CN1273466C - 具有唑基的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗肿瘤活性的化合物。该化合物为式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：式(I)中，X和Z分别表示CH或N，Y表示O或S，R1、R2和R3分别表示H、烷氧基等，R4表示H，R5、R6、R7和R8分别表示H、卤素、烷氧基等；R9和R10表示H、烷基等，R11表示可被取代的唑基。
Description
发明的背景
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物，更具体地说，涉及对肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤等疾病的治疗有效的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。
背景技术
WO97/17329号公报、特开平9-3287282号公报和WO00/43366号公报中记载了具有抗肿瘤效果的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物。但其中并没有公开本发明的化合物。
发明概要
本发明人发现一组具有唑基(azolyl)的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物具有强效的抗肿瘤效果。
本发明的目的在于提供具有强力抗肿瘤活性的化合物。
本发明的化合物是式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
(上式中，X和Z分别表示CH或N；
Y表示O或S；
R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、硝基或氨基，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基可被卤原子、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基(该氨基的1或2个氢原子可分别被C1-4烷基(该C1-4烷基可被羟基或C1-4烷氧基取代)取代)、基团R12R13N-C(＝O)-O-(R12和R13可以相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基(该烷基可被羟基或C1-4烷氧基取代))或基团R14-(S)m-(R14表示可被C1-4烷基取代的饱和或不饱和3-7元碳环基或杂环基，m表示0或1)取代；
R4表示氢原子；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基；
R9和R10可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-4烷基羰基，C1-6烷基或C1-4烷基羰基的烷基部分可被卤原子、C1-4烷氧基、氨基(氨基可被C1-4烷基取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基取代)、或者饱和或不饱和3-7元碳环基或杂环基取代；
R11表示唑基，唑基上的1个以上的氢原子可被卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基取代。
本发明的化合物可用于肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤等疾病的治疗。
发明详述
化合物
本说明书中，基团或作为基团的一部分的“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”是指为直链或支链的碳原子数1～6、优选碳原子数1～4的烷基和烷氧基。
本说明书中，基团或作为基团的一部分的“C2-6链烯基”、“C2-6炔基”是指为直链或支链的碳原子数2～6、优选碳原子数1～4的链烯基和炔基。
C1-6烷基的例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
C1-6烷氧基的例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
C2-6链烯基的例子有：烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
C2-6炔基的例子有：2-丙烯基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
C3-5环烷基的例子有：环丙基、环戊基。
卤原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
饱和或不饱和3-7元碳环或杂环可优选5-7元、进一步优选5或6元的饱和或不饱和碳环或杂环。
饱和或不饱和3-7元碳环或杂环的例子有：苯基、环庚基、环己基、环戊基。
饱和或不饱和3-7元杂环含有1个以上选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子。这里，杂原子是指氧原子、氮原子和硫原子。饱和或不饱和3-7元杂环基的例子有：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯烷基、吡唑基。
本说明书中，“唑基”是指成环原子中含有2个以上选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元饱和或不饱和杂环基，杂原子中至少一个为氮原子。
优选R1表示氢原子。
R1、R2和R3可表示的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基和C2-6炔基可被基团R14-(S)m-取代。
R14可表示的碳环基和杂环基优选表示饱和或不饱和5或6元碳环基或杂环基。更优选碳环基表示苯基。更优选杂环基表示含有1～4个氮原子的饱和或不饱和5元杂环基、或含有1～2个选自氮原子和氧原子的杂原子的饱和或不饱和6元杂环基。更具体地说，构成6元杂环基的杂原子可以是1个氮原子和1个氧原子、或者1或2个氮原子。
m为0时，-(S)m-表示键。
R1、R2和R3可表示的被取代了的C1-6烷氧基优选表示基团R31-(CH2)p-O-(R31可被卤原子、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基(该氨基的1或2个氢原子可分别被C1-4烷基(该C1-4烷基可被羟基或C1-4烷氧基取代)取代)、基团R12R13N-C(＝O)-O-(R12和R13与式(I)所定义的含义相同)或4基团R14-(S)m-(R14与式(I)所定义的含义相同)取代，p表示1～6的整数、优选1～4、更优选1或2)。
优选R2和R3表示C1-4烷氧基，更优选表示甲氧基。
优选X表示N或CH，优选Z表示CH。
优选R5、R6、R7和R8至少一个表示卤原子。
优选R5、R6、R7和R8至少一个表示氯原子或氟原子。
优选R5、R6、R7和R8至少一个表示C1-4烷基。
优选R5、R6、R7和R8至少一个表示C1-4烷氧基。
优选R5、R6、R7和R8至少一个表示C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基。
优选R5和R6表示卤原子(更优选氯原子或氟原子)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基，R7和R8表示氢原子。
优选R9和R10表示氢原子。
优选R11表示基团(i)
(上式中、Q表示O、S或NH；R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1- 4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基)。
优选R11表示基团(ii)
(上式中，Q表示O、S或NH；R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基)。
优选R11表示基团(iii)
(上式中、Q表示O、S或NH，R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基)。
优选R11表示基团(iv)
(上式中、Q表示O、S或NH，R22表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基)。
基团(i)和(ii)中，优选R23表示氢原子。
优选R11表示选自咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基的可被取代的唑基。
优选的式(I)的化合物组有式(Ia)的化合物。
(上式中，
X表示CH或N；
R15和R16可以相同或不同，表示C1-6烷氧基；
R17、R18、R19和R20可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基；
R21表示唑基，唑基上1个以上的氢原子可被卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基、氨基(该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基取代。
优选R15和R16表示甲氧基。
优选R17、R18、R19和R20中至少一个表示卤原子。
优选R17、R18、R19和R20中至少一个表示氯原子或氟原子。
优选R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷基。
优选R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷氧基。
优选R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基。
优选R17和R18表示卤原子(更优选为氯原子或氟原子)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基，R19和R20表示氢原子。
优选R21表示上述基团(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
优选R21表示选自咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基或1，3，4-噁二唑基的可被取代的唑基。
更优选的式(I)化合物组有式(Ib)化合物。
(上式中，MeO表示甲氧基，X表示CH或N，R17、R18和R19可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基，R21表示上述基团(i)、(ii)、(iii)、或(iv))。
式(Ib)中，优选R21表示基团(i)(基团中、Q表示O)；更优选R22和R23均表示氢原子，或其中一方表示氢原子、另一方表示C1-4烷基。
式(Ib)中，优选R21表示基团(iii)(基团中、Q表示S)；更优选R22和R23均表示氢原子，或其中一方表示氢原子、另一方表示C1-4烷基。
本发明化合物的具体例子有实施例1～75所记载的化合物。
本发明化合物更优选的具体例子有下述化合物。括号内的数字表示实施例编号。
(4)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲、
(27)N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲、
(28)N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲、和
(38)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲。
本发明化合物可以是其药学上可接受的盐。优选的例子有：钠盐、钾盐或钙盐等碱金属盐或碱土金属盐；氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等低级烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、苯丙氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的化合物例如可以按照方案1和方案2制备。
方案1
(R’表示C1-6烷基等，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X与式(I)所定义的含义相同)。
本发明化合物的合成所必需的起始原料在市场上有售、或按照常规方法可以简便地制备。例如：4-氯喹啉衍生物可以按照Org.Synth.Col.Vol.3，272(1955)，Acta Chim.Hung.，112，241(1983)、或WO98/47873等中记载的常用方法进行合成。
或者4-氯喹唑啉衍生物是首先(1)使苯甲酸酯与甲酰胺反应，得到喹唑酮衍生物，接着(2)使用甲苯或环丁砜作为溶剂，在三氯氧化磷存在下，通过加热4-喹唑酮衍生物而制备的。喹唑酮衍生物通常是在苯甲酸酯、甲醇钠、甲酰胺以及N，N-二甲基甲酰胺或甲醇等溶剂的存在下合成的。
接着，在适当的溶剂中或无溶剂条件下，使4-氯喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物作用于硝基苯酚，合成4-(硝基苯氧基)喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物，然后在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在催化剂(例如氢氧化钯-碳、披钯碳)存在下、在氢气氛下进行搅拌，得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物。或者在碱(例如氢化钠)存在下、使4-氯喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物作用于氨基苯酚，得到4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物。
或者，4-(氨基苯氧基)喹唑啉衍生物可通过将氨基苯酚溶解于氢氧化钠水溶液，在溶解于有机溶剂的4-氯喹唑啉衍生物和相转移催化剂(例如溴化四正丁基铵)存在、或无催化剂条件下，进行两相反应而制备。
方案2
(Hal表示卤原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X与式(I)所定义的含义相同)。
在碱存在下，将得到的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物与酰氯或酸酐反应，然后，用氢化铝锂等还原，可以在R9上***取代基(步骤1A)。
或者将得到的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物与醛或酮反应，形成亚胺，之后可以通过氰基硼氢钠等在R9上***取代基(步骤1B)。
可以按照公知的方法，将R9上导入了取代基的衍生物与异氰酸酯衍生物作用(步骤2)，在碱(例如氢化钠)存在下、通过使其与适当的烷基化剂(R10Hal)作用(步骤3)，制备式(I)的化合物。
也可以在碱(例如氢化钠)存在下，通过使适当的烷基化剂(R10Hal)作用于R9和R10或者R9和/或R10为氢原子的脲衍生物(步骤3)而导入取代基(步骤5和7)。
R9和/或R10为氢原子的脲衍生物可以按照公知的方法，使方案1中得到的4-(氨基苯氧基)喹啉衍生物或者对应的喹唑啉衍生物与异氰酸酯衍生物作用，或者在碱(例如三乙胺)存在下，在添加三光气后，使其与适当的胺衍生物(R11NH2，R10R11NH)作用而制备(步骤4和6)。
Y为S的式(I)化合物可以通过：在方案1中，在适当的溶剂(例如氯苯)中，使4-氯喹啉衍生物或对应的喹唑啉衍生物作用于氨基苯硫酚衍生物，得到4-(喹啉基硫烷基)苯胺衍生物或4-(喹唑啉基硫烷基)苯胺衍生物，接着，按照方案2形成脲部分而获得。
化合物的用途/药物组合物
本发明的化合物在体内具有抑制肿瘤增殖的作用(药理试验例2、3和4)。
本发明的化合物还可抑制体外由VEGF(血管内皮生长因子)刺激稳定地表达人KDR的NIH3T3细胞时产生的人KDR胞内区的自磷酸化活性(药理试验例1)。VEGF与作为VEGF受体而存在于细胞膜上的KDR结合，通过KDR胞内区由酪氨酸激酶进行的自磷酸化，从而引起MAPK(促***原活化蛋白激酶)的活化等(Shibuya M，Ito N，Claesson-Welsh L.，in Curr.Topics Microbiol Immunol.，237，59-83(1999)；Abedi，H.and Zachary，I.，J.Biol.Chem.，272，15442-15451(1997))。已知MAPK的活化对于血管发生中血管内皮细胞的生长具有重要的作用(Merenmies，J.等，Cell Growth & Differ.，83-10(1997)；Ferrara，N.andDavis-Smyth，T.，Endocr.Rev.，18，4-25(1997))。因此，本发明的化合物具有抑制血管发生的作用。
已知病理部位的血管发生主要与肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤等疾病以及实体癌的转移密切相关(Folkman，J.Nature Med.1：27-31(1995)；Bicknell，R.，Harris，A.L.Curr.Opin.Oncol.8：60-65(1996))，本发明的化合物可用于上述疾病的治疗。
本发明提供含有本发明化合物的药物组合物，本发明的药物组合物可用于***、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤等疾病以及实体癌的转移。
本发明的化合物可以通过经口或非经口(例如静脉给药、肌内给药、皮下给药、直肠给药、经皮给药)的任意给药途径给予人和人以外的动物。因此，以本发明的化合物作为有效成分的药物组合物可以制成适合给药途径的适当的剂型。
具体地说，经口剂型有片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等，非经口剂型有注射剂、栓剂、贴剂、软膏剂等。
这些各种制剂可以按照常规方法，使用常用的赋型剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、稀释剂等药学上可接受的载体来制备。
赋型剂例如有：乳糖、葡萄糖、玉米淀粉、山梨糖醇、结晶纤维素等；崩解剂例如有：淀粉、海藻酸钠、明胶粉末、碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等；粘合剂例如有：二甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、***树胶、明胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；润滑剂例如有：滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、氢化植物油等。
另外，上述注射剂还可以根据需要添加缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、等张调节剂、防腐剂等来制备。
本发明的药物组合物中，本发明的化合物的含量根据其剂型不同而不同，通常为组合物总量的0.5-50％重量，优选为1-20％重量。
给药量要考虑患者的年龄、体重、性别、疾病的不同、症状的程度等，根据各种情况适当决定，例如可以为0.01-100mg/kg、优选0.1-50mg/kg的范围，每天一次或数次给予。
可以将本发明的化合物与其他药物联合给药。可以是同时或先后给予。例如对象疾病为恶性肿瘤时，可以通过使本发明的化合物作用于靶血管的血管内皮细胞，使肿瘤缩小，然后再通过给予抗癌药，有效地消灭肿瘤。抗癌药的种类和给药间隔等可根据癌的种类和患者的状态决定。同样地，也可以治疗恶性肿瘤以外的疾病。
本发明提供本发明化合物在制备用于治疗选自肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化和卡波济氏肉瘤的疾病的药物中的用途。
本发明还提供选自肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤的疾病的治疗方法，所述方法包含将治疗上有效量的本发明化合物以及根据需要的药学上可接受的载体给予哺乳类(例如人)的步骤。
本发明进一步提供抑制靶血管的血管发生的方法，所述方法包含使本发明的化合物与靶血管的血管内皮细胞接触的步骤。靶血管包括参与向病因组织(例如肿瘤组织、视网膜病变组织、风湿关节组织)提供营养补给的血管。本发明的化合物与血管内皮细胞的接触可通过例如全身给药(静脉给药、经口给药等)、局部给药(经皮给药、关节内给药等)、使用载体的靶向给药(微脂体、脂质微球、高分子形式的药物等)来实施。
实施例
以下通过实施例详细说明本发明，但本发明并不受下述实施例限制。
实施例1：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(3-异噁唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(20mg)溶解于氯苯(2ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯苯(0.5ml)的三光气(18mg)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入3-异噁唑胺(10mg)，再在110℃下搅拌过夜。将反应溶液在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土中展开，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将残余物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC提纯，得到2mg收率8％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.06(s，3H)，4.07(s，3H)，6.35(d，J＝5.4Hz，1H)，6.37(br，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.51(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：441(M++1)
实施例2：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(20mg)溶解于氯苯(2ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯苯(0.5ml)的三光气(18mg)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入3-甲基-5-异噁唑胺(12mg)，再在110℃下搅拌过夜。将反应溶液在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土中展开，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将残余物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC提纯，得到5mg收率18％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.28(s，3H)，4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，6.09(s，1H)，6.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.47(d，J＝5.4H z，1H)，8.48(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：455(M++1)
实施例3：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(3-异噁唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯胺(800mg)溶解于氯仿(20ml)、三乙胺(1.0ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(378mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入3-氨基异噁唑(252mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，向得到的提纯物中加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，将得到的结晶用***洗涤，得到554mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.86(1H，d，J＝1.7Hz)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.36(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝9.0Hz)，7.55(1H，t，J＝9.0Hz)，7.62(1H，s)，7.78(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝12.9Hz)，8.77(1H，d，J＝1.5Hz)，8.85(1H，d，J＝6.6Hz)，9.77(1H，s)，9.96(1H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：498(M++1)
实施例4：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(38mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到78mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.42(3H，s)，4.02(3H，s)，4.03(3H，s)，6.00(1H，br)，6.49(1H，d，J＝5.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.41(1H，s)，7.49(1H，s)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝5.4Hz)，9.51(1H，brs)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：453，455(M+-1)
实施例5：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(32mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.1Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，s)，7.43(1H，s)，7.37(1H，s)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，7.07-7.11(1H，m)，6.43(1H，d，J＝5.1Hz)，5.99(1H，s)，3.97(6H，s)，2.22(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：453(M+-1)
实施例6：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将2-氟-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(37mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取。用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(1H，d，J＝5.4Hz)，8.20(1H，d、d，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz)，7.73(1H，s)，7.49(1H，s)，7.42(1H，s)，6.99-7.04(1H，m)，6.93(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝11.2Hz)，6.50(1H，d，J＝5.4Hz)，6.05(1H，s)，4.02(6H，s)，2.27(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：437(M+-1)
实施例7：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(基-5-异噁唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯胺(800mg)溶解于氯仿(20ml)、三乙胺(1.0ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(378mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(294mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，向得到的提纯物中加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，将得到的结晶用***洗涤，得到669mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.18(3H，s)，4.04(3H，s)，4.05(3H，s)，5.99(1H，s)，6.93(1H，d，J＝6.6Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8.8Hz)，7.57(1H，s)，7.75(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝13.2Hz)，8.81(1H，d，J＝6.6Hz)，9.61(1H，s)，10.44(1H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：439(M++1)
实施例8：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲盐酸盐
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯胺(800mg)溶解于氯仿(20ml)、三乙胺(1.0ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(378mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(294mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的固体通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，向得到的提纯物中加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，将得到的结晶用***洗涤，得到598mg标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.38(3H，s)，4.05(3H，s)，4.06(3H，s)，6.56(1H，s)，7.01(1H，d，J＝6.6Hz)，7.34-7.37(1H，m)，7.55(1H，t，J＝9.0Hz)，7.63(1H，s)，7.78(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝13.1Hz)，8.85(1H，d，J＝6.6Hz)，9.75(1H，s)，9.80(1H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：439(M++1)
实施例9：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(800mg)溶解于氯仿(20ml)、三乙胺(1.0ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(378mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(270mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到636mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.43(3H，d，J＝0.7Hz)，4.05(3H，s)，4.05(3H，s)，5.96(1H，br)，6.53(1H，d，J＝5.1Hz)，7.00-7.02(2H，m)，7.43(1H，s)，7.51(1H，s)，8.05(1H，br)，8.29(1H，t，J＝8.5Hz)，8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，9.44(1H，br)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：439(M++1)
实施例10：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(15mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到20.0mg收率35.2％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.37(s，3H)，3.98(d，J＝5.4Hz，6H)，6.55(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，8-54(s，1H)，9.01(br，1H)，9.56(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：420(M+-1)
实施例11：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(15mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到9.8mg收率17.3％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3-d1，400MHz)：δ2.27(s，3H)，4.07(d，J＝2.9Hz，6H)，6.04(s，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.49(dd，J＝2.2Hz，9.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，8.61(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：420(M+-1)
实施例12：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(43mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(15mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到19.0mg收率32％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.37(s，3H)，3.98(d，J＝6.8Hz，6H)，6.51(s，1H)，7.32(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，7.57(d，J＝2.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.69，9.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.75(br，1H)，10.14(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：454(M+-1)
实施例13：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(43mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(15mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到18.1mg收率31％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.18(s，3H)，3.98(d，J＝6.8Hz，6H)，5.98(s，1H)，7.33(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.55(s，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝3.9，9.0Hz，1H)，8.57(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：454(M+-1)
实施例14：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(42mg)溶解于氯仿(2.0ml)、三乙胺(0.13ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(19mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入3-氨基-5-甲基异噁唑(14mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。向固形物质中加入二***、过滤。浓缩滤液，加入甲醇，过滤析出的结晶，得到8.8mg收率15％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.38(s，3H)，3.99(d，J＝5.9Hz，6H)，6.55(s，1H)，7.40-7.42(m，3H)，7.57(s，1H)，7.84-7.86(m，1H)，8.55(s，1H)，9.08(br，1H)，9.60(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：454(M+-1)
实施例15：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噁唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.25ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噁唑(27mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。向得到的固体中加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到34.2mg收率30％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.18(s，3H)，3.99(d，J＝5.9Hz，6H)，5.99(s，1H)，7.41(s，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.57(s，1H)，7.84-7.86(m，1H)，8.54(s，1H)，9.17(br，1H)，10.31(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：454(M+-1)
实施例16：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噻唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(22mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到17.5mg收率29.7％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(s，3H)，4.07(d，J＝4.4Hz，6H)，6.40(s，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.33(s，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，8.60(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：436(M+-1)
实施例17：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噻唑基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(43mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐(22mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到13.7mg收率22％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.30(s，3H)，3.99(d，J＝6.6Hz，6H)，6.68(s，1H)，7.34(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.56(s，1H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13-8.17(m，1H)，8.57(s，1H)，8.77(br，1H)，10.94(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例18：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(3-甲基-5-异噻唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.50ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入5-氨基-3-甲基异噻唑(38mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到32.2mg收率27％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.30(s，3H)，3.99(d，J＝5.61Hz，6H)，6.68(s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.85(d，J＝2.4，1H)，8.55(s，1H)，9.46(br，1H)，10.59(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例19：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(1H-5-吡唑基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(20mg)溶解于氯苯(2ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯苯(0.5ml)的三光气(18mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入1H-5-吡唑胺(10mg)，再在110℃下搅拌过夜。将反应溶液在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土中展开，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将残余物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC提纯，得到1mg收率4％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.05(s、3H)、4.07(s、3H)、5.93(d、J＝2.4Hz、1H)、6.34(d、J＝5.1Hz、1H)、7.20(d、J＝8.8Hz、1H)、7.43(s、1H)、7.52(d、J＝2.4Hz、1H)、7.55(dd、J＝2.7Hz，8.8Hz、1H)、7.61(s、1H)、7.86(d、J＝2.4Hz、1H)、8.48(d、J＝5.4Hz、1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：440(M++1)
实施例20：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(1H-5-吡唑基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(20mg)溶解于氯苯(1.5ml)、N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)，然后加入溶解于氯苯(0.5ml)的三光气(19mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入1H-5-吡唑胺(10mg)，再在100℃下搅拌过夜。将反应溶液在含有饱和碳酸氢钠水溶液的硅藻土中展开，用氯仿萃取，馏去萃取液的溶剂。将残余物通过用氯仿/甲醇展开的HPLC提纯，得到3mg收率11％的标题化合物。
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：424(M++1)
实施例21：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲盐酸盐
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(300mg)溶解于氯仿(6ml)、三乙胺(0.3ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(142mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入2-氨基-5-甲基噻唑(119mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，用***洗涤得到的结晶，得到380mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.47(3H，d，J＝1.5Hz)，4.11(3H，s)，4.19(3H，s)，6.82(1H，d，J＝6.6Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.16(1H，d，J＝1.5Hz)，7.63(1H，s)，8.03(1H，s)，8.27(1H，t，J＝8.5Hz)，8.63(1H，d，J＝6.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：453(M+-1)
实施例22：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(10ml)、吡啶(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(45mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入2-氨基-4-甲基噻唑(38mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到90mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.40(3H，d，J＝0.7Hz)，4.05(3H，s)，4.05(3H，s)，6.44(1H，d，J＝1.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，7.15(1H，d d，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝2.7Hz)，7.43(1H，s)，7.52(1H，s)，8.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：469(M+-1)
实施例23：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(95mg)溶解于氯仿(3ml)、吡啶(0.2ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(45mg)，在室温下搅拌10分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(54mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将所得结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到29mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.27(3H，s)，2.28(3H，s)，4.04(3H，s)，4.05(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.4Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.43(1H，s)，7.51(1H，s)，8.39(1H，t，J＝8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝5.4Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：469(M++1)
实施例24：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到62mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.49(1H，d，J＝5.2H z)，8.46(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，7.41(1H，s)，7.24-7.26(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.1Hz)，4.03(3H，s)，4.03(3H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：483，485(M+-1)
实施例25：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到29mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.31(1H，d，J＝5.4Hz)，4.05(3H，s)，4.03(3H，s)，2.25(3H，s)，2.19(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：483，485(M+-1)
实施例26：N-[4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-(三氟甲基)苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到43mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.50(1H，d，J＝5.4Hz)，8.26(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.42-7.46(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝3.0Hz、J＝9.0Hz)，6.48(1H，d，J＝5.4Hz)，4.04(3H，s)，4.03(3H，s)，2.25(3H，s)，2.21(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：517(M+-1)
实施例27：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲盐酸盐
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(12g)溶解于氯仿(350ml)、三乙胺(50ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(12g)，在室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基噻唑(4.77g)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。再将得到的结晶用甲醇洗涤并滤出。向其中加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，用***-乙醇混合液洗涤得到的结晶，得到11.5g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.17(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.41(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.67(s，1H)，7.77(s，1H)，8.30-8.37(m，1H)，8.85(d，J＝6.6Hz，1H)，9.35(brs，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：441(M++1)
实施例28：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲盐酸盐
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(10g)溶解于氯仿(300ml)、三乙胺(40ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(10g)，在室温下搅拌30分钟。接着加入2-氨基-4-甲基噻唑(4.36g)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入冰水，用氯仿萃取。水洗有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后浓缩，向得到的残余物中加入***，使其结晶并滤出。将得到的结晶通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)。向得到的提纯物中加入10％氯化氢甲醇溶液并浓缩，用***洗涤得到的结晶，得到6.0g标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.24(s，3H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，6.71(s，1H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.68(s，1H)，7.76(s，1H)，8.29-8.36(m，1H)，8.84(d，J＝6.8Hz，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：455(M++1)
实施例29：2-{2-[({4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙酯(76mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到22mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，3.76(s，2H)，4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，6.73(s，1H)，6.52(d，1H，J＝5.4Hz)，6.97-7.02(m，2H)，7.44(s，1H)，7.51(s，1H)，8.35(t，1H，J＝9.0Hz)，8.52(d，1H，J＝5.4Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：525(M+-1)
实施例30：N-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-4-叔丁基噻唑(64mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到26mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.36(s，9H)，4.06(s，3H)，4.06(s，3H)，6.41(s、1H)，6.54(d，1H，J＝5.4Hz)，7.00-7.04(m，2H)，7.45(s，1H)，7.53(s，1H)，8.48(t，1H，J＝8.5Hz)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：495(M+-1)
实施例31：2-{2-[{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺基}羰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的(2-氨基-4-噻唑基)乙酸乙酯(76mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到23mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，3.76(s，2H)，4.05(s，3H)，4.05(s，3H)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，6.51(d，1H，J＝5.4Hz)，6.75(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.27(d，1H，J＝2.7Hz)，7.44(s，1H)，7.51(s，1H)，8.46(d，1H，J＝9.0Hz)，8.52(d，1H，J＝5.4Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：541(M+-1)
实施例32：N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-N’-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-5-溴噻唑溴酸盐(106mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析提纯，得到6mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.04(s，3H)，4.04(s，3H)，6.48(d，1H，J＝5.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.26(d，1H，J＝2.7Hz)，7.35(s，1H)，7.43(s，1H)，7.50(s，1H)，8.41(d，1H，J＝9.0Hz)，8.51(d，1H，J＝5.4Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：534(M+-1)
实施例33：N-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-N’-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-4-叔丁基噻唑(64mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析法提纯，得到14mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.36(s，9H)，4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，6.42(s、1H)，6.54(d，1H，J＝5.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.28(d，1H，J＝2.7Hz)，7.45(s，1H)，7.52(s，1H)，8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：511(M+-1)
实施例34：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-5-氯噻唑(70mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析提纯，得到6mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：4.04(s，3H)，4.05(s，3H)，6.50(d，1H，J＝5.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.26-7.27(m，2H)，7.44(s，1H)，7.50(s，1H)，8.38(t，1H，J＝9.0Hz)，8.52(d，1H，J＝5.4Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：489，491(M+-1)
实施例35：N-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-5-溴噻唑溴酸盐(106mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到5mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.56(d，1H，J＝5.1Hz)，7.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37-7.49(m，4H)，8.16(t，1H，J＝9.3Hz)，8.50(d，1H.J＝4.9Hz)，8.99(br，1H)，11.02(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：518，520(M+-1)
实施例36：N-(5-乙酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(64mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到6mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.57(d，1H，J＝4.9Hz)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，7.38-7.41(m，1H)，7.49(s，1H)，7.80(s，1H)，8.17(t，1H，J＝9.0Hz)，8.51(d，1H，J＝5.4Hz)，9.17(s，1H)，11.23(br，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：495(M+-1)
实施例37：N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(30mg)溶解于氯仿(3ml)后，加入三乙胺(0.3ml)，加入溶解于氯仿(0.2ml)的三光气(27mg)，在室温下搅拌30分钟。接着加入溶解于氯仿(0.6ml)的2-氨基-5-氯噻唑(70mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的硅胶层析进行提纯，得到12mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，6.57(d，1H，J＝5.4Hz)，7.13-7.15(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.41(s，1H)，7.44(s，1H)，7.49(s，1H)，8.16(t，1H，J＝9.0Hz)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，9.00(s，1H)，11.01(br、1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：473(M+-1)
实施例38：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基噻唑(49mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到31mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.61(1H，s)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，s)，7.44(1H，d，J＝3.6Hz)，7.36(1H，d，J＝2.7Hz)，7.31(1H，s)，7.18-7.24(1H，m)，6.91(1H，d，J＝3.7Hz)，4.05(3H，s)，4.05(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：456(M+-1)
实施例39：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基噻唑(58mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到18mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.56(1H，s)，8.41(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，7.00(1H，d，J＝1.4Hz)，4.00(3H，s)，3.99(3H，s)，2.34(3H，d，J＝1.0Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例40：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(50mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到33mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.61(1H，s)，8.48(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，s)，7.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.31(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，4.05(3H，s)，4.05(3H，s)，2.26(3H，s)，2.24(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：484(M+-1)
实施例41：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-4-甲基噻唑(60mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到15mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.57(1H，d，J＝3.0Hz)，8.43(1H，d，J＝9.0Hz)，7.46(1H，s)，7.30-7.35(1H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.10-7.20(1H，m)，6.35(1H，s)，4.00(6H，s)，2.31(3H，d，J＝1.0Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例42：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基噻唑(15mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到19.0mg收率33.4％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.99(d，J＝4.88Hz，6H)，7.12(br，1H)，7.26(d，J＝8.78Hz，2H)，7.37-7.39(m，2H)，7.55-7.59(m，3H)，8.54(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：422(M+-1)
实施例43：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-5-甲基噻唑(17mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取、将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到22.5mg收率38.2％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(d，J＝1.2Hz，3H)，4.07(s，6H)，6.96(d，J＝1.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.2Hz，9.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.56(s，1H)，7.61(dd，J＝2.20，9.03Hz，2H)，8.60(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：436(M+-1)
实施例44：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.1ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-4-甲基噻唑(17mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到11.8mg收率20.0％的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ2.38(d，J＝0.97Hz，3H)，4.07(d，J＝1.2Hz，6H)，6.41(d，J＝1.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.32(s，1H)，7.56(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，8.62(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：436(M+-1)
实施例45：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(40mg)溶解于氯仿(1.2ml)、三乙胺(0.2ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(20mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(24mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩。然后将残余物通过层析法提纯(氯仿∶丙酮＝2∶1)，得到25.8mg收率42％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，3.98(d，J＝5.1Hz，6H)，7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.56(s，1H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，8.54(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：450(M+-1)
实施例46：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.25ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基噻唑(28mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。接着向固体中加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到77.5mg收率66％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.99(d，J＝5.4Hz，6H)，7.13(br，1H)，7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.43(s，1H)，7.46(dd，J＝2.2Hz，8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，8.54(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：456(M+-1)
实施例47：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.25ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-5-甲基噻唑(32mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。接着向固体中加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到81.5mg收率70％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.32(s，3H)，3.99(d，J＝5.6Hz，6H)，7.04(br，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.58(s，1H)，7.88(br，1H)，8.55(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例48：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.25ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-4-甲基噻唑(32mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。接着向固体中加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到78.3mg收率68％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.23(s，3H)，3.99(d，J＝5.61Hz，6H)，6.64(Br，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.58(s，1H)，7.89(br，1H)，8.54(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：470(M+-1)
实施例49：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺(84mg)溶解于氯仿(2.5ml)、三乙胺(0.50ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(38mg)，在室温下搅拌5分钟。接着加入2-氨基-4，5-二甲基噻唑盐酸盐(42mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，用氯仿分液萃取，将得到的有机相浓缩并干燥。接着向固体中加入二***，过滤固形物质。再用甲醇洗涤，得到86.4mg收率68％的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.13(s，3H)，2.20(s，3H)，3.99(d，J＝5.9Hz，6H)，7.38-7.49(m，3H)，7.57(s，1H)，7.88(br，1H)，8.54(s，1H)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：484(M+-1)
实施例50：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(70mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到43mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.45-8.50(1H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.39-7.43(1H，m)，7.00-7.24(2H，m)，6.42-6.48(1H，m)，4.03(6H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：490(M+-1)
实施例51：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[((6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(70mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到62mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.52(1H，d，J＝5.4Hz)，8.20(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝8.9Hz)，7.48(1H，s)，7.44(1H，s)，7.00-7.08(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.1Hz)，4.04(3H，s)，4.03(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：508(M+-1)
实施例52：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(70mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取、用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到72mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.30-8.60(1H，m)，7.00-7.70(5H，m)，6.30-6.50(1H，m)，4.05(3H，s)，4.03(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：508(M+-1)
实施例53：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲基苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(68mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取、用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到70mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.40(1H，d，J＝6.6Hz)，7.60-7.65(1H，m)，7.55(1H，s)，7.39(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.24(1H，d，J＝5.4Hz)，4.01(3H，s)，3.99(3H，s)，2.30(3H，s)，2.12(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：518(M+-1)
实施例54：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(47mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到49mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.41(1H，d，J＝5.4Hz)，7.56(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，s)，7.35(1H，s)，7.20-7.25(2H，m)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，6.38(1H，d，J＝5.1Hz)，3.98(6H，s)，2.46(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：436(M+-1)
实施例55：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基苯基}-N’-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(49mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到40mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，40.0MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，8.03-8.15(1H，m)，7.54(1H，s)，7.40(1H，s)，6.95-7.07(3H，m)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，4.03(6H，s)，2.51(3H，s)，2.28(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：450(M+-1)
实施例56：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-甲基苯基}-N’-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-甲基苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(49mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到58mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.53(1H，s)，7.48(1H，s)，7.36(1H，s)，7.15-7.21(2H，m)，6.25(1H，d，J＝5.4Hz)，4.00(3H，s)，3.99(3H，s)，2.43(3H，s)，2.06(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：450(M+-1)
实施例57：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲基苯基}-N’-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(43mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到52mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d)，7.55(1H，s)，7.36(1H，s)，7.90-7.00(2H，m)，6.21(1H，d，J＝5.1Hz)，4.00(3H，s)，3.98(3H，s)，2.45(3H，s)，2.18(3H，s)，2.05(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：464(M+-1)
实施例58：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(52mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到52mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，8.20-8.30(1H，m)，7.44-7.46(1H，m)，7.37(1H，s)，6.90-7.00(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.4Hz)，3.99(3H，s)，3.98(3H，s)，2.64(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：454(M+-1)
实施例59：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(45mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到72mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(1H，s)，7.37(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，6.41(1H，d，J＝5.1Hz)，3.99(3H，s)，3.99(3H，s)，3.03(2H，q，J＝7.6Hz)，1.41(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：450(M+-1)
实施例60：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-甲基苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(42mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到68mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.37(1H，s)，6.98-7.05(2H，m)，6.44(1H，d，J＝5.4Hz)，3.99(6H，s)，2.98(2H，q，J＝7.6Hz)，2.39(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：464(M+-1)
实施例61：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-甲基苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-甲基苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(43mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到71mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.39(1H，d，J＝5.4Hz)，8.17(1H，s)，7.53(1H，s)，7.48(1H，d，J＝2.2Hz)，7.36(1H，s)，7.18-7.30(2H，m)，6.28(1H，d，J＝5.2Hz)，4.00(3H，s)，3.99(3H，s)，2.90(2H，q，J＝7.6Hz)，2.09(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：464(M+-1)
实施例62：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲基苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(44mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(1H，d，J＝5.1Hz)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，s)，7.37(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，6.24(1H，d，J＝5.1Hz)，4.01(3H，s，)，3.99(3H，s)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，2.32(3H，s)，2.10(3H，s)，1.36(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：478，479(M+-1)
实施例63：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(43mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到49mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.4Hz)，8.22(1H，q，J＝9.1Hz)，7.45(1H，s)，7.37(1H，s)，6.92-7.00(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.4Hz)，3.99(3H，s)，3.98(3H，s)，3.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.38(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：468，469(M+-1)
实施例64：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-3-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(41mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.44(1H，d，J＝5.1Hz)，8.26(1H，bs)，7.68(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝12.0Hz)，7.53(1H，s)，7.37(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.15-7.22(2H，m)，6.37(1H，dd，J＝1.0Hz，J＝5.4Hz)，4.00(3H，s)，3.99(3H，s)，3.04(2H，q，J＝7.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：468(M+-1)
实施例65：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(41mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到21mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.46(1H，d，J＝5.2Hz)，8.25(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(1H，s)，7.37(1H，s)，7.22(1H，d，J＝2.7Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，6.46(1H，d，J＝5.2Hz)，3.99(3H，s)，3.98(3H，s)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：484(M+-1)
实施例66：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(41mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到48mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.48(1H，d，J＝5.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz)，7.59(1H，s)，7.45-7.52(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.33(1H，d，J＝5.4Hz)，4.05(3H，s)，4.04(3H，s)，3.01(2H，q，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.6Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：484，486(M+-1)
实施例67：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到32mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.51(1H，d，J＝5.4Hz)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，7.42(1H，s)，7.27(1H，d，J＝2.7Hz)，7.14(1H，d，d，J＝2.7Hz，J＝9.0Hz)，6.51(1H，d，J＝5.1Hz)，4.04(3H，s)，4.03(3H，s)，2.23-2.31(1H，m)，1.07-1.23(4H，m)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：496，498(M+-1)
实施例68：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取、用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到42mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.37(1H，brs)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.37(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，d，J＝5.4Hz)，4.01(3H，s)，3.99(3H，s)，2.22-2.31(1H，m)，1.15-1.22(2H，m)，1.12-1.08(2H，m)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：496(M+-1)
实施例69：N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，5-二甲基苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，5-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、二异丙基乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到55mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.80(1H，s)，7.54(1H，s)，7.37(1H，s)，6.91(1H，s)，6.27(1H，d，J＝5.4Hz)，5.27(1H，brs)，4.00(3H，s)，3.99(3H，s)，2.34(3H，s)，2.13-2.27(1H，m)，2.11(3H，s)，1.10-1.20(2H，m)，0.98-1.08(2H，m)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：490(M+-1)
实施例70：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-[5-(乙硫烷基(ethylsulfanyl))-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(55mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到31mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.45(1H，d，J＝5.1Hz)，8.18(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝9.1Hz)，8.09(1H，brs)，7.44(1H，s)，7.37(1H，s)，6.90-7.00(2H，m)，6.47(1H，d，J＝5.2Hz)，3.99(3H，s)，3.98(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7.3Hz)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：500(M+-1)
实施例71：N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲基苯基}-N’-[5-(乙硫烷基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(60mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到53mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.38(1H，d，J＝5.4Hz)，7.56(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，6.23(1H，d，J＝5.4Hz)，4.01(3H，s)，3.99(3H，s)，3.13(2H，q，J＝7.3Hz)，2.28(3H，s)，2.08(3H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：510(M+-1)
实施例72：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(65mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到48mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.52(1H，d，J＝5.2Hz)，8.28(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，s)，7.48-7.54(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2.7Hz)，7.10-7.20(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.2Hz)，4.04(3H，s)，4.03(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：524(M+-1)
实施例73：N-{3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]脲
将3-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑(65mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到63mg标题化合物30。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.42(1H，d，J＝5.4Hz)，7.84(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，7.55(1H，s)，7.36(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.7Hz，J＝8.8Hz)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，6.28(1H，d，J＝5.4Hz)，4.00(3H，s)，3.97(3H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：524(M+-1)
实施例74：N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(65mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到49mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.51(1H，d，J＝5.4Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.9Hz，J＝8.9Hz)，7.50(1H，s)，7.42(1H，s)，6.97-7.04(2H，m)，6.53(1H，d，J＝5.1Hz)，4.04(3H，s)，4.03(3H，s)，1.39(9H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：496(M+-1)
实施例75：N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N’-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲基苯基}脲
将4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2，3-二甲替苯胺(100mg)溶解于氯仿(5ml)、三乙胺(0.5ml)，然后加入溶解于氯仿中的三光气(100mg)，在室温下搅拌15分钟。接着加入2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(65mg)，再在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入蒸馏水，用氯仿进行分液萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥。将得到的有机相减压浓缩，将残余物通过用氯仿/丙酮展开的HPLC提纯，得到28mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.43(1H，d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，s)，7.42(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，6.29(1H，d，J＝5.1Hz)，4.05(3H，s)，4.04(3H，s)，2.37(3H，s)，2.14(3H，s)，1.38(9H，s)
质谱分析值(ESI-MS，m/z)：506(M+-1)
实施例1～75中记载的化合物的结构表示如下。
表1
| 实施例 | X | R17 | R18 | R19 | R21 | Q | R22 | R23 |
| 1 | CH | Cl | H | H | (i) | O | H | H |
| 2 | CH | Cl | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 3 | CH | F | H | H | (i) | O | H | H |
| 4 | CH | H | Cl | H | (i) | O | CH3 | H |
| 5 | CH | H | Cl | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 6 | CH | H | F | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 7 | CH | F | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 8 | CH | F | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 9 | CH | H | F | H | (i) | O | CH3 | H |
| 10 | N | H | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 11 | N | H | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 12 | N | H | Cl | H | (i) | O | CH3 | H |
| 13 | N | H | Cl | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 14 | N | Cl | H | H | (i) | O | CH3 | H |
| 15 | N | Cl | H | H | (ii) | O | CH3 | H |
| 16 | N | H | H | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 17 | N | H | Cl | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 18 | N | Cl | H | H | (ii) | S | CH3 | H |
| 19 | CH | Cl | H | H | (ii) | NH | H | H |
| 20 | CH | H | F | H | (ii) | NH | H | H |
| 21 | CH | H | F | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 22 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 23 | CH | H | F | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 24 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 25 | CH | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 26 | CH | H | CF3 | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 27 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | H |
| 28 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 29 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | A |
| 30 | CH | H | F | H | (iii) | S | H | tBu |
| 31 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | A |
| 32 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | Br | H |
| 33 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | H | tBu |
| 34 | CH | H | Cl | H | (iii) | S | Cl | H |
| 35 | CH | H | F | H | (iii) | S | Br | H |
| 36 | CH | H | F | H | (iii) | S | Ac | CH3 |
| 37 | CH | H | F | H | (iii) | S | Cl | H |
| 38 | N | H | Cl | H | (iii) | S | H | H |
| 39 | N | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 40 | N | H | Cl | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 41 | N | H | Cl | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 42 | N | H | H | H | (iii) | S | H | H |
| 43 | N | H | H | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 44 | N | H | H | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 45 | N | H | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 46 | N | Cl | H | H | (iii) | S | H | H |
| 47 | N | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | H |
| 48 | N | Cl | H | H | (iii) | S | H | CH3 |
| 49 | N | Cl | H | H | (iii) | S | CH3 | CH3 |
| 50 | CH | H | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 51 | CH | H | F | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 52 | CH | F | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 53 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 54 | CH | H | H | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 55 | CH | H | CH3 | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 56 | CH | CH3 | H | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 57 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 58 | CH | H | F | H | (iv) | S | CH3 | H |
| 59 | CH | H | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 60 | CH | H | CH3 | H | (iv) | S | Et | H |
| 61 | CH | CH3 | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 62 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | Et | H |
| 63 | CH | H | F | H | (iv) | S | Et | H |
| 64 | CH | F | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 65 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | Et | H |
| 66 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | Et | H |
| 67 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | cPr | H |
| 68 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | cPr | H |
| 69 | CH | H | CH3 | CH3 | (iv) | S | cPr | H |
| 70 | CH | H | F | H | (iv) | S | EtS | H |
| 71 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | EtS | H |
| 72 | CH | H | Cl | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 73 | CH | Cl | H | H | (iv) | S | CF3 | H |
| 74 | CH | H | F | H | (iv) | S | tBu | H |
| 75 | CH | CH3 | CH3 | H | (iv) | S | tBu | H |
A：乙氧基羰基甲基、tBu：叔丁基、Ac：乙酰基、Et：乙基、cPr：环丙基、EtS：乙硫基。
药理试验例1：采用ELISA方法测定KDR磷酸化抑制活性
在5％二氧化碳培养箱内，用含有10％胎牛血清的DMEM培养基(购自GIBCO BRL公司)培养转染了人KDR的NIH3T3细胞(Sawano A等，Cell Growth & Differentiation，7，213-221(1996)，“Flt-1but not KDR/Flk-1tyrosine kinase is a receptor for placenta growth factor，which is related tovascular encothelial growth factor”)，使培养细胞达到50～70％的汇合。将收获的细胞用相同培养基接种于胶原蛋白型一层96孔平底板上，使其达到1.5×104个/孔，在37℃下培养过夜。将培养基更换为含有0.1％胎牛血清的DMEM培养基，将溶解于二甲基亚砜的受试物质添加到各孔中，再在37℃下培养1小时。添加人重组血管内皮生长因子(以下简称为VEGF)，使其终浓度为100ng/ml，在37℃下刺激细胞2分钟。除去培养基，用磷酸缓冲盐水(pH7.4)洗涤细胞后，添加50μl增溶缓冲液(20mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、0.2％TritonX-100、10％甘油、5mM原钒酸钠、5mM乙二胺四乙酸二钠、2mM Na4P2O7)，在4℃振荡2小时，制备细胞提取液。
向ELISA用微量培养板(Maxisorp；购自NUNC公司)中加入50μl含有5μg/ml抗磷酸酪氨酸抗体(PY 20；购自Transduction Laboratories公司)的磷酸缓冲盐水(pH7.4)，在4℃下静置过夜，形成固相。洗涤培养板后，添加300μl封闭液，在室温下静置2小时，进行封闭。洗涤后，将上述细胞提取液全部移入培养板，在4℃下静置过夜。洗涤后，在室温下使其与抗KDR抗体(购自Sant Cruz公司)反应1小时，再洗涤后，在室温下，使其与过氧化物酶标记的抗兔Ig抗体(购自Amersham公司)反应1小时。洗涤后，添加过氧化物酶显色底物(Sumitomo BakeliteCo.，Ltd.)，开始反应。得到适当的显色后，添加反应终止液，使反应终止，用酶标仪测定450nm的吸光度。以未添加药物但添加了VEGF时的吸光度为100％KDR磷酸化活性，以未添加药物和VEGF时的吸光度为0％KDR磷酸化活性，求出各孔的KDR磷酸化活性。取几种受试物质的浓度，求出各种情况下对KDR磷酸化的抑制率，计算受试物质的50％KDR磷酸化抑制浓度(IC50)。
表2显示本发明化合物的代表例的KDR磷酸化抑制活性。
表2
| IC50(μM) | |
| 实施例1 | 0.0023 |
| 实施例2 | 0.002 |
| 实施例3 | ＜0.001 |
| 实施例4 | ＜0.001 |
| 实施例5 | ＜0.001 |
| 实施例6 | ＜0.001 |
| 实施例9 | 0.0002 |
| 实施例10 | 0.0036 |
| 实施例11 | 0.0093 |
| 实施例12 | ＜0.001 |
| 实施例13 | 0.0022 |
| 实施例14 | 0.0044 |
| 实施例15 | 0.0134 |
| 实施例16 | 0.0549 |
| 实施例17 | 0.0049 |
| 实施例18 | 0.0697 |
| 实施例19 | 0.0175 |
| 实施例20 | 0.0042 |
| 实施例21 | 0.0004 |
| 实施例22 | ＜0.001 |
| 实施例23 | ＜0.001 |
| 实施例24 | 0.001 |
| 实施例25 | 0.0019 |
| 实施例26 | 0.005 |
| 实施例27 | 0.0003 |
| 实施例28 | 0.0003 |
| 实施例29 | 0.0494 |
| 实施例30 | 0.0286 |
| 实施例31 | 0.0339 |
| 实施例32 | 0.0037 |
| 实施例33 | 0.0211 |
| 实施例34 | 0.0028 |
| 实施例35 | 0.0019 |
| 实施例36 | 0.0012 |
| 实施例37 | 0.0019 |
| 实施例38 | ＜0.001 |
| 实施例39 | ＜0.001 |
| 实施例40 | ＜0.001 |
| 实施例42 | 0.0047 |
| 实施例43 | ＜0.001 |
| 实施例44 | 0.0011 |
| 实施例45 | ＜0.001 |
| 实施例46 | 0.0074 |
| 实施例47 | 0.0028 |
| 实施例48 | 0.0044 |
| 实施例49 | 0.0031 |
| 实施例50 | 0.0063 |
| 实施例51 | 0.0037 |
| 实施例52 | 0.013 |
| 实施例53 | 0.0012 |
| 实施例58 | 0.036 |
| 实施例59 | 0.0013 |
| 实施例60 | ＜0.001 |
| 实施例62 | 0.0015 |
| 实施例63 | ＜0.001 |
| 实施例64 | 0.0015 |
| 实施例65 | ＜0.001 |
| 实施例66 | 0.0037 |
| 实施例67 | 0.0024 |
| 实施例68 | 0.018 |
| 实施例69 | 0.0041 |
| 实施例70 | 0.0022 |
| 实施例71 | 0.0031 |
| 实施例72 | 0.0029 |
| 实施例73 | 0.021 |
| 实施例74 | 0.003 |
| 实施例75 | 0.0045 |
药理试验例2：测定对人肺癌细胞(LC-6)的抗肿瘤活性
将人肺癌细胞(LC-6)(从实验动物中央研究所获得)移植到裸鼠体内，在肿瘤体积达到100mm3时，将裸鼠分组，每组4只，使每组的肿瘤体积的平均值相同，每天一次按照20mg/kg经口给予受试化合物，对照组给予媒介物，共给予9天。以给药开始日的肿瘤体积为1，则对照组第X天的肿瘤体积为CX、受试化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR＝(1-TX/CX)×100。
表3显示本发明化合物组的代表例的的肿瘤生长抑制率。
表3
| TGIR(％) | |
| 实施例3 | 39.5 |
| 实施例4 | 55.4 |
| 实施例5 | 29.5 |
| 实施例6 | 29.3 |
| 实施例9 | 63.5 |
| 实施例21 | 66.6 |
| 实施例22 | 43.8 |
| 实施例23 | 51.7 |
| 实施例24 | 39.8 |
| 实施例25 | 18.8 |
| 实施例28 | 66.3 |
| 实施例29 | 66.1 |
| 实施例38 | 92.0 |
| 实施例39 | 64.0 |
| 实施例40 | 34.2 |
| 实施例50 | 11.9 |
| 实施例51 | 45.6 |
| 实施例52 | 20.7 |
| 实施例53 | 14.4 |
| 实施例58 | 13.4 |
| 实施例69 | 23.3 |
药理试验例3：使用裸大鼠测定对人肺癌细胞(LC-6)的抗肿瘤活性
将人肺癌细胞(LC-6)(从实验动物中央研究所获得)移植到裸大鼠体内，在肿瘤体积达到700mm3时，将裸鼠分组，每组4只，使每组的肿瘤体积的平均值相同，每天一次分别按照0.2、0.5、10和5.0mg/kg经口给予受试化合物，对照组给予媒介物，共给予14天。以给药开始日的肿瘤体积为1，则对照组第X天的肿瘤体积为CX、受试化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR)＝(1-TX/CX)×100。
表4显示本发明化合物组的代表例的肿瘤生长抑制率。
表4
| 化合物 | 给药量(mg/kg) | TGIR(％) |
| 4 | 0.2 | 62 |
| 4 | 0.5 | 80 |
| 4 | 1 | 88 |
| 27 | 5 | 82 |
| 28 | 5 | 59 |
| 38 | 5 | 78 |
药理试验例4：使用裸鼠测定化合物4对人肺癌细胞(A549)或人结肠癌细胞(LS174T)的抗肿瘤活性
将人结肠癌细胞(LS174T)(从American Type Culture Collection获得)或人肺癌细胞(A549)(从理化学研究所细胞开发银行获得)移植到裸鼠体内，在肿瘤体积达到150mm3时，将裸鼠分组，每组4只，使每组的肿瘤体积的平均值相同，每天一次分别按照5和20mg/kg经口给予受试化合物，对照组给予媒介物，共给予9天。以给药开始日的肿瘤体积为1，则对照组第X天的肿瘤体积为CX、受试化合物给予组的肿瘤体积为TX，求出肿瘤生长抑制率(TGIR)＝(1-TX/CX)×100。
表5显示本发明化合物组的代表例的肿瘤生长抑制率。
表5
| 癌细胞 | 给药量(mg/kg) | TGIR(％) |
| LS17 | 5 | 65 |
| A549 | 20 | 65 |
Claims (33)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
上式中，X和Z分别表示CH或N；
Y表示O或S；
R1、R2和R3可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、硝基或氨基，该C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基可被下列基团所取代：卤原子、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基；氨基，该氨基的1或2个氢原子可分别被可被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基取代；基团R12R13N-C(＝O)-O-，其中R12和R13可以相同或不同，表示氢原子或可被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；或基团R14-(S)m-，其中R14表示可被C1-4烷基取代的饱和或不饱和3-7元碳环基或杂环基，m表示0或1；
R4表示氢原子；
R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基；
R9和R10可以相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基或C1-4烷基羰基，C1-6烷基或C1-4烷基羰基的烷基部分可被以下基团所取代：卤原子、C1-4烷氧基；氨基，氨基可被C1-4烷基取代，该C1-4烷基可被C1-4烷氧基取代；或者饱和或不饱和3-7元碳环基或杂环基；
R11表示唑基，所述唑基是成环原子中含有2个以上选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5元饱和或不饱和杂环基，杂原子中至少一个为氮原子；其中唑基上的1个以上的氢原子可被以下基团所取代：卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代)；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R9和R10表示氢原子。
3.权利要求1的化合物，其中X表示N或CH，Z表示CH。
4.权利要求1的化合物，所述化合物以式(Ia)表示，
上式中、X表示CH或N；
R15和R16可以相同或不同，表示C1-6烷氧基；
R17、R18、R19和R20可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基；
R21表示唑基，唑基上1个以上的氢原子可被以下基团所取代：卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R15和R16表示甲氧基。
6.权利要求4的化合物，其中R17、R18、R19和R20中至少一个表示卤原子。
7.权利要求4的化合物，其中R17、R18、R19和R20中至少一个表示氯原子或氟原子。
8.权利要求4的化合物，其中R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷基。
9.权利要求4的化合物，其中R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷氧基。
10.权利要求4的化合物，其中R17、R18、R19和R20中至少一个表示C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基。
11.权利要求4的化合物，其中R21表示基团(i)
上式中、Q表示O、S或NH；R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
12.权利要求4的化合物，其中R21表示基团(ii)
上式中Q表示O、S或NH；R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
13.权利要求4的化合物，其中R21表示基团(iii)
上式中、Q表示O、S或NH，R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
14.权利要求4的化合物，其中R21表示基团(iv)
上式中、Q表示O、S或NH，R22表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、或C3-5环烷基。
15.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的噻唑基。
16.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的噁唑基。
17.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的异噻唑基。
18.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的异噁唑基。
19.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的吡唑基。
20.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的1，2，4-噻二唑基。
21.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的1，2，4-噁二唑基。
22.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的1，3，4-噻二唑基。
23.权利要求4的化合物，其中R21表示可被取代的1，3，4-噁二唑基。
24.权利要求4的化合物，所述化合物以式(Ib)表示，
上式中，MeO表示甲氧基，
X表示CH或N，
R17、R18和R19可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基或氨基，
R21表示基团(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
上式中Q表示O、S或NH；R22和R23可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三氟甲基、硝基；氨基，该氨基上的1或2个氢原子可被相同或不同的C1-4烷基取代；C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基或C3-5环烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R21表示基团(i)，该基团中Q表示O。
26.权利要求25的化合物，其中R22和R23均表示氢原子，或其中一方表示氢原子，另一方表示C1-4烷基。
27.权利要求24的化合物，其中R21表示基团(iii)，该基团中Q表示S。
28.权利要求27的化合物，其中R22和R23均表示氢原子，或其中一方表示氢原子，另一方表示C1-4烷基。
29.权利要求1的化合物，所述化合物为选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
(4)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异噁唑基)脲、
(27)N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲、
(28)N-{4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲、和
(38)N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N’-(1，3-噻唑-2-基)脲。
30.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-29的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为有效成分。
31.权利要求30的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗选自肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、卡波济氏肉瘤的疾病。
32.权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：肿瘤、糖尿病性视网膜病变、类风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化和卡波济氏肉瘤。
33.权利要求1-29的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于抑制靶血管的血管发生的药物中的用途。
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