BRPI0013667B1 - derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos e seus intermediários na produção deles - Google Patents
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Abstract
"derivados de glucopiranosiloxipirazol, composições medicinais contendo os mesmos derivados e seus intermediários na produção dos mesmos". a presente invenção refere-se a derivados de glucopiranosiloxipirazol de fórmula geral: ( i ) em que r^ 1^ é um átomo de hidrogênio ou uma alquila inferior; um dos q^ 1^ e t^ 1^ é representado pela fórmula geral: enquanto que o outro é uma alquila inferior ou uma haloalquila inferior; e r^ 2^ é um átomo de hidrogênio, uma alquila inferior, um alcóxi inferior, um alquil-tio inferior, uma halo-alquila inferior ou um átomo de halogêneo, ou um sal farmacêuticamente aceitável deles, os quais apresentam uma atividade inibidora ao sglt2 humano e são utilizados como agentes para a prevenção ou o tratamento de diabetes, complicações diabéticas ou obesidade, e para composições farmacêuticas compreendendo os mesmos derivados e intermediários deles.
Description
"DERIVADOS DE GLUCOPIRANOSILOXIPIRAZOL, COMPOSIÇÕES MEDICINAIS CONTENDO OS MESMOS E SEUS INTERMEDIÁRIOS NA PRODUÇÃO DELES" Campo Técnico A presente invenção relaciona-se aos derivados de glucopiranosiloxipirazol ou aos saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, os quais são úteis como medicamentos, às composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e aos seus intermediários. Técnica de Fundamento O diabetes é uma das doenças relacionadas ao estilo de vida com a base de alteração do hábito de comer e a falta de exercícios. Portanto, terapias por dieta e exercícios são efetuadas nos pacientes com diabetes. Além disso, quando o seu controle suficiente e desempenho continuo forem difíceis, é simultaneamente efetuado um tratamento com drogas. Agora, os aumentadores da sensibilidade de biguanidas, sulfoniluréias e insulina têm sido empregados como agentes antidiabéticos. Entretanto, as biguanidas e as sulfoniluréias mostram ocasionalmente efeitos adversos, tais como a acidose láctica e a hipoglicemia, respectivamente. Em uin caso de usar aumentadores da sensibilidade de insulina, são observados ocasionalmente efeitos adversos, tais como o edema, e também diz respeito ao avanço da obesídace. Portanto, a fim de resolver estes problemas, tem sido desejado desenvolver agentes antidiabéticos tendo um novo mecanismo.
Nos anos recentes, tem havido progresso no desenvolvimento de agentes antídiabéticos de um novo tipo, que promovam a excreção de glicose urinária e diminuem o nível de glicose no sangue por prevenção da reabsorção de glicose em excesso no rim (J. Clin. Invest., Vol. 79, pags. 1510-1515 (1987)) . Ademais, é descrito que o SGLT2 (cotransportador de NaVglicose 2} está presente no segmento SI do túbulo proximal do rim e participa principalmente da reabsorção de glicose filtrada através de glomerular (J. Clin. Invest., Vol. 93, págs. 397-404 (1994)). Assim, a inibição da atividade do SGLT2 humano impede a reabsorção de glicose em excesso no rim, subseqüentemente promove a excreção de glicose excessiva através da urina, e normaliza o nível de glicose no sangue. Portanto, tem sido desejado o rápido desenvolvimento de agentes antídiabéticos, que tenham uma atividade inibitória potente em SGLT2 humano e tenham um novo mecanismo,. Também, visto que tais agentes promovem a excreção de glicose em excesso através da urina e consequentemente o acúmulo de glicose no corpo é diminuído, eles são também esperados ter um efeito preventivo ou de alivio sobre a obesidade.
Como compostos tendo porção de pirazol, é descrito que o WAY-123783 aumentou uma quantidade de glicose excretada em camundongos normais. Entretanto, seus efeitos no ser humano não são descritos absolutamente (J. Med. Chem., Vol. 39, págs. 3920-3928 (1996)1.
Divulgação da Invenção A presente invenção relaciona-se a um derivado de glucopiranosiloxipirazcl representado pela fórmula geral: em que Rl representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um de Q1 e T1 representa um grupo representado pela fórmula: enquanto que o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo(alquila inferior); e representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo(alquila inferior) ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também, a presente invenção relaciona-se a uma composição farmacêutica, a qual compreende, como um ingrediente ativo, um derivado de glucopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral: em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um de Q1 e T1 representa um grupo representado pela fórmula : enquanto que o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo(alquila inferior); e FT representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo (alquila inferior) ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Ademais, a presente invenção relaciona-se a um derivado de glucopiranosiloxipirazol representado pela fórmula geral: em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um de Çr e T2 representa um grupo 2,3,4,6-tetra-O-acetiΙ-β-D-glucopiranosilóxi, enquanto que o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); e R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi interior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo(alquila inferior) ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo, e a um derivado de benzilpirazol representado pela fórmula geral : em que FT representa um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo halo(alquila inferior) ou um átomo de halogênio; e R3' representa um grupo alquila inferior, ou um sal do mesmo. Melhor Modo para Realizar a Invenção Os presentes inventores estudaram veementemente para encontrar compostos tendo uma atividade inibitória no SGLT2 humano. Como um resultado, foi verificado que os derivados de glucopirar.osiloxlpirazol representados pela fórmula geral (I) acima descrita exibem uma excelente atividade inibitória em SGLT2 humano, conforme mencionado abaixo, desse modo formando a base da presente invenção.
Ou seja, a presente invenção relaciona-se a um derivado de glucopirar.osiloxipirazol representado pela fórmula geral: em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior; um de Q1 e T1 representa um grupo representado pela fórmula: enquanto que o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo (alquila inferior); e R“ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior, um grupo alcóxi inferior, um grupo aiquiltio inferior, um grupo halo(alquila inferior) ou um átomo de halogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma composição farmacêutica compreencendo o mesmo e a um intermediário do mesmo.
Nos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita, o termo "grupo alquila inferior" significa um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo hexila ou similar; o termo "grupo alcóxi inferior" significa um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxí, um grupo butóxi, um grupe isobutóxi, um grupo sec-butóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi, um grupo neopentilóxi, um grupo terc-pentilóxi, um grupo hexilóxi ou similar; e o termo "grupo aiquiltio inferior" significa um grupo aiquiltio de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltío, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, urn gr upo sec-but il ti o, um grupo ter c-bu ti 1 tio, um grupo pentilt.io, um grupo i sopentiltio, um grupo neopent.il tio, um. grupo terc-pentiltio, um grupo hexiltio ou similar. 0 termo "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, urn átomo de brorao ou um átomo de iodo; e o termo "grupo halo(alquila inferior)" significa o grupo alquila inferior acima descrito substituído por 1 a 3 átomos de halogênio diferentes ou iguais, como definidos acima.
No substituinte R1, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis; e um átomo de hidrogênio, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila são mais preferíveis. No substituinte R“, um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo alquiltio de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis; e um grupo etila, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi ou um grupo metiltio são mais preferíveis. Nos substituintes Q1 e Τ', é preferível que qualquer um deles seja um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, e é mais preferível que qualquer urn deles seja um grupo me t i1 a.
Por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento: em que X e Y representam um grupo de saida, tal como um átomo de halogênio, um grupo mesilóxi ou um grupo tosilóxi; R3 representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo(alquila inferior); R4 representa um grupo metila ou um grupo etila; R3 representa um grupo alquila inferior; um de Q2 e T“ representa um grupo 2,3, 4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosilóxi, enquanto que o outro representa um grupo alquila inferior ou um grupo halo(alquila inferior); e R1, R2, Q1 e T1 têm os mesmos significado como acima definidos.
Processo 1 Um composto representado pela fórmula geral (IV) acima descrita pode ser preparado por condensação de um derivado de benzila representado pela fórmula geral (EI) acima descrita com um cetoacetato representado pela fórmula geral (III) acima descrita, na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio ou o terc-butóxido de potássio, em um solvente inerte. Como o solvente inerte usado na reação, podem ser ilustrados o 1,2-dimetoxietano, o tetraidrofurano, a N,N —dimet i1formamida, um seu solvente misto e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de ] hora até 1 dia, variando com. base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Processo 2 Um derivado de pirazolona representado pela fórmula geral (V) acima descrita pode ser preparado por condensação de um ccmposto representado pela fórmula geral (IV) acima descrita com a hidrazina ou o monohidrato de hidrazina, em um solvente inerte. Como solvente inerte usado na reação, podem ser ilustrados o tolueno, o tetraidrofurano, o clorofórmio, um seu solvente misto e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. O derivado de pirazolona obtido, representado pela fórmula geral (V) acima descrita, pode ser também usado no processo 3 após a conversão em um seu sal, em um. modo usual.
Processo 3 (1) No caso dos derivados de pirazolona representados pela fórmula geral (V) acima descrita, em que R3 é um grupo alquila inferior, um composto correspondente representado pela fórmula geral (VII) acima descrita pode ser preparado submetendo um derivado de pirazolona correspondente, representado pela fórmula geral (V) acima descrita, à glicosidação usando a acetobromo-a-D-glicose, na presença de uma base, tal como o carbonato de prata, em um solvente inerte, e submetendo o composto resultante à N-alquilação usando um agente alquilante representado pela fórmula geral (VI) acima mencionada, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, em um solvente inerte, conforme a ocasião requerer. Como o solvente usado na reação de glicosidação, pode ser ilustrado o tetraidrofurano e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como o solvente usado na reação de N-alquilação, podem ser ilustrados a acetonitrila, a N,N-dimetilformamida, o tetraidrofurano, um seu solvente misto e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. (2) No caso dos derivados de pirazolona representados pela fórmula geral (V) acima descrita, em que RJ é um grupo halo (alqu.il a inferior), um composto correspondente representado pela fórmula geral (VII) acima descrita pode ser preparado submetendo um derivado de pirazolona correspondente, representado pela fórmula geral (V) acima descrita, à glicosidação usando a acetobromo-a-D- glicose, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, em um solvente inerte, e submetendo o composto resultante à N-alquilação usando um agente alquilante representado pela fórmula geral (VI) acima descrita, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, em um solvente inerte, conforme a ocasião requerer. Como o solvente usado na reação de glicosidação, podem ser ilustrados a acetonitríla, o tetraidrofurano e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados. Como o solvente usado na reação de N-alquilação, podem ser ilustrados a acetoni tri la , a N, Kf-dime t i 1 f ormamida , o tetraidrofurano, um seu solvente misto e similares. A temperatura de reação é normalmente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 1 hora até 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Os compostos obtidos, representados pela fórmula geral (VII) acima. descrita, podem também ser usados no processo 4, após a conversão em um seu sal, no modo usual.
Processo 4 Um composto (I) da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (VII) acima descrita à hidrólise alcalina. Como solvente usado na reação, podem ser ilustrados o metanol, o etanol, o tetraidrofursno, a água, um seu solvente misto e similares, e como a base usada, podem ser ilustrados o hidróxido de sódio, o etóxido de sódio e similares. A temperatura de reação é normalmente de 0°C até a temperatura ambiente, e o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 6 horas, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usada.
Dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita, os compostos em que o substituinte Rx é um grupo alquila inferior podem ser preparados de acordo com o seguinte procedimento. em que Q1, R2, R5, Τ' e X têm os mesmos significados como definidos acima.
Um composto representado pela fórmula geral (I b) acima descrita da presente invenção pode ser preparado submetendo um composto representado pela fórmula geral (Ia) acima descrita da presente invenção à N-aiqui l.ação, usando um agente N-alquiXante representado pela fórmula geral (VI) acima descrita, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio ou o carbonato de césio, e ocasionalmente uma quantidade catalítica de iode to de sódio, em um solvente inerte. Come o solvente inerte usado na reação, podem ser ilustrados a N,N-dimetilformamida, o dimetoxietano, o sulfóxido de dimetila, o tetraidrofurano, o etanol, um seu solvente misto e similares. Ά temperatura de reação é norma Imente da temperatura ambiente até a temperatura de refluxo, e o tempo de reação é normalmente de 10 minutos a 1 dia, variando com base em um material de partida, solvente e temperatura de reação usados.
Os compostos representados pela fórmula geral (VII) acima descrita e os seus saís, os quais são usados no processo de produção antes mencionado, são compostos úteis como intermediários dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima mencionada da presente invenção. Nos compostos representados pela fórmula geral (VII) acima descrita, bem como nos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção, é preferível que qualquer um dos subs tí tuintes Q"' e T2 seja um grupe alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, e é mais preferível que qualquer um deles seja um grupo metila.
No composto representado pela fórmula geral (V) acima descrita, como materiais de partida, existem os três seguintes tautômeros, variando com base na mudança das condições de reação: em que R" e l.«hi uitísmus siymiioduüí) como definidos acima. Os compostos representados pela fórmula geral (V) acima descrita e os seus sais, os quais são usados no processo de produção antes mencionado, são compostos úteis como intermediários dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção. Nos compostos representados pela fórmula gerai (V) acima descrita, bem como nos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção, é preferível que o substituinte R3 seja um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 3 átomos de carbono, e é mais preferível que o substituinte R" seja um grupo metila.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) , acima descrita da presente invenção, obtidos pelo processo de produção acima mencionados, podem ser isolados e purificados por meios convencionais de separação, tais como a recristalização fracionária, a purificação usando cromatografía e a extração com solvente.
Os derivados de glucopiranosiloxipirazol representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção podem ser convertidos em seus sais farmaceuticamente aceitáveis no modo usual. Os exemplos de tais sais incluem os sais de adição ácidos com ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídríco, o ácido iodidrico, o ácido sulfúríco, o ácido nítricô, o ácido fosfórico e similares, os sais de adição ácidos com ácidos orgânicos, tais como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido metanossulfônico, o ácido benzenossulfônico, o ácido p—toluenossulfônico, o ácido propiônico, o ácido cítrico, o ácido succinico, o ácido tartárico, o ácido fumárico, o ácido butírico, o ácido oxálico, o ácido malônico, o ácido maléico, o ácido láctico, o ácido málico, o ácido carbônico, o ácido glutâmico, o ácido aspártico e similares, e os sais com. bases inorgânicas, tal como um sal de sódio, um sal de potássio e similares.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção incluem os seus solvatos com solventes farmaceutícamente aceitáveis, tais como o etanol e a água.
Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção têm uma excelente atividade inibitória em SGLT2 humano e são extremamente úteis como agentes para a prevenção ou o tratamento de diabetes, complicações diabéticas, obesidade e similares. Por exemplo, no ensaio que se segue quanto ao efeito inibitório sobre a atividade do SGLT2 humano, os compostos da presente invenção exerceram uma potente atividade inibitória em SGLT2 humano. Por outro lado, visto que o WAY-123783 tem uma atividade inibitória extremamente fraca em. SGLT2 humano, ele não pode ser esperado exercer um efeito suficiente como um inibidor de SGLT2 humano.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção forem empregadas no tratamento prático, são usadas diversas formas de dosagem, dependendo dos seus usos. Como exemplos das formas de dosagem, são ilustrados os pós, os grânulos, os grânulos finos, os xaropes secos, os tabletes, as cápsulas, as injeções, as soluções, os ungüentos, os supositórios, os cataplasmas e similares, os quais sâo administrados de modo oral ou parenteral.
Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas por mistura com, ou por diluição e dissolução de, um aditivo farmacêutico apropriado, tal como excipientes, agentes de desintegração, ligantes, lubrificantes, diluentes, tampões, isotonicidades, antissépticos, agentes umidificantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizadores, auxiliares de dissolução e similares, e formulação da mistura de acordo com a maneira convencional.
Quando as composições farmacêuticas da presente invenção forem empregadas no tratamento prático, a dosagem de um composto representado pela fórmula geral (I) acima descrita, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o ingrediente ativo, é apropriadamente decidida dependendo da idade, sexo, peso do corpo e grau de sintomas e tratamento de cada paciente, que está aproximadamente dentro da faixa de 0,1 a 1.000 mg por dia por humano adulto, no caso de administração orai, e aproximadamente dentro da faixa de 0,01 a 300 mg por dia por humano adulto, no caso de administração parenteral, e a dose diária pode ser dividida em uma a diversas doses por dia e administrada adequadamente.
Exemplos A presente invenção é adicionalmente ilustrada em mais detalhe por meio dos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste que se seguem. Entretanto, a presente invenção não está limitada aos mesmos.
Exemplo 1 1,2-Diidro-4-[(4-isoprcpoxifenil)metí l]-5-metil-3H-pirazol-3- ona A uma solução de álcool 4-isopropoxibenzílico (0,34 g) em tetraidrofurano (6 ml) foram adicionados a trietilamina (0,28 ml) e o cloreto de metanossulfonila (0,16 ml) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, por 30 minutos. O material insolúvel resultante foi removido por filtração. A solução obtida de metanossulfonato de 4-isopropoxíbenzila em tetraidrofurano foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 81 mg) e acetoacetato de metila (0,20 ml) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) , e a mistura foi agitada à 80°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (5 ml). A hidrazina anidra (0,19 ml) foi adicionada a solução, e a mistura foi agitada à 80°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para dar a 1,2- diidro-4-[(4-isopropoxí feni1)netil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (95 mg). 1H-RMN (500 MHz, DMSO—dG) δ ppm: 1,22 (6H, d, J - 6,0 Hz); 1,99 (3H, s); 3,45 (2H, s); 4,40 - 4,60 (1Η, m); 6,65 - 6,80 (2H, m); 6,95 - 7,10 (2H, m).
Exemplo 2 .1, 2-Di.idro-5-met.i l-4-[ ( 4-propllf cnil) metil]-3H-pirazo 1-3-ona O composto do título foi preparado em. um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4-propilbenzílico em vez co álcool 4-i sopropoxibenz.ili co . 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) δ pprr.: 0,75 - 0,95 (3H, m>; 1,45 - 1,65 (2H, m); 1,99 (3H, s); 2,40 - 2,55 (2H, m); 3,32 (2H, s); 6,95 - 7,10 (4H, m).
Exemplo 3 l,2-Diidro-4-[{4-isobuti1fen i1)metil]-5-metil-3H-pira zol-3- ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- isobutilbenzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzilico. 1H-RMN (500 MHz, DMS0-g6) δ ppm: 0,83 (6H, d, J = 6 Hz) ; 1,7C - 1,85 (1H, m) ; 1,99 (3H, s); 2,30 - 2,45 (2H, m); 3,50 (2H, s); 6,90 - 7,10 (4H, m).
Exemplo 4 1,2 - D i i d r o - 5-met i 1 - 4 - [ (4 -propoxi f en í .1 } me 11.1 ] - 3 H -pi razol -3-ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- propoxibenzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzilico. 1H-RMN (500 MHz, DMS0-g6) δ ppm: 0,95 (3 H, t, J = 7,4 Hz); 1,60 - 1, 75 (2H, m) ; 1,98 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,75 - 3,90 (2H, m) ; 6,70 - 6, 85 (2H, m) ; 6,95 - 7,10 (2 H , m) .
Exemplo 5 4 - [ ( 4-Etoxi f enil) metil]-1,2-diidro-5-metil - 3H-pirazol - 3-ona O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4-etoxibenzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzílico. 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1,20 - 1,35 (3H, m); 1,98 (3H, s); 3,46 (2H, s); 3,85 - 4,05 (2H, m) ; 6,70 - 6,85 (2H, m) ; 6,95 - 7,10 (2H, m) .
Exemplo 6 1,2-Diidro-5-meti1-4-[(4 -tri flúormetilfenil)met i 1] - 3H- pirazol-3-cna O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- triflúormetilbenzílico em vez do álcool 4- isopropoxibenzílico. 1H-RMN (500 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2.02 (3H, s) ; 3,64 (2H, s); 7,30 - 7,45 (2H, m); 7,55 - 7,70 (2H, m).
Exemplo 7 4-[ (4-terc-butí1fenil)metil]- 1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3- ona 0 composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- terc-butiIbenzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzí1ico. 1H-RMN (500 MHz, DMS0-dte) δ ppm: 1.2 4 (9H, s); 2,01 (3H, s); 3,4 9 (2H, s); 7,00 - 7,15 (2H, ra) ; 7,15 - 7,30 (2H, rn) .
Exemplo 8 4-[ (4-Butoxifenil) metil]-1,2-diidro-5-meti1-3H-pirazol-3-ona O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4-butoxibenzílíco em vez do álcool 4-isopropoxibenzilico. 1r_rmn (5 00 MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,91 (3 H, t, J = 7,4 H z) ; 1,30 - 1,50 (2 H, m) ; 1,55 - 1,75 (2H, m) ; 1,98 {3H, s); 3,46 (2H, s) ; 3,80 - 3, 95 (2H, m) ; 6,70 - 6,85 (2H, m); 6,95 - 7,10 {2H, m)- Exemplo 9 1,2 -Diidro-5-metil-4 - [ ( 4-meei 11iof eni 1) met il]-3H-pi razol-3- ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- (metiltio)benzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzílico. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,99 (3H, s); 2,42 (3H, s); 3,50 (2H, s); 7,05 - 7,20 (4H, m) .
Exemplo 10 5-Etil-l, 2-dihidro-4-[( 4-mezilt iof enil) met il]~ 3H-pi razol-3- ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 1, usando o álcool 4- (metiltio)benzílico em vez do álcool 4-isopropoxibenzí1ico e usando o 3-oxopentanoato de metila em vez do acetoacetato de metila . 'H-RMN (50 0 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,6 Hz); 2,39 (2H, q, J = 7,6 Hz); 2,42 (3 H, s); 3,51 (2 H, s) ; 7,05 - 7,20 (4 H, m).
Exemplo 11 l,2-Dihidro-4-[(4-isopropiIfenil)metil]- 5-metil-3H-pi razol-3- ona A uma suspensão de hidreto de sódio (60%, 40 mg) em 1,2-dimetoxietano (1 ml) foram adicionados o acetoacetato de metila (0,11 ml), o cloreto de 4-isopropilbenzila (0,17 g) e uma quantidade catalítica de icdeto de sódio, e a mistura foi agitada à 80°C, durante a noite. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio, e a mistura foi extraída com éter díetílico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em tolueno (1 ml). A hídrazina anidra (0,094 ml) foi adicionada à solução, e a mistura foi agitada à 80°C, durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 10/1) para dar a 1,2-diidro-4-[ ( 4- isopropi 1 feni 1) met il]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0,12 g) . 1H-RMN (5 00 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,16 (6H, d, J - 6,9 Hz); 2,01 (3H, s); 2,70 - 2,90 (1H, m); 3,49 (211, s); 6,9o - 7,20 (4H, m) .
Exemplo 12 4 - [ (4-Etilfenil) metil]-1., 2-di idro-5-met il-3H-pi razol -3-ona O composto do títuio foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 11, usando o cloreto de 4-etilbenzila em vez do cloreto de 4-isopropilbenzila. 1H-RMN (SOO MHz, DMSO-d&) δ ppm: 1,13 (3Η, t, J = 7,6 Ηz) ; 2,00 (3H, s); 2,45 - 2,60 (2H, m) ; 3,49 (2H, s); 7,00 - 7,15 (4H, m).
Exemplo 13 1.2- Dlidro-5-met i.1-4-[ ( 4 -met. 1.1 f eni 1.) met i.l]-3H-pirazol -3-ona 0 composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 11, usando o brometo de 4-metilbenzila em vez do cloreto de 4-isopropiIbenzila. XH-RMN (500 MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1.98 (3H, s); 2,23 (3H, s) ; 3,48 (2H, s) ; 6,95 - 7,10 (4H, m) .
Exemplo de Referência 1 4-Benzil-l,2-diidro-5-tri flúormetil-3H-pira zol-3-ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 11, usando o triflúoracetoacetato de etíla em vez do acetoacetato de metila e usando o brometo de benzila em vez do cloreto de 4-i sopropilbenz ila. XH-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3,73 (2H, s) ; 7,05 - 7,35 (5H, m) ; 12,50 - 13,10 (1H, brs).
Exemple 1A_ 1.2- Diidro-4-f(4-metoxlfeni1)metil1-5-metil-3H-pirazoJ.-3-ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 11, usando o brometo de 4-metoxíbenzila em vez do cloreto de 4-isopropilbenzila . ^-RMN (5 00 MHz, DMSO-de) δ ppm: 1.99 (3H, s); 3,47 (2H, s); 3,69 (3H, s); 6,75 - 6,85 (2H, m); 7,00 - 7,10 (2H, m); 8,70 - 11,70 (2H, br).
Exemplo de Referência 2 4-Benzil-l,2-diidro-5-metil-3H-pira zol-3-ona O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 11, usando o brometo de benzila em vez do cloreto de 4-isopropilbenzila. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dg) δ ppm: 2,00 (3 H, s} ; 3,54 (2 H, s); 7,05 - 7,30 (5 H, s).
Exemplo 15 4 - [ (4-Isopropoxifenil) me til]-5-metil-3~(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol A uma susper.são de 1,2-diidro-4-[(4- i sop ropoxi f en i 1) me t í l]-5-ne t i 1 - 3H-pi ra zol-3-ona (46 mg), acetobromo-a-D-gliccse (99 mg) e peneiras moleculares de 4A em tetraidrofurano (3 ml) foi adicionado o carbonato de prata (66 mg), e a mistura foi agitada, sob proteção contra a luz, à 65°C, durante a noite. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre aminopropil sílica gel (eluente: tetraidrofurano). A purificação adicional por cromatografia de camada fina preparativa sobre sílica gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/hexano = 2/1) proporcionou o 4-[(4- i sopropoxi feni1) metil]-5-meti 1 - 3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol (42 mg). XH-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,25 - 1,35 (6H, m) ; 1,88 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s) ; 2,05 ( 3 H, s); 2,10 ( 3 H, s); 3,45 - 3,65 (2 H, m) ; 3,80 3,90 (1H, m); 4,13 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 4,40 - 4,5 5 (1H, m); 5,15 - 5,35 (3H, m); 5,50 - 5,60 (1H, m); 6,70 - 6,80 (2H, m) ; 6,95 — 7,05 (2 H, m) .
Exemplo 16 5-Me t.l 1 - 4 -[ ( 4 -p ropj. 1 f enl 1 ) metí 1 ]— 3 — (2,3,4,6 -1 et ra.-0-a ceti 1 - β -D-glucopi. ranos 11 ox.1) - IH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-5-metil-4-[ (4-propi 1 f ení 1) met il]-3H-pi razol-3-ona em vez da 1, 2-diidro-4-[ (4-isopropoxi f eni 1) mecil]-5-metil“3H-pirazol---3-ona . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Kz); 1,50 - 1,65 (2H, m); 1,86 (3H, s); 2.01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,10 <3H, s); 2,45 - 2,55 (2H, m); 3,55 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3,90 (1H, m); 4,13 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz) ; 4,30 (1H, dd, J = 3,9; 12,4 Hz); 5,15 - 5,35 (3H, m) ; 5,50 - 5,60 (1H, m); 7,00 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 17 4-[ (4-1sobutilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-4-[(4-isobutilfeni1)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4-1sopropoxi feni1) meei 1]-5-metil-3H-pirazol-3-ona . iH-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz); 1,70 - 1,85 (1H, m); 1,87 (3H, s); 2.01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,10 (3H, s) ; 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz); 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz) ; 3,63 (1Η, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 4,14 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,35 (3H, m) ; 5, 50 - 5,60 (1H, m) ; 6,95 - 7,10 (4H, m) .
Exemplo 18 5-Metil~4-[(4-propoxifenil}metil]-3-(2,3, 4,6-tetra-O-acetil-P-D~glucopiranosiloxl)-lH-pirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-5-meti 1-4-[ ( 4-propoxi fenil) metil]-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil] - 5-metil-3H-pira zol-3-ona . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1.01 (3H, t, J = 7,4 Hz); 1,70 - 1,85 {2H, m); 1,89 (3H, s); 2.01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,10 (3H, s); 3,53 (1H, d, J = 15,7 Hz); 3,59 (1H, d, J = 15,7 Hz); 3,80 - 3,95 (3H, m) ; 4,14 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz) ; 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz) ; 5,15 - 5,35 (3 H, m) ; 5,50 - 5,60 (1H, m) ; 6,70 - 6,80 (2H, m) ; 6,95 - 7,10 (2H, m).
ExempIo 19 4 -[(4-Etoxi feni1)meti1]- 5-me t i1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-fi-D-glucopiranos iloxi)-IH-pi razol O composto do título foi preparado em um. modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 4 — [(4 — etoxifenil) metil]-1,2-diidro-5-meti 1-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[ ( 4-isopropoxí feni1)metil]-5-meti1-3H- pi ra zol-3-ona. lH-RMN (500 MHz, CDCla) δ ppm: 1,38 (3Η, t, J = 7,0 Hz) ; 1,89 (3H, s); 2,01 (3H, s) ; 2,03 (3 H, s) ; 2,06 (3H, s) ; 2,10 (3H, s); 3,53 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3,90 (1H, m); 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz); 4,13 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz) ; 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,30 {3H, m); 5,50 - 5,60 (1H, m); 6,70 - 6,80 (2H, m); 6,95 - 7,10 (2H, m), Exemplo 20 5-Meti1-3-(2,3,4,6-terra-O-aceti1—β-D—glucopiranosí1oxi)-4- O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-5-me t i 1- 4 - [ ( 4 -1ri f 1 úormeti 1 f enil) met i l]-3H-pira z ol - 3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,85 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,14 (3H, s) ; 3,65 (1H, d, J = 15,9 Hz); 3,71 (1H, d, J = 15,9 Hz) ; 3, 80 - 3,90 (1H, m) ; 4,14 (1H, dd, J = 2,4; 12,4 Hz) ; 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,40 (3H, m); 5,55 -5,65 (1H, m) ; 7,20 - 7, 30 (2H, m) ; 7,45 - 7,55 (2H, rn) - Exemplo__2_1 4 - [(4 -terc-Butilfenil)metil]-5-metil-3- (2, 3, 4, 6-tetra-Q-a c e_t i 1 - § - D - g 1 uc o pi r ajn qs i lo xí ) -1H-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 4-[ (4-terc-buti 1 fenil) met i 1 ] — 1,2-diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[{4-isoprcpoxifenil) meti l]-5-metil-3H- pirazol-3-ona. 1H-RMN (500 ΜΗz, CDC13) δ ppm: 1,27 {9H, s); 1,84 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (311, s) ; 2,14 (3H, s); 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,64 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3,90 (1H, m); 4,13 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,30 <3H, m) ; 5,50 - 5,60 (1H, m) ; 7,00 - 7,10 (2H, m) ; 7,20 - 7,30 (2H , m) .
Exemplo 22 4 - [ (4-Butoxi fenil) me tíl]-5-metil-3- (2, 3, 4,6-tetra-0-acetil-p~ D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito nc Exemplo 15, usando a 4 — [ (4 — butoxifenil) metil]-l, 2-dí idro-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-díidro-4-[ ( 4-i sopropoxi f enil) metil]-5-me til-3H- pirazol-3-ona. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,40 - 1,55 (2H, m) ; 1,65 - 1,80 (2H, m); 1,88 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s) ; 2,10 (3H, s) ; 3,52 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3, 90 <1H, m) ; 3,91 (2H, t, J = 6,5 Hz); 4,13 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz) ; 5,15 - 5,30 (3H, m) ; 5,50 . 5,60 (1H, m) ; 6,70 - 6,80 (2 H, m) ; 6, 95 7,10 (2H, m) .
Exemplo 23 5-Me111-4-[(4-metlltiofenil)meti1]— 3— (2 , 3 , 4 , 6-1etra-0-acetil-β-D-glucopi ranosiloxi)-IH-pirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro- 5-metil-4-[ { 4-metiltiof eni 1) metil]-3H-pirazol-3-ona em vez da 1.2- diidro~4-[(4- isopropoxifenil)metíl]-5-metil-3H-pirazol-3-ona . ’Η-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,88 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,07 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,44 (3H, s); 3,50 - 3,65 (2H, m) ; 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 4,13 (1H, dd, J = 2,4; 12,4 Hz); 4,31 (1H, dd, J = 4,1; 12,4 Hz); 5,15 - 5,30 (3H, m); 5,55 - 5,65 (1H, m); 7,00 - 7,10 (2H, m); 7,10 - 7,20 (2H, m); 8,65 - 8,85 (1H, brs).
Exemplo 24 5-Etil-4-[(4 -metiltiofenil)metii]-3- (2,3, 4 , 6-tetra-0-acetil-β-D-glucopi ranosiloxi)-lH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito nc Exemplo 15, usando a 5-etil-l,2-di idro-4-[ (4-met í 11 iof ení 1) met í l]-3H-pira zol-3-ona em vez da 1.2- diidro-4-[(4-i sopropoxi fenil) metil]-5-metil-3H-pi razol-3-ona . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,13 (3H, t, J = 7,6 Hz); 1,88 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s) ; 2,0 6 (3H, s); 2,4 4 (3H, s); 2,4 5 - 2, 5 5 (2H, m) ; 3, 50 - 3,70 (2H, m) ; 3,80 - 3, 90 (1H, m) ; 4,05 - 4,20 (1H, m) ; 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,35 (3H, m); 5,5b - 5,65 (III, rn} ; 7,00 . 7,10 {2 H, rn, ; 7, 10 7,20 (2I-I, m) ; 8,8 0 - 9,2 0 ( 1H, brs) .
Exerr.plo 25 4 -[ (4 -1sopropi1feni1)met1l]-5-metil-3- (2,3,4,6-te t ra-Q-acetil-β-D-glucopiranosiloxi) -lH-ρί ra zol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-4-[(4-isopropi1fenil}metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da l,2-diidro-4-[{4-isopropoxifenil) metil]~5-metil-3H- pirazol-3-ona . ■'H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz); 1,85 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s) ; 2,06 (3H, s); 2,13 (3H, s); 2,75 - 2, 90 (1H, m) ; 3,56 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,63 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 4,05 - 4,20 (1H, m); 4,31 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz) ; 5,15 - 5,35 (3H, m) ; 5,50 - 5,60 (1H, m) ; 7,00 - 7,15 (4H, m); 8,70 - S,30 (1H, brs).
Exemplo 26 4- [ (4-Metiltiofenil) metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxí)-5-triflúormetil-lH-pirazol A uma solução de 1,2-diidro- 4-[ (4 - metiltiofenil) metil]-5-triflúormetil-3H-pirazol-3-ona (2, 0 g) em acetonitrila (100 ml) foram adicionados a acetobromo-a-D-glicose (3,1 g) e o carbonato de potássio (1,1 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com. acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1) para dar o 4 — [ (4 — metiltiofenil)metil]-3- '2,3,4,6-tetra-O-aceti1-β-D- glucopiranosiloxi)-5-triflúormetil-lH-pirazol (2,0 g). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,91 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,09 (3H, s); 2,45 (3H, s); 3,73 (2H, s); 3,75 - 3,90 (1H, m) ; 4,15 - 4,35 (2H, m); 5,15 - 5,65 (4H, m); 7,00 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 27 4-Benzil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-5- Lriflúormetil-lH-pirazoi O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 4-benzil- 1,2-diidro-5-triflúormetil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[ (4-meti 11iofeni 1) metil]-5-1rif iúormeti 1 -3H-pirazol-3-ona. 1H-RMN (500 MHz, CDClj) δ ppm: 1,8 9 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,04 (3H, sj; 2,08 (3H, s); 3,7 0 - 3,90 (3H, m) ; 4,15 - 4,30 (2H, m) ; 5,10 - 5,50 (4H, m) ; 7,10 - 7,30 (5H, m).
Exemplo 28 4-[ (4-Metoxífenil) metil]-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi·-5-trifluormetil-lH-pirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 1,2-diidro-4 - [(4-metoxífení1)metil]-5-1rí flúormetil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-díidro-4-[(4-meti1tiofeni1)metil]-5-tri£1úormeti1-3H-pi ra zol - 3-o.na . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,93 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,09 (3 H, s); 3,65 - 3,75 (2H, m); 3,77 (3H, si; 3,77 (3H, s); 3,75 - 3,90 (1H, m) ; 4,15 - 4,35 (2Η, m) ; 5,10 - 5,45 (4H, m) : 6,75 - 6,85 (2H, m); 7,00 - 7,15 (2H, m).
Exemplo 29 4_[ ( 4-Metoxí fenil) metí 1 ]-5-meti 1-3- (2,3, 4,6- te tra-O-a cet i 1 -β-D-gluccplranosi1oxl)-IH-pirazol 0 composto dc título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-4-[ ( 4-metoxifenil) metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1.2- diidro-4-[(4-isopropoxifenil}metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona . 1H-RMN {500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,89 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,10 (3H, s); 3,45 - 3,65 (2H, m); 3,76 (3H, s); 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 4,11 (1H, dd, J = 2,2; 12,4 Hz); 4,30 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,35 (3H, m); 5,50 - 5,60 (1H, m); 6,70 - 6.85 (2H, m); 7,00 - 7,10 {2H, m).
Exemplo 30 4-Benzil-5-metil-3-(2,3,4,e-tetra-O-acetil-fi-D- glucopiranosiloxi)-IH-pirazol O composto dc título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 4-benzil- 1.2- diidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[{4-isopropoxifenil)neti1]- 5-met il-3H-pirazol-3-ona. 'H-RMN (500 MHz, CDCls) δ ppm: 1.86 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,11 (3H, s) ; 3,59 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,66 (1H, d, J = 15,8 Hz); 3,80 - 3, 90 (1H, m) ; 4,11 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,30 (1H, dd, J = 4,0; 12,4 Hz); 5,15 - 5,30 (3H, m) ; 5,50 - 5,65 (1Η, m); 7,05 - 7,30 (5H, m); 8,75 - 9,55 (1H, brs).
Exemplo 31 4-[(4-Metoxifenil)metil]-l, 5-dlmetll-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetíΙ-β-D-glucoplranosiloxi)pirazol Uma suspensão de 4-[( 4-metoxi feni 1.) met.il ]-5-met i 1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetiΙ-β-D-giucopiranosiloxi)-lH-pirazol (18 mg) , carbonato de potássio (14 mg) e iodometano (4,7 mg), em acetonitrila (2 ml), foi agitada à 75°C, durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celiteç e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (solvente revelador: benzeno/acetona = 2/1) para dar o 4-[ ( 4 -metoxif eni 1) meei 1]-1, 5-dimetil-3- ( 2,3,4 , 6-tetra- 0- acetil^-D-glucopi ranosiloxi ) pirazol (4 mg) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,90 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,03 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,07 (3H, s); 3,45 - 3,60 (2H, m); 3,60 (3K, s) ; 3,76 (3H, s); 3,80 - 3,90 (1H, m); 4,13 (1H, dd, J = 2,4; 12,4 Hz); 4,29 (1H, dd, J = 4,1; 12,4 Hz); 5,15 - 5,30 (3H, m); 5,50 - 5,60 <1H, m); 6,70 - 6,80 (2H, m); 7,00 - 7,10 (2H, m).
Exemplo 32 1- Metil-4-[ ( 4-metiltiofer.il) metil]-3- (2,3, 4 , 6- tetra-O-acet11- β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetilpirazo1 Uma suspensão de 4-[ (4-metiltiofenil)meti1]-3- (2,3,4, 6-tetra-O-acetiΙ-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetil-lH-pirazol (30 mg), carbonato de potássio (8,0 mg) e iodometano (8,2 mg), em tet ra idrof urano (1 ml), foi agitada à 75°C, durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de ceiite', e o solvente do filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (solvente revelador: diclorometano/acetato de etila = 5/1) para dar o 1-metil-4-[(4-metiltiofeni1)metil]-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-β-D-glucopíranosiloxi)-5-triflúormetilpirazol (13 mg). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1.89 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,07 (3H, s); 2,44 (3H, s); 3, 65 - 3,95 (6H, m) ; 4,14 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,29 (1H, dd, J = 4,3; 12,4 Hz) ; 5,15 - 5,35 (3H, m); 5,50 - 5,65 (1H, m); 7,00 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 33 l-Etil-4-[(4-metiltiofenil)metil]-3-(2, 3, 4, 6-tetra-O-aceti1-β-D-glucopi ranosiloxi)-5-triflúormetiIpirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 32, usando o iodoetano em vez do iodometano. XH-RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz); 1,90 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,04 (3H, s) ; 2,0 6 (3H, s); 2,4 4 (3H, s); 3,7 2 (2H, s); 3,8 0 - 3.90 (1H, m) ; 4,05 - 4,20 (3H, m) ; 4,27 (1H, dd, J - 4,5; 12,4 Hz); 5,10 - 5,35 (3H, rr) ; 5,55 5, 65 (1H, m) ; 7,00 - 7,10 (2H, m); 7,10 - 7,20 (2H, m).
Exemp 1 o 34_ 4-[ (4-Metiltiofenil)metil]-l-propil-3- (2,3,4,6-tetra-O-aceti1-β-D-glucopiranosiloxi)-5-1ri flúormetilpi ra zol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 32, usando o iodopropano em vez do iodometano. 1H-RMN (5 00 MHz, CDC13) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,75 - 1,90 (2H, m) ; 1,89 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,44 (3H, s); 3,72 (2H, s) ; 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 3, 90 - 4,05 (2H, rn) ; 4,12 (1H, dd, J = 2,3; 12,4 Hz); 4,27 (1H, dd, J = 4,5; 12,4 Hz); 5,10 - 5,35 (3H, m) ; 5,55 - 5,65 (1H, m) ; 7,00 - 7,10 (2H, m) ; 7,10 - 7,20 {2H, m).
Exemplo 35 3-(β-D-Glucopi ranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5- metil-lH-oirazol A uma solução de 4-[ (4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (61 mg) em etanol (3 ml) foi adicionada a solução aquosa a IN de hidróxido de sódio (0,53 ml), e a mistura foi agitada à temperatura ambienre por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por extração em fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol) para dar o 3 — (p—D — glucopi ranosiloxi) -4 —[(4-i sopropox i f eni1) metiIJ-S-meti1-1H — pirazol (39 mg). :lH-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,26 (611, d, J = 5,9 Hz) ; 2,05 (3H, s); 3,25 3,45 (4 H., m) ; 3,55 - 3,75 (3H, m) ; 3,75 - 3,90 (1H, m) ; 4,45 - 4 , 60 (l.H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6, 70 - 6, 80 (2H, m) ; 7,00 - 7,15 ( 2 H , rn) .
Exemplo 36 3- (β-D-Glucopi ranosiloxi)-5-meoi1-4-[(4-propilfeni1)meti1]- IH-pirazol 0 composto do titulo fci preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-metil-4-[(4-propi1fenil)metilJ-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-D- glucopi ranosi loxi }-ΙΗ-pi razol em vez do 4 — [ ( 4 — isopropoxifenil}metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra^0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol. 3H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,91 ( 3 H, t, J = 7,5 H z) ; 1,50 - 1,65 (2 H, m) ; 2,05 (3 H, s ) ; 2,45 - 2,60 (2H, m); 3,25 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,75 (3H, m) ; 3,83 (1H, d, J = 11,9 Hz); 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 7,00 -7,15 (4H, m).
Exemplo 37 3- (β-D-Glucopi ranosiloxi)-4 - [(4-i sobut í1feni1)met i1]- 5-meti1- lH-pira zol 0 composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-[(4-isobutilf enil) metil]-5-metil —3- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol em vez do 4-[(4- isopropoxifenil) metil]-5-meti 1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) Ô ppm: 0,87 (6H, D, J = 6,6 Hz); 1,70 . 1, 90 (1H, m) ; 2,04 (3H, s); 2,41 (2 H, d, J - 7,1 Hz); 3,2 5 - 3,4 5 (4H, m) ; 3,5 5 - 3,9 0 (4H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,95 - 7,15 (4H, m) .
Exemplo 38 3-(β-D-Glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-propoxifenil)metil]- IH-pirazoi O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-metil-4-f(4-propoxífenil) meti1]- 3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopíranosiloxi)-lH-pirazol em. vez do 4-[(4- isopropoxifenil)metil]-5-meti1-3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. XH-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz); 1,65 - 1,80 (2H, m); 2,05 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4 H, m) ; 3,60 - 3,75 (3H, m) ; 3,80 - 3, 90 (3H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6, 70 - 6,85 (2H, m) ; 7,05 - 7,15 ( 2H, m) .
Exemplo 39 4-[ (4-Etoxifenil) me t il]-3- (β-D-gluco pi ranosiloxi) - 5-me til-lH- pi razol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — etoxlfenil) me ti1]-5-meti1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol em vez do 4 — [ (4 — isopropoxifenil)metil]-5-me ti1-3-(2,3, 4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)—lH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,05 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m); 3,60 3,75 (3H, m) ; 3,80 - 3, 90 (1H, m) ; 3,97 <2H, q, J = 7,0 Hz); 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,70 - 6,85 (2H, m) ; 7,05 - 7,15 (2 H, m) .
Exemplo 40 3-(p-D-Glucopi ranosiloxi)— 5-me ti1-4-[ ( 4 -t ri flúormeti1fen í1) met i 1]-iH-pi razol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-metil-3-(2,3,4, 6-tetra-O-aceti1-β-D-g1ucopiranosiloxi)-4-[ (4-tri f lúormetilfenil 5 metil]-lH-pirazol em vez do 4 — [ ( 4 — í sopropoxi fení1)metil]-5-meti1-3-(2,3,4,6-tetra-O-ace ti1-β-D-glucopiranosíloxi5-lH-pirazol. XH-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,08 (3H, s); 3,20 - 3,40 (4H, m) ; 3,67 (1H, dd J = 5,0; 11,9 Hz); 3,75 - 3,90 (3H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 7,30 -7,45 {2H, m); 7,45 - 7,60 (2H, m).
Exemplo 41 4-í (4 -terc-Butilfenil) metil]-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5- metil-lH—pirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-[(4-terc-butilfenil)metil]-5-meti1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxí)-lH-pirazol em vez do 4 — [ (4 — isopropoxifenil)metil] - 5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-aceti1-β-D-glucopíranosiloxi)-IH-pi razol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 1,2 8 (9 H, s) ; 2,06 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, rn) ; 3,60 - 3,9 0 (4 H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 7,05 . 7,15 (2H, m) ; 7,20 - '7,30 {211, m) , Exemplo 42 4-[ (4-Butoxifenil) metil]-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5-metil- 1H-pí razol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito nc Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — butoxifenil) met il]-5-meti 1-3- (2,3, 4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol em vez do 4-[(4- isopropoxi f enil) met il]-5-metí 1-3- {2,3,4,6-tetra-O-aceti.l-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,40 - 1,55 (2H, m) ; 1,65 - 1,80 (2H, m); 2,05 (3H, s); 3,30 - 3,45 (4H, m); 3,60 - 3,75 (3H, m) ; 3,83 (1H, d, J = 12,0 Hz); 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz); 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,70 - 6, 85 (2H, m) ; 7,05 - 7,15 (2H, m) .
Exemplo 43 3-(β-D-Glucopiranosiloxi)-5-metil-4-[(4-metiltiofenil)metil·]- lH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-metil-4-[(4 -metíltiofenil) metil]-3-(2,3,4,6-1etra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol em vez do 4-[(4- isopropoxi fenil)metilJ-5-metii-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol, \H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,06 (3 H, s) ; 2,42 (3H, s); 3,20 - 3,45 (4H, m) ; 3,55 - 3,75 (3 H, m) ; 3,8 0 - 3,90 (1H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 7,0 5 - 7,20 ( 4 H, m) .
Exemplo 44 5-Etil-3-(β-D-glucopiranosíloxi)-4-[(4 -metíltiofenil)meti1]- lH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-etil-4- [(4-metiltiofenil)meti1]-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazol em vez do 4-[(4- í sopropoxí fenil) meti 1]-5-meti 1-3 - (2,3, 4 , 6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pira zcl. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,06 (3H, t, J - 7,6 Hz); 2,42 (2H, m); 2,47 (2H, q, J - 7,6 Hz); 3,25 - 3,45 (4H, m) ; 3,60 - 3,80 (3H, m) ; 3,80 - 3,90 (1H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 7,10 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 45 3-(β-D-Glucopí ranosiloxi)-4-[(4-i sopropi1fenil)meti1]- 5 - metil—lE-pirazol 0 composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — isopropilfeníl) metil]-5-met í 1 — 3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol em vez do 4 — [(4 — i sopropoxí fenil) meti 1]-5-meti 1-3- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz); 2,05 (3H, s); 2,75 - 2,90 (1H, m); 3,25 3,45 (4 H, m) ; 3,55 - 3,90 ( 4H, m) ; 5,0 0 - 5,10 ( 1H, m) ; 7,00 - 7,15 (4H, m) .
Exemplo 46 3- (β -D-Glucopi ranosiloxi ) - 4- [ (4 -met il tiof eni 1.) metil]-5-t rif1ú orme t i1-1H-p i ra z o1 O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 —[(4 — meti1tiofenil)metil]-3- (2,3,4, 6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)—5-triflúormeti1-lH-pirazol em vez do 4- [(4-isopropoxifenil)metiI]-S-meti1-3-(2,3, 4,6-tetra-0-acetil-β-D-gIucopiranosi Loxi)-lH-pirazol. 1H-RMN (500 MH z, CD30D) δ ppm: 2,42 (3 H, s) ; 3,25 3,50 (4H, m) ; 3,69 (1H, dd. J = 4,9; 12,0 Hz); 3,75 - 3,90 (3H, m) ; 4,90 - 5,10 (1H, m) ; 7,10 - 7,2 0 ( 4 H, m) .
Exemplo 47 4~Benzil-3 - (β~D-qlucopiranosiloxi)-5-triflúormetil- IH-pi ra zol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-benzil-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetíΙ-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetil-IH-pirazol em vez do 4-[(4- i sopr opoxi f eni 1) metil]—5-meti 1-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3,25 - 3,45 (4 H, m) ; 3,67 (1H, dd, J = 5,3; 12,0 Hz); 3,80 - 3,95 (3H, m) ; 4,97 (1H, d, J = 7,4 Hz); 7,05 - 7,25 (5H, m) .
Exemplo 48 3- (β-D-Glucopiranosilox i ) -4 -f ( 4 -metoxi feni1) metil]-5-tri flúormeti 1-IH-pirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — metoxi f eni 1) metil]- 3- (2, 3,4, 6-tet ra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetil-ΙΗ-pirazol em vez do 4-[(4-isopropoxifeni1) meti1]-5-meti1-3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol. 1H-RMN (500 ΜΗ z, CD3OD) δ ppm: 3,25 - 3,45 {4Η, m) ; 3,67 (1H, d, J = 5,4; 12,1 Hz); 3,73 (3H, s); 3,75 - 3,90 (3H, m) ; 4,90 - 5,00 (1H, rn) ; 6,70 - 6.85 (2H, m); 7,05 - 7,15 (2H, m).
Exemplo 49 3-(β-D-Glucopiranosiloxi)-4-[ (4-metoxifenil)metil]-5-metil- ΙΗ-pirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [ (4 — metoxifeni1)meti1]-5-meti1-3-(2, 3,4,6-tetra-O-acetiΙ-β-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol em vez do 4 —[(4 — i sopropoxi feni1) me ti1]-5-meti1-3-(2,3,4, 6-tetra-O-aceti1-β-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. 'H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.04 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,75 (3H, m); 3,73 (3H, s); 3,80 - 3,90 (1H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m); 6,75 - 6.85 (2H, m); 7,05 - 7,15 (2H, m).
Exemple 50 4-Benzil~3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5-meti1-lH-pirazol O composto dc título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-benzil-5-met i 1-3- (2,3,4,6-tet ra-O-aceti .1 -β-D-glucopi ranosi loxi.) - Ί H-pirazol em vez do 4-[ ( 4-isopropoxif eni 1} .met i 1]-5-meti 1-3-(2,3,4,6-tet ra-O-aceti 1-β-D-glucopi ranosiloxi)-lH-pirazol. iH-rmn (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 2.05 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m); 3,06 - 3,90 (4H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 7,05 - 7,25 (5H, m).
Exemplo 51 3- (β-D-Glucopiranosiloxi) -4-[ (4-metoxifeni 1) metil]-1, 5- dimetilpi razol 0 composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [ (4 — metoxi feni1)met il]-1, 5-dimeti1-3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosíloxi)pirazol em vez do 4 — [ (4 — isopropoxifenil)metil]-5-meti1-3-(2,3,4,δ-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ ppm: 2,06 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,70 (6H, m); 3,73 (3H, s) ; 3,75 - 3,90 (1H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,70 -6,80 (2 H, m) ; 7,05 - 7,15 (2 H, m), Exemplo 52 3 —(β—D-Glucopi ranosiloxi)-1-me t il-4 -[(4 -metiitiofenil)metil]- 5-triflúormetilpirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o l-metil-4-[(4-metiItiofenil) metil]-3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetilpirazcl em vez do 4 — [(4 — isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil~p-D-glucopiranosíloxi)-iH-pi razol. 'H-RMN (500 MHz, CDjOD) δ ppm: 2,42 (3 H, s); 3,30 - 3,50 (4H, m); 3,69 (1H, dd, J - 4,7; 12,0 Hz); 3,75 - 3,90 (6H, m); 5,25 - 5,35 (1H, m); 7,05 - 7,20 ( 4 H, m) .
Exemplo 53 l-Etil-3 - (β-D-g lucopi ranosi loxi ) -4-[ ( 4-me t i 11 i of eni 1) metil]- O composto clo título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o l-etil-4-[(4-meti11iofenil)metil]-3- (2,3,4,6-tetra-0-acetil~p-D-glucopiranosiloxi)-5-trifiúormecilpirazol em. vez do 4-[(4-isopropoxifenil) met ilJ-5-meti1-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopi ranosi1oxi)-IH-pirazol, ΧΗ-ΗΜΝ (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hzi ; 2,42 (3H, s) ,* 3,30 - 3, 50 (4H, m) ; 3,60 - 3,75 (1H, m) ; 3,75 - 3, 90 {1H, m) ; 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz); 5,25 - 5,35 (1H, m); 7,05 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 54 3-(β-D-Glucopiranosiloxi)-4-[(4 -metiltiofenil)metil]-1- O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — metiltiofenil)metil]-l-propil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormetilpirazoi em vez do 4 — f(4 — isopropoxifenil)metil]-5-rnetil-3-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopi ranosiloxi)-IH-pi razol. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) 5 ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,75 - 1,90 (2H, m) ; 2,42 (3.H, s); 3,3 0 - 3,5 0 (4H, m) ; 3,6 9 (1H, dd, J - 4,9; 12,0 Hz); 3,7 5 - 3,90 (3H, m); 4,00 - 4,10 (2H, m); 5,25 - 5,35 (1H, m); 7,05 - 7,20 (4H, m).
Exemplo 55 3- (β-D-Glucopi ranosiloxi) - 5-metil-4-[(4 -met il f eni 1 ) met il]- lH-pi ra zol O 5-rae ti1-4-[(4-me ti1feniI)me til] - 3- (2,3,4,6-tetra- O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 1,2-diidro-5-metil-4-[{4-meti1fenii) metil]-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-di idro-4-[ ( 4-i sopropoxif eni 1) met il]-5-rn.etil-3H- pirazoi-3-ona. Então, o composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 5-meti 1-4-[(4-metilfeni1)metii]-3-(2,3, 4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol em vez do 4-[(4- isopropoxí fenil) me til]-5-meti1-3-(2,3,4,6-te t ra-O-acet ϋ-β-D-glucopíranosiloxi)-lH-pirazol. ^■H-RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm: 2,04 (3H, s 3 ; 2,26 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m) ; 3,55 - 3,90 (4H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 6,95 - 7,15 (4H, m).
Exemplo 56 4-[(4-Etilfenil) metil]-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-5-meti1- lH-ρίrazol O 4-[(4-etí1fenil) me til]-5-meti1-3- (2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-iH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 15, usando a 4- [ ( 4 - et il f enil ) met i 1]- 1,2-di idro- 5-me ti 1 - 3H-pi ra zol - 3- ona era vez da 1,2-di idro-4-[ {4 - i sopropoxi f enil) met i 1]-5-me til-3H- pirazol-3-ona. Então, o composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-[(4 -et ilf eni1)met iJ]-5-meti 1-3—(2,3,4,6-1etra-O-aceti1-p-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol em vez do 4 —[(4 — i s opropoxi feni1) me L i1]- 5-meLi1-3-(2,3,4,6-te Lra-O-aceti 1 - β-D-glucopiranosiloxi)-IH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,18 (3Η, t, J = 7,6 Hz) ; 2,04 <3H, s); 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz) ; 3,2 5 - 3,4 5 (4H, m) ; 3,55 - 3, 9 0 (4H, m) ; 5,0 0 - 5,10 (1H , m) ; 6,95 - 7,20 ( 4 H , rn) .
Exemplo 57 3- (β-D-Glucopiranosiloxi)-4-[(4-metilfenil)metil]-5- tri flúormetil-lH-pirazol O 4-[ ( 4-me ti 1 fer.il) me til]-3- (2,3, 4,6- te tra-O- aceti1-β-D-glucopiranosiloxi)-5-1riflúorraeti1-1H-pi razol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 1,2-diidro-4-[(4-metilfenil)metil]-5-triflúormetil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4- meti11iofeni1)meti1]-5 -1ri flúormetii-3H-pirazol-3-ona .
Então, o composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-[(4-metilfenil)metí1]-3- (2,3, 4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-5-trifiúormetil-lH-pirazol em vez do 4-[(4-i sopropoxi fenil) me ti1]- 5-meti1-3-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol. 1H-RMN (50 0 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,25 (3H, s); 6,20 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,70 (1H, m); 3,70 - 3,90 (3H, m); 4,80 - 4,95 (1H, m); 6,90 - 7,15 (4H, m).
Exemplo 58 4- [(4-Etilfenil)metil]-3- (β-D-gIucopirano s i1o x i ) -5- t ri flúormeti1-lH-pirazol O 4-[(4-etilfenil)metil]-3- (2, 3,4, 6-tetra-0-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-5-trifIúormetil-iH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 4-[ ( 4-et il f eni 1) me t il]-l, 2-di idro-5-t r i f lúorme til- 3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[ (4- meti1ti ofeni1)metíl]-5-trif1úormeti1-3H-pirazol-3-ona .
Então, o composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4-[(4-et i 1 f eni 1 ) met i 1.]— 3 — ' 2,3,4,6-tet ra-O-acet il-p-D-glucopiranosíloxí)-5-tríflúormeti1-lH-pirazol em vez do 4-[ (4-i sopropoxi fenil)meti1]-5-met11-3-(2,3,4, 6-tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-ΙΗ-pirazol, 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz) ; 2,50 - 2,60 (2H, m) ; 3,15 - 3,40 (4 H, m) ; 3,55 - 3,65 (1H, m) ; 3,70 - 3,90 (3H, m) ; 4,80 -4,95 (1H, m); 6,95 - 7,15 (4H, m).
Exemplo 59 3-(β-D-Glucopirancsiloxi)-4-[(4-i sopropilfenil)metil]-5- tri flúormeti1-IH-pirazol O 4-[(4-isoprcpilfenil)metil]-3- [2,3,4,6-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormeti1-iH-pirazol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 1,2-diidro-4-[ (4-isopropilfenil) metil]—5 — triflúormetil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4-metí1tiofenil)metil]-5-triflúormetil-3H-pirazol-3-ona.
Então, o composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no .Exemplo 35, usando o 4 — [ (4 — i sopropi1fen i1) me ti1]-3-(2,3,4,6-tet ra-O-acetχΙ-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormeti1-IH-pirazol em vez do 4-[ (4-i sopropoxi feni1) metil]-5-metil-3-(2,3,4, 6-tetra-0-acetil-β-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1.20 {6Η, d, J = 6,9 Hz); 2,75 - 2,85 (1H, m) ; 3,15 - 3,40 (4 H, m) ; 3,55 - 3,65 (1H, m) ; 3,70 - 3,90 (3H, m) ; 4,80 -4,95 (1H, m) ; 7,00 -- 7,15 (4H, m) .
Exemplo 60 4-[ (4-Clorofenil) metll]-3-(β-D-qlucoplranosiloxi)-5-t ri f lúormetil-1 H-pi razol. O 4-[{4-clorofenil) me til] - 3-(2,3,4,6-tetra-0- acetil-p-D-glucopíranosiloxi)--5-tri f1uormet il-1H-pi razol foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 26, usando a 4-[(4-clorof enil) metil]-l, 2-diidro-5-triflúormetil-3H-pirazol-3-ona em vez da 1,2-diidro-4-[(4- metiltiofenil) me ti1]- 5-tri flúormetil-3H-pirazol-3-ona .
Então, o composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 35, usando o 4 — [(4 — clorofenil) me til]- 3- {2,3,4,6-tetra-O-acetiΙ-β-D-glucopiranosiloxi)-5-triflúormeti1-IH-pirazol em vez do 4-[{4-isopropoxifenil} metí l]-5-metil-3-{2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosiloxi)-lH-pirazol. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) δ ppm: 3.20 - 3,40 {4 H, m) ; 3,55 - 3,70 (1H, m) ; 3,75 - 3, 90 {3 H, m); 4,80 - 4,95 (1H, m); 7,10 - 7,25 (4H, m).
Exemplo 61 3- (β-D-Glucopi ranosi. loxi ) - 4-[ (4-1 sopropoxifenil) metá 1 ]— 5 — metí 1- 1-propi 1 pi razoI_ Δ uma suspensão de 3-(β-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-IH-pirazol (50 mg) e carbonato de césio (0,20 g), em N,N-dimeti1formamida (1 ml), foi adicionado o iodopropano (0,036 ml), à 50°C, e a mistura foi agitada durante a noite. A água foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi purificada por extração em fase sólida sobre ODS (solvente de lavagem: água destilada, eluente: metanol). O material semi-purifiçado resultante foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol = 8/1) para dar o 3-(β-D-glucopiranosiloxi)— 4 — [(4-i sopropoxi feni1) rne til]-5-meti1-1-propilpirazol (28 mg). 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz); 1,65 - 1,80 (2H, m) ; 2,07 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m) ; 3,55 - 3,75 (3H, m) ; 3,75 - 3,95 (3H, m) ; 4,40 - 4,60 (1H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,7 0 - 6,80 (2H, m); 7,00 - 7,10 (2H, m).
Exemplo 62 l-Etil-3-(β-D-glucopiranosiloxi} — 4 — [(4-isopropilfenil)metil]- 5-metiipirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o iodoetano em vez do iodopropano. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,26 ( 6H, d, J = 6,0 Hz); 1,29 (3H, t, J - 7,2 Hz); 2,08 (311, s); 3,2 5 - 3,4 5 (4H, m) ; 3,55 - 3,7 5 (3H, m) ; 3,75 - 3,9 0 (1H, Tíi) ; 3,9 6 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,4 0 -- 4 , 6 0 (1H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m); 6,70 - 6,80 (2H, m); 7,00 - 7,10 (2H, m) .
Exemplo 63 l-Etil-3- (β-D-glucopiranosiloxi) - 4-[ (4 -met oxif enil) me til]-5- tne t i lpi ra zol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 3 — (β — D— glucopiranosiloxi)— 4 —[(4-metoxi feni1) metí 1]-5-meti 1-1H-pirazol em vez do 3-(β-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4 - isopropoxífenil) metil]-5-metil-lH-pirazol e usando o iodoetano em vez do iodopropano. ]H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz); 2,07 (3H, s); 3,20 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,75 (6H, m); 3,82 (1H, dd, J = 2,0; 12,0 Hz); 3,90 - 4,05 (2H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 6,70 - 6,85 (2H, m); 7,05 -7,15 (2H, m).
Exemplo 64 3-(β-D-Glucopiranosiloxi) -4 - [ (4-metoxi fenil) metil]-5-metil-l- propilpirazol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 3-(p-D-glucopi ranosiloxi)— 4 —[(4-metoxi fenil)met il]-5-meti 1-1H-pirazol em vez do 3- (β-D-glucopiranosiloxi)- 4-[(4 - isopropoxifenil) meti1]-5-met11-lH-pirazol. ΊΉ-ΚΜΝ (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,5 Hz) ; 1,65 - 1,80 (2H, m) ; 2,07 (3H, s); 3, 35 - 3,45 (4H, m) ; 3, 60 - 3,75 (3H, m) ; 3,73 (3H, s); 3,75 - 3,85 (1H, m) ; 3, 85 - 3,95 <2H, m) ; 5,00 5,10 (1H, m) ; 6, 70 - 6,85 (2H, m) ; 7,00 - 7,15 (2H, m) .
Exemplo 65 l-Etil-4-[(4-etoxifenll) me 111 ]— 3 — (β- D-glucopi ranosiloxi) - 5- met iIpi ra zol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 4 — [(4 — etoxifenil) meti l]-5-metil-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol em vez do 3-(β-D-glucopiranosiloxi)-4-f(4-isopropoxi f eni 1) met. i 1 ]-5-meti 1 -1 H-pira zol e usando o iodoetano em vez do iodopropano. XH-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz); 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz); 2,07 (3H, s); 3,25 - 3, 45 (4H, m) ; 3, 55 - 3,75 (3H, m) ; 3,75 - 3,85 (1H, m); 3,90 - 4,00 (4H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m); 6,70 - 6,85 (2H, m); 7,00 - 7,15 (2H, m).
Exemplo 66 4-[ (4-Etoxi£enil) metí 1] - 3- (β-D-glucopi ranosiloxi) -5-meti 1-1- propilpirazol 0 composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 4 —[(4 — etoxifenil)metil]-5-metil-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol em vez do 3-(β-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)meti1]-5-metil-1H-pirazol. (copiar (a) da página 52, onde 1H-NMR = 1H-RMN) Exemplo 67 l-ELil-4-[ (4-etilfenll) rnetil]-3- (β-D-glucopi r anos i loxi ) - 5- metilpirazol O composto do título foi preparado em um .modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 4 —[(4 — etilfenil) metilJ-5-metil-3-(β-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol em vez do 3-(β-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4-isopropoxifenil)meti1]-5-meti1-1H-pirazol e usando o iodoetano em vez do iodopropano. 1H-RMN {500 ΜΗ z, CD3OD) δ ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz) ; 1,34 (3H, t, J = 7,1 Hz) ; 1,65 - 1,80 (2H, m); 2,07 (3H, s); 3,25 - 3,45 (4H, m) ; 3,55 - 3,75 (3H, m) ; 3,81 (1H, dd, J = 2,1; 12,1 Hz); 3,8 5 - 4,0 5 (4H, m) ; 5,0 0 - 5,10 (1H, ra) ; 6,7 0 - 6,8 5 (2H, m) ; 7,0 0 - 7,15 (2H, m) .
Exemplo 68 4-[ (4-Etilfenil) metil]-3- (β-D-qlucopiranosiloxi ) -5-metil-l- propiIpirazol O composto do título foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 4-[(4-etilf enil) metíl]-5-metil-3- (β-D-gluccpiranosiloxi ) -1H-pirazol em vez do 3-{β-D-glucopiranosiloxi)-4-[(4- isopropoxifeni1)meti1]-5-meoi1-ΙΗ-pirazol, 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,17 (3H, t, J = 7,6 Hz); 1,2 8 (3H, t, J = 7,2 Hz); 2,0 6 (3 H, s); 2,56 (2 H, q, J = 7,6 Hz); 3,25 - 3,45 (4H, m) ; 3,55 - 3,75 (3 H, m) ; 3,75 - 3,85 (1H, m) ; 3,90 - 4,00 (2 H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m); 7,00 - 7,15 {4H, m).
Exemplo 69 l-Butil-3- (β-Ρ-glucopirancsiloxi) -4p_[ (_4_^ 1 sopropoxi f eni 1) meti 1]-5-rrietiIpira zol O composto do título foi preparado cm um. modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o bromobutano em vez do iodopropano, ^-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ; 1,20 - 1,40 (8H, m) ; 1,60 - 1,75 (2 H, m); 2,07 (3H, s); 3,25 - 3,45 {4 H, m) ; 3,55 - 3,75 (3 H, m) ; 3,81 (1H, dd, J = 2,1; 12,0 Hz); 3,91 (2H, t, J - 7,2 Hz); 4,45 - 4, 55 (1H, m) ; 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,70 - 3,80 (2H, m) ; 7,00 - 7,10 (2H, n) .
Exemplo 70 3-(β-D-Glucopiranosílcxi)-4-[(4-isopropoxifeni1)metil]-l- i soprop.i 1 -5-meti 1 p í r a z.ol O composto do titulo foi preparado em um modo similar àquele descrito no Exemplo 61, usando o 2-bromopropano em vez do iodopropano. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz); 1,30 - 1,40 (6H, m); 2,08 (3H, s); 3,15 - 3,45 (4H, m); 3,55 - 3,75 (3H, m); 3,78 (1H, dd, J = 2,3; 12,0 Hz); 4,35 - 4,45 (1H, m) ; 4,45 - 4,55 (1H, m); 5,00 - 5,10 (1H, m) ; 6,70 - 6, 80 (2H, m) ; 7,00 - 7,10 (2H, m) .
Exemplo de Teste 1 Ensaio quanto ao efeito ínibítòrío sobre a atividade do SGLT2 humano 1) Construção do vetor de plasmídeo expressando o SGLT2 h umano A preparação da biblioteca de cDNA para a amplificação por POR foi efetuada por transcrição reversa de um RNA total excluído do rim humano (Ori gene) com o oligo dT como o primer, usando o sistema de pré-amplificação Super Script (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). 0 fragmento de DNA codificando o SGLT2 humano foi amplificado pela reação per PCR, em que a biblioteca de cDNA do rim humano descrita acima foi usada como o molde e os oligonucleotídeos 0702F e 0712R que se seguem, apresentados como número da seqüência 1 e 2, respectivamente, foram usados como os primers. O fragmento de DNA amplificado foi ligado no pCR (Invitrogen), um vetor para a clonagem, de acordo com o método padrão do kit. A Escherichia coli HB101 foi transformada de acordo com o método usual e então a seleção dos transformantes foi efetuada sobre c meio de LB ágar contendo 50 pg/ml de canamicina. Após o DNA do plasmídeo ser extraído e purificado de um dos transformantes, a amplificação do fragmento de DNA codificando o SGLT2 humano foi efetuada pela reação de PCR, em que os nucleotídeos 0714F e 0715R que se seguem, apresentados como número da seqüência 3 e 4, respectivamente, foram usados como os primers. 0 fragmento de DNA amplificado foi digerido com as enzimas de restrição, Xho I e Hind III, e então purificado com o Sistema de Purificação Wizsrd (Promega). Este fragmento de DNA purificado foi inserido nos sítios de restrição correspondentes do pcDNA3.1 (-) Myc/His-B (Invitrogen), um vetor para a expressão da proteína de fusão. A Escherichia coli HB101 foi transformada de acordo com o método usual e então a seleção do transformante foi efetuada sobre o meio LB ágar contendo 50 pg/rr.l de ampicilina. Após o DNA do plasmídeo ser extraído e purificado deste trans formante, a seqüência de bases do fragmento de DNA inserido nos sítios de múltipla clonagem do vetor pcDNA3.1 (-) Myc/Hís - B foi analisada. Este clone tinha urna única substituição de base (a ATC que codifica a isoleucina-433 foi substituída por GTC) comparada com o SGLT2 humano descrito por Wells e col . (Am. J. Physiol . , Vol . 263, págs . 459-465 (1992) ) .
Sequencialmente, foi obtido um clone no qual a isoleucina-433 é substituída, pela vaiina. Este vetor de plasmídeo expressando o SGLT2 humano, em que o peptideo apresentado como número da seqüência 5 está fundido ao resíduo de alanina carboxi. 1 terminal, foi designado KL29.
Número da Seqüência 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
Número da Seqüência 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Número da Seqüência 3 AACCTCGAGATGGAGGAGCACACAGAGGC
Número da Seqüência 4 AACAAGCTTGGCATAGAAGCCCCAGAGGA
Número da Seqüência 5 KLGPEQKLISEEDLNSAVDHHHHHH 2) Preparação das células expressando o SGLT2 humano de uma forma transiente O KL29, o plasmídeo expressando o SGLT2 humano, foi transfectado em células COS-7 (RIKEN CELL BANK RCB0539) por eletroporação. A eletroporação foi efetuada com GENE PULSER II (Bio-Rad Laboratories) sob a condição: 0,290 kV, 975 μΕ, 2x10° células de célula COS-7 e 20 pg de KL29 em 500 μΐ de meio OPTI-MEM I (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES) na cubeta do tipo 0,4 cm. Após a transferência do gene, as células foram coletadas por centri fugação e suspensas novamente com meio OPTI-MEM 1 (1 ml/cuveta) . 125 μΐ desta suspensão de células foram adicionados a cada cavidade em uma placa com 96 cavidades. Após a cultura durante a noite, à 37°C, sob 5% de CO-, foram adicionados a cada cavidade 12 5 μΐ de meio DMEM, o qual está contendo 10% de soro bovino fetal (Sanko Jyunyaku), 100 unidades/ml de penicilina G sódica (Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES), 100 pg/ml dc sulfato de estreptomicina {Gibco-BRL: LIFE TECHNOLOGIES). Estas células foram cultivadas até o dia seguinte e então elas foram usadas para a medição da atividade inibitória contra a captação de metíL-a-D-glicopiranosi da. 3) Medição da atividade inibitória contra a captação de metil-g-D-qlicopiranosida Após um composto de teste ser dissolvido em sulfóxido de dimetila e diluído com o tampão de captação (um tampão de pH 7,4 contendo 140 mM de cloreto de sódio, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 5 mM de metil-a-D-glicopiranosida, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxieti1)-1-piperazini1)etano sulfônico e 5 mM de tris(hidroxi-metil)aminometano), cada diluente foi usado como amostra de teste para a medição da atividade inibitória. Após a remoção do meio das células COS-7 expressando de forma transiente o SGLT2 humano, foram adicionados a cada cavidade 200 μϊ do tampão de pré-tratamento (um tampão de pH 7,4 contendo 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, 1 mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de ácido 2-[4-(2-hidroxie t il) - 1-pipera zini l]et ano sulfônico e 5 mM de tris(hidroxímetíl)aminometano), e as células foram incubadas à 37 °C por 10 minutos. Após o tampão de pré-1 ratamento ser removido, 200 μϊ do mesmo tampão foram adicionados novamente, e as células foram incubadas à 37°C por 10 minutos. 0 tampão para a medição foi preparado por adição de 7 μΐ de meti1-ot-D-(U-14C)glicopiranosida (Amersham Pharmacia Biotec) a 525 μϊ da amostra de teste preparada. Para o controle, foi preparado o tampão para a medição sem o composto de teste. Para a estimativa da captação basal na ausência de composto de teste e sódio, o tampão para a medição da captação basal, que contém 140 mM de cloreto de colina no lugar do cloreto de sódio, foi preparado simílarmente. Após o tampão de pré-tratamento ser removido, 75 μΐ de cada tampão para a medição foram adicionados a cada cavidade, as células foram incubadas a 37°C por 2 horas.
Após o tampão para a medição ser removido, 200 μΐ do tampão de lavagem (um tampão de pH 7,4 contendo 14 0 mM de cloreto de colina, 2 mM de cloreto de potássio, I mM de cloreto de cálcio, 1 mM de cloreto de magnésio, 10 mM de metil-a-D-glicopiranosida, 10 mM de ácido 2 — [4 —(2-hidroxiet11)-1-piperazinil]etano sulfônico e 5 mM de tris(hidroximetil)aminometano) foram adicionados a cada cavidade e imediatamente removidos. Após duas lavagens adicionais, as células foram solubilizadas por adição de 75 μΐ de 0,2 N de hidróxido de sódio a cada cavidade. Após os lisados de células serem transferidos para a PicoPlate (Packard) e 150 μΐ de MicroScint-40 (Packard) serem adicionados a cada cavidade, a radioatividade foi medida com o contador de cintilação de microplaca TopCount (Packard) . A diferença em captação foi obtida como valor de 100% por subtração da radioatividade na captação basal daquela no controle e então as concentrações em que 50% de captação foi inibida (IC50) foram calculadas a partir da curva de concentração-inibição pelo método do mínimo quadrado. Os resultados são mostrados na Tabela 1 que se segue.
Tabela 1] Exemplo de Teste 2 Ensaio quanto ao efeito auxiliador sobre a excreção de g].i.cose urinária Método A) Como animal experimentai, foram usados os ratos SD que jejuaram durante a noite (SLC, machos, 5 semanas de idade, 120-150 g). O composto de teste (25,40 mg) foi suspenso em 7 62 ul de etanol e dissolvido por adição de 3,048 ml de polietileno glicoi 400 e 3,81 ml de salina e então foram preparados 3,3 mg/ml de solução. Uma parte desta solução foi diluída com o solvente (salina: polietileno glicol 400: etanol = 5: 4: 1) e então cada solução foi preparada na concentração de 3,3, 1 ou 0,33 (mg/ml) . Cada uma destas soluções foi administrada de forma subcutânea aos ratos na dose de 3 ml/kg (10, 3 e 1 mg/kg). Para o controle, somente o solvente (salina: polietileno glicol 400: etanol = 5: 4: 1) foi administrado de forma subcutânea na dose de 3 ml/kg. Imediatamente após esta administração subcutânea, 200 g/1 de solução de glicose foram oralmente administrados na dose de 10 ml/kg (2 ç/kg) . A administração subcutânea foi efetuada com agulha 26G e seringa de 1 ml. A administração oral foi efetuada com tubo gástrico para rato e seringa de 2,5 ml. A primeira contagem em um grupo foi 3. A coleta da urina foi efetuada em gaiola metabólica após estas administrações serem terminadas. 0 tempo de amostragem para a coleta de urina foi terminado, o volume de urina foi registrado e a concentração de glicose urinária foi medida. A concentração de glicose foi medida com um kit para teste de laboratório: Glucose B-Test ΚΑΚΟ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd . ) . A quantidade de excreção de glicose urinária em. 4 horas por 1 corpo foi calculada a partir do volume de urina e concentração de glicose urinária. Método B) Como animal experimental, foram usados os ratos SD que jejuaram durante a noite (SLC, machos, 7 semanas de idade, 180-220 g). Um composto de teste (10 mg) foi suspenso ou dissolvido em 300 μΐ de etanol e dissolvido por adição de 1,2 ml de polietileno glicol 400 e 1,5 ml de salina e então foram preparados 3,3 mg/ml de solução. Uma parte desta solução fox diluida com o solvente (salina: polietileno glicol 400: etariol. = 5: 4: 1) e então cada solução foi preparada na concentração de 3,3, 0,33 ou 0,033 (mg/ml).
Após os pesos dos corpos dos ratos serem medidos, a solução de composto de teste foi administrada por injeção intravenosa à veia do rabo na dose de 3 ml/kg (10, 1 e 1 mg/kg) . Para o controle, somente o solvente (salina: polietileno glicol 400: etanol =5: 4: 1} foi administrado por injeção intravenosa à veia do rabo na dose de 3 ml/kg.
Imediatamente após esta administração intravenosa, 200 g/1 de solução de glicose foram oralmente administrados na dose de 10 ml/kg (2 g/kg). A administração intravenosa foi efetuada com agulha 26G e seringa de 1 ml. A administração oral foi efetuada com tubo cástrico para rato e seringa de 2,5 ml. A primeira contagem em um grupo foi 3. A coleta da urina foi efetuada era gaiola metsbólica após a administração de glicose ter terminado. O tempo de amostragem para a coleta de urina foi 24 horas após a administração de glicose. Após a coleta de urina Ler terminado, o volume de urina foi registrado e a concentração de glicose urinária foi medida. A concentração de glicose foi medida com um kit para teste de laboratório: Glucose B-Test WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) . A quantidade de excreção de glicose urinária em 24 horas por 200 g de peso do corpo foi calculada a partir do volume de urina, concentração de glicose urinária e peso do corpo.
Os resultados são mostrados na Tabela 2 que se segue.
Tabela 2 Exemplo de Teste 3 Teste da toxicidade aguda Método A) Por adição de 0,5% de solução de carboximetilcclulose sódlca ao composto de teste, forarr, preparados 100 mg/ml de suspensão. Como animal experimental, foram usados camundongos 1CR machos de 6-7 semanas de idade, que jejuaram por 4 horas (Clea Japan, 28-33 g, 5 animais em cada grupo). A suspensão de teste descrita acima foi oralmente administrada aos animais experimentais descritos acima na dose de 10 ml/kg (1000 mg/kg) e então a observação foi efetuada até 24 horas após a administração. Método B) Por adição do solvente (salina: polietileno glicol 400: etanol =5: 4: 1) ao composto de teste, foram preparados 200 mg/ml de suspensão, tomo animal experimental, foram usados camundongos ICR machos de 5 semanas de idade, que jejuaram por 4 horas (Clea Japan, 26-33 q, 5 animais em cada grupo). A suspensão de teste descrita acima foi administrada de forma subcutânea aos animais experimentais descritos acima na dose de 3 ir.l/kg (600 mg/kg) e então a observação foi efetuada até 24 horas após a administração.
Os resultados são mostrados na Tabela 3 que se segue.
Tabela 3 Aplicabilidade Industrial Os derivados de glucopiranosíloxibenz ilbenzeno representados pela fórmula gerai (I) acima descrita da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm uma atividade inibítória em. SGLT2 humano e exercem um excelente efeito hipogJicêmico por excreção da glicose em excesso na urina através da prevenção da reabsorção de glicose no rim. Portanto, podem ser proporcionados agentes para a prevenção ou tratamento de diabetes, complicações diabéticas, obesidade ou similares compreendendo o derivado de glucopiranosíloxibenzilbenzeno representado pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção ou o seu sai farmaceuticamente aceitável.
Ademais, os compostos representados pelas fórmulas gerais (V) e (VII), acima descritas, e seus sais são importantes como intermediários na produção dos compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Desse modo, os compostos representados pela fórmula geral (I) acima descrita da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser prontamente preparados por estes compostos.
Claims (8)
1. Derivado de glucopiranosiIoxipirazol CARACTERIZADO por ser de fórmula geral: onde : R1 é um átomo de hidrogênio ou uma alquila inferior; um dentre Q1 e T1 representa um grupamento de fórmula: enquanto o outro representa um grupamento alquila inferior ou uma haloalquila inferior; - R2 é um átomo de hidrogênio, uma alquila inferior, um alcóxi inferior, um alquiltio inferior, uma halo-alquila inferior, ou um átomo de halogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; no qual o grupamento alquila inferior significa um grupamento alquila de cadeia reta ou linear tendo de 1 a 6 átomo de carbono; o grupamento alcóxi inferior significa um grupamento alcóxi de cadeia reta ou linear tendo de 1 a 6 átomo de carbono, o grupamento alquiltio inferior significa um grupamento alquiltio de cadeia ramificada ou reta tenao de 1 a 6 átomo de carbono, e o grupamento halo-alquila inferior significa o grupamento alquíla inferior acima sendo substituído por de 1 a 3 átomo de halogênio, iguais ou diferentes.
2. Derivado de glucopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser de fórmula geral: onde : - R11 é um átomo de hidrogênio ou uma alquila de cadeia reta ou ramificada possuindo de 1 a 3 átomos de carbono; - um dentre Q11 e T1" representa um grupamento de fórmula: enquanto que o outro representa um grupamento alquila de cadeia ramificada ou reta possuindo de 1 a 3 átomos de carbono; e - R‘!1 é uma alquila de cadeia reta ou ramificada possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, um alcóxi de cadeia ramificada ou reta possuindo de 1 a 3 átorr.os de carbono ou um alquitio de cadeia ramificada ou reta possuindo de 1 a 3 átomos de carbono, ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo.
3. Derivado de glucopiranosiloxipirazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser de fórmula gera1: onde : - R12 é um átomo de hidrogênio, uma etila, uma propila ou uma isopropila; - um dentre Q12 e T"2 reoresenta um grupamento de fórmula: enquanto que o outro é uma metila; e R2“ é uma etila, um etóxi, um isopropóxi, ou um metiltio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deles.
4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um ingrediente ativo derivado de glucopiranosiloxipirazol, como reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, ou um sal farmaceuti camente aceitável dele.
5. Composição farmacêutica, de acordo com. a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato da composição ser um inibidor SGLT2 humano.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato da composição ser um agente para a prevenção ou para o tratamento de diabetes.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato da composição ser um agente para a prevenção ou para o tratamento de obesidade.
8 . Derivado de glucopiranosiloxipirazol CARACTERIZADO por ser de fórmula geral: onde : - Rx é um átomo de hidrogênio ou uma alquila inferior; - um dentre Q“ e T' é um 2,3,4,6-tetra-o-acetil-B-D-glucopiranosilóxí, enquanto que o outro é uma alquila inferior ou uma haloalquiia inferior; e - R‘ é um átomo de hidrogênio, uma alquila inferior, um alcóxi inferior, um alquiltio inferior, uma halo-alquila inferior ou um átomo de halogênio, ou um sal deles no qual o grupamento alquila inferior significa um grupo alquila de cadeia ramificada ou reta tendo de 1 a 6 átomo de carbono; o grupamento alcóxi inferior significa um grupo alcóxi de cadeia ramificada ou reta tendo de 1 a 6 átomo de ca rbono, o grupamento alquiltio inferior significa um grupo alquiltio de cadeia ramificada ou reta tendo de 1 a 6 átomo de carbono, e o grupamento halo-alquila inferior significa um grupo alquila inferior sendo substituída por de 1 a 3 átomo de halogênio, iguais ou diferentes.
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| EP1389621A4 (en) * | 2001-04-27 | 2005-05-11 | Ajinomoto Kk | N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF |
| CA2448741C (en) * | 2001-05-30 | 2010-06-22 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxypyrazole derivative, medicinal composition containing the same, medicinal use thereof, and intermediate therefor |
| EP1405859A4 (en) * | 2001-06-20 | 2008-01-23 | Kissei Pharmaceutical | NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE, MEDICAL COMPOSITION, MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS CONTAINING THEREOF |
| WO2003011880A1 (fr) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition |
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| WO2003090783A1 (fr) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Ajinomoto Co., Inc. | Agent preventif/remede pour diabete |
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| CN100351263C (zh) * | 2002-08-08 | 2007-11-28 | 橘生药品工业株式会社 | 吡唑衍生物、含该衍生物的医药组合物、其医药用途及用于制备的中间体 |
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| AU2003254904A1 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl 5-thio-beta-d-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
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| AU2003262262A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-19 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
| JP4530855B2 (ja) * | 2002-10-04 | 2010-08-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体 |
| US20060035844A1 (en) * | 2002-12-04 | 2006-02-16 | Fumiaki Ito | Preventive or remedy for diseases caused by hyperglycemia |
| DE10258008B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| DE10258007B4 (de) * | 2002-12-12 | 2006-02-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel |
| US7655633B2 (en) | 2002-12-25 | 2010-02-02 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof |
| US7439232B2 (en) | 2003-04-01 | 2008-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same |
| WO2004089967A1 (ja) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ヘテロアリール ５－チオ－β－Ｄ－グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬 |
| EP1637539B1 (en) * | 2003-06-20 | 2012-01-18 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivative, drug composition containing the same and production intermediate therefor |
| US7375090B2 (en) | 2003-08-26 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof |
| CA2539032A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyloxy-pirazoles, drugs containing said compounds the use and production method thereof |
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| CA2572793C (en) * | 2004-07-21 | 2015-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Progression inhibitor for disease attributed to abnormal accumulation of liver fat |
| TW200606129A (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same |
| JP5086643B2 (ja) | 2004-11-18 | 2012-11-28 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−置換−３−（β−Ｄ−グリコピラノシル）含窒素ヘテロ環化合物、及びそれを含有する医薬 |
| TW200637869A (en) | 2005-01-28 | 2006-11-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same |
| AR053329A1 (es) * | 2005-01-31 | 2007-05-02 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt) |
| CN101180306A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-05-14 | 橘生药品工业株式会社 | 吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制备方法 |
| UA91546C2 (uk) * | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7772191B2 (en) | 2005-05-10 | 2010-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein |
| UY29694A1 (es) * | 2005-07-28 | 2007-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para prevenir y tratar trastornos metabolicos y nuevos derivados de pirazol-o-glucosido |
| JP5073664B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2012-11-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | １１−βＨＳＤ１インヒビターとしてのピラゾロン誘導体 |
| UY30082A1 (es) | 2006-01-11 | 2007-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Forma cristalina de 1-(1-metiletil)-4`-((2-fluoro-4-metoxifenil)metil)-5`- metil-1h-pirazol-3`-o-b-d-glucopiranosido, un metodo para su preparacion y el uso de la misma para preparar medicamentos |
| PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| DE102006028862A1 (de) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate |
| US20080020987A1 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Waldemar Pfrengle | Processes for preparing pyrazole-O-glycoside derivatives and novel intermediates of said processes |
| CN101657471B (zh) | 2006-12-06 | 2013-07-03 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 二环化合物及其作为抗糖尿病药的用途 |
| DE102007008420A1 (de) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolderivate |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
| DE102007048716A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| DE102008017590A1 (de) | 2008-04-07 | 2009-10-08 | Merck Patent Gmbh | Glucopyranosidderivate |
| AP2728A (en) * | 2008-08-28 | 2013-08-31 | Pfizer | Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives |
| CA2734284C (en) * | 2008-11-20 | 2014-01-21 | Techno Guard Co., Ltd. | Pyrazolone derivative formulations |
| EP2375896A4 (en) * | 2008-11-21 | 2012-07-18 | Glaxosmithkline Llc | CHEMICAL PROCESS |
| CN101445528B (zh) * | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
| PT2395968T (pt) * | 2009-02-13 | 2024-03-05 | Boehringer Ingelheim Int | Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente |
| JP5685550B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-03-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用 |
| NZ598318A (en) | 2009-09-30 | 2014-02-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene |
| JP5758900B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-08-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法 |
| US10610489B2 (en) | 2009-10-02 | 2020-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof |
| EP2491050A2 (en) | 2009-10-20 | 2012-08-29 | Novartis AG | Glycoside derivative and uses thereof |
| US8163704B2 (en) | 2009-10-20 | 2012-04-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| JP5696156B2 (ja) | 2009-11-02 | 2015-04-08 | ファイザー・インク | ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体 |
| WO2011070592A2 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Panacea Biotec Ltd. | Novel sugar derivatives |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
| WO2012025857A1 (en) | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Hetero Research Foundation | Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors |
| US20120283169A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US20130035281A1 (en) | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
| EP2697240B1 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-16 | Novartis AG | Glycoside derivatives and uses thereof |
| US8614195B2 (en) | 2011-04-14 | 2013-12-24 | Novartis Ag | Glycoside derivatives and uses thereof |
| BR112013031032A2 (pt) | 2011-06-03 | 2016-11-29 | Boehringer Ingelheim Int | inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| US9192617B2 (en) | 2012-03-20 | 2015-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| UA113086C2 (xx) | 2012-05-10 | 2016-12-12 | Піразольні сполуки як інгібітори sglt1 | |
| TW201425326A (zh) | 2012-10-05 | 2014-07-01 | Lilly Co Eli | 新穎脲化合物 |
| EP2774619B1 (de) | 2013-03-04 | 2016-05-18 | BioActive Food GmbH | Zusammensetzung zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| EP4245765A3 (en) | 2013-04-04 | 2024-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Treatment of metabolic disorders in equine animals |
| US20140303097A1 (en) | 2013-04-05 | 2014-10-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| US11813275B2 (en) | 2013-04-05 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| HUE041709T2 (hu) | 2013-04-05 | 2019-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Az empagliflozin terápiás alkalmazásai |
| CN113181161A (zh) | 2013-04-18 | 2021-07-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 药物组合物、治疗方法及其用途 |
| AR098670A1 (es) | 2013-11-08 | 2016-06-08 | Lilly Co Eli | Inhibidor de sglt1 |
| CN105828815B (zh) | 2013-12-17 | 2020-03-27 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 猫科动物中代谢紊乱的治疗 |
| PL3485890T3 (pl) | 2014-01-23 | 2023-08-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych |
| DK3125882T3 (da) | 2014-04-01 | 2020-06-29 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Behandling af metabolske lidelser i hestedyr |
| EP2944311A1 (de) | 2014-05-16 | 2015-11-18 | BioActive Food GmbH | Kombination von biologisch aktiven Substanzen zur Behandlung von hyperglykämischen Erkrankungen |
| CN104478969A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478967A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含腈基苯噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104478956A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 苯基双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447905A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104447907A (zh) * | 2015-01-14 | 2015-03-25 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途 |
| CN104497072A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和卤代苯o-葡萄糖苷结构衍生物、其制备方法和用途 |
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| CN104478962A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-01 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104497073A (zh) * | 2015-01-15 | 2015-04-08 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含丙烯腈和烷氧苯基o-葡萄糖苷结构的衍生物和用途 |
| EA201990951A1 (ru) | 2016-10-19 | 2019-11-29 | Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение | |
| EP3781166A1 (en) | 2018-04-17 | 2021-02-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| WO2021105152A1 (en) | 2019-11-28 | 2021-06-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals |
| JP7423800B2 (ja) | 2020-02-17 | 2024-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー | ネコにおける心臓疾患の予防および／または治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用 |
| WO2023006745A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals |
| AU2022318037A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals |
| KR20240041966A (ko) | 2021-07-28 | 2024-04-01 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양이를 제외한 비인간 포유류, 특히 개에서 심장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도 |
| WO2023129595A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Newamsterdam Pharma B.V. | Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination |
| US20230381101A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5274111A (en) * | 1992-04-07 | 1993-12-28 | American Home Products Corporation | Trifluoromethyl substituted 1H-pyrazoles and derivatives thereof |
| US5264451A (en) * | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
| AU2002210990A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-05-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same |
| WO2003020737A1 (en) | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use |
-
2000
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/08/2000 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
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