说，其作为例如使用凡士林或羊毛脂作为基质材料并且每克含有约0.1至100mg本发明的化合物的软膏，用于皮肤或粘膜灭菌或消毒。
在制备栓剂时，可将本发明的化合物制成固体、半固体或液体含油或含水栓剂。其中所用油性基质材料的例子是高级脂肪酸甘油酯（如可可脂，Witepsols[Dynamite-Nobel]等）、中级脂肪酸（如Migriols[Dynamite-Nobel]等）、植物油（如芝麻油、豆油、棉子油等）等。液体基质材料的例子是聚乙二醇、丙二醇等，而含水凝胶基质材料则可以是天然树胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本发明化合物的剂量可根据感染的状态、给药途径等而不同，并且在为治疗念球菌病给成年病人（体重50kg）用药的情况下，例如口服剂量约为0.01至100mg/kg/天，较好约0.1至50mg/kg/天，更好约0.1至20mg/kg/天。
当使用本发明的化合物作为农用抗真菌剂时，可将其溶解或分散于适当的液体载体（如溶剂）中或与适当的固体载体（如稀释剂或填充剂）混合或吸附之，然后必要时加入乳化剂、悬浮剂、分散剂、穿透剂、润湿剂、增稠剂、稳定剂等，以分别得到乳液、水合剂、粉剂、颗粒剂等。可用已知方法制备这些制剂。例如在防治水稻稻瘟病时，本发明化合物的用量约为每公顷稻田25至150g，较好约40至80g。
所用液体载体可以是水、醇（如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇等）、醚（如二噁烷、四氢呋喃等）、脂族烃（如煤油、灯油、燃料油等）、芳族烃（如苯、甲苯等）、卤代烃（如二氯甲烷、氯仿等）、酰胺（如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等）、酯（如乙酸乙酯、乙酸丁酯等）、腈（如乙腈、丙腈等）等等。它们可单独使用，亦可作为有适当混合比例的混合物使用。
固体载体可以是植物粉末（如大豆粉、烟草粉、麦粉等）、矿物粉末（如高岭土、皂土等）、铝粉、硫粉、活性炭等。它们可单独使用或作为有适当混合比例的混合物使用。
实施例
现将借助下列参考实施例、工作实施例和制备实施例进一步举例描述本发明。但这些实施例并不是限制本发明的范围。
使用四甲基硅烷作为内部标准品，用Varian Gemini200型（200MHZ）光谱仪检测1H-NMR谱。所有δ值均以ppm为单位给出。在混合溶剂中，图中括号内为各溶剂的混合比例（体积比）。除特别指出者外，%均指重量百分数。在硅胶层析中，溶剂的比例是混合溶剂的体积比。
实施例中所用符号具有下列意义：
s：单一峰;d：双重峰;t：三重峰;q：四重峰;dd：双双重峰;tt：三三重峰;m：多重峰;quintet：五重峰;septet：七重峰;br：宽峰;j：偶合常数。
参考实施例1
将2-（2，4-二氟苯基）-2-[（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基）氧乙基]环氧乙烷（82g）（按日本后公开专利申请04/74168中所述方法合成）和6.3g对位甲苯磺酸吡啶鎓溶解在600ml乙醇中并于55℃搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液。将残留物溶解在1升乙酸乙酯中并用水洗所得溶液（2×200ml）。合并有机层，在硫酸镁上干燥并在减压下蒸馏。用硅胶层析法（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1至8/1至3/1）纯化残留物，得到31.5g浅黄色油状（1R）-1-[2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.14-1.23（3H，m），1.77，2.22（1H），2.80，2.92（1H），3.27-3.32（1H），4.00-4.20（1H，m），6.75-6.94（2H，m），7.36-7.48（1H，m）.
参考实施例2
将（1R）-1-[2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇（31.5g）和40g3，5-二硝基苯甲酰基氯溶解在500ml二氯甲烷中，用冰冷却后向其中逐渐加入24.1ml三乙胺。将反应溶液于室温下搅拌3.5小时，用150ml水然后再用150ml5%碳酸氢钠水溶液洗，在硫酸镁上方干燥并可减压下浓缩。过滤收集所分离出的结晶并用二氯甲烷洗。合并母液和洗液后干减压下蒸馏，然后向残留物中加入25ml乙酸乙酯和300ml甲醇并用冰冷却混合物。过滤收集分离出的结晶并从25ml乙酸乙酯和250ml甲醇的混合物中重结晶，得到28.7g无色针状晶体[（1R）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
mp＝104-107℃（从乙酸乙酯/己烷中重结晶的）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.46（3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz），3.01（1H，d，J＝4.6Hz），3.23（1H，d，J＝4.6Hz），5.33（1H，q，J＝6.6Hz），6.85-7.07（2H，m），7.54（1H，m），9.13（2H，d，J＝2.2Hz），9.25（1H，t，J＝2.2Hz）.
参考实施例3
将[（1R）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯（50g）溶解在2升甲醇中，并在室温下向其中逐渐加入255ml1N氢氧化钠。将反应溶液在室温下搅拌1小时并用127ml1N盐酸中和。减压下蒸饱除去甲醇，然后向残留物中加入1升乙酸乙酯和200ml水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用200ml氯化钠的饱和水溶液洗有机提取物，在硫酸镁上方干燥并在减压下蒸馏。用硅胶层析法纯化残留物（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/3），得到25g浅黄色油状（1R）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17（3H，dd，J＝6.6Hz，1.2Hz），2.05（1H，br），2.80（1H，d，J＝5.2Hz），3.30（1H，d，J＝5.2Hz），4.01-4.17（1H，m），6.75-6.93（2H，m），7.36-7.48（1H，m）.
参考实施例4
在冰冷却下，向16.1g（1R）-1-[（2R）-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇在320ml四氢呋喃中所成溶液内加入63.3g三苯膦、29.5g苯甲酸和42.0g偶氮二甲酸二乙酯，并在氩气环境下将混合物室温搅拌6小时。向反应溶液中加入800ml乙酸乙酯和500ml水以使之分层，并用200ml乙酸乙酯提取水层。合并有机层，连续用水和氯化钠的饱和水溶液洗有机层，然后在硫酸镁上方干燥并浓缩。经硅胶层析纯化残留物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝15/1至7/1），得到19.2g无色油状[（1S）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]苯甲酸酯。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37（3H，d，J＝6.6Hz），2.90（1H，d，J＝5.2Hz），3.28（1H，d，J＝5.2Hz），5.36（1H，q，J＝6.6Hz），6.74-6.94（2H，m），7.38-7.60（4H，m），7.94-8.01（2H，m）.
IRνneat maxcm-1：1725，1615，1600，1505，1450，1425.
将[（1S）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]苯甲酸酯（15.9g）溶解在800ml甲醇中，并在冰冷却下向其中逐渐加入12.9ml28%甲醇钠的甲醇溶液。室温下将反应混合物搅拌6小时。向反应溶液中加入63.2ml1N盐酸并在减压下蒸馏除去溶剂。经硅胶层析纯化残留物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1至2/1），得到9.6g无色油状（1S）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，dd，J＝6.4Hz，2.2Hz），2.24（1H，d，J＝1Hz），2.92（1H，d，J＝5Hz），3.28（1H，d，J＝5Hz），4.12（1H，q，J＝6.4Hz），6.77-6.95（2H，m），7.34（1H，m）.
IRνneat maxcm-1：3420，2980，1615，1600，1500，1425.
参考实施例5
将2，4-二氟苯胺（25g）和25.2g吡啶溶解在200ml二氯甲烷中，并在用冰冷却下向其中逐渐加入33.3g氯代甲酸苯酯。冰冷却下将反应溶液搅拌30分钟，用水洗并干燥。蒸馏除去溶剂后得到2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯和吡啶的混合物。向此混合物中加入30.7g2-（二乙氧基）乙胺，并于室温下搅拌所得混合物。过滤收集分离出的结晶并用石油醚洗，得到37.8gN-（2R-二乙氧基乙基）-N′-（2，4-二氟苯基）脲的无色结晶。
将该脲化合物（37.5g）溶解在560ml甲醇和280ml水的混合物中，向其中加入300ml0.48M盐酸并将此混合物室温搅拌3天。减压下浓缩反应混合物并用水和甲醇（5∶1）的混合物洗所分离出的结晶，得到22.8g1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H，3H）-咪唑啉酮的无色粉末。
mp＝192-194℃
对C9H6F2N2O的元素分析：
计算值（%）：C55.11，H3.08，N14.28
实测值（%）：C55.14，H3.29，N14.18
参考实施例6-13
按照实施例5的同样方式，得到下列表1中所示的咪唑啉酮衍生物。
参考实施例14
将2，4-二氟苯基氨基甲酸苯酯（5.0g）和4.2g直酸甘氨酸乙酯溶解在30ml吡啶中并将溶液于80℃加热4小时。减压下浓缩反应溶液并向残留物中加入80ml乙酸乙酯和20ml水。用10ml氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上干燥并于减压下浓缩。向残留物中加入己烷（50ml）并过滤收集分离出的固体物，得到4.58gN-（2，4-二氟苯基）-N′-乙氧基碳酰甲基脲的无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.29（3H，t，J＝7Hz），4.07（2H，d.J＝5.4Hz），4.24（2H，q，J＝7Hz），5.57（1H，br），6.75-6.90
（3H，m）7.84-7.98（1H，m）。
将产物（4.1g）溶解在80ml甲醇中，向其中加入3.0g28%甲醇钠的甲醇溶液，并在室温搅拌混合物2.5小时。向反应溶液中加入15ml1N盐酸，在减压下浓缩混合物，然后向残留物中加入20ml水。用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml和20%氯化钠饱和水溶液连续洗提取物并在无水硫酸镁上方干燥，然后减压下蒸馏除去溶剂。从***中结晶残留物，得到1.0g3-（2，4-二氟苯基）-2，4-咪唑啉酮无色粉末。
mp161-170℃
1H-NMR（CDCl3）δ：4.20（2H，s），5.90（1H，br），6.95-7.10（2H，m），7.25-7.40（1H，m）。
参考实施例15
将1-[（4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-2-咪唑啉酮（2.0g）溶解在10ml乙酸中，向其中加入0.5g10%钯-碳并在氢气环境中将混合物搅拌7.5小时。滤除催化剂，并用乙酸洗催化剂。合并滤液和洗出液并于减压下蒸馏。向残留物中加入40ml水和乙酸乙酯以分离之，干燥乙酸乙酯层（用NgSO4）并在减压下蒸馏除去溶剂。用异丙醚洗所得无色结晶得到1.86g1-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮无色结晶。
mp180-181℃
1H-NMR（CDCl3）δ：3.53-3.61（2H，m），3.87-3.95（2H，m），4.32（2H，tt，J＝11.8Hz，1.6Hz），4.97（1H，brs），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5.0Hz），6.91（2H，d，J＝9.2Hz），7.47（2H，d，J＝9.2Hz）.
IR（KBr）νmax：3250，1705，1680，1515，1485（cm-1）.
C12H12F4N2O2的元素分析
计算值（%）：C49.32，H4.14，N9.59
测定值（%）：C49.24，H3.96，N9.59
参考实施例16-19
以参考实施例15的同样方式，制得表2中给出的咪唑啉酮。
表2
参考实施例20
在-78℃氮气下向535mg（1S）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇在15ml二氯甲烷中的溶液内加入二异丙基乙胺（0.51ml），然后经3分钟时间向其中逐渐加入0.49ml三氟甲磺酸酐。将混合物于-78℃搅拌20分钟，再于-20℃搅拌20分钟并在-10℃将反应溶液浓缩至大约9ml。使用硅胶柱（3.2×4cm）对浓缩的溶液进行快速柱层析并用二氯甲烷-乙烷（1∶1）洗脱。将含产物部分浓缩到约3ml。将残留物于-10℃加到约606mg1-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮、3ml二甲基甲酰胺和85mg60%氢化钠在油中制备的1-（4-三氟甲基苯基）-2-（1H，3H）-咪唑啉酮的钠盐溶液中，并将混合物搅拌10分钟。将反应溶液于0℃搅拌20分钟。向反应溶液中加入水（30ml）并用30ml乙酸乙酯将混合物提取4次。连续用20ml水（两次）和饱和氯化钠水溶液（1次）洗乙酸乙酯层，并在无水硫酸镁上方干燥。减压下蒸发除去溶剂得到无色油状产物。经硅胶层析纯化该产物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1至1/1），得到362mg1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮和209mg（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-[（1R）-1-[1-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑氧基]乙基]环氧乙烷。
1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基苯基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮：无色棱形结晶。
mp135-136℃
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37（3H，d，J＝7.2Hz），2.72（1H，d，J＝4.4Hz），2.82（1H，d，J＝4.4Hz），5.09（1H，q，J＝7.2Hz），6.50（1H，d，J＝3.2Hz），6.64（1H，d，J＝3.2Hz），6.80-6.97（2H，m），7.35-7.50（1H，m），7.69（2H，d，J＝8.4Hz），7.82（2H，d，J＝8.4Hz）.
将油中（65mg）的60%氢化钠分散于4ml二甲基甲酰胺中，冰冷却下向其中加入118mg1，2，4-***。室温下将所得混合物搅拌10分钟。将362mg如上制备的1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮在2ml二甲基甲酰胺中的溶液加入其中并将所得混合物于50℃加热5小时。冷却后，向反应溶液中加入8ml冷水和40ml乙酸乙酯以分级分离之，然后用乙酸乙酯将水层提取2次。合并乙酸乙酯层，连续用水和饱和氯化钠水溶液洗，在无水硫酸镁上方干燥并在减压下蒸馏除去溶剂。经硅凝胶层析纯化残留物（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1至2/1至乙酸乙酯），得到350mg1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21（3H，d，J＝7.2Hz），4.19（1H，d，J＝14.2Hz），5.00（1H，q，J＝7.2Hz），5.11（1H，d，J＝14.2Hz），5.46（1H，s），6.71（1H，d，J＝3.2Hz），6.83（1H，d，J＝3.2Hz），6.72-6.90（2H，m），7.40-7.56（1H，m），7.72（2H，d，J＝8.4Hz），7.75（1H，s），7.83（2H，d，J＝8.4Hz），7.84（1H，s）.
IRνneat maxcm-1：3404，3383，3000，1693，1618，1599，1524，1500，1429，1327.
C22H18F5N5O2的元素分析
计算值（%）：C55.12，H3.78，N14.61
测定值（%）：C54.81，H3.97，N14.39
参考实施例21-23
按参考实施例20所述同样方式制备下列化合物。
参考实施例21
1-[（1S，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮。
无色粉末状结晶;产率：416mg（66%）。
mp134-136℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21（3H，d，J＝7Hz），4.19（1H，d，J＝14.4Hz），4.95（1H，q，J＝7Hz），5.11（1H，d，J＝14.4Hz），5.52（1H，br），6.52（1H，t，J＝2.6Hz），6.70-6.86（3H，m），6.92-7.06（2H，m），7.40-7.68（2H，m），7.74（1H，s），7.85（1H，s）.
参考实施例22
1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-三氟甲氧基苯基）-2-（1H，3H）-咪唑啉酮。
无色粉末：产率：500mg（71%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.19（1H，d，J＝14.4Hz），4.97（1H，q，J＝7Hz），5.10（1H，d，J＝14.4Hz），5.51（1H，br），6.39（1H，d，J＝3.2Hz），6.64（1H，d，J＝3.2Hz），6.70-6.86（2H，m），7.31（2H，d，J＝9Hz），7.38-7.54（1H，m），7.69（2H，d，J＝9Hz），7.74（1H，s），7.84（1H，s）.
参考实施例23
1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-氟苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮。
无色粉末;产率：971mg（74%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.20（1H，d，J＝14.2Hz），4.95（1H，q，J＝7Hz），5.10（1H，d，J＝14.2Hz），5.58（1H，br），6.60（1H，d，J＝3.2Hz），6.74（1H，d，J＝3.2Hz），6.70-6.88（2H，m），7.05-7.20（2H，m），7.40-7.65（3H，m），7.73（1H，s），7.85（1H，s）.
参考实施例24
在-60℃氮气环境下向1.36g（1S）-1-[（2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇在30ml二氯甲烷中的溶液内逐渐加入1.31ml二异丙基乙胺，然后经3分钟时间向其中逐渐加入1.26ml三氟甲磺酸酐。将混合物于-60℃搅拌20分钟，再于-20℃搅拌20分钟。使用27g硅胶对反应混合物进行快速层析，并且220ml二氯甲烷-己烷（1∶1）洗脱。将含产物部分浓缩至约9ml，在-10℃下将残留物加到1.15g3-（2，4-二氟苯基）-2，4-咪唑烷二酮、18ml二甲基甲酰胺和0.02g60%氢化钠在油中制成的混合物内。将所得混合物搅拌20分钟，再于0℃搅拌20分钟。向其中加入水（20ml）并用100ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml饱合氯化钠水溶液洗乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上方干燥并在减压下蒸馏除去溶剂。经硅胶层析纯化残留物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1），得到1.25g1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2，4-咪唑烷二酮白色固体。
mp124-125℃（从乙酸乙酯-己烷中重结晶之）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.30（3H，d，J＝7.2Hz），2.81（1H，d，J＝4.6Hz），3.08（1H，d，J＝4.6Hz），4.06（1H，d，J＝17.8Hz），4.22（1H，d，J＝17.8Hz），4.97（1H，q，J＝7.2Hz），6.78-7.04（4H，m），7.20-7.45（2H，m）.
参考实施例25-29
按参考实施例24所述同样方式制备下列化合物。
参考实施例25
1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑酮。无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21（3H，d，J＝7.2Hz），2.75（1H，d，J＝7.0Hz），3.15（1H，d，J＝7.0Hz），3.42-3.64（2H，m），3.71-3.81（2H，m），4.32（2H，tt，J＝12Hz，1.4Hz），4.80（1H，q，J＝7.2Hz），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.76-6.9（2H，m），6.91（2H，d，J＝9.2Hz），7.35-7.5（1H，m），7.48（2H，d，J＝9.2Hz）.
参考实施例26
1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基苯基]-2-咪唑啉酮。无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.22（3H，d，J＝7.4Hz），2.75（1H，d，J＝5Hz），3.14（1H，d，J＝5Hz），3.44-3.65（2H，m），3.73-3.84（2H，m），4.80（1H，q，J＝7.4Hz），5.89（1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz），6.77-6.93（2H，m），7.17（2H，d，J＝9Hz），7.34-7.46（1H，m），7.55（2H，d，J＝9Hz）.
IR（KBr）νmax：1680，1615，1510，1485，1425（cm-1）.
参考实施例27
1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮，为无色棱形结晶。
mp141-144℃（乙酸乙酯-己烷）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），2.75（1H，d，J＝5.0Hz），3.15（1H，d，J＝5.0Hz），3.42-3.64（2H，m），3.73-3.82（2H，m），4.39（2H，dt，J＝12.4Hz，1.2Hz），4.80（1H，q，J＝7Hz），6.77-6.90（2H，m），6.92（1H，d，J＝9.2Hz），7.34-7.42（1H，m），7.48（2H，d，J＝9.2Hz）.
C22H19F7N2O3的元素分析
计算值（%）：C53.66，H3.89，N5.69
测定值（%）：C53.37，H3.74，N5.62
IR（KBr）νmax：1700，1520，1485，1430，1265（cm-1）.
参考实施例28
1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮，无色针状结晶。
mp131-132°（二***）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21（3H，d，J＝7.2Hz），2.75（1H，d，J＝5Hz），3.15（1H，d，J＝5Hz），3.42-3.64（2H，m），3.73-3.82（2H，m），4.32（2H，q，J＝8.2Hz），4.80（1H，q，J＝7.2Hz），6.77-6.88（2H，m），6.92（2H，d，J＝9Hz），7.34-7.44（1H，m），7.48（2H，d，J＝9Hz）.
C21H19F5N2O3的元素分析
计算值（%）：C57.02，H4.33，N6.33
测定值（%）：C57.33，H4.06，N6.39
IR（KBr）νmax：1695，1515，1485，1425，1265，1240（cm-1）.
参考实施例29
1-（4-氯苯基）-3-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮。
无色针状结晶。
mp130-131℃（乙酸乙酯-己烷）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.22（3H，d，J＝7Hz），2.75（1H，d，J＝5Hz），3.14（1H，d，J＝5Hz），3.43-3.65（2H，m），3.73-3.82（2H，m），4.80（1H，q，J＝7Hz），6.77-6.93（2H，m），7.28（2H，d，J＝9Hz），7.34-7.54（1H，m），7.49（2H，d，J＝9Hz）.
C19H17ClF2N2O2的元素分析
计算值（%）：C60.24，H4.52，N7.40
测定值（%）：C60.45，H4.38，N7.45
IR（KBr）νmax：1700，1615，1600，1500，1425，1270（cm-1）.
参考实施例30
将8.6g4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺、4.8g氯代乙酸乙酯、4.8g碳酸氢钠、3.0g碘化钠和300ml丙酮的混合物回流21小时。减压下蒸馏除去溶剂并向残留物中加入200ml冰水和200ml二氯甲烷以分层分离。用水洗二氯甲烷层，在无水硫酸镁上方干燥并于减压下蒸馏除去溶剂。经硅凝胶柱层析纯化残留物（用乙酸乙酯∶己烷（1∶3V/V）洗脱），得到9.4gN-乙氧基碳酰甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺的浅黄色结晶。
冰冷却下向2.1g所得N-乙氧基碳酰甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺、1.1ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物中逐渐加入0.6ml氯乙酰氯在6ml二氯甲烷中制成的溶液，并将所得混合物室温搅拌5小时。向反应溶液中加入50ml二氯甲烷和100ml冰水以使之分层分离。用水洗二氯甲烷层并在无水硫酸镁上方干燥。减压下蒸馏除去溶剂，经硅凝胶柱层析纯化残留物（用乙酸乙酯∶己烷（1∶2V/V）洗脱），得到2.4gN-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺的黄色油状物。
将所得N-氯乙酰-N-乙氧基碳酰甲基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（1.9g）溶解在20ml10.5%氨水-乙醇中并将此溶液于60℃搅拌4小时。冷却后，经过滤收集从中分离出的结晶物并用冷己醇洗，得到1.5g1-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，5-哌嗪二酮的无色结晶。
1H-NMR（d6-DMSO）δ：3.95（2H，s），4.20（2H，s），4.60（2H，t，J＝14Hz），6.67（1H，tt，J＝52Hz，5.4Hz），7.08（2H，d，J＝9Hz），7.30（2H，d，J＝9Hz），8.27（1H，brs）.
C13H12F4N2O3的元素分析
计算值（%）：C48.76，H3.78，N8.75
测定值（%）：C48.99，H3.65，N8.88
SIMS（MH+）：321.
IR（KBr）νmax：3440，3250，1670，1650，1510，1330（cm-1）.
参考实施例31
按参考实施例24的同样方法制得1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，5-哌嗪二酮。
无色粉末结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7.2Hz），2.85（1H，d，J＝5Hz），3.10（1H，d，J＝5Hz），4.07（1H，d，J＝17Hz），4.21（1H，d，J＝17Hz），4.23（1H，d，J＝16Hz），4.34（1H，d，J＝16Hz），4.36（2H，t，J＝12Hz），5.37（1H，q，J＝7.2Hz），6.06（1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz），6.78-6.95（2H，m），6.98（2H，d，J＝9Hz），7.23（2H，d，J＝9Hz），7.35-7.47（1H，m）.
mp155-156℃（乙酸乙酯-己烷）。
C23H20F6N2O4的元素分析
计算值（%）：C54.99，H4.01，N5.58
测定值（%）：C54.77，H4.03，N5.36
参考实施例32
将1-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮（1.15g）溶解在20ml乙酸中。向其中加入10%钯-碳（0.3g）并在氢气流下将混合物搅拌6小时。过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂并从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶残留物，再得到0.95g1-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑啉酮无色梭形结晶。
mp169-171℃（乙酸乙酯-二异丙醚）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.63（2H，t，J＝8Hz），3.99（2H，t，J＝8Hz），4.95（1H，br），7.59（2H，d，J＝9Hz），7.68（2H，d，J＝9Hz）.
C10H9F3N2O的元素分析
计算值（%）：C52.18，H3.94，N12.17
测定值（%）：C51.94，H3.98，N12.23
参考实施例33
按参考实施例24中所述同样方法制得1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑啉酮的无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24（3H，d，J＝7.2Hz），2.76（1H，d，J＝4.8Hz），3.14（1H，d，J＝4.8Hz），3.48-3.70（2H，m），3.78-3.90（2H，m），4.83（1H，q，J＝7.2Hz），6.78-6.95（2H，m），7.35-7.48（1H，m），7.57（2H，d，J＝8.8Hz），7.67（2H，d，J＝8.8Hz）.
参考实施例34
以参考实施例30所述同样方法，从4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯胺开始，制得1-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，5-二哌嗪二酮无色结晶。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.97（2H，s），4.27（2H，s），6.81（1H，tt，J＝52Hz，3Hz），7.32（2H，d，J＝9Hz），7.46（2H，d，J＝9Hz），8.31（1H，br）.
mp＞250℃
C12H10F4N2O3的元素分析
计算值（%）：C47.07，H3.29，N9.15
测定值（%）：C46.89，H3.26，N9.08
参考实施例35
以参考实施例24中所述同样方法制得1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，5-哌嗪二酮。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），2.85（1H，d，J＝5Hz），3.09（1H，d，J＝5Hz），4.08（1H，d，J＝17Hz），4.22（1H，d，J＝17Hz），4.26（1H，d，J＝16Hz），4.37（1H，d，J＝16Hz），5.36（1H，q，J＝7Hz），5.92（1H，tt，J＝53Hz，3Hz），6.78-6.95（2H，m），7.29（4H，s），7.30-7.47（1H，m）.
mp168-170℃
C22H18F6N2O4的元素分析
计算值（%）：C54.11，H3.71，N5.74
测定值（%）：C54.08，H3.75，N5.64
参考实施例36
将4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（7.4g）、N-（2-溴乙基）邻苯二甲酰亚胺（9.0g）、碳酸氢钾（6.9g）、碘化钾（5.5g）和N，N-二甲基甲酰胺（80ml）的混合物回流22小时。减压下蒸馏除去溶剂。向残留物中加入冰水（200ml和乙酸乙酯（200ml）使之分层分离。用水洗乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上方干燥后减压一下蒸除溶剂。经硅胶层析纯化残留物（洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶2V/V）并从乙酸乙酯-二异丙醚中重结晶后得到N-（2-苯二酰亚氨基）乙基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（5.4g）的白色结晶。
于-65℃向所得N-（2-苯二酰亚氨基）乙基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（3.2g）、三乙胺（1.2ml）和二氯甲烷（60ml）的混合物中逐滴加入氯代乙醛酸乙酯（0.9ml）在二氯甲烷（10ml）中制成的溶液。于-40℃将反应溶液搅拌1小时，然后向其中加入冰水（50ml）的分层分离。用水洗二氯甲烷层并在无水硫酸镁上方干燥。减压下蒸馏除去溶剂。从乙酸乙酯-己烷中重结晶残留物，得到N-乙草酰基-N-（2-苯二酰亚氨基）乙基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（3.1g）无色粉末状结晶。
将所得N-乙草酰基-N-（2-苯二酰亚氨基）乙基-4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯胺（3.4g）、hydradine hydrate（0.7ml）和乙醇（80ml）的混合物回流9小时。过滤收集分离出的结晶后冷却并于减压下蒸除滤液中的溶剂。向残留物中加入水（150ml）和乙酸乙酯（300ml）以分层分离。用5%碳酸氢钠水溶液洗乙酸乙酯层后再用饱和氯化钠水溶液洗，并在无水硫酸镁上方干燥之。减压下蒸馏除去溶剂。经硅凝胶层析纯化残留物（洗脱剂∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇＝7∶7∶1V/V），得到1-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮（0.8g）无色粉末。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.44-3.55（2H，m），3.83-3.89（2H，m），4.61（2H，t，J＝13Hz），6.68（1H，tt，J＝52Hz，6Hz），7.09（2H，d，J＝9Hz），7.34（2H，d，J＝9Hz），8.73（1H，br）.
C13H12F4N2O3的元素分析
计算值（%）：C48.76，H3.78，N8.75
测定值（%）：C48.44，H3.62，N8.73
SIMS（MH+）：321
参考实施例37
按参考实施例24的同样方法制得1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26（3H，d，J＝7Hz），2.81（1H，d，J＝5Hz），3.13（1H，d，J＝5Hz），3.61-3.81（3H，m），3.90-4.04（1H，m），4.36（2H，t，J＝12Hz），5.40（1H，q，J＝7Hz），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.80-6.95（2H，m），6.97（2H，d，J＝9Hz），7.32（2H，d，J＝9Hz），7.35-7.47（1H，m）.
C23H20F6N2O4的元素分析
计算值（%）：C54.99，H4.01，N5.58
测定值（%）：C54.61，H4.01，N5.65
mp197-201℃
参考实施例38
按参考实施例36的同样方法，从4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯胺开始制得1-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：3.46-3.53（2H，m），3.90-3.96（2H，m），6.81（1H，tt，J＝52Hz，3Hz），7.33（2H，d，J＝9Hz），7.50（2H，d，J＝9Hz），8.78（1H，br）.
C12H10F4N2O3的元素分析
计算值（%）：C47.07，H3.29，N9.15
测定值（%）：C46.86，H3.24，N9.11
mp240-242℃
参考实施例39
按参考实施例24的同样方法制得1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.25（3H，d，J＝7Hz），2.80（1H，d，J＝5Hz），3.13（1H，d，J＝5Hz），3.60-3.85（3H，m），3.95-4.08（1H，m），5.37（1H，q，J＝7Hz），5.92（1H，tt，J＝53Hz，3Hz），6.81-6.93（2H，m），7.25（2H，d，J＝8Hz），7.34-7.45（3H，m）.
mp214-215℃
C22H18F6N2O4的元素分析
计算值（%）：C54.11，H3.71，N5.74
测定值（%）：C53.88，H3.68，N5.72
参考实施例40
按参考实施例1的同样方法，从2-（2-氟苯基）-2-[（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基）乙氧基]环氧乙烷（按EP 0548553A中所述的方法合成）开始，制得[（1R）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯。
无色梭形结晶（从乙酸乙酯中重结晶）
mp183-184℃
1H-NMR（CDCl3）δ：1.47（3H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz），3.03（1H，d，J＝4.7Hz），3.23（1H，d，J＝4.7Hz），5.35（1H，q，J＝6.6Hz），7.09-7.59（4H，m），9.13（2H，t，J＝2.2Hz），9.23（1H，t，J＝2.2Hz）.
[α]D 23-24.7℃（C＝1.0，CHCl3）
C17H13FN2O7的元素分析
计算值（%）：C54.26，H3.48，N7.44
测定值（%）：C54.23，H3.25，N7.41
参考实施例41
按参考实施例3所述的同样方法从[（1R）-1[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯开始，制得（1R）-1[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。
无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.17（3H，dd，J＝6.6Hz，1.0Hz），1.78（1H，d，J＝8.2Hz），2.81（1H，d，J＝5.3Hz），3.32（1H，d，J＝5.3Hz），4.15（1H，m），6.99-7.47（4H，m）.
参考实施例42
按参考实施例4中所述的同样方法，从（1R）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯开始，制得（1S）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。
无色油状物。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.21（3H，d，J＝7Hz），2.27（1H，d，J＝2Hz），2.96（1H，d，J＝5Hz），3.30（1H，d，J＝5Hz），4.16（1H，dd，J＝7Hz，2Hz），7.03-7.44（4H，m）.
参考实施例43
按参考实施例24所述的同样方法制得1-[（1R，2S）-2，3-环氧-2-（2-氟苯基）-1-甲基丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮。
无色粉末状结晶（从二异丙醚中重结晶）
mp148-149℃
1H-NMR（CDCl3）δ：1.24（3H，d，J＝7.2Hz），2.78（1H，d，J＝5.0Hz），3.15（1H，d，J＝5.0Hz），3.45-3.84（4H，m），4.85（1H，q，J＝7.2Hz），5.90（1H，tt，J＝53.2Hz，2.8Hz），7.02-7.60（8H，m）.
C21H19F5N2O3的元素分析
计算值（%）：C57.02，H4.33，N6.33
测定值（%）：C56.90，H4.36，N6.31
参考实施例44
按参考实施例24中所述的同样方法制得1-[（1R，2S）-2，3-环氧-2-（2-氟苯基）-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮。
无色粉末状结晶（从二异丙醚中重结晶）
mp144-145℃
1H-NMR（CDCl3）δ：1.22（3H，d，J＝7.4Hz），2.77（1H，d，J＝5.0Hz），3.16（1H，d，J＝5.0Hz），3.47-3.77（4H，m），4.32（2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz），4.85（1H，q，J＝7.4Hz），6.07（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.89-7.52（8H，m）.
C22H21F5N2O3的元素分析
计算值（%）：C57.90，H4.64，N6.14
测定值（%）：C57.94，H4.60，N6.19
参考实施例45
将（2R，3S）-2-（4-氟苯基）-3-甲基-2-（1H-1，2，4-***-1-基）甲基环氧乙烷（1.5g）、2.66g 1-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-（1H，3H）-咪唑啉酮和6.3g碳酸铯加到25mlN，N，-二甲基甲酰胺中。将混合物于80℃搅拌5小时。冷却后，用100ml乙酸乙酯稀释反应溶液，相继用水洗（100ml×2）和饱和氯化钠水溶液（100ml）洗。在无水硫酸镁上方干燥乙酸乙酯层并在减压下蒸除溶剂。经硅胶层析纯化残留物（洗脱剂∶己烷/乙酸乙酯＝2/3），得到1.21g 1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7.2Hz），4.19（1H，d，J＝14Hz），4.70（1H，d，J＝14Hz），4.79（1H，d，J＝7.2Hz），5.34-5.39（1H，bs），5.92（1H，tt，J＝2.8Hz，53Hz），6.63（1H，d，J＝3Hz），6.78（1H，d，J＝3Hz），6.94-7.03（2H，m），7.28-7.39（4H，m），7.66（2H，d，J＝9Hz），7.69（1H，s），7.78（1H，s）.
参考实施例46
按参考实施例45中所述的同样方法制得1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.20（1H，d，J＝14Hz），4.41（2H，t，J＝12Hz），4.68-4.80（2H，m），5.42-5.48（1H，bs），6.07（1H，tt，J＝5Hz，53Hz），6.59（1H，d，J＝3Hz），6.76（1H，d，J＝3Hz），6.92-7.04（2H，m），7.30-7.39（4H，m），7.58（2H，d，J＝9Hz），7.66（1H，s），7.78（1H，s）.
参考实施例47
按照参考实施例45中所述的同样方法制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.19（1H，d，J＝14Hz），4.97（1H，d，J＝7Hz），5.10（1H，d，J＝14Hz），5.41-5.59（1H，br），5.93（1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz），6.64（1H，d，J＝3Hz），6.77（1H，d，J＝3Hz），6.74-6.87（2H，m），7.30（2H，d，J＝9Hz7.40-7.56（1H，m），7.66（2H，d，9Hz），7.74（1H，s），7.85（1H，s）.
参考实施例48
按照参考实施例45中所述的同样方法制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.20（1H，d，J＝14Hz），4.37（2H，t，J＝12Hz），4.94（1H，q，J＝7Hz），5.09（1H，d，J＝14Hz），5.54-5.75（1H，br），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.59（1H，d，J＝3Hz），6.72（1H，d，J＝3Hz），6.74-6.86（2H，m），7.00（2H，d，J＝9Hz），7.42-7.55（1H，m），7.57（2H，d，9Hz），7.72（1H，s），7.85（1H，s）.
参考实施例49
将（2R，3R）-2-（2-氟苯基）-3-甲基-2-（1H-1，2，4-***-1-基）甲基环氧乙烷（1.5g）、2.66g 1-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮和0.386g 60%氢化钠在油中的混合物加到25ml N，N-二甲基甲酰胺中。将混合物于80℃搅拌20小时。冷却后将反应混合物加到100ml水中并用乙酸乙酯（50ml×2）提取。用水洗提取物，在无水硫酸镁上方干燥后于减压下蒸馏除去溶剂。经硅胶柱层析纯化残留物（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/2），得到0.27g 1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮无色粉末。
C23H20F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.23，H3.96，N13.75
测定值（%）：C53.83，H3.99，N13.56
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.20（1H，d，J＝14Hz），5.05（1H，d，J＝7Hz），5.16（1H，d，J＝14Hz），5.30-5.41（1H，br），5.93（1H，tt，J＝53Hz，2.8Hz），6.65（1H，d，J＝3Hz），6.81（1H，d，J＝3Hz），6.98-7.08（2H，m），7.18-7.51（2H，m），7.30（2H，d，J＝9Hz），7.70（2H，d，J＝9Hz），7.73（1H，s），7.81（1H，s）.
参考实施例50
按照参考实施例20中所述的同样方法从（1S）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇开始制得下列化合物。
1-[（1R，2S）-2-（2-氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮：
无色粉末状结晶（从二异丙醚中重结晶）
mp118-119℃
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37（3H，d，J＝7Hz），2.72（1H，d，J＝5Hz），2.81（1H，d，J＝5Hz），4.36（2H，tt，J＝12Hz，2Hz），5.12（1H，q，J＝7Hz），6.07（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.45（1H，d，J＝3Hz），6.51（1H，d，J＝3Hz），6.98（2H，d，J＝9Hz），7.04-7.19（2H，m），7.28-7.47（2H，m），7.57（2H，d，J＝9Hz）.
1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮：
无色粉末状结晶
C24H22F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C55.07，H4.24，N13.38
测定值（%）：C54.98，H4.18，N13.25
1H-NMR（CDCl3）δ：1.20（3H，d，J＝7Hz），4.21（1H，d，J＝14Hz），4.37（2H，t，J＝12Hz），4.95-5.11（1H，m），5.15（1H，d，J＝14Hz），5.34-5.56（1H，br），6.07（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.59（1H，d，J＝3Hz），6.76（1H，d，J＝3Hz），6.97-7.07（2H，m），7.01（2H，d，J＝9Hz），7.17-7.29（1H，m），7.44-7.52（1H，m），7.59（2H，d，J＝9Hz），7.72（1H，s），7.82（1H，s）.
参考实施例51
按照参考实施例1中所述同样方法，从2-（2-氟苯基）-2-[（1R）-1-（3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基）乙氧基]环氧乙烷（按EP 0548553A中所述方法合成）制得（1R）-1-[2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇。冷却下向该产物（34.77g）在四氢呋喃（600ml）中形成的溶液内加入127.21g磷酸三苯酯、102.88g 3，5-二硝基苯甲酸和84.47g偶氮二甲酸二乙酯，并在氩气环境下将所得混合物室温搅拌7小时。向反应溶液中加入600ml乙酸乙酯、100ml二异丙醚和800ml水以分层分离，然后用乙酸乙酯（600ml，400ml）提取水层。合并有机层，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗，然后干无水硫酸镁上方干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1）纯化后得到23.15g[（1S）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基）乙基]3，5-二硝基苯甲酸酯无色针状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.47（3H，d，J＝7Hz），2.97（1H，d，J＝5Hz），3.29（1H，d，J＝5Hz），5.43（1H，q，J＝7Hz），7.02-7.56（4H，m），9.06（2H，d，J＝2Hz），9.21（1H，t，J＝2Hz）.
将该产物（22.91g）溶解在700ml甲醇中，并在冰冷却下向其中加入146.5ml 1N氢氧化钠。将反应溶液室温搅拌1小时。向反应溶液中加入85.5ml 1N盐酸并在减压下蒸除溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯（500ml）和水（500ml）以分层分离。相继用水和饱和氯化钠水溶液洗有机层，然后在无水硫酸镁上方干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1）纯化后得到10.76g（1S）-1-[（2R）-2-（2-氟苯基）-2-环氧乙基]乙醇无色油状物。该产物与参考实施例42中制得的化合物完全相同。
参考实施例52
将油中的60%氢化钠（2.4g）分次加入搅拌的1-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮（16.6g）溶液中，并将所得混合物于室温下搅拌30分钟。加入（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-甲基-2-（1H-1，2，4-***-1-基）甲基环氧乙烷（10g）并将混合物于80℃下搅拌20小时。冷却后在减压下将混合物浓缩到约50ml并用冰水（400ml）和乙酸乙酯（500ml）稀释之。分离乙酸乙酯层，相继用10%磷酸水溶液（400ml）和氯化钠水溶液（400ml×2）洗，然后在无水硫酸镁上方干燥。减压下蒸除溶剂并经硅胶柱层析（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1至2/1）纯化残留物，得到1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮（7.56g）油状物。该产物与参考实施例47中制得的化合物完全相同。
工作实施例1
将参考实施例22中制得的1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-三氟甲氧基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮（100mg）溶解在10ml乙酸中，向其中加入50mg 10%钯-碳并在室温和氢气环境下将混合物搅拌8小时。滤出催化剂并浓缩滤液。经硅胶柱层析（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/5）纯化残留物后得到66mg1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-三氟甲氧基苯基）-2-咪唑啉酮（化合物1）。
4.53（1H，d，J＝14.2Hz），4.60-4.80（1H，m），5.10（1H，d，J＝14.2Hz），5.40（1H，br），6.68-6.85（2H，m）7.31（2H，d，J＝9Hz），7.32-7.48（1H，m），7.69（2H，d，J＝9Hz），7.76（1H，s），7.88（1H，s）.
工作实施例2
按工作实施例1中所述的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2-咪唑啉酮（化合物2）。
无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），3.65-4.05（4H，m），4.55（1H，d，J＝14.2Hz），4.45-4.65（1H，m），5.10（1H，d，J＝14.2Hz），5.60（1H，br），6.68-7.02（4H，m），7.36-7.68（2H，m），7.76（1H，s），7.93（1H，s）.
工作实施例3
将0.41g1H-1，2，4-***、0.19g在油中的60%氢化钠和12ml二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌20分钟，向其中加入0.85g参考实施例24中制得的1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2，4-咪唑烷二酮并将混合物于60℃加热4小时。冷却后，向反应溶液中加入20ml水并用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml饱和氯化钠水溶液洗提取物，在无水硫酸镁上方干燥并在减压下浓缩。经硅胶层析（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2至1/5）纯化残留物，得到0.12g1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（2，4-二氟苯基）-2，4-咪唑烷二酮（化合物3）的无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.10（3H，d，J＝7Hz），4.25（1H，d，J＝18Hz），4.41（1H，d，J＝14.2Hz），4.67（1H，d，J＝18Hz），4.94（1H，dq，J＝1.6Hz，J＝7Hz），5.15（1H，d，J＝14.2Hz），5.35（1H，d，J＝1.6Hz），6.70-6.84（2H，m），6.94-7.06（2H，m），7.27-7.44（2H，m），7.80（1H，s），7.82（1H，s）.
工作实施例4
（方法A）
按工作实施例1的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基-3-（4-三氟甲基苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑啉酮（化合物4）。
（方法B）
使用参考实施例33中制得的1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑啉酮进行如工作实施例3所述的同样反应，得到1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基）]-3-（4-三氟甲基苯基）-2-咪唑啉酮（化合物4）的无色粉末。
C22H20F5N5O2的元素分析
计算值（%）：C54.89，H4.19，N14.55
测定值（%）：C54.72，N4.19，N14.29
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），3.60-4.12（4H，m），4.49（1H，d，J＝14.2Hz），4.60-4.80（1H，m），5.11（1H，d，J＝14.2Hz），5.36（1H，br），6.70-6.85（2H，m），7.32-7.48（1H，m），7.60（2H，d，J＝8.8Hz），7.70（1H，d，J＝8.8Hz），7.76（1H，s），7.85（1H，s）.
工作实施例5
按工作实施例1的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-氟苯基）-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-（4-氟苯基）-2-咪唑啉酮（化合物5）。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.0Hz），3.65-3.73（1H，m），3.79-4.00（3H，m），4.51（1H，d，J＝14Hz），4.60（1H，m），5.07（1H，d，J＝14Hz），5.3-5.7（1H，br），6.71-6.82（2H，m），6.99-7.11（2H，m），7.36-7.56（3H，m），7.74（1H，s），7.87（1H，s）.
IR（KBr）νmax：3420，1690，1615，1510，1480，1420（cm-1）
工作实施例6
（方法A）
按工作实施例所述的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物6）。
（方法B）
按工作实施例3中所述同样方法，从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物6）。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.0Hz），3.66-3.73（1H，m），3.80-3.95（3H，m），4.33（2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz），4.52（1H，d，J＝14.4Hz），4.5-4.65（1H，m），5.08（1H，d，J＝14.4Hz），5.45-5.65（1H，br），6.06（1H，tt，J＝53Hz，4.8Hz），6.70-6.83（2H，m），6.94（2H，d，J＝9.2Hz），7.39-7.54（1H，m），7.50（2H，d，J＝9.2Hz），7.74（1H，s），7.88（1H，s）.
C24H23F6N5O3的元素分析
计算值（%）：C53.04，H4.27，N12.89
测定值（%）：C53.04，H4.50，N12.82
IR（KBr）νmax：3380，1690，1665，1510，1485，1440（cm-1）.
工作实施例7
（方法A）
按工作实施例中所述的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物7）。
（方法B）
按工作实施例3中所述同样方法，从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物7）。
无色粉末状结晶。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），3.67-3.75（1H，m），3.82-4.01（3H，m），4.50（1H，d，J＝15Hz），4.65（1H，m），5.10（1H，d，J＝15Hz），5.3-5.6（1H，br），5.91（1H，tt，J＝53Hz，3.0Hz），6.72-6.83（2H，m），7.21（2H，d，J＝9.2Hz），7.36-7.49（1H，m），7.58（2H，d，J＝9.2Hz），7.75（1H，s），7.86（1H，s）.
C23H21F6N5O3的元素分析
计算值（%）：C52.18，N4.00，N13.23
测定值（%）：C52.30，H3.95，N13.28
IR（KBr）νmax：3380，1680，1615，1510，1480，1425（cm-1）.
工作实施例8-14
按工作实施例3的同样方法制得下列化合物。
工作实施例8
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）-苯基]-2-咪唑开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物8）。
无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.2Hz），3.66-3.73（1H，m），3.79-4.01（3H，m），4.41（2H，t，J＝12.4Hz），4.52（1H，d，J＝14Hz），4.51-4.68（1H，m），5.08（1H，d，J＝14Hz），5.3-5.8（1H，br），6.71-6.82（2H，m），6.96（2H，d，J＝9.2Hz），7.37-7.5（1H，m），7.51（2H，d，J＝9.2Hz），7.74（1H，s），7.88（1H，s）.
C24H22F7N5O3的元素分析
计算值（%）：C51.34，H3.95，N12.47
测定值（%）：C51.14，H3.95，N12.32
IR（KBr）νmax：3420，1690，1610，1510，1480，1425（cm-1）.
工作实施例9
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物9）。
无色粉末状晶体。
mp80-83℃（二***）
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.2Hz），3.65-3.74（1H，m），3.79-3.95（3H，m），4.34（2H，q，J＝8Hz），4.52（1H，d，J＝14Hz），4.5-4.65（1H，m），5.08（1H，d，J＝14Hz），5.4-5.7（1H，br），6.71-6.81（2H，m），6.96（2H，d，J＝9.2Hz），7.38-7.5（1H，m），7.50（2H，d，J＝9.2Hz），7.74（1H，s），7.88（1H，s）.
C23H22F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.01，H4.34，N13.69
测定值（%）：C53.67，H4.27，N13.79
IR（KBr）νmax：3410，1690，1610，1510，1480，1420（cm-1）.
工作实施例10
从1-（4-氯苯基）-3-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-（4-氯苯基）-3-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-2-咪唑啉酮（化合物10）。
无色粉末状结晶体。
mp138-139℃（二***-己烷）。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.0Hz），3.64-3.75（1H，m），3.80-4.03（3H，m），4.50（1H，d，J＝15Hz），4.54-4.72（1H，m），5.09（1H，d，J＝15Hz），5.3-5.6（1H，br），6.73-6.83（2H，m），7.31（2H，d，J＝9Hz），7.35-7.45（1H，m），7.52（2H，d，J＝9Hz），7.75（1H，s），7.86（1H，s）.
C21H20ClF2N5O2的元素分析
计算值（%）：C56.32，H4.50，N15.64
测定值（%）：C56.35，H4.36，N15.93
IR（KBr）νmax：3400，1695，1660，1618，1500，1420，1270（cm-1）.
工作实施例11
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）-苯基]-2，5-哌嗪二酮开始制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，5-哌嗪二酮（化合物11）。
无色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），4.24-4.52（6H，m），4.74（1H，d，J＝18Hz），5.16（1H，d，J＝14Hz），5.29（1H，s），5.36（1H，q，J＝7Hz），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.74-6.83（2H，m），7.00（2H，d，J＝9Hz），7.29（2H，d，J＝9Hz），7.31-7.47（1H，m），7.80（1H，s），7.82（1H，s）.
IR（KBr）νmax：3410，1660，1610，1505，1450，1315（cm-1）.
工作实施例12
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）-苯基]-2，5-哌嗪二酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，5-哌嗪二酮（化合物12）。
白色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），4.25-4.38（2H，m），4.45（2H，s），4.74（1H，d，J＝17Hz），5.15（1H，d，J＝14Hz），5.30-5.41（2H，m），5.92（1H，tt，J＝53Hz，3Hz），6.73-6.82（2H，m），7.28（2H，d，J＝9Hz），7.30-7.45（3H，m），7.79（1H，s），7.82（1H，s）.
C24H21F6N5O4的元素分析
计算值（%）：C51.71，H3.80，N12.56
测定值（%）：C51.54，H3.79，N12.56
工作实施例13
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-4-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮（化合物14）。
白色粉末。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），3.79-3.90（2H，m），4.04-4.27（2H，m），4.36（2H，t，J＝12Hz），4.39（1H，d，J＝13Hz），5.24（1H，d，J＝13Hz），5.27-5.40（2H，m），6.06（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.72-6.83（2H，m），6.98（2H，d，J＝9Hz），7.31-7.44（3H，m），7.78（1H，s），7.82（1H，s）.
C25H23F6N5O4的元素分析
计算值（%）：C52.54，H4.06，N12.25
测定值（%）：C52.34，H4.12，N12.10
工作实施例14
从1-[（1R，2S）-2-（2，4-二氟苯基）-2，3-环氧-1-甲基丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2，4-二氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H，1，2，4-***-1-基）丙基]-4-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2，3-哌嗪二酮（化合物15）。
无色粉末状结晶体。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.07（3H，d，J＝7Hz），3.78-3.98（2H，m），4.10-4.29（2H，m），4.40（1H，d，J＝15Hz），5.25（2H，d，J＝15Hz），5.25-5.40（2H，m），5.93（1H，tt，J＝53Hz，3Hz），6.73-6.84（2H，m），7.28（2H，d，J＝9Hz），7.30-7.42（1H，m），7.44（2H，d，J＝9Hz），7.79（1H，s），7.82（1H，s）.
mp174-175℃
C24H21F6N5O4·0.5H2O的元素分析
计算值（%）：C50.89，H3.91，N12.36
测定值（%）：C51.13，H4.07，N12.45
工作实施例15
（方法A）
按工作实施例1的相同方法，从1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物16）。
（方法B）
按工作实施例3的同样方法，从1-[（1R，2S）-2，3-环氧-2-（2-氟苯基）-1-甲基丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物16）。
无色针状结晶体。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.0Hz），3.68-4.05（4H，m），4.51（1H，d，J＝14.4Hz），4.65-4.80（1H，m），5.15（1H，d，J＝14.4Hz），5.25（1H，br），5.91（1H，tt，J＝53.2Hz，3Hz），6.95-7.63（8H，m），7.74（1H，s），7.82（1H，s）.
C23H22F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.01，H4.34，N13.69
测定值（%）：C53.96，H4.48，N13.69
工作实施例16
（方法A）
按工作实施例1的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物17）。
（方法B）
按工作实施例3的同样方法，从1-[（1R，2S）-2，3-环氧-2-（2-氟苯基）-1-甲基丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（2-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物17）。
无色粉末状结晶体。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.0Hz），3.66-4.05（4H，m），4.33（2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz），4.52（1H，d，J＝14Hz），4.60-4.77（1H，m），5.13（1H，d，J＝14Hz），5.35（1H，br），6.07（1H，tt，J＝53Hz，5Hz），6.91-7.53（8H，m），7.73（1H，s），7.83（1H，s）.
C24H24F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.86，H4.60，N13.33
测定值（%）：C54.66，H4.57，N13.26
工作实施例17
按实施例1的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物18）。
无色粉末状结晶体。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.2Hz），3.69-4.02（4H，m），4.42（1H，q，J＝7.2Hz），4.48（1H，d，J＝14Hz），4.72（1H，d，J＝14Hz），5.22-5.39（1H，bs），5.91（1H，tt，J＝2.4Hz，53Hz），6.93-7.01（2H，m），7.20-7.34（4H，m），7.58（2H，d，J＝9Hz），7.65（1H，s），7.80（1H，s）.
C23H22F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.01，H4.34，N13.69
测定值（%）：C53.82，H4.32，N13.66
工作实施例18
按实施例1的同样方法，从1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2（1H，3H）-咪唑啉酮开始，制得1-[（1R，2R）-2-（4-氟苯基）-2-羟基-1-甲基-3-（1H-1，2，4-***-1-基）丙基]-3-[4-（2，2，3，3-四氟丙氧基）苯基]-2-咪唑啉酮（化合物19）。
无色粉末状结晶体。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.06（3H，d，J＝7.2Hz），3.70-3.93（4H，m），4.28-4.45（3H，m），4.49（1H，d，J＝14Hz），4.72（1H，d，J＝14Hz），5.32-5.48（1H，bs），6.07（1H，tt，J＝5Hz，53Hz），6.93-7.00（4H，m），7.30-7.34（2H，m），7.50（2H，d，J＝9Hz），7.66（1H，s），7.80（1H，s）.
C24H24F5N5O3的元素分析
计算值（%）：C54.86，H4.60，N13.33
测定值（%）：C54.86，H4.68，N12.94
表3和表4中举例给出的属于本发明化合物（Ⅰ）的一组优选化合物，但这些实例同样并不构成对本发明的限制。
制备1
使用工作实施例7中制得的化合物7，混合下面列出的成分。将混合物装入明胶胶本，中制成胶书剂，其中各胶束含有50mg化合物7。
化合物7（工作实施例7中制得的） 50mg
乳糖 100mg
玉米淀粉 40mg
硬脂酸镁 10mg
总计200mg
制剂2
将工作实施例4中制得的化合物4和硬脂酸镁加在可溶性淀粉的水溶液中制成颗粒。干燥所得产物，然后与乳糖和玉米淀粉混合。将混合物模压成含有下列成分的片剂。
化合物4（工作实施例4中制得的） 50mg
乳糖 65mg
玉米淀粉 30mg
可溶性淀粉 35mg
硬脂酸镁 20mg
总计200mg
按下列方法估计本发明化合物的抗真菌活性：将浸有加在甲醇中之1000μg/ml本发明化合物溶液的滤纸片（Toyo Seisakusho，直径8mm）放在含有各种真菌的琼脂板上，将其于28℃保温2天，并测量环绕滤纸片之生长抑制带的直径。使用下列培养基：
A：醇母氮基琼脂培养基（pH7.0）
B：蛋白胶-酵母浸膏-葡萄糖琼脂培养基（pH7.0）
本发明化合物的抗真菌谱示于表5中。
表5
本发明化合物抗白色假丝菌的抗真菌活性示于表6中。
表6
下列表7和8中显示了本发明化合物对抗小鼠实验性感染的保护作用。
试验方法：用量小致死剂量的白色假丝菌TA经静脉内注射接种5周龄Crj：CDF1小鼠。将试验化合物悬浮在0.2%或0.5%羧甲基纤维素钠（CMC）溶液中。于注射后立即给小鼠口服悬浮液1次。根据注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法计算ED50值，用以表示活性大小。
表7
化合物
序号 ED50(mg/kg)P.O.[0.2%CMC]
1 1.4
3 2.0
4 0.65
7 0.65
8 2.0
9 0.65
10 1.8
P.O.口服
表8
化合物
序号 ED50(mg/kg)P.O.[0.5%CMC]
6 0.71
7 0.35
12 2.8
14 2.8
15 2.0
16 0.35
17 0.65
18 0.35
19 0.77
下列表9中显示了作为本发明起始化合物的式（Ⅵ）化合物对小鼠实验性感染的保护作用。
试验方法：用最小致死量白色假丝菌TA经静脉内注射按种5周令Crj：CDF1小鼠。将试验化合物悬浮在5%羧甲基纤维素钠（CMC）溶液中。注射后立即给小鼠口服悬浮液一次。根据注射后7天小鼠存活率，按Reed和Muench方法计算出ED50值，并以此值表示化合物活性。
表9
本发明的化合物及其盐表现有极好的抗真菌活性。本发明的化合物及其盐通常作为抗真菌剂用于预防和治疗哺乳动物的感染。此外，本发明的化合物也可用作农用的抗真菌剂。
Claims (15)
1、由式(Ⅰ)代表的化合物：
-其中Ar是可被取代或未被取代的苯基基团；R1和R2是相同或不同的，各自为氢原子或低级烷基基团，或者R1与R2可一起结合成低级亚烷基基团；R3是氢原子或酰基基团；Y是氮原子或次甲基基团；且A是可被取代或未被取代的通过第一个氮原子结合的饱和环酰胺基团，或其盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是氢原子或另一个是低级烷基基团。
3、根据权利要求1的化合物，其中Y是氮原子。
4、根据权利要求1的化合物，其中Ar是卤素取代的苯基基团。
5、根据权利要求4的化合物，其中Ar是被1个或2个氟原子取代的苯基基团。
6、根据权利要求1的化合物，其中A是五元或六元饱和环酯胺基团。
7、根据权利要求1的化合物，其中A是环中有第二个氮原子的饱和环酰胺基团。
8、根据权利要求7的化合物，其中饱和环酰胺基团的第二个氮原子连接到取代基上。
9、根据权利要求1的化合物，其中A是有下列结构式的3-取代的苯基-2-氧代-1-咪唑烷基基团：
-其中R4是被取代的苯基基团。
10、根据权利要求1的化合物，其中A是4-取代的苯基-2，5-二氧代-1-哌嗪基基团：
-其中R5具有R4的同样意义。
11、根据权利要求1的化合物，其中A是由具有1个或2个选自卤原子、卤代C1-6烷基基团和卤代C1-6烷氧基基团的取代基之被取代的苯基基团取代的饱和环酰胺基团。
12、根据权利要求11的化合物，其中被取代之苯基基团的取代基是氟原子、氟代低级烷基基团或氟代低级烷氧基基团。
13、制备如权利要求1限定的式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，该方法包括：
使式（Ⅱ）代表的化合物：
-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基团;R1和R2是相同或不同的，各自是氢原子或低级烷基基团，或R1与R2可一起结合成低级亚烷基基团;且A是通过第一个氮原子结合的可被取代或未被取代的饱和环酰胺基团，
与式（Ⅲ）代表的化合物：
-其中Y是氮原子或次甲基基团-或其盐反应，以得到其中R3是氢原子的式（Ⅰ）化合物，必要时再用酰化剂处理以得到其中R3是酰基基团的式（Ⅰ）化合物。
14、制备如权利要求9中限定的式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，该方法包括
还原式（Ⅰ′）代表的化合物：
-其中Ar是可被取代或未取代的苯基基团;R1和R′相同或不同，各自是氢原子或低级烷基基团，或R1与R2可一起结合成低级亚烷基基团;R3是氢原子或酰基基团;Y是氮原子或亚甲基;且A″是3-取代的苯基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基基团，或其盐。
15、抗真菌剂，其包含如权利要求1或限定的式（Ⅰ）化合物或其医药上可接受的盐、赋形剂和/或载体。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
| TW318841B (zh) | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2211458A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Kenji Okonogi | Azole compounds, their production and use |
| DE19529425A1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US6153616A (en) * | 1997-01-17 | 2000-11-28 | Synphar Laboratories, Inc. | Triazoles as therapeutic agents for fungal infections |
| CA2281875A1 (en) | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Azole compounds, their production and their use |
| CA2345612A1 (en) | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Masao Nagao | Anti-fungal composition |
| US7179475B1 (en) | 1998-12-04 | 2007-02-20 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
| US6238683B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-29 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
| FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
| IN192526B (zh) * | 2001-09-25 | 2004-04-24 | Ranbaxy Lab | |
| US7028055B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-04-11 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states |
| US6884892B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
| KR100666923B1 (ko) * | 2004-07-13 | 2007-01-10 | 주식회사 두원공조 | 자동차용 공냉식 오일쿨러 |
| BRPI0716026A2 (pt) * | 2006-08-07 | 2013-08-06 | Stiefel Laboratories | compostos antiféngicos cristalinos |
| KR100909953B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-07-31 | 한국화학연구원 | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 |
| WO2012102404A1 (ja) * | 2011-01-30 | 2012-08-02 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 外用抗真菌剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
| DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
| GB8412750D0 (en) * | 1984-05-18 | 1984-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB8729083D0 (en) * | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| HUT53889A (en) * | 1988-03-04 | 1990-12-28 | Sankyo Co. Ltd.,Jp | Fungicides comprising triazole derivatives as active ingredient and process for producing the active ingredient |
| EP0548553A1 (en) * | 1991-11-25 | 1993-06-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active azole compounds, their production and use |
| TW218017B (zh) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
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-
1996
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Cited By (2)
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